CN107569716A - 一种钛种植体表面pH响应药物控释涂层的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种钛种植体表面pH响应药物控释涂层的制备方法，首先通过阳极氧化法在钛种植体表面制备TiO2纳米管阵列，作为药物的纳米装载装置，然后在TiO2纳米管口接枝聚L‑谷氨酸，利用PLGA的二级结构具有随pH值变化而发生可逆性改变的特性，制备具有“开关”功能的药物控释***，PLGA在TiO2纳米管上的pH响应范围在5.5‑7.0之间，厚度随pH的变化而发生可逆的变化，这种聚合物厚度的变化导致纳米孔道的液体通过性发生巨大变化，这种新型智能pH响应纳米管药物缓释***能很好解决目前钛种植体表面抗菌缓释***不能对种植体局部组织微环境做出相应反应的缺陷，真正达到有效抗菌效果，为治疗种植体相关感染提供了新方法。
Description
技术领域
本发明属于钛种植体表面处理的技术领域，更具体的说是涉及一种钛种植体表面pH响应药物控释涂层的制备方法。
背景技术
钛及钛合金植入已成为人类各种器官疾病或缺损缺失的重要修复方法，然而，由此引起的植入物相关性感染问题也逐渐凸显出来，感染还会导致多种不良后果，目前临床上使用抗菌药物治疗植入物相关感染，主要采用全身给药方式，然而全身给药具有靶点药物浓度低和全身毒副作用等诸多缺点。而局部应用抗菌药物具有所需药物剂量小，从装置本身释放药物作用于局部病灶，避免药物作用于全身，延长药物作用周期等优势。目前已有多种方法实现植入体表面局部缓释给药，但是这些缓释方法有药物载量少，且涂层易剥脱等缺点。近年来一种新的方法是在钛种植体表面用阳极氧化法形成TiO2纳米级小管阵列作为局部“药物纳米储存和缓释装置”，为种植体局部药物缓释提供了新途径。TiO2纳米管因为具有阵列式孔隙结构，有足够大的空间装载药物，适宜于在形状复杂的种植体表面制备纳米管阵列。
目前已有各种方法对进行TiO2纳米管药物缓释调控，例如采用聚乳酸和壳聚糖对TiO2纳米管管口进行封闭，药物缓释达6-8周，或将药物装载在纳米胶束内，再将胶束装载入TiO2纳米管内，以此延缓药物的释放速率。然而，以上这些释药体系仅仅是针对药物释放速率的调控或者减少早期药物爆释,并不能对局部组织是否存在炎症做出反应，不管种植体周围组织是否存在感染，抗菌药物都按既定程序释放。由于药物装载量有限，为了保证长时间抗菌性能，势必造成抗菌药物的长时间低剂量的释放，可能造成耐抗生素菌株的产生；同时，当出现细菌感染需要足量抗生素迅速释放时，不能提供足量的抗生素，达不到抗菌效果。
在正常情况下，组织微环境的pH值约为7.4，但炎症病理状态下，病灶组织由于缺氧导致无氧代谢而被酸化，pH值降低达6.8甚至更低；在种植体穿龈或穿皮部位，由于细菌大量产酸，在菌斑内pH值低至5.5。因此，低pH值被视为炎症反应的重要标志之一。基于炎症状态下组织微环境的这一变化规律，我们可以利用正常组织和炎症组织的pH值差异，设计一种能对环境中pH值做出响应的TiO2纳米管药物缓释***。
发明内容
针对现有技术存在的不足，本发明的目的在于提供一种钛种植体表面pH响应药物控释涂层的制备方法，制备得到的药物控释涂层能对种植体周围炎症环境做出智能反应，调控抗菌药物的释放，在局部炎症发生时，释药***中药物足量迅速释放，而正常生理环境中药物不释放，使种植体表面抗菌缓释***真正达到有效抗感染。
为实现上述目的，本发明提供了如下技术方案：一种钛种植体表面pH响应药物控释涂层的制备方法，包括如下步骤：
步骤一、钛材表面制备TiO2纳米管：
a、对纯钛片进行预处理；
b、有机电解液制备：将NH4F和去离子水加入到甘油中，得到NH4F质量浓度为0.50～0.80wt％，去离子水质量浓度为10～15wt％的甘油溶液；
c、采用两电极体系，以纯钛片为阳极，铂片为阴极，电极间距为1cm，在磁力搅拌和30℃下，DH1715A～5型直流稳压电源提供阳极氧化所需电源,接着将两电极放入有机电解液中进行阳极氧化，氧化后取出用去离子水冲洗并氩气吹干得到有TiO2纳米管的钛材；
