CN107573310A

CN107573310A - 一种科立内酯二醇的制备方法

Info

Publication number: CN107573310A
Application number: CN201610523094.XA
Authority: CN
Inventors: 杜宁川
Original assignee: Shenyang Orly Kang Chemical Co Ltd
Current assignee: Shenyang Orly Kang Chemical Co Ltd
Priority date: 2016-07-04
Filing date: 2016-07-04
Publication date: 2018-01-12

Abstract

本发明提供一种科立内酯二醇的制备方法，涉及一种醇的合成技术领域。该发明由包含下述步骤制备而成：环戊二烯和二氯乙酰氯为原料，经环化、还原和氧化3步反应制得2‑氧杂双环[3.3.0]辛‑6‑烯‑3‑酮；2‑氧杂双环[3.3.0]辛‑6‑烯‑3‑酮经碱性拆分剂R‑(+)‑苯乙胺(PEA)拆分，获得光学活性的化合物(1S，5R)‑2‑氧杂双环[3.3.0]辛‑6‑烯‑3‑酮；(1S，5R)‑2‑氧杂双环[3.3.0]辛‑6‑烯‑3‑酮与多聚甲醛经区域选择性Prins反应、直接水解合成了(1S，5R，6R，7R)‑羟甲基‑7‑羟基‑2‑氧杂双环[3.3.0]辛‑3‑酮。本发明简便易行、易于操作，有利于工业化生产。

Description

一种科立内酯二醇的制备方法

技术领域

本发明涉及一种醇的合成技术领域，特别是涉及一种科立内酯二醇的制备方法。

背景技术

***素(prostaglandins，PGs)是一类重要的内源性生理活性天然产物，其对生殖***、神经***、呼吸***、内分泌***等都有作用。通过对天然***素的研究及结构改造，合成了一大批用途十分广泛的***素类药物，其中用于治疗青光眼的FP受体激动剂是近年的研究热点之一。目前已上市的抗青光眼药物有拉坦前列素、曲伏前列素、贝美前列素、他氟前列素等。***素药物手性中心众多，合成路线冗长。由于天然***素来源较少，其化学合成显得尤为重要。科立内酯二醇，化学名：(1S，5R，6R，7R)-6-羟甲基-7-羟基-2-氧杂双环[3.3.0]辛-3-酮，是合成***素的通用中间体，在制药工业中获得广泛应用。目前国内市场上化合物(1S，5R，6R，7R)-6-羟甲基-7-羟基-2-氧杂双环[3.3.0]辛-3-酮主要还是依赖进口，价格昂贵。迄今为止，制备化合物(1S，5R，6R，7R)-6-羟甲基-7-羟基-2-氧杂双环[3.3.0]辛-3-酮的文献报道方法主要有两种：(1)以(1S，5R)-2-氧杂双环[3.3.0]辛-6-3-酮为原料，与多聚甲醛经Prins(普林斯)反应后水解而制得；(2)以L-果糖为原料，经过一系列转化而制得。Prins反应是经典反应，反应机理清楚，重现性好。但化合物(1S，5R)-2-氧杂双环[3.3.0]辛-6-3-酮难以从国内市场上获得。文献报道制备化合物(1S，5R)-2-氧杂双环[3.3.0]辛-6-3-酮的方法主要分两类：(1)外消旋体拆分法；(2)不对称合成法。但这两种方法所用的原材料和手性试剂价格昂贵，反应条件苛刻，难以工业化生产。

