CN107638304B - 一种高皮肤细胞渗透的α-熊果苷组合物及其制备方法和应用 - Google Patents
一种高皮肤细胞渗透的α-熊果苷组合物及其制备方法和应用 Download PDFInfo
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Abstract
本发明提供一种高皮肤细胞渗透的α‑熊果苷组合物及其制备和应用。该α‑熊果苷组合物包括以下质量含量的组分：α‑熊果苷1.0～15.0％，卵磷脂1.0％～15.0％，季铵化大豆蛋白0.4～6.0％，多元醇15.0～50.0％，助乳化剂2.0～10.0％，稳定剂0.1～1.5％，以及余量的水。本发明提供的高皮肤细胞渗透的α‑熊果苷组合物皮肤透过性好、皮肤滞留量高、稳定性好、载药量大，可高效促进α‑熊果苷透过皮肤屏障到达护肤靶部位，美白、祛斑效果显著。同时，制备方法简单易控，绿色环保，适宜工业化生产。
Description
技术领域
本发明涉及一种α-熊果苷组合物，具体地说是一种高皮肤细胞渗透的α-熊果苷组合物及其制备方法和应用。
背景技术
α-熊果苷是β-熊果苷的差向异构体，其化学名称为4-羟苯基-α-D-吡喃葡萄糖苷。α-熊果苷的分子结构中具有两种结构性功能基团：葡萄糖残基和酚羟基。葡萄糖残基具有亲水性，酚羟基具有黑色素合成酶抑制作用，因此，α-熊果苷可以在一定程度上起到保湿美白的作用，可作为美白剂添加至化妆品中起到美白、祛斑的作用。
研究表明，α-熊果苷可以在不影响皮肤细胞生长的同时，有效地抑制皮肤中酪氨酸酶的活性，阻断黑色素的形成，通过自身与酪氨酸酶的结合，加速黑色素的分解与***，从而减少皮肤色素沉积，祛除色斑和雀斑。与β-熊果苷相比，α-熊果苷具有更安全、稳定、高效的特性，其抑制酪氨酸酶的强度大大优于已经被广泛使用的β-熊果苷。
但由于α-熊果苷具有较强亲水性，皮肤渗透力差，很难透过肌肤屏障进入到黑色素细胞发挥美白功效。因此，α-熊果苷的低皮肤滞留量限制了其在化妆品中的有效使用。
发明内容
本发明的目的在于提供一种皮肤滞留量高的高皮肤细胞渗透的α-熊果苷组合物及其制备方法和应用。
为了实现上述发明目的，本发明提供以下技术方案：
本发明提供了一种高皮肤细胞渗透的α-熊果苷组合物，由包含如下质量含量的原料组分得到：
优选的，所述卵磷脂包括大豆卵磷脂、蛋黄卵磷脂、氢化大豆卵磷脂和氢化蛋黄卵磷脂中的一种或几种。
优选的，所述季铵化大豆蛋白包括羟丙基三甲基氯化铵水解大豆蛋白和/或月桂基二甲基铵羟丙基水解大豆蛋白。
优选的，所述多元醇包括1,2-丙二醇、二丙二醇、甘油、1,2-己二醇、1,3-丁二醇、1,2-戊二醇、辛基十二醇、山梨醇和辛甘醇中的一种或几种。
优选的，所述助乳化剂包括二乙二醇单乙基醚、丁醇聚醚-9、丁醇聚醚-12、丁醇聚醚-26、丁醇聚醚-35、PPG-26-丁醇聚醚-26和泊洛沙姆中的一种或几种。
优选的，所述稳定剂包括黄原胶、羧乙基纤维素、明胶、***胶和卡波姆中的一种或几种。
优选的，所述高皮肤细胞渗透的α-熊果苷组合物还包含0.01～4.0％的防腐剂。
本发明还提供了所述高皮肤细胞渗透的α-熊果苷组合物的制备方法，包括以下步骤：
将α-熊果苷、季铵化大豆蛋白、稳定剂与水混合，得到水相；
将卵磷脂、多元醇和助乳化剂混合，得到油相；
将所述水相与油相混合，得到混合溶液；
将混合溶液进行均质处理，得到高皮肤细胞渗透的α-熊果苷组合物。
优选的，所述油相中还包含防腐剂。
本发明还提供了所述高皮肤细胞渗透的α-熊果苷组合物在化妆品中的应用。
本发明提供了一种高皮肤细胞渗透的α-熊果苷组合物，由包含如下质量含量的原料组分得到：α-熊果苷1.0～15.0％，卵磷脂1.0％～15.0％，季铵化大豆蛋白0.4～6.0％，多元醇15.0～50.0％，助乳化剂2.0～10.0％，稳定剂0.1～1.5％，水余量。本发明提供的高皮肤细胞渗透的α-熊果苷组合物中的α-熊果苷可以保证合适的载药量，其中的卵磷脂由于其是细胞膜的组成成分，且生物相容性好，可将α-熊果苷包裹在磷脂双分子层中，促进α-熊果苷透过皮肤角质层进入到深层组织；季铵化大豆蛋白带正电荷，细胞亲和性良好，具有很强的细胞内渗透力，可以帮助α-熊果苷穿过细胞膜作用于细胞内的靶物质，更好地发挥美容功效；助乳化剂和稳定剂保持体系的长期稳定性。因此，本发明提供的高皮肤细胞渗透的α-熊果苷组合物载药量大，皮肤透过性好、皮肤滞留量高、稳定性好、生物相容性好，具有高效的美白、祛斑、嫩肤作用，能够用于化妆品制备领域。由实施例结果可知，本发明提供的高皮肤细胞渗透的α-熊果苷组合物，12h皮肤累积透过量可达1554.2μg/cm2以上，12h皮肤累积滞留量可达167.8μg/cm2以上，具有优异的皮肤透过性和滞留性；在安全剂量下，对B-16黑素瘤细胞增殖和酪氨酸酶活性的抑制作用显著，具有更加高效显著的美白、祛斑效果；放置30天后，产品性状及粒径未发生显著性变化，稳定性好。
