CN104557742A - 一种丙硫菌唑类似物的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种丙硫菌唑类似物，所述丙硫菌唑类似物为分子结构通式（I）所示化合物，或其光学异构体，或其顺反异构体，或其农药、医药上可接受的盐，及其制备方法：通过三氮唑卤甲基化后制备格氏试剂与酮类结构化合物反应，简便而高效地制备了该类化合物，在有机合成方法学、合成多种农药、医药化合物以及重要的化工产品等方面提供了较为简便的新方法。

Description

一种丙硫菌唑类似物的制备方法
技术领域
本发明涉及一种新型化合物，尤其涉及一种利用格氏试剂与羰基化合物反应，合成丙硫菌唑类似物的制备方法。
背景技术
丙硫菌唑是拜耳公司研制开发的一种新型广谱***硫酮类广谱杀菌剂，其作用机理是抑制真菌中甾醇的前体---羊毛甾醇或2,4-亚甲基二氢羊毛甾14位上的脱甲基化作用，即脱甲基化抑制剂（DMIs）。丙硫菌唑主要用于防治禾谷类作物如小麦、大麦、油菜、花生、水稻和豆类作物等众多病害。几乎对所有麦类病害都有很好的防治效果，如小麦和大麦的白粉病、纹枯病、枯萎病、叶斑病、锈病、菌核病、网斑病、云纹病等。还能防治油莱和花生的土传病害，如菌核病，以及主要叶面病害，如灰霉病、黑斑病、褐斑病、黑胫病、菌核病和锈病等。它不仅具有很好的内吸活性，优异的保护、治疗和铲除活性，而且持效期长。通过大量的田间药效试验，结果表明丙硫菌唑对作物不仅具有良好的安全性，防病治病效果好，而且增产明显，同***类杀菌剂相比，丙硫菌唑具有更广谱的杀菌活性，同时，由于丙硫菌唑及其代谢物在土壤中表现出相当低的淋溶和积累作用，因此它具有良好的生物毒性和生态毒性，对人和环境安全。但是该类化合物结构复杂，合成较困难、收率低、合成成本较高，生产应用受到诸多限制。
如陆阳等公开了一种合成丙硫菌唑化合物的方法，如下所示，该论文是以1-氯-1-氯乙酰基环丙烷、2-氯-氯苄为原料经格式反应制得2-（1-氯环丙基）-3-氯-1-（2-氯苯基）-2-丙醇中间体（1）；然后将该中间体（1）与1，2，4-三氮唑反应制得2-（1-氯环丙基）-3-（1，2，4-三氮唑-1-基）-1-（2-氯苯基）-2-丙醇（2）；最后化合物（2）与硫粉反应得到目标化合物丙硫菌唑。
由于该论文中先是通过格氏试剂反应，继而取代1-氯-1-氯乙酰基环氧丙烷的氯原子，然后与三氮唑反应，即该论文中依赖于氯原子的存在，同时，由于1-氯-1-氯乙酰基环氧丙烷存在不同位置的氯原子，因此不宜控制取代的位置，该方法步骤繁复冗长、难以实现规模化生产，且由于不宜控制造成后期提纯复杂、产率低。
专利TW200918492A也公开了一种通过格氏试剂与酮反应制备三级醇的方法，但是该制备方法需要在三氯化镧或氯化锂存在下才能反应，因此制备过程复杂且原料昂贵，不适于工业化生产。
因此新的合成丙硫菌唑及其类似物的方法研究是具有重大的现实意义的。
发明内容
针对现有技术中存在的上述问题，本发明提供一种新的丙硫菌唑类似物的高效制备方法，该方法条件温和、工艺简单，产品纯度高，单元操作简便。
本发明的第一个目的是提供一种丙硫菌唑类似物，所述丙硫菌唑类似物为分子结构通式（I）所示化合物，或其光学异构体，或其顺反异构体，或其农药、医药上可接受的盐：
其中：
R1优选为选自氢、卤素、腈基、硝基、羟基、甲胺基、二甲胺基、烷基、烷氧基、卤代烷基，优选为氢、卤素、腈基、硝基、烷基和烷氧基，更优选为氢、氯、腈基、硝基、烷基和烷氧基；更优选为氢、烷基和烷氧基。
R2优选为选自氢、C1-6烷基、C1-6环烷基、C1-6卤代环烷基、取代芳基、苄基、C1 – 4烷氧基-C1 – 4烷基。
通式（I）中，优选地，R1为卤素，R2为卤代环丙烷，得到一类特别优选的化合物具有通式（II）所示结构：
本发明的第二个目的是提供一种含有所述丙硫菌唑类似物的药物或农药。