发明内容

针对上述伺题中存在的不足之处，本发明提供一种科立内酯二醇的制备方法，使其合成方法简便易行、有利于工业化生产科立内酯二醇。

为了解决上述问题，本发明提供一种科立内酯二醇的制备方法，其中，所述方法包括以下步骤：

S10、2-氧杂双环[3.3.0]辛-6-烯-3-酮的合成：环戊二烯、二氯乙酰氯和正己烷经环化、还原和氧化三步制得2-氧杂双环[3.3.0]辛-6-烯-3-酮；

S20、2-氧杂双环[3.3.0]辛-6-烯-3-酮的拆分：在含有2-氧杂双环[3.3.0]辛-6-烯-3-酮、四氢呋喃和蒸馏水的三口瓶中滴入氢氧化钠水溶液，搅拌、减压蒸除四氢呋喃后加入乙酸乙酯，反应液酸化，分层，水层用乙酸乙酯提取4次，该提取液经洗涤，干燥后加入R-(+)-苯乙胺，搅拌，静置过夜，过滤，将滤渣溶于热乙酸乙酯中，过滤除去草酸盐，浓缩，粗盐用乙酸乙酯重结晶两次，得(1R，2s)-2-羟基-环戊-4-烯-1-乙酸R-(+)-苯乙胺盐，将苯乙胺盐溶于氢氧化钠水溶液中，用***提取两次，水相用浓度盐酸水溶液中和，减压浓缩，残余物用***提取两次，无水硫酸镁干燥，减压蒸除溶剂得白色固体(1S，5R)-2-氧杂双环[3.3.0]辛-6-烯-3-酮；

S30、(1S，5R，6R，7R)-羟甲基-7-羟基_2-氧杂双环[3.3.0]辛-3-酮的合成：水浴加热含有(1S，5R)-2-氧杂双环[3.3.0]辛-6-烯-3-酮、多聚甲醛、冰醋酸混合液的三口瓶，缓慢滴加浓硫酸，升温，搅拌，24h后，冷却，用无水碳酸钠中和，减压蒸除冰醋酸，残余物溶于二氯甲烷，洗涤，干燥后减压蒸除溶剂，得粗品(1S，5R，6R，7R)-羟甲基-7-羟基-2-氧杂双环[3.3.0]辛-3-酮，将该粗品((1S，5R，6R，7R)-羟甲基-7-羟基-2-氧杂双环[3.3.0]辛-3-酮水解得到最终产物(1S，5R，6R，7R)-羟甲基-7-羟基-2-氧杂双环[3.3.0]辛-3-酮。

优选的，在所述步骤S10中，所述环化的过程为：三口烧瓶里加环戊二烯、二氯乙酰氯和正己烷，通过搅拌、冰盐冷却后加三乙胺和正己烷的混合物，经过搅拌、抽滤后滤饼用正己烷冲洗，合并滤液和洗液，减压蒸除溶剂后残余液体进行减压蒸馏，收集馏分得到无色液体7，7-二氯双环[3.2.0]庚-2-烯-6-酮。

优选的，在所述步骤S10中，所述还原过程具体为：二氯双环与乙酸混合液滴加到含有Zn粉和乙酸混合物的烧瓶中搅拌加乙酸，经过升温再降温过程后加无水***搅拌，抽滤除Zn粉，静置分出有机相后除乙酸、调节ph分出***层，将其干燥、抽滤、减压后蒸除无水***，在减压分馏，收集其馏分得到无色液体双环[3.2.0]庚-2-烯-6-酮。

优选的，在所述步骤S30中，粗品(1S，5R，6R，7R)-羟甲基-7-羟基-2-氧杂双环[3.3.0]辛-3-酮水解过程为：在1000mL三口瓶中加入52.4g粗品(1S，5R，6R，7R)-羟甲基-7-羟基-2-氧杂双环[3.3.0]辛-3-酮、524mL甲醇和20mL浓盐酸，加热回流4h，反应液用冰盐浴冷却至0℃后，用饱和碳酸氢钠溶液中和至pH＝4.0，减压浓缩，残余物用氯仿加热溶解，热过滤，滤液放冷后，析出白色晶体，过滤，干燥得(1S，5R，6R，7R)-羟甲基-7-羟基-2-氧杂双环[3.3.0]辛-3-酮。