本发明还提供了所述高皮肤细胞渗透的α-熊果苷组合物的制备方法，该方法操作简单，且得到的高皮肤细胞渗透的α-熊果苷组合物的体系更加均匀稳定。本发明还提供了所述高皮肤细胞渗透的α-熊果苷组合物在化妆品中的应用，直接将所述组合物添加到化妆品中即可，具有很好的美白、祛斑、嫩肤的功效。
附图说明
图1为实施例2～5及对比例1、对比例2制备的样品的体外透皮试验结果；
图2为实施例2、对比例1及对比例2制备的样品对B-16黑素瘤细胞增殖的抑制作用结果；
图3为实施例2、对比例1及对比例2制备的样品对酪氨酸酶活性的抑制作用结果；
图4为实施例7得到的高皮肤细胞渗透的α-熊果苷组合物的粒径分布图。
具体实施方式
本发明提供了一种高皮肤细胞渗透的α-熊果苷组合物，由包含如下质量含量的原料组分得到：
在本发明中，若无特殊说明，所有的原料组分均为本领域技术人员所熟知的市售产品。
本发明提供的高皮肤细胞渗透的α-熊果苷组合物包含1.0～15.0％的α-熊果苷，优选为2.0～12.0％，更优选为5.0～10.0％。
在本发明中，所述α-熊果苷可以在不影响皮肤细胞生长的同时，有效地抑制皮肤中酪氨酸酶的活性，阻断黑色素的形成，通过自身与酪氨酸酶的结合，加速黑色素的分解与***，从而减少皮肤色素沉积，祛除色斑和雀斑。
本发明提供的高皮肤细胞渗透的α-熊果苷组合物包含1.0％～15.0％的卵磷脂，优选为2.0～12.0％，更优选为5.0～10.0％。
在本发明中，所述卵磷脂优选为大豆卵磷脂、蛋黄卵磷脂、氢化大豆卵磷脂和氢化蛋黄卵磷脂中的一种或几种；在本发明中，当所述卵磷脂为上述具体选择中的两种以上时，各物质的比例没有特殊的限定，可按任意比例混合；在本发明中，所述卵磷脂优选为上述具体选择中的1～2种。
在本发明中，当所述卵磷脂优选为蛋黄卵磷脂和氢化蛋黄卵磷脂的混合物时，所述蛋黄卵磷脂和氢化蛋黄卵磷脂的质量比优选为(1～5)：1，具体的可以为2:1、3:1、4:1。
在本发明中，当所述卵磷脂优选为大豆卵磷脂和氢化大豆卵磷脂的混合物时，所述大豆卵磷脂和氢化大豆卵磷脂的质量比优选为1：(1～4)，具体的可以为1:1、1:2、1:3。
在本发明中，当所述卵磷脂优选为蛋黄卵磷脂和氢化大豆卵磷脂的混合物时，所述蛋黄卵磷脂和氢化大豆卵磷脂的质量比优选为(2～4)：1，具体的可以为2:1、7:3、3:1。
在本发明中，当所述卵磷脂优选为大豆卵磷脂和氢化蛋黄卵磷脂的混合物时，所述大豆卵磷脂和氢化蛋黄卵磷脂的质量比优选为(0.5～3)：1，具体的可以为0.5:1、1：1、2:1。
在本发明中，当所述卵磷脂优选为氢化大豆卵磷脂和氢化蛋黄卵磷脂的混合物时，所述氢化大豆卵磷脂和氢化蛋黄卵磷脂的质量比优选为(0.5～3)：1，具体的可以为0.5:1、1：1、2:1。
本发明提供的高皮肤细胞渗透的α-熊果苷组合物包含0.4～6.0％的季铵化大豆蛋白，优选为0.6～5.0％，更优选为1.0～4.0％。
在本发明中，所述季铵化大豆蛋白优选为羟丙基三甲基氯化铵水解大豆蛋白、月桂基二甲基铵羟丙基水解大豆蛋白中的一种或两种。
在本发明中，当所述季铵化大豆蛋白优选为羟丙基三甲基氯化铵水解大豆蛋白和月桂基二甲基铵羟丙基水解大豆蛋白的混合物时，所述羟丙基三甲基氯化铵水解大豆蛋白与月桂基二甲基铵羟丙基水解大豆蛋白的质量比具体的可以为5:3、2:3、1:3.5。
本发明提供的高皮肤细胞渗透的α-熊果苷组合物包括质量含量为15.0～50.0％的多元醇，优选为20.0～40.0％，更优选为25.0～35.0％。
在本发明中，所述多元醇优选为1,2-丙二醇、二丙二醇、甘油、1,2-己二醇、1,3-丁二醇、1,2-戊二醇、辛基十二醇、山梨醇和辛甘醇中的一种或几种；在本发明中，当所述多元醇为上述具体选择中的两种以上时，各物质的比例没有特殊的限定，可按任意比例混合；在本发明中，所述多元醇优选为上述具体选择中的2～3种；
在本发明中，当所述多元醇优选为1,3-丁二醇与山梨醇的混合物时，所述1,3-丁二醇与山梨醇的质量比优选为(0.1～4)：1，具体的可以为1:2、1:1、3:1。
在本发明中，当所述多元醇优选为1,2-丙二醇与辛基十二醇的混合物时，所述1,2-丙二醇与辛基十二醇的质量比优选为(5～11)：1，具体的可以为6:1、8:1、10:1。
在本发明中，当所述多元醇优选为1,2-丙二醇、甘油与1,3-丁二醇的混合物时，所述1,2-丙二醇、甘油与1,3-丁二醇的质量比可以具体为1:2:2、1:1:2、1:2:1。
在本发明中，当所述多元醇优选为二丙二醇、1,2-己二醇与1,3-丁二醇的混合物时，所述二丙二醇、1,2-己二醇与1,3-丁二醇的质量比可以具体为1:1:2、1:2:2、1:2:1。
在本发明中，当所述多元醇优选为甘油、1,2-戊二醇与辛基十二醇的混合物时，所述甘油、1,2-戊二醇与辛基十二醇的质量比可以具体为15:5:1、1:2:5、10:5:1。
