CN107628928A - 2‑(1‑氯‑环丙烷‑1‑基)‑3‑氯‑1‑(2‑氯‑苯基)‑2‑丙醇的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种一步合成的2‑(1‑氯‑环丙烷‑1‑基)‑3‑氯‑1‑(2‑氯‑苯基)‑2‑丙醇的制备方法，是在氮气保护下的无水溶剂体系中加入镁屑，加入引发剂和少量邻氯氯苄以引发格氏反应，然后滴加邻氯氯苄和2‑氯‑1‑(1‑氯‑环丙基)‑乙酮，同时进行格氏反应和亲核加成反应，酸化水解后得到目标产物2‑(1‑氯‑环丙烷‑1‑基)‑3‑氯‑1‑(2‑氯‑苯基)‑2‑丙醇。本发明制备方法避免了反应过程中的格氏试剂高浓度积累，抑制了格氏反应过程中邻氯氯苄的自身偶联Wurtz副反应，提高了目标产物的收率和含量。
Description
技术领域
本发明属于农药化学合成技术领域，涉及农药中间体的合成，特别是涉及一种一步合成高效杀菌剂丙硫菌唑中间体2-(1-氯-环丙烷-1-基)-3-氯-1-(2-氯-苯基)-2-丙醇的方法。
背景技术
丙硫菌唑(Prothioconazole)是一种新型的广谱***硫酮类杀菌剂，作为一种甾醇脱甲基化(麦角甾醇生物合成)抑制剂(DMIs)，其作用机理是抑制真菌中的甾醇前体——羊毛甾醇或2,4-亚甲基二氢羊毛甾14位上的脱甲基化。
丙硫菌唑具有良好的内吸作用，优异的保护、治疗和铲除活性，而且持效期长。丙硫菌唑具有比其他***类杀菌剂更为广泛的杀菌谱，主要用于小麦、大麦、油菜、花生、水稻、豆类、甜菜和大田蔬菜等作物的病害防治。
丙硫菌唑在动物体内能被快速、广泛吸收，并主要通过粪便迅速排出体外，没有潜在的蓄积作用；在植物体内经过氧化和裂解反应而代谢；在土壤/环境中能迅速降解，母体化合物和代谢产物的淋溶和蓄积作用都较小。大量田间药效试验结果表明，丙硫菌唑无环境风险关注点，对作物安全性好，防病治病效果好，增产明显，具有毒性低，无致畸、致突变性，对胚胎无毒，对人和环境安全等诸多优点，是公认最具前景的***类杀菌剂之一。
但是丙硫菌唑及其中间体的结构复杂，合成困难，不仅合成成本高，而且收率低，生产应用受到诸多限制。
2-(1-氯-环丙烷-1-基)-3-氯-1-(2-氯-苯基)-2-丙醇，结构式如下，分子式C12H13OCl3，分子量275.59，为淡黄色透明液体，是一种重要的精细化工中间体，特别是杀菌剂丙硫菌唑的关键中间体之一。
现有的2-(1-氯-环丙烷-1-基)-3-氯-1-(2-氯-苯基)-2-丙醇合成方法是分两步进行的，先由邻氯氯苄和镁屑在THF或THF-甲苯混合液的反应溶剂中、引发剂碘的作用下进行格氏反应，再将反应液冷却至20～45℃，滴加2-氯-1-(1-氯-环丙基)-乙酮进行亲核加成反应，得到目标产物。
上述合成方法中，用于进行亲核加成反应的邻氯苄基氯化镁格氏试剂是由邻氯氯苄与金属镁反应合成的。鉴于邻氯氯苄的特殊结构，决定了其具有两个-Cl活性位点，而这两个-Cl活性位点都可以与金属镁进行反应，生成不同的格氏试剂。由于苄位-Cl的活性位点高于苯环上-Cl的活性位点，因此，在格氏试剂高浓度下，更容易发生Wurtz副反应生成自身偶联产物。
另外，上述合成方法的反应周期时间很长，不十分适宜工业化大生产。
发明内容
本发明的目的是克服现有合成方法存在的缺陷，提供一种一步合成的2-(1-氯-环丙烷-1-基)-3-氯-1-(2-氯-苯基)-2-丙醇的制备方法，以抑制格氏反应过程中邻氯氯苄自身偶联Wurtz副反应，提高产物收率和含量。
本发明提供的2-(1-氯-环丙烷-1-基)-3-氯-1-(2-氯-苯基)-2-丙醇的制备方法是：氮气保护下，在无水溶剂体系中加入镁屑，加入引发剂和少量邻氯氯苄引发格氏反应，然后滴加邻氯氯苄和2-氯-1-(1-氯-环丙基)-乙酮，同时进行格氏反应和亲核加成反应，酸化水解后得到目标产物2-(1-氯-环丙烷-1-基)-3-氯-1-(2-氯-苯基)-2-丙醇。
其中，所述的无水溶剂包括各种常见的醚类溶剂，或者醚类溶剂的甲苯混合物。