步骤二、TiO2纳米管管口形成氨基基团：
将表面有TiO2纳米管的钛材置于反应室下电极板，反应室真空抽至1Pa，通入丙酮和氩气的混合气清洗反应室管壁和样品表面，再通入烯丙胺蒸气和氩气的混合气体，选用预定参数进行放电，所述预定参数中脉冲宽度为20～80s，功率为55～135W，放电所产生的等离子体进行聚合沉积在TiO2纳米管表面，沉积的时间为30～300s；我们采用等离子体聚合法将烯丙胺沉积在纳米管口附近，而纳米管其他部位没有氨基聚合物沉积。因此保证只在纳米管管口及靠近管口部分内壁有氨基用于接枝谷氨酸。
步骤三、TiO2纳米管口接枝对环境pH有响应的聚L-谷氨酸
将BLG-NCA散布于玻璃容器底部,新鲜制备富含氨基基团的试件垂直放于BLG-NCA粉末上方，工作面朝下，常温下将容器抽真空，再充入N2，进行2～3个循环，最后抽真空至2.5～5Pa,置于油浴锅内进行反应2～5h，反应结束后,试件浸入二氯乙酸和氯仿的混合溶剂中15～30h，所述混合溶剂中二氯乙酸和氯仿体积比为1：9～1:7，然后取出用氯仿清洗,氮气吹干，将已经接枝的试件置入溴化氢和苯的混合溶液中并密封，超声1h，反应结束后,分别依次置于甲苯、丙酮、和水中清洗5min，然后氮气干燥。
聚L-谷氨酸为氨基酸多肽，具有良好的生物学性能。PLGA的重要特性之一就是其特殊的二级结构，由于其酸性侧基羧基的存在，pH值在一定范围内变化时，极性侧基会发生质子化或去质子化，在一定程度上会影响到链内和链间氢键的形成，从而造成聚氨基酸链段二级结构的变化。在酸性溶液中，侧基不带电荷，PLGA链段形成较高链段压缩比的α螺旋结构，分子链上羧基之间距离为0.15nm；而在中性或碱性溶液中，侧基带电荷，分子链伸展，呈较低链段压缩比的无规线形结构，羧基之间距离为0.34nm。α螺旋结构和无规线形结构之间的转变会随着侧基质子化或去质子化和pH的变化而可逆发生。由于PLGA的pH响应范围与炎症区微环境pH值符合，因此可以利用聚L-谷氨酸对pH响应，其二级结构发生可逆性的转变这一特性，制备具有“on-off”功能的智能TiO2纳米管药物控释***。
作为本发明的进一步改进，所述步骤一a中预处理步骤如下：将10mm×10mm×1mm的纯钛片先用SiC砂纸打磨，然后分别在丙酮、乙醇、去离子水中各超声2min，自然晾干后，在抛光液中处理2～3min，所述抛光液由HF、H3PO4和H2O按照体积比1:2:7组成，抛光处理后，再经去离子水清洗，自然晾干。
作为本发明的进一步改进，所述步骤一中a和b之间还包括水基电解液制备：将氨基磺酸用去离子水稀释配制成质量百分数为1～5％的溶液，然后将氢氟酸加入到上述溶液中，配制成含有氢氟酸质量百分数为0.3～3％的水基电解液，放入有机电解液中进行阳极氧化之前先将两电极放入水基电解液中进行首步阳极氧化，氧化后取出用去离子水冲洗并氩气吹干，再放入有机电解液中进行阳极氧化。
作为本发明的进一步改进，所述步骤一中首步阳极氧化中采用程序升压，具体步骤如下：从0V开始，以5V/min的速度升高至30V，阳极氧化0.5～1h，再以10V/min的速度升高至50～80V，阳极氧化1～2h。
作为本发明的进一步改进，所述步骤一c中阳极氧化中采用程序升压，具体步骤如下：从0V开始，以1V/min的速度升高至20V，阳极氧化0.5～1h，再以5V/min的速度升高至30～50V，阳极氧化1～2h。
作为本发明的进一步改进，所述步骤二中烯丙胺蒸气和氩气的混合气体中烯丙胺蒸气和氩气的体积比为1:3～1:10。
作为本发明的进一步改进，所述步骤三中油浴锅中温度为90～140℃。
作为本发明的进一步改进，所述步骤三中溴化氢和苯的混合溶液中溴化氢和苯的体积比为3:7-2:3。