在本发明中，当所述多元醇优选为1,2-丙二醇、1,2-己二醇与1,3-丁二醇的混合物时，所述1,2-丙二醇、1,2-己二醇与1,3-丁二醇的质量比可以具体为8:2:5、8:3:1、1:2:1。
在本发明中，当所述多元醇优选为甘油、1,3-丁二醇与1,2-戊二醇的混合物时，所述甘油、1,3-丁二醇与1,2-戊二醇的质量比可以具体为2:10:3、1:4:1、2:10:5。
在本发明中，当所述多元醇优选为1,2-丙二醇、甘油与辛甘醇的混合物时，所述1,2-丙二醇、甘油与辛甘醇的质量比可以具体为4:5:1、1:1:2、1:2:1。
在本发明中，当所述多元醇优选为1,2-己二醇、1,3-丁二醇与山梨醇的混合物时，所述1,2-己二醇、1,3-丁二醇与山梨醇的质量比可以具体为2:15:2、1:5:2、1:2:4。
在本发明中，当所述多元醇优选为1,2-丙二醇、二丙二醇与甘油的混合物时，所述1,2-丙二醇、二丙二醇与甘油的质量比为2:2:15、1:3:2、1:7:3。
本发明提供的高皮肤细胞渗透的α-熊果苷组合物包括质量含量为2.0～10.0％的助乳化剂，优选为3.0～8.0％，更优选为4.0～7.0％。
在本发明中，所述助乳化剂优选为二乙二醇单乙基醚、丁醇聚醚-9、丁醇聚醚-12、丁醇聚醚-26、丁醇聚醚-35、PPG-26-丁醇聚醚-26和泊洛沙姆一种或几种；在本发明中，当所述助乳化剂为上述具体选择中的两种以上时，各物质的比例没有特殊的限定，可按任意比例混合；在本发明中，所述助乳化剂优选为上述具体选择中的1～3种。
在本发明中，当所述助乳化剂优选为丁醇聚醚-26与PPG-26-丁醇聚醚-26的混合物时，所述丁醇聚醚-26与PPG-26-丁醇聚醚-26的质量比具体可以为3:2、1:1、1:2。
在本发明中，当所述助乳化剂优选为二乙二醇单乙基醚与丁醇聚醚-12的混合物时，所述二乙二醇单乙基醚与丁醇聚醚-12的质量比具体可以为1:5、3:2、3:1。
在本发明中，当所述助乳化剂优选为乙二醇单乙基醚与PPG-26-丁醇聚醚-26的混合物时，所述乙二醇单乙基醚与PPG-26-丁醇聚醚-26的质量比具体可以为1:1、1:3、2:5。
在本发明中，当所述助乳化剂优选为丁醇聚醚-9与泊洛沙姆的混合物时，所述丁醇聚醚-9与泊洛沙姆的质量比具体可以为5:1、3:2、1:1。
在本发明中，当所述助乳化剂优选为丁醇聚醚-12与丁醇聚醚-35的混合物时，所述丁醇聚醚-12与丁醇聚醚-35的质量比具体可以为4:3、2:5、3:1。
在本发明中，当所述助乳化剂优选为丁醇聚醚-9与PPG-26-丁醇聚醚-26的混合物时，所述丁醇聚醚-9与PPG-26-丁醇聚醚-26的质量比具体可以为5:1、1:2、3:1。
在本发明中，当助乳化剂为3种时，所述助乳化剂优选为丁醇聚醚-26、丁醇聚醚-35与PPG-26-丁醇聚醚-26的混合物，所述丁醇聚醚-26、丁醇聚醚-35与PPG-26-丁醇聚醚-26的质量比具体可以为3:3:2、2:5:3、1:2:3。
本发明提供的高皮肤细胞渗透的α-熊果苷组合物包括质量含量为0.1～1.5％的稳定剂，优选为0.3～1.2％，更优选为0.5～1.0％。
在本发明中，所述稳定剂优选包括黄原胶、羧乙基纤维素、明胶、***胶和卡波姆中的一种或几种；在本发明中，当所述稳定剂为上述具体选择中的两种以上时，各物质的比例没有特殊的限定，可按任意比例混合；在本发明中，所述稳定剂优选为上述具体选择中的1～2种。
在本发明中，当稳定剂为2种时，所述稳定剂优选为明胶与卡波姆的混合物，所述明胶与卡波姆的质量比优选为2:1、1:1、2:3。
在本发明中，当稳定剂为1种时，所述稳定剂优选为羧乙基纤维素。
本发明提供的高皮肤细胞渗透的α-熊果苷组合物包括余量的水，所述水优选为纯化水。
在本发明中，所述高皮肤细胞渗透的α-熊果苷组合物的粒径优选为80～350nm，更优选为100～250nm，最优选为120～200nm。
在本发明中，所述高皮肤细胞渗透的α-熊果苷组合物的粒径为将高皮肤细胞渗透的α-熊果苷组合物分散在水中形成的颗粒的粒径；所述颗粒中包含组合物中所有组分，各组分通过相互间的物理作用形成了颗粒。
在本发明中，所述高皮肤细胞渗透的α-熊果苷组合物的Zeta电位优选为0～+60mV，更优选为+10～+40mV，最优选为+10～+20mV。
本发明提供的高皮肤细胞渗透的α-熊果苷组合物优选为还包含0.01～4.0％的防腐剂，更优选为0.05～3.0％，最优选为0.1～1.0％。
在本发明中，所述防腐剂优选为苯氧乙醇、甲基异噻唑啉酮、山梨酸钾、DMDM乙内酰脲、咪唑烷基脲和乙基己基甘油中的一种或几种；在本发明中，当所述防腐剂为上述具体选择中的两种以上时，各物质的比例没有特殊的限定，可按任意比例混合；在本发明中，所述防腐剂优选为上述具体选择中的1～2种。
在本发明中，当防腐剂为2种时，所述防腐剂优选为苯氧乙醇与乙基己基甘油的混合物，所述苯氧乙醇与乙基己基甘油的质量比具体可以为1:1、4:1、7:3、1:5。