本发明的第三个目的是提供一种所述丙硫菌唑类似物的制备方法，所述制备方法包括如下步骤：
步骤1：
以三氮唑A为原料，通过与多聚甲醛和卤代试剂的反应制备化合物B；
步骤2：
以所述化合物B为原料，制备格式试剂C后与羰基化合物D反应制备通式I所示化合物，以所述化合物I为原料制备所述丙硫菌唑类似物；
其中：
R1优选为选自氢、卤素、腈基、硝基、羟基、甲胺基、二甲胺基、烷基、烷氧基、卤代烷基，优选为氢、卤素、腈基、硝基、烷基和烷氧基，更优选为氢、氯、腈基、硝基、烷基和烷氧基；更优选为氢、烷基和烷氧基。
R2优选为选自氢、C1-6烷基、C1-6环烷基、C1-6卤代环烷基、取代芳基、苄基、C1 – 4烷氧基-C1 – 4烷基。
X为卤素，选自Cl、Br、I或F，优选为Cl或Br。
上述制备方法，其中，所述卤代试剂优选为选自氯化亚砜、溴化亚砜、N-溴代丁二酰亚胺、或溴。
上述制备方法，其中，所述制备格氏试剂C的溶剂优选为四氢呋喃、***、甲苯中的一种或者多种组合形式，优选为四氢呋喃。
上述制备方法，其中，所述格氏试剂C与所述羰基化合物D反应过程中，格氏试剂C浓度为0.1mol/L-10mol/L，优选为1-4mol/L。
上述制备方法，其中，所述格氏试剂C与所述羰基化合物D的反应温度为0℃-70℃，优选为20-40℃。
本发明的另一个目的是提供一种制备丙硫菌唑及其衍生物的方法，所述制备方法包括如下步骤：
步骤1：
以三氮唑a为原料，通过与多聚甲醛和卤代试剂的反应制备化合物b；
步骤2：
以所述化合物b为原料，加入硫粉和溶液DMF制备化合物c；
步骤3：
以所述化合物c为原料，制备格式试剂d后与羰基化合物e反应制备所述丙硫菌唑及其衍生物。
本发明提供了一种新的更有效的丙硫菌唑类似物的制备方法，即通过格氏试 剂与羰基化合物反应制备丙硫菌唑类似物。本发明中的制备方法通过改变工艺和优化合成条件，简化操作步骤，以较高的收率制备了丙硫菌唑及其类似物，对各类相关农药及医药产品的开发都具有很好的应用价值。
附图说明
图1是本发明中合成丙硫菌唑类似物的制备流程图；
图2是本发明中实施例3合成丙硫菌唑类似物的制备流程图；
其中：
R1选自氢、卤素、腈基、硝基、羟基、甲胺基、二甲胺基、烷基、烷氧基、卤代烷基；
R2选自氢、C1-6烷基、C1-6环烷基、C1-6卤代环烷基、取代芳基、苄基、C1 – 4烷氧基-C1 – 4烷基；
X为卤素。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明的技术方案作进一步的描述，以使更好的理解本发明，但是应当理解的是，下述实施例并不限制本发明范围。
实施例1
格氏试剂的制备
将1,2,3-三氮唑（0.1mol）和多聚甲醛（0.1mol）置于250mL烧瓶中，加入70mL氯仿，加热回流4小时；冷至室温，过滤，滤液于冰浴下慢慢滴加溴化亚砜（0.21mol），2小时滴完，并保温搅拌17小时，中和萃取浓缩得到1-（溴甲基）-1H-1,2,3-三氮唑。
在250mL烧瓶中加入镁条（0.11mol），加入10mL四氢呋喃将其镁条表面覆盖，加入碘晶，将1-（溴甲基）-1H-1,2,3-三氮唑12g（0.1mol）溶于40mL四氢呋喃中，将其1/10滴入镁条中，引发反应，其余液体于40-45℃滴入，约2小时滴完，继续搅拌0.5小时，滤掉残余的镁条得到所述的格氏试剂。
1-（4-氯苯基）-2-甲基-3-（1H-1,2,3-***）-2-丙醇的合成（化合物8）：
在25mL四氢呋喃中加入1-(4-氯苯基)-2-丙酮(2mmol)，再加入格氏试剂（2mmol/mL，1mL），回流2小时反应完成，加入醋酸水溶液，继续搅拌1小时，加入二氯甲烷和水萃取，合并有机相，干燥浓缩得到产品，收率72%，纯度96%。
实施例2
所述格氏试剂的制备方法参照实施例1中格氏试剂的合成方法。