与现有技术相比，本发明具有以下优点：

本发明提供了一种简便易行、有利于工业化生产科立内酯二醇的制备方法。

具体实施方式

为了使本发明的目的、技术方案及优点更加清楚明白，下面结合实例对本发明作进一步详细说明，但所举实例不作为对本发明的限定。

本发明的实施例包括以下步骤：

S101、环化：三口烧瓶里加环戊二烯、二氯乙酰氯和正己烷，通过搅拌、冰盐冷却后加三乙胺和正己烷的混合物，经过搅拌、抽滤后滤饼用正己烷冲洗，合并滤液和洗液，减压蒸除溶剂后残余液体进行减压蒸馏，收集馏分得到无色液体7，7-二氯双环[3.2.0]庚-2-烯-6-酮；

S102、还原：二氯双环与乙酸混合液滴加到含有Zn粉和乙酸混合物的烧瓶中搅拌加乙酸，经过升温再降温过程后加无水***搅拌，抽滤除Zn粉，静置分出有机相后除乙酸、调节ph分出***层，将其干燥、抽滤、减压后蒸除无水***，在减压分馏，收集其馏分得到无色液体双环[3.2.0]庚-2-烯-6-酮；

S103、双环：[3.2.0]庚-2-烯-6-酮通过氧化生成2-氧杂双环[3.3.0]辛-6-烯-3-酮

S20、2-氧杂双环[3.3.0]辛-6-烯-3-酮的拆分：在5000mL三口瓶中加入124.1g(1.0mol)2-氧杂双环[3.3.0]辛-6-烯-3-酮、720mL四氢呋喃、510mL蒸馏水，在0℃慢慢滴入750mL浓度为2.0mol/L(1.5mol)的氢氧化钠水溶液。反应液在室温搅拌4h，减压蒸除四氢呋喃。加入1200mL乙酸乙酯。反应混合物用饱和草酸水溶液酸化至H＝3.0，分层，水层用乙酸乙酯提取4次。混合乙酸乙酯提取液用饱和氯化钠水溶液洗涤，无水硫酸镁干燥。向乙酸乙酯提取液中加入160mL(150.4g，1.24mol)R-(+)-苯乙胺，搅拌30min，静置过夜，过滤。将滤渣溶于10L热乙酸乙酯中，过滤除去草酸盐，浓缩。粗盐用乙酸乙酯重结晶两次，得(1R，2s)-2-羟基-环戊-4-烯-1-乙酸R-(+)-苯乙胺盐94.5g。将苯乙胺盐溶于430mL浓度为1.0mol/L(0.43mol)的氢氧化钠水溶液中，用***提取两次。水相用浓度为2.0mol/L的盐酸水溶液中和至pH＝3.0，减压浓缩，残余物用200mL***提取两次，无水硫酸镁干燥，减压蒸除溶剂得白色固体(1S，5R)-2-氧杂双环[3.3.0]辛-6-烯-3-酮42.6g。

S30、(1S，5R，6R，7R)-羟甲基-7-羟基-2-氧杂双环[3.3.0]辛-3-酮的合成：在500mL三口瓶中加入19.3g多聚甲醛、24.8g(0.2mol)(1S，5R)-2-氧杂双环[3.3.0]辛-6-烯-3-酮、193mL冰醋酸，水浴加热至50℃，缓慢滴加6.5mL浓硫酸，控制滴加速度使反应液温度在60℃以下。加毕，升温至75～80℃继续搅拌24h。冷却至室温，用无水碳酸钠中和至pH＝5.0。减压蒸除冰醋酸，残余物溶于300mL二氯甲烷中，并依次用饱和碳酸氢钠水溶液、饱和氯化钠水溶液和蒸馏水洗涤，用无水硫酸镁干燥。减压蒸除溶剂，得粗品(1S，5R，6R，7R)-羟甲基-7-羟基-2-氧杂双环[3.3.0]辛-3-酮52.4g。在1000mL三口瓶中加入52.4g粗品(1S，5R，6R，7R)-羟甲基-7-羟基-2-氧杂双环[3.3.0]辛-3-酮、524mL甲醇和20mL浓盐酸，加热回流4h。反应液用冰盐浴冷却至0℃后，用饱和碳酸氢钠溶液中和至pH＝4.0，减压浓缩。残余物用氯仿加热溶解，热过滤，滤液放冷后，析出白色晶体，过滤，干燥得(1S，5R，6R，7R)-羟甲基-7-羟基-2-氧杂双环[3.3.0]辛-3-酮26.3g，收率76.5％。