本发明还提供了所述高皮肤细胞渗透的α-熊果苷组合物的制备方法，包括以下步骤：
将α-熊果苷、季铵化大豆蛋白、稳定剂与水混合，得到水相；
将卵磷脂、多元醇和助乳化剂混合，得到油相；
将所述水相与油相混合，得到混合溶液；
将混合溶液进行均质处理，得到高皮肤细胞渗透的α-熊果苷组合物。
本发明将α-熊果苷、季铵化大豆蛋白、稳定剂与水混合，得到水相。在本发明中，所述混合的温度优选为50～70℃，更优选为55～70℃，最优选为55～65℃。本发明对所述混合的时间没有特殊的限定，能够使各原料混合均匀即可。本发明对加热至所述混合温度的方式和速率没有具体的限定，采用本领域技术人员熟知的溶液加热的方式即可。
在本发明中，所述混合过程优选在搅拌条件下进行。本发明对所述搅拌的速率没有特殊的限定，能够使各组分充分溶解得到水相即可。
本发明将卵磷脂、多元醇、助乳化剂混合，得到油相。在本发明中，所述混合温度优选为50～70℃，更优选为55～70℃，最优选为55～65℃。本发明对所述混合的时间没有特殊的限定，能够使各原料混合均匀即可。本发明对加热至所述混合温度的方式和速率没有具体的限定，采用本领域技术人员熟知的溶液加热的方式即可。
在本发明中，所述混合过程优选在搅拌条件下进行。本发明对所述搅拌的速率没有特殊的限定，能够使各组分充分溶解得到油相即可。
在本发明中，所述油相优选还包含防腐剂组分，所述混合优选为将防腐剂与卵磷脂、多元醇、助乳化剂混合。
本发明对所述水相和油相的制备顺序没有任何要求，可以以任意顺序制备所述水相和油相。
得到水相和油相后，本发明将所述水相与油相混合，得到混合溶液。在本发明中，所述油相与水相的混合的温度优选为50～70℃，更优选为55～70℃，最优选为55～65℃。本发明对加热至所述混合温度的方式和速率没有具体的限定，采用本领域技术人员熟知的溶液加热的方式即可。
在本发明中，所述水相与油相的混合优选在搅拌条件下进行；所述搅拌的时间优选为20～40min，更优选为20～35min，最优选为25～30min。本发明对所述搅拌的转速没有特殊的限定，采用本领域技术人员熟知的、能够使各原料混合均匀即可。
得到混合溶液后，本发明将所述混合溶液进行均质处理，得到高皮肤细胞渗透的α-熊果苷组合物。在本发明中，所述均质处理的次数优选为2～6次，更优选为3～5次，最优选为4次；单次均质处理的时间独立地优选为4～12min，更优选为5～10min，最优选为6～8min；所述均质处理的温度优选为60～85℃，更优选为65～80℃，最优选为70～75℃；所述均质处理优选为高压均质处理；所述均质处理的压力优选为500～1500bar，更优选为600～1200bar，最优选为800～1000bar。
在本发明中，所述均质处理使高皮肤细胞渗透的α-熊果苷组合物体系更加均匀稳定。
本发明还提供了所述高皮肤细胞渗透的α-熊果苷组合物或按照制备方法制备得到的高皮肤细胞渗透的α-熊果苷组合物在化妆品中的应用。本发明对所述高皮肤细胞渗透的α-熊果苷组合物在化妆品中的应用没有特殊的限定，直接添加到化妆品中使用即可。在本发明中，所述高皮肤细胞渗透的α-熊果苷组合物在化妆品中的质量添加量范围优选为5～50％，更优选为10～30％，最优选为10～20％。
在本发明中，所述高皮肤细胞渗透的α-熊果苷组合物的产品形式优选为霜剂、水剂、乳剂、喷剂或凝胶剂。
在本发明中，所述高皮肤细胞渗透的α-熊果苷组合物添加到化妆品中可以有效地抑制皮肤中酪氨酸酶的活性，阻断黑色素的形成，加速黑色素的分解与***，从而减少皮肤色素沉积，祛除色斑和雀斑。本发明提供的高皮肤细胞渗透的α-熊果苷组合物皮肤透过性好、皮肤滞留量高、美白祛斑效果显著，能够广泛的应用于化妆品，特别是美白、祛斑、嫩肤类化妆品中。
下面结合实施例对本发明提供的高皮肤细胞渗透的α-熊果苷组合物及其制备方法和应用进行详细地描述，但不能将它们理解为对本发明保护范围的限定。
实施例1
将1％α-熊果苷、0.4％月桂基二甲基铵羟丙基水解大豆蛋白、1％黄原胶、0.5％卡波姆加入到43.1％的水中，于50℃水浴条件下搅拌溶解，得到水相，备用；
将1％氢化大豆卵磷脂、10％1,2丙二醇、20％甘油、20％1,3-丁二醇、2％二乙二醇单乙基醚、0.5％苯氧乙醇、0.5％乙基己基甘油在50℃水浴条件下搅拌溶解，得到油相，备用；
将水相与油相混合，于50℃水浴条件下持续搅拌20min，得到高皮肤细胞渗透的α-熊果苷混合溶液；
将高皮肤细胞渗透的α-熊果苷混合溶液在压力为500bar，温度为60℃的条件下进行均质处理4min，循环6次，得到高皮肤细胞渗透的α-熊果苷组合物。所述高皮肤细胞渗透的α-熊果苷组合物粒径为80.1nm，Zeta电位为+0.1mV。
实施例2
将2％α-熊果苷、0.5％羟丙基三甲基氯化铵水解大豆蛋白、0.5％明胶加入到67％的水中，于55℃水浴条件下搅拌溶解，得到水相，备用；