具体地，所述醚类溶剂是四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、甲基叔丁基醚、异丙醚、乙二醇二甲醚、二甲氧基甲烷、乙二醇二乙基醚、二乙二醇二甲基醚、二乙二醇二乙基醚、二乙二醇二丁基醚、聚乙二醇二甲醚、15-冠醚-5中的一种，或几种的任意比例混合物。
更具体地，所述醚类溶剂优选乙二醇二甲醚或甲基叔丁基醚。
所述醚类溶剂的甲苯混合物优选乙二醇二甲醚、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃与甲苯的混合物。
本发明中，所述邻氯氯苄与2-氯-1-(1-氯-环丙基)-乙酮的滴加方式可以是将邻氯氯苄与2-氯-1-(1-氯-环丙基)-乙酮分别进行滴加，也可以是将邻氯氯苄与2-氯-1-(1-氯-环丙基)-乙酮混合均匀后进行滴加。
进一步地，当进行滴加邻氯氯苄与2-氯-1-(1-氯-环丙基)-乙酮时，还可以是先滴加1/4～1/2体积的邻氯氯苄，再将剩余体积的邻氯氯苄与2-氯-1-(1-氯-环丙基)-乙酮同时滴加。
本发明所述酸化水解步骤中使用的酸可以是盐酸、硫酸、甲酸、乙酸、磷酸，或者是饱和氯化铵水溶液。
进而，本发明所述盐酸、硫酸、甲酸、乙酸或磷酸的浓度为5～10wt%。
本发明所述制备方法中，优选所述邻氯氯苄、镁屑、2-氯-1-(1-氯-环丙基)-乙酮的物质的量比为1∶0.95～1.5∶0.8～1.5。
本发明所述制备方法中，所加入的引发剂为碘、1,2-二溴乙烷或上一批反应的格氏试剂，所述引发剂的用量为邻氯氯苄物质的量的0.3～5%。
本发明在特定的无水溶剂中，一锅法合成了2-(1-氯-环丙烷-1-基)-3-氯-1-(2-氯-苯基)-2-丙醇，在邻氯氯苄与镁屑发生格氏反应的同时，格氏试剂又与2-氯-1-(1-氯-环丙基)-乙酮进行亲核加成反应，避免了格氏试剂的高浓度积累，抑制了格氏反应过程中邻氯氯苄的自身偶联Wurtz副反应，降低了产物中的杂质，提高了目标产物的收率和含量。
同时，本发明采用一锅法合成2-(1-氯-环丙烷-1-基)-3-氯-1-(2-氯-苯基)-2-丙醇，较大程度的降低了该工序的生产周期，提高了设备利用率，降低了能耗和生产成本，非常适合工业化大生产。
具体实施方式
为使本领域技术人员更好地理解本发明，使本发明上述优点更加明显易懂，下面结合具体实施例对本发明作进一步的详细说明。
实施例1。
在干燥无水的1000mL反应瓶上安装好机械搅拌、回流冷凝管、恒压滴液漏斗、温度计，并在回流冷凝管顶部安装干燥器，以7～10mL/min的流速向反应瓶中通入N2置换10min以上。
在反应瓶中依次加入乙二醇二甲醚300g，新鲜镁屑11.75g，以及少许碘，快速加入邻氯氯苄6g，开启搅拌，等待格氏反应引发。
格氏反应引发后，通过恒压滴液漏斗缓慢滴加邻氯氯苄62.4g与2-氯-1-(1-氯-环丙基)-乙酮58.5g的混合溶液，滴加过程中控制反应瓶内温度恒定在20～25℃，4hr滴加完毕。
混合液滴加结束后，将反应液冷冻降温至<15℃，滴加预冷的5%稀盐酸溶液450g，静置分层，分去水层。将有机层在-0.080～-0.090Mpa真空条件下减压蒸馏回收溶剂后，得到目标产物2-(1-氯-环丙烷-1-基)-3-氯-1-(2-氯-苯基)-2-丙醇98.6g，气相色谱分析产物含量75%。
实施例2。
在干燥无水的1000mL反应瓶上安装好机械搅拌、回流冷凝管、恒压滴液漏斗、温度计，并在回流冷凝管顶部安装干燥器，以7～10mL/min的流速向反应瓶中通入N2置换10min以上。
在反应瓶中依次加入乙二醇二甲醚200g，甲苯100g，新鲜镁屑11.90g，1,2-二溴乙烷1.0g，快速加入邻氯氯苄6g，开启搅拌，等待格氏反应引发。
格氏反应引发后，通过恒压滴液漏斗缓慢滴加邻氯氯苄62.4g与2-氯-1-(1-氯-环丙基)-乙酮58.5g的混合溶液，滴加过程中控制反应瓶内温度恒定在20～25℃，4hr滴加完毕。