对所公开的实施例的上述说明，使本领域专业技术人员能够实现或使用本发明。对这些实施例的多种修改对本领域的专业技术人员来说将是显而易见的，本文中所定义的一般原理可以在不脱离本发明的精神或范围的情况下，在其它实施例中实现。因此，本发明将不会被限制于本文所示的这些实施例，而是要符合与本文所公开的原理和新颖特点相一致的最宽的范围。

Claims

1.一种科立内酯二醇的制备方法，其特征在于，所述方法包括以下步骤：

S30、(1S，5R，6R，7R)-羟甲基-7-羟基-2-氧杂双环[3.3.0]辛-3-酮的合成：水浴加热含有(1S，5R)-2-氧杂双环[3.3.0]辛-6-烯-3-酮、多聚甲醛、冰醋酸混合液的三口瓶，缓慢滴加浓硫酸，升温，搅拌，24h后，冷却，用无水碳酸钠中和，减压蒸除冰醋酸，残余物溶于二氯甲烷，洗涤，干燥后减压蒸除溶剂，得粗品(1S，5R，6R，7R)-羟甲基-7-羟基-2-氧杂双环[3.3.0]辛-3-酮，将该粗品(1S，5R，6R，7R)-羟甲基-7-羟基-2-氧杂双环[3.3.0]辛-3-酮水解得到最终产物(1S，5R，6R，7R)-羟甲基-7-羟基-2-氧杂双环[3.3.0]辛-3-酮。

2.如权利要求1所述的科立内酯二醇的制备方法，其特征在于，在所述步骤S10中，所述环化的过程为：三口烧瓶里加环戊二烯、二氯乙酰氯和正己烷，通过搅拌、冰盐冷却后加三乙胺和正己烷的混合物，经过搅拌、抽滤后滤饼用正己烷冲洗，合并滤液和洗液，减压蒸除溶剂后残余液体进行减压蒸馏，收集馏分得到无色液体7，7-二氯双环[3.2.0]庚-2-烯-6-酮。

3.如权利要求1所述的科立内酯二醇的制备方法，其特征在于，在所述步骤S10中，所述还原过程具体为：二氯双环与乙酸混合液滴加到含有Zn粉和乙酸混合物的烧瓶中搅拌加乙酸，经过升温再降温过程后加无水***搅拌，抽滤除Zn粉，静置分出有机相后除乙酸、调节ph分出***层，将其干燥、抽滤、减压后蒸除无水***，在减压分馏，收集其馏分得到无色液体双环[3.2.0]庚-2-烯-6-酮。

4.如权利要求1所述的科立内酯二醇的制备方法，其特征在于，在所述步骤S30中，粗品(1S，5R，6R，7R)-羟甲基-7-羟基-2-氧杂双环[3.3.0]辛-3-酮水解过程为：在1000mL三口瓶中加入52.4g粗品(1S，5R，6R，7R)-羟甲基-7-羟基-2-氧杂双环[3.3.0]辛-3-酮、524mL甲醇和20mL浓盐酸，加热回流4h，反应液用冰盐浴冷却至0度后，用饱和碳酸氢钠溶液中和至pH＝4.0，减压浓缩，残余物用氯仿加热溶解，热过滤，滤液放冷后，析出白色晶体，过滤，干燥得(1S，5R，6R，7R)-羟甲基-7-羟基-2-氧杂双环[3.3.0]辛-3-酮。