将1％大豆卵磷脂、1％氢化大豆卵磷脂、5％二丙二醇、5％1,2-己二醇、10％1,3-丁二醇、1％辛甘醇、2％丁醇聚醚-9、1％泊洛沙姆、4％山梨酸钾在55℃水浴条件下搅拌溶解，得到油相，备用；
将水相与油相混合，于55℃水浴条件下持续搅拌25min，得到高皮肤细胞渗透的α-熊果苷混合溶液；
将高皮肤细胞渗透的α-熊果苷混合溶液在压力为800bar，温度为70℃的条件下进行均质处理6min，循环5次，得到高皮肤细胞渗透的α-熊果苷组合物。所述该高皮肤细胞渗透的α-熊果苷组合物粒径为123.6nm，Zeta电位为+3.1mV。
实施例3
将4％α-熊果苷、0.5％羟丙基三甲基氯化铵水解大豆蛋白、0.3％月桂基二甲基铵羟丙基水解大豆蛋白、0.5％***胶加入到65.2％的水中，于60℃水浴条件下搅拌溶解，得到水相，备用；
将2％蛋黄卵磷脂、1％氢化蛋黄卵磷脂、15％甘油、5％1,2-戊二醇、1％辛基十二醇、3％丁醇聚醚-26、2％PPG-26-丁醇聚醚-26、0.5％咪唑烷基脲在60℃水浴条件下搅拌溶解，得到油相，备用；
将水相与油相混合，于60℃水浴条件下持续搅拌30min，得到高皮肤细胞渗透的α-熊果苷混合溶液；
将高皮肤细胞渗透的α-熊果苷混合溶液在压力为1000bar，温度为75℃的条件下进行均质处理8min，循环4次，得到高皮肤细胞渗透的α-熊果苷组合物。所述高皮肤细胞渗透的α-熊果苷组合物粒径为159.2nm，Zeta电位为+6.9mV。
实施例4
将8％α-熊果苷、4％月桂基二甲基铵羟丙基水解大豆蛋白、0.3％黄原胶加入到50.7％的水中，于65℃水浴条件下搅拌溶解，得到水相，备用；
将10％大豆卵磷脂、15％1,3-丁二醇、5％山梨醇、1％二乙二醇单乙基醚、5％丁醇聚醚-12、1％苯氧乙醇在65℃水浴条件下搅拌溶解，得到油相，备用；
将水相与油相混合，于65℃水浴条件下持续搅拌35min，得到高皮肤细胞渗透的α-熊果苷混合溶液；
将高皮肤细胞渗透的α-熊果苷混合溶液在压力为1200bar，温度为80℃的条件下进行均质处理10min，循环3次，得到高皮肤细胞渗透的α-熊果苷组合物。所述高皮肤细胞渗透的α-熊果苷组合物粒径为173.8nm，Zeta电位为+17.6mV。
实施例5
将12％α-熊果苷、5％羟丙基三甲基氯化铵水解大豆蛋白、0.2％卡波姆加入到44.3％的水中，于65℃水浴条件下搅拌溶解，得到水相，备用；
将12％蛋黄卵磷脂、3％氢化蛋黄卵磷脂、8％1,2-丙二醇、2％1,2-己二醇、5％1,3-丁二醇、3％丁醇聚醚-26、3％丁醇聚醚-35、2％PPG-26-丁醇聚醚-26、0.5％DMDM乙内酰脲在65℃水浴条件下搅拌溶解，得到油相，备用；
将水相与油相混合，于65℃水浴条件下持续搅拌25min，得到高皮肤细胞渗透的α-熊果苷混合溶液；
将高皮肤细胞渗透的α-熊果苷混合溶液在压力为1400bar，温度为80℃的条件下进行均质处理6min，循环3次，得到高皮肤细胞渗透的α-熊果苷组合物。所述高皮肤细胞渗透的α-熊果苷组合物粒径为324.7nm，Zeta电位为+22.8mV。
实施例6
将15％α-熊果苷、6％月桂基二甲基铵羟丙基水解大豆蛋白、0.1％羧乙基纤维素加入到38.89％的水中，于70℃水浴条件下搅拌溶解，得到水相，备用；
将5％大豆卵磷、10％氢化大豆卵磷脂、2％甘油、10％1,3-丁二醇、3％1,2-戊二醇、5％二乙二醇单乙基醚、5％PPG-26-丁醇聚醚-26、0.01％甲基异噻唑啉酮在70℃水浴条件下搅拌溶解，得到油相，备用；
将水相与油相混合，于70℃水浴条件下持续搅拌40min，得到高皮肤细胞渗透的α-熊果苷混合溶液；
将高皮肤细胞渗透的α-熊果苷混合溶液在压力为1500bar，温度为85℃的条件下进行均质处理12min，循环2次，得到高皮肤细胞渗透的α-熊果苷组合物。所述高皮肤细胞渗透的α-熊果苷组合物粒径为349.8nm，Zeta电位为+59.8mV。
实施例7
将10％α-熊果苷、2％羟丙基三甲基氯化铵水解大豆蛋白、3％月桂基二甲基铵羟丙基水解大豆蛋白、0.2％羧乙基纤维素加入到48.8％的水中，于60℃水浴条件下搅拌溶解，得到水相，备用；
将7％蛋黄卵磷脂、3％氢化大豆卵磷脂、8％1,2-丙二醇、10％甘油、2％辛甘醇、3％二乙二醇单乙基醚、2％PPG-26-丁醇聚醚-26、0.7％苯氧乙醇、0.3％乙基己基甘油在60℃水浴条件下搅拌溶解，得到油相，备用；
将水相与油相混合，于60℃水浴条件下持续搅拌25min，得到高皮肤细胞渗透的α-熊果苷混合溶液；
将高皮肤细胞渗透的α-熊果苷混合溶液在压力为1000bar，温度为70℃的条件下进行均质处理5min，循环3次，得到高皮肤细胞渗透的α-熊果苷组合物。所述高皮肤细胞渗透的α-熊果苷组合物粒径为201.1nm，Zeta电位为+18.1mV。
实施例8
将10％α-熊果苷、5％月桂基二甲基铵羟丙基水解大豆蛋白、0.2％羧乙基纤维素加入到48.8％的水中，于60℃水浴条件下搅拌溶解，得到水相，备用；