混合液滴加结束后，反应液冷冻降温至<15℃，滴加预冷的10%稀硫酸溶液350g，静置分层，分去水层。将有机层在-0.080～-0.090Mpa真空条件下减压蒸馏回收溶剂后，得到目标产物2-(1-氯-环丙烷-1-基)-3-氯-1-(2-氯-苯基)-2-丙醇96.8g，气相色谱分析产物含量79%。
实施例3。
在干燥无水的1000mL反应瓶上安装好机械搅拌、回流冷凝管、恒压滴液漏斗、温度计，并在回流冷凝管顶部安装干燥器，以7～10mL/min的流速向反应瓶中通入N2置换10min以上。
反应瓶中依次加入乙二醇二甲醚200g，新鲜镁屑12g，碘0.05g，快速加入邻氯氯苄6g，开启搅拌，等待格氏反应引发。
格氏反应引发后，通过一个恒压滴液漏斗缓慢滴加邻氯氯苄62.4g与甲苯50g的混合液，滴加过程中控制反应瓶内温度恒定在20～25℃，滴加2hr后，通过另一个恒压滴液漏斗同时缓慢滴加2-氯-1-(1-氯-环丙基)-乙酮58.5g与甲苯50g的混合溶液，2hr后同时滴加完毕。
将反应液冷冻降温至<15℃，滴加预冷的饱和氯化铵水溶液550g，静置分层，分去水层。将有机层在-0.080～-0.090Mpa真空条件下减压蒸馏回收溶剂后，得到目标产物2-(1-氯-环丙烷-1-基)-3-氯-1-(2-氯-苯基)-2-丙醇99.8g，气相色谱分析产物含量81%。
以上所述实施例仅是针对本发明优选实施方式进行的描述，并非是对本发明的范围进行限定。在不脱离本发明设计精神的前提下，本领域普通技术人员对本发明技术方案作出的各种变形和改进，均应包含在本发明权利要求书确定的保护范围之内。
Claims (10)
1.一种2-(1-氯-环丙烷-1-基)-3-氯-1-(2-氯-苯基)-2-丙醇的制备方法，是在氮气保护下的无水溶剂体系中加入镁屑，加入引发剂和少量邻氯氯苄引发格氏反应，然后滴加邻氯氯苄和2-氯-1-(1-氯-环丙基)-乙酮，同时进行格氏反应和亲核加成反应，酸化水解后得到产品2-(1-氯-环丙烷-1-基)-3-氯-1-(2-氯-苯基)-2-丙醇。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征是所述的无水溶剂是醚类溶剂，或者醚类溶剂的甲苯混合物。
3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征是所述醚类溶剂是四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、甲基叔丁基醚、异丙醚、乙二醇二甲醚、二甲氧基甲烷、乙二醇二乙基醚、二乙二醇二甲基醚、二乙二醇二乙基醚、二乙二醇二丁基醚、聚乙二醇二甲醚、15-冠醚-5中的一种，或几种的任意比例混合物。
4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征是所述邻氯氯苄与2-氯-1-(1-氯-环丙基)-乙酮混合均匀后同时滴加。
5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征是所述邻氯氯苄与2-氯-1-(1-氯-环丙基)-乙酮分别进行滴加。
6.根据权利要求5所述的制备方法，其特征是先滴加1/4～1/2体积的邻氯氯苄，再同时滴加剩余体积的邻氯氯苄和2-氯-1-(1-氯-环丙基)-乙酮。
7.根据权利要求1所述的制备方法，其特征是所述酸化水解使用的酸是盐酸、硫酸、甲酸、乙酸、磷酸，或者是饱和氯化铵水溶液。
8.根据权利要求7所述的制备方法，其特征是所述盐酸、硫酸、甲酸、乙酸或磷酸的浓度为5～10wt%。
9.根据权利要求1所述的制备方法，其特征是所述的引发剂是碘或1,2-二溴乙烷。
10.根据权利要求1或9所述的制备方法，其特征是所述引发剂的用量为邻氯氯苄物质的量的0.3～5%。
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