1-（4-氯苯基）-2-环丙基-3-（1H-1,2,3-***）-2-丙醇的合成（化合物6）：
在25mL四氢呋喃中加入2-(4-氯苯基)-1-环丙基乙酮(2mmol)，再加入格氏试剂（2mmol/mL，1mL），回流3小时反应完成，加入醋酸水溶液，继续搅拌1小时，加入二氯甲烷和水萃取，合并有机相，干燥浓缩得到产品，收率65%，纯度95%。
实施例3
所述格氏试剂的制备方法参照实施例1中格氏试剂的合成方法。
1-（2-氯苯基）-2-（1-氯环丙基）-3-（1H-1,2,3-***）-2-丙醇的合成（化合物12）：
在25mL四氢呋喃中加入1-(1-氯环丙基)-2-(2-氯苯基)乙酮(2mmol)，再加入格氏试剂（2mmol/mL，1mL），回流2小时反应完成，加入醋酸水溶液，继续搅拌1小时，加入二氯甲烷和水萃取，合并有机相，干燥浓缩得到产品，收率81%，纯度96%。
实施例4
所述格氏试剂的制备方法参照实施例1中格氏试剂的合成方法。
1-（4-甲氧基苯基）-2-环戊基-3-（1H-1,2,3-***）-2-丙醇的合成（化合物30）：
在25mL四氢呋喃中加入1-环戊基-2-(4-甲氧基苯基)乙酮(2mmol)，再加入格氏试剂（2mmol/mL，1mL），回流2小时反应完成，加入醋酸水溶液，继续搅拌1小时，加入二氯甲烷和水萃取，合并有机相，干燥浓缩得到产品，收率69%，纯度94%。
实施例5
用于杀菌剂丙硫菌唑的合成（化合物44）方法如下：
1-（氯甲基）-1H-1,2,4-三氮唑的合成：
将1，2，4-三氮唑(0.1mol)和多聚甲醛(0.1mol)置于250mL烧瓶中，加入70mL氯仿，加热回流4小时；冷至室温，过滤，滤液于冰浴下慢慢滴加氯化亚砜（0.21mol），2小时滴完，并保温搅拌17小时，中和萃取浓缩，收率90%。
1-（氯甲基）-1H-1,2,4-三氮唑-5（4H）-硫酮的合成：
在250mL烧瓶中加入新制备的1-(氯甲基)-1H-1，2，4-三氮唑(0.1mol)、硫粉（1.0mol）和80mL DMF，于150℃下反应18小时，期间持续通入空气。反应结束后冷却至室温，过滤，用10mL DMF洗涤滤渣，浓缩有机相，加入50mL乙酸乙酯溶解，用碳酸氢钠饱和溶液50mL洗涤有机相，有机相浓缩，所得残留物用甲苯重结晶，收率76%。
丙硫菌唑的合成：
在250mL烧瓶中加入镁条(0.11mol)，加入10mL四氢呋喃将其镁条表面覆 盖，加入碘晶，将1-（氯甲基）-1H-1,2,4-三氮唑-5（4H）-硫酮14.8g（0.1mol）溶于40mL四氢呋喃中，将其1/10滴入镁条中，引发反应，其余液体于40-45℃滴入，约2小时滴完，继续搅拌0.5小时，滤掉残余的镁条，将格氏液滴入1-（1-氯环丙基）-2-（2-氯苯基）乙酮（0.1mol）的10mL四氢呋喃混合液中，滴完后回流2小时，加入10%醋酸水溶液，继续搅拌1小时，加入二氯甲烷和水萃取，合并有机相，干燥浓缩得到粗品，用甲苯重结晶得产品丙硫菌唑，产率75%，纯度95%。
实施例6
对本专利中报道的丙硫菌唑类似物进行了水稻稻瘟病菌的室内生物活性测试。
试验对象：采自田间的水稻稻瘟病菌
试验方法：参照《中华人民共和国农业行业标准NY/T1154.7-2006》，盆栽法。选取生长势一致的三叶期水稻苗，每盆两株苗，每个处理选用5盆供试稻苗。将稻瘟病菌在番茄燕麦琼脂培养基上培养，产孢后用无菌水洗下孢子，制成1×105个孢子/mL的悬浮液，均匀的喷洒接种于供试稻苗上，接种后套上黑色塑料袋保湿培养24h。接种24h，进行药剂处理，每个药剂设置5个浓度梯度，用Potter喷洒塔在50PSI压力下喷雾，每盆大约5mL。喷药后，将稻苗置于25℃左右、相对湿度≥90%的条件下培养，7d后按照稻瘟病的发病分级标准调查整株叶片的病情指数，并计算防治效果。
上述公式中，将防治效果换算成几率值(y)，药液浓度(mg/L)转换成对数值（x），以最小二乘法计算抑制中浓度EC50。