将5％大豆卵磷脂、5％氢化蛋黄卵磷脂、2％1,2-己二醇、15％1,3-丁二醇、2％山梨醇、5％丁醇聚醚-9、1％泊洛沙姆、0.7％苯氧乙醇、0.3％乙基己基甘油在60℃水浴条件下搅拌溶解，得到油相，备用；
将水相与油相混合，于60℃水浴条件下持续搅拌25min，得到高皮肤细胞渗透的α-熊果苷混合溶液；
将高皮肤细胞渗透的α-熊果苷混合溶液在压力为1000bar，温度为70℃的条件下进行均质处理5min，循环3次，得到高皮肤细胞渗透的α-熊果苷组合物。所述高皮肤细胞渗透的α-熊果苷组合物粒径为182.3nm，Zeta电位为+14.5mV。
实施例9
将10％α-熊果苷、4％羟丙基三甲基氯化铵水解大豆蛋白、0.2％羧乙基纤维素加入到47.8％的水中，于60℃水浴条件下搅拌溶解，得到水相，备用；
将4％氢化大豆卵磷脂、4％氢化蛋黄卵磷脂、20％1,2-丙二醇、2％辛基十二醇、4％丁醇聚醚-12、3％丁醇聚醚-35、0.7％苯氧乙醇、0.3％乙基己基甘油在60℃水浴条件下搅拌溶解，得到油相，备用；
将水相与油相混合，于60℃水浴条件下持续搅拌25min，得到高皮肤细胞渗透的α-熊果苷混合溶液；
将高皮肤细胞渗透的α-熊果苷混合溶液在压力为1000bar，温度为70℃的条件下进行均质处理5min，循环3次，得到高皮肤细胞渗透的α-熊果苷组合物。所述高皮肤细胞渗透的α-熊果苷组合物粒径为159.1nm，Zeta电位为+11.4mV。
实施例10
将10％α-熊果苷、1％羟丙基三甲基氯化铵水解大豆蛋白、3.5％月桂基二甲基铵羟丙基水解大豆蛋白、0.2％羧乙基纤维素加入到47.3％的水中，于60℃水浴条件下搅拌溶解，得到水相，备用；
将6％大豆卵磷脂、6％蛋黄卵磷脂、2％1,2-丙二醇、2％二丙二醇、15％甘油、5％丁醇聚醚-9、1％PPG-26-丁醇聚醚-26、0.7％苯氧乙醇、0.3％乙基己基甘油在60℃水浴条件下搅拌溶解，得到油相，备用；
将水相与油相混合，于60℃水浴条件下持续搅拌25min，得到高皮肤细胞渗透的α-熊果苷混合溶液；
将高皮肤细胞渗透的α-熊果苷混合溶液在压力为1000bar，温度为70℃的条件下进行均质处理5min，循环3次，得到高皮肤细胞渗透的α-熊果苷组合物。所述高皮肤细胞渗透的α-熊果苷组合物粒径为143.8nm，Zeta电位为+9.6mV。
实施例11
将实施例1～10得到的高皮肤细胞渗透的α-熊果苷组合物在密闭容器、室温条件下放置30天，检查样品的性状及粒径，实验结果如表1所示。
表1实施例1～10高皮肤细胞渗透的α-熊果苷组合物稳定性试验结果
稳定性试验结果表明：本发明提供的高皮肤细胞渗透的α-熊果苷组合物无团聚、分层、析出现象，且粒径在80～350nm之间，满足实际应用要求，样品在放置30天后也未出现团聚、分层、析出现象，粒径未发生显著性变化，仍然满足实际应用需求，尤其在活性物浓度较高的情况下仍然很稳定，未发现活性物结晶析出、泄漏等现象。因此，本发明提供的高皮肤细胞渗透的α-熊果苷组合物具有良好的稳定性。
对比例1
按照常规霜剂制备方法制备α-熊果苷霜剂：将2.0％α-熊果苷、3.0％硬脂酸、4.5％单硬脂酸甘油酯、5.0％十六十八醇、6.0％聚二甲基硅氧烷于75℃水浴中熔融，得到油相；将10.0％甘油、5.0％1,2-丙二醇、0.3％三乙醇胺和64.2％纯化水于75℃水浴中溶解，得到水相；将油相和水相搅拌混合，并乳化，冷却，即得含量为2.0％的α-熊果苷霜剂。
对比例2
按对比例1中的配方及方法制备不含有α-熊果苷的空白霜剂，与实施例3制备的α-熊果苷浓度为4.0％的高皮肤细胞渗透的α-熊果苷组合物，按照质量比1:1进行复配，得到α-熊果苷含量为2.0％的高皮肤细胞渗透的α-熊果苷组合物的霜剂，作为霜剂对照。
实施例12
以体重为160～220g雄性SD大鼠腹部皮肤为透皮试验的障碍层进行透皮试验。将完整无破损的皮肤固定于接收池和供给池之间(皮肤内层面向接收池)；扩散池参数为：有效扩散面积3.14cm2，接收池容积约7.0ml，磁力搅拌速度600rpm；在接收池内充满释放介质4.5％鲸蜡硬脂醇聚醚-20％乙醇-生理盐水，排除气泡，开启搅拌，并恒温至(37.0±0.5)℃，向皮肤表面分别均匀涂布样品1g，于1h、2h、4h、6h、8h、10h、12h吸取接收液0.35ml，并补充释放介质0.35ml，接收液使用0.22μm有机滤膜过滤，使用高效液相色谱测定经过滤的接收液中α-熊果苷的浓度，计算不同时间药物累积透皮量。
按以下公式计算α-熊果苷单位面积累积透皮量：
其中：Qs为累积透皮量；S为有效扩散面积；V为接收池中生理盐水体积；Ci为第1次至上次取样时接收液中药物浓度；n为第n次取样体积；Cn为该次取样时接收液中药物浓度。
将实施例2～5及对比例1、对比例2制备的样品按照上述方法进行透皮试验，实施例2～5样品的12h皮肤累积透过量为721.2μg/cm2、956.4μg/cm2、1243.5μg/cm2、1554.2μg/cm2，12h的累积滞留量为51.9μg/cm2、79.2μg/cm2、106.3μg/cm2、132.5μg/cm2。结果表明，本发明提供的高皮肤细胞渗透的α-熊果苷组合物具有很好的皮肤透过性和累积滞留量。
对比例2样品的12h累积透过量为264.6μg/cm2，对比例1的12h累积透过量仅为97.1μg/cm2。对比例2样品的12h累积滞留量为167.8μg/cm2，对比例1的12h累积滞留量仅为21.2μg/cm2。结果表明，对比例2样品的皮肤累积透过量和累积滞留量都明显高于对比例1，由此可知，将α-熊果苷组合物应用在化妆品霜剂中具有比游离α-熊果苷更好的皮肤透过性和累积滞留量。本发明提供的高皮肤细胞渗透的α-熊果苷组合物可透过肌肤屏障深入渗透到护肤靶部位并高浓度滞留，高效发挥美容功效。
实施例13
选择对数生长期的B-16黑素瘤细胞，以2×104个/mL的密度接种于96孔培养板，每孔200μL，置于37℃，5％CO2饱和湿度环境中进行培养。24h后，用添加受试药物(分别为实施例2、对比例1、对比例2)的新鲜培养基换液一次。各设5个剂量组，终浓度分别为10、20、40、60、80μg/mL，每个剂量组设三个复孔，对照组不加药，空白组不接种细胞。继续孵48h。于结束前4h每孔加入5g/L的MTT溶液20μL，4h后弃上清液，每孔加入二甲基亚砜150μL，选择490nm波长在酶联免疫检测仪上测各孔吸光度，以空白组调零。
细胞活力抑制率＝(1-各浓度平均吸光度值/对照组平均吸光度值)×100％
将实施例2、对比例1、对比例2作为受试药物按照上述方法进行B-16黑素瘤细胞活力测定实验，研究实施例2、对比例1、对比例2对B-16黑素瘤细胞增殖的抑制作用，并将实验结果绘制成图2。
由图2结果可以看出，药物作用48h后，实施例2组和对比例2组在10μg/mL的浓度下对B-16黑素瘤细胞增殖的抑制率分别为42.1％和15.3％，实施例2组和对比例2组在20μg/mL的浓度下对B-16黑素瘤细胞增殖的抑制率分别为89.4％和49.5％，而对比例1在10μg/mL和20μg/mL浓度下对B-16黑素瘤细胞增殖的抑制作用不明显。这一实验结果说明本发明提供的高皮肤细胞渗透的α-熊果苷组合物更加易于透过细胞膜进入到B-16黑素瘤细胞发挥药效，即使在很低的浓度下也能对B-16黑素瘤细胞增殖起到抑制作用。
实施例14
选择对数生长期的选择对数生长期的B-16黑素瘤细胞，以2×104个/mL的密度接种于6孔培养板，每孔2.5mL，置于37℃，5％CO2饱和湿度环境中进行培养。24h后，用添加受试药物(分别为实施例2、对比例1、对比例2)的新鲜培养基换液一次。各设5个剂量组，终浓度分别为10、20、40、60、80μg/mL，对照组不加药。继续孵72h后收获细胞。0.25％胰酶消化，收集约107个细胞，PBS洗两次，加入1mL 0.5％的脱氧胆酸钠溶液，并充分震摇使细胞溶解，置备含有活性酪氨酸酶的细胞裂解物，将试管冰浴15min，即刻加入3mL 0.1％的L-多巴溶液，孵育10min后在475nm波长下测其吸光度值。
酪氨酸酶活性抑制率＝(1-A加药组/A对照组)
将实施例2、对比例1、对比例2作为受试药物按照上述方法进行酪氨酸酶活性测定实验，研究实施例2、对比例1、对比例2对酪氨酸酶活性的抑制作用，实验结果如图3所示。
由图3结果可以看出，实施例2、对比例1、对比例2对酪氨酸酶的活性都呈浓度依赖性抑制。与对比例1相比，实施例2和对比例2对酪氨酸酶的活性抑制作用更强。说明本发明提供的高皮肤细胞渗透的α-熊果苷组合物相比于游离的α-熊果苷具有更高效显著的美白、祛斑效果。
实施例15
采用日光模拟器人工光源，以2.0倍最小红斑量(2MED)连续紫外线(波段290～400nm)在20名健康受试者上臂内侧诱导皮肤黑化模型。各10名受试者分别涂抹实施例2样品和对比例1样品早晚各一次，30天后比较前后黑素值。采用分光测色计(CM-2600d)仪器测试上臂内侧黑素值，通过前后数值的变化评估样品皮肤美白的功效。
表2实验前后皮肤黑素值结果(n＝10)
| 时间 | 实施例2 | 对比例1 |
| 0天 | 267.6 | 281.2 |
| 30天 | 201.0 | 249.7 |
| 变化率(％) | 24.9 | 11.2 |
从表2中的结果可以看出，实施例2的黑素值的下降趋势明显优于对比例1的结果。说明本发明提供的高皮肤细胞渗透的α-熊果苷组合物可透过皮肤角质层深入到基底层，并进入黑色素细胞高效发挥美白功效，使α-熊果苷的美白效果更加显著。
实施例16
取实施例2制备的高皮肤细胞渗透的α-熊果苷组合物样品，与对比例1中的空白霜剂按照质量比1:1进行复配，得到霜剂。
实施例17
取实施例3制备的高皮肤细胞渗透的α-熊果苷组合物样品，与对比例1中的空白霜剂按照质量比1:1进行复配，得到霜剂。