如表1所示，通过测试化合物对水稻稻瘟病菌的抑制活性可以看出，丙硫菌唑（化合物44）的EC50为0.067mg/L，而通过本发明所提供的丙硫菌唑类似物其对病菌的抑制活性均显著大于丙硫菌唑；其中，与丙硫菌唑结构最相似的类似物12对病菌的EC50是丙硫菌唑效果的3倍，EC50达到0.212mg/L；尤其是，如丙硫 菌唑类似物14对病菌的抑制活性是丙硫菌唑效果的109倍，EC50数值达到7.302mg/L；甚至，丙硫菌唑类似物25对病菌的抑制活性是丙硫菌唑效果的130倍，EC50数值达到了8.712mg/L。
从上述实施例以及表1中可以看出，本发明提供了一种新的更有效的丙硫菌唑类似物及其制备方法，这类丙硫菌唑类似物对病菌的抑制活性均远远大于丙硫菌唑，效果能达到丙硫菌唑的130倍，并且该制备方法通过改变工艺和优化合成条件，简化操作步骤，以较高的收率制备了丙硫菌唑及其类似物，对各类相关农药及医药产品的开发都具有很好的应用价值。
表1.化合物结构与活性一览表
以上对本发明的具体实施例进行了详细描述，但其只是作为范例，本发明并不限制于以上描述的具体实施例。对于本领域技术人员而言，任何对本发明进行的等同修改和替代也都在本发明的范畴之中。因此，在不脱离本发明的精神和范围下所作的均等变换和修改，都应涵盖在本发明的范围内。

Claims (10)

1.一种丙硫菌唑类似物，其特征在于，所述丙硫菌唑类似物为分子结构通式（I）所示化合物，或其光学异构体，或其顺反异构体，或其农药、医药上可接受的盐：
其中：
R1选自氢、卤素、腈基、硝基、羟基、甲胺基、二甲胺基、烷基、烷氧基、卤代烷基；
R2选自氢、C1-6烷基、C1-6环烷基、C1-6卤代环烷基、取代芳基、苄基、C1–4烷氧基-C1–4烷基。
2.一种含有权利要求1所述的丙硫菌唑类似物的药物或农药。
3.一种根据权利要求1中所述的丙硫菌唑类似物的制备方法，其特征在于，所述制备方法包括如下步骤：
步骤1：
以三氮唑A为原料，通过与多聚甲醛和卤代试剂的反应制备化合物B；
步骤2：
以所述化合物B为原料，制备格式试剂C后与羰基化合物D反应制备通式I所示化合物，以所述化合物I为原料制备所述丙硫菌唑类似物；
其中：
R1选自氢、卤素、腈基、硝基、羟基、甲胺基、二甲胺基、烷基、烷氧基、卤代烷基；
R2选自氢、C1-6烷基、C1-6环烷基、C1-6卤代环烷基、取代芳基、苄基、C1–4烷氧基-C1–4烷基；
X为卤素。
4.根据权利要求3所述的丙硫菌唑类似物的制备方法，其特征在于，X选自Cl、Br。
5.根据权利要求3或4所述的丙硫菌唑类似物的制备方法，其特征在于，所述卤代试剂选自氯化亚砜、溴化亚砜、N-溴代丁二酰亚胺、或溴。
6.根据权利要求3中所述的丙硫菌唑类似物的制备方法，其特征在于，所述格氏试剂与所述羰基化合物反应过程中，格氏试剂浓度为0.1mol/L-10mol/L。
7.根据权利要求6中所述的丙硫菌唑类似物的制备方法，其特征在于，所述格氏试剂与所述羰基化合物反应过程中，格氏试剂浓度优选为1-4mol/L。
8.根据权利要求3中所述的丙硫菌唑类似物的制备方法，其特征在于，所述格氏试剂与所述羰基化合物的反应温度为0℃-70℃。
9.根据权利要求8中所述的丙硫菌唑类似物的制备方法，其特征在于，所述格氏试剂与所述羰基化合物的反应温度优选为20-40℃。
10.一种制备丙硫菌唑及其衍生物的方法，其特征在于，步骤包括：
步骤1：
以三氮唑a为原料，通过与多聚甲醛和卤代试剂的反应制备化合物b；
步骤2：
以所述化合物b为原料，加入硫粉和溶液DMF制备化合物c；
步骤3：
以所述化合物c为原料，制备格式试剂d后与羰基化合物e反应制备所述丙硫菌唑及其衍生物。3 -->
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