实施例18
取实施例4制备的高皮肤细胞渗透的α-熊果苷组合物样品，与对比例1中的空白霜剂按照质量比1:1进行复配，得到霜剂。
实施例19
取实施例5制备的高皮肤细胞渗透的α-熊果苷组合物样品，与对比例1中的空白霜剂按照质量比1:1进行复配，得到霜剂。
实施例20
将实施例16～19制备的霜剂与空白霜剂进行皮肤刺激性试验：
取健康家兔18只，体重(2.0±0.2)kg，随机分为6组，每组动物3只，于实验前24h将家兔背部皮肤两侧去毛，去毛后24h检查去毛皮肤是否受伤，受伤皮肤不宜做皮肤刺激性试验。每天涂抹使用实施例16～19得到的霜剂3次，连续涂抹7天，同时涂抹空白霜剂(不给予任何药物)进行对照，观察试验结果，将试验结果列于表3中。
根据表3中的试验结果可以看出，使用实施例16～19得到的霜剂及空白霜剂涂抹于家兔皮肤后均无充血、红肿现象，说明本发明提供的高皮肤细胞渗透的α-熊果苷组合物对皮肤没有刺激性。
表3实施例16～19组合物及空白组皮肤刺激性观察结果
“+”家兔皮肤充血、红肿；“++”表示充血、红肿现象仍在，但有增加趋势；“—”表示无充血、红肿现象。
由以上实施例可以看出，本发明提供的高皮肤细胞渗透的α-熊果苷组合物载药量大，活性成分α-熊果苷的最大浓度可达15.0％；12h皮肤累积透过量可达1554.2μg/cm2以上，12h皮肤累积滞留量可达167.8μg/cm2以上，具有优异的皮肤透过性和滞留性；在安全剂量下，对B-16黑素瘤细胞增殖和酪氨酸酶活性的抑制作用显著，具有更加高效显著的美白、祛斑效果；放置30天后，产品性状及粒径未发生显著性变化，稳定性好。
以上所述仅是本发明的优选实施方式，并非对本发明作任何形式上的限制。应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。
Claims (5)
1.一种高皮肤细胞渗透的α-熊果苷组合物，由包含如下质量含量的原料组分得到：
α-熊果苷 1.0~15.0%
卵磷脂 1.0%~15.0%
季铵化大豆蛋白 0.4~6.0%
多元醇 15.0~50.0%
助乳化剂 2.0~10.0%
稳定剂 0.1~1.5%
水 余量;
所述季铵化大豆蛋白包括羟丙基三甲基氯化铵水解大豆蛋白和/或月桂基二甲基铵羟丙基水解大豆蛋白；
所述卵磷脂包括大豆卵磷脂、蛋黄卵磷脂、氢化大豆卵磷脂和氢化蛋黄卵磷脂中的一种或几种；
所述多元醇包括1,2-丙二醇、二丙二醇、甘油、1,2-己二醇、1,3-丁二醇、1,2-戊二醇、山梨醇和辛甘醇中的一种或几种；
所述助乳化剂包括二乙二醇单乙基醚、丁醇聚醚-9、丁醇聚醚-12、丁醇聚醚-26、丁醇聚醚-35、PPG-26-丁醇聚醚-26和泊洛沙姆中的一种或几种；
所述稳定剂包括黄原胶、羧乙基纤维素、明胶、***胶和卡波姆中的一种或几种。
2.根据权利要求1所述的高皮肤细胞渗透的α-熊果苷组合物，其特征在于，还包含0.01~4.0%的防腐剂。
3.权利要求1所述高皮肤细胞渗透的α-熊果苷组合物的制备方法，包括以下步骤：
将α-熊果苷、季铵化大豆蛋白、稳定剂与水混合，得到水相；
将卵磷脂、多元醇和助乳化剂混合，得到油相；
将所述水相与油相混合，得到混合溶液；
将混合溶液进行均质处理，得到高皮肤细胞渗透的α-熊果苷组合物。
4.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，所述油相中还包含防腐剂。
5.权利要求1或2所述高皮肤细胞渗透的α-熊果苷组合物或权利要求3或4所述制备方法制备的高皮肤细胞渗透的α-熊果苷组合物在化妆品中的应用。
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- 2017-11-01 CN CN201711056114.8A patent/CN107638304B/zh active Active
Patent Citations (4)
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Denomination of invention: A type of high skin cell penetration a- Arbutin composite and its preparation method and application Effective date of registration: 20231124 Granted publication date: 20201229 Pledgee: Jieyang Branch of Guangdong Nanyue Bank Co.,Ltd. Pledgor: GUANGDONG LUCKERKONG BIOTECH CO.,LTD. Registration number: Y2023980067460 |