本发明首先通过阳极氧化法在钛种植体表面制备TiO2纳米管阵列，作为药物的纳米装载装置，然后在TiO2纳米管口接枝聚L-谷氨酸，利用PLGA的二级结构具有随pH值变化而发生可逆性改变的特性，制备具有“开关”功能的药物控释***，PLGA在TiO2纳米管上的pH响应范围在5.5-7.0之间，厚度随pH的变化而发生可逆的变化，这种聚合物厚度的变化导致纳米孔道的液体通过性发生巨大变化，在正常情况下环境pH值为7.4，TiO2纳米管中药物难以通过PLGA薄膜，炎症病理状态下环境pH值低于6.8,TiO2纳米管中药物大量通过PLGA薄膜；这种新型智能pH响应纳米管药物缓释***能很好解决目前钛种植体表面抗菌缓释***不能对种植体局部组织微环境做出相应反应的缺陷，真正达到有效抗菌效果，使释药***在面临种植体多次感染时，每次都能够迅速提供足量抗菌药物。
附图说明
图1为TiO2纳米管内PLGA分子链pH响应模式图；
图2为TiO2纳米管口接枝PLGA步骤示意图；
图3为蒸汽沉积聚合玻璃容器示意图。
具体实施方式
实施例1
步骤一、钛材表面制备TiO2纳米管：
a、对纯钛片进行预处理：将10mm×10mm×1mm的纯钛片先用SiC砂纸打磨，然后分别在丙酮、乙醇、去离子水中各超声2min，自然晾干后，在20mL抛光液中处理2min，所述抛光液由HF、H3PO4和H2O按照体积比1:2:7组成，抛光处理后，再经去离子水清洗，自然晾干。
b、有机电解液制备：将NH4F和去离子水加入到50mL甘油中，得到NH4F质量浓度为0.50wt％，去离子水质量浓度为10wt％的甘油溶液；
c、采用两电极体系，以纯钛片为阳极，铂片为阴极，电极间距为1cm，在磁力搅拌和30℃下，DH1715A～5型直流稳压电源提供阳极氧化所需电源,接着将两电极放入有机电解液中进行阳极氧化，采用程序升压，从0V开始，以1V/min的速度升高至20V，阳极氧化0.5h，再以5V/min的速度升高至30V，阳极氧化1h，氧化后取出用去离子水冲洗并氩气吹干得到有TiO2纳米管的钛材；
步骤二、TiO2纳米管管口形成氨基基团：
将表面有TiO2纳米管的钛材置于反应室下电极板，反应室真空抽至1Pa，通入丙酮和氩气的混合气清洗反应室管壁和样品表面，再通入烯丙胺蒸气和氩气的混合气体，流量为3mL/min,烯丙胺蒸气和氩气的混合气体中烯丙胺蒸气和氩气的体积比为1:3，将脉冲宽度设置为20s，功率设置为55W，进行放电，放电所产生的等离子体进行聚合沉积在TiO2纳米管表面，沉积的时间为50s；
步骤三、TiO2纳米管口接枝对环境pH有响应的聚L-谷氨酸
将10mg的BLG-NCA散布于玻璃容器底部,新鲜制备富含氨基基团的试件垂直放于BLG-NCA粉末上方，工作面朝下，常温下将容器抽真空，再充入N2，重复抽真空，再充入N2，进行3个循环，最后抽真空至2.5Pa,置于110℃油浴锅内进行反应3h，反应结束后,试件浸入20mL体积比为1:7的二氯乙酸和氯仿的混合溶剂中20h，然后取出用氯仿清洗,氮气吹干，将已经接枝的试件置入体积比为3:7的溴化氢和苯的混合溶液中并密封，超声1h，反应结束后,分别依次置于甲苯、丙酮、和水中清洗5min，然后氮气干燥。
实施例2
步骤一、钛材表面制备TiO2纳米管：
a、对纯钛片进行预处理：将10mm×10mm×1mm的纯钛片先用SiC砂纸打磨，然后分别在丙酮、乙醇、去离子水中各超声2min，自然晾干后，在20mL抛光液中处理2min，所述抛光液由HF、H3PO4和H2O按照体积比1:2:7组成，抛光处理后，再经去离子水清洗，自然晾干。
b、有机电解液制备：将NH4F和去离子水加入到60mL甘油中，得到NH4F质量浓度为0.60wt％，去离子水质量浓度为12wt％的甘油溶液；
c、采用两电极体系，以纯钛片为阳极，铂片为阴极，电极间距为1cm，在磁力搅拌和30℃下，DH1715A～5型直流稳压电源提供阳极氧化所需电源,接着将两电极放入有机电解液中进行阳极氧化，采用程序升压，从0V开始，以1V/min的速度升高至20V，阳极氧化0.6h，再以5V/min的速度升高至35V，阳极氧化1.5h，氧化后取出用去离子水冲洗并氩气吹干得到有TiO2纳米管的钛材；
步骤二、TiO2纳米管管口形成氨基基团：
将表面有TiO2纳米管的钛材置于反应室下电极板，反应室真空抽至1Pa，通入丙酮和氩气的混合气清洗反应室管壁和样品表面，再通入烯丙胺蒸气和氩气的混合气体，流量为5mL/min,烯丙胺蒸气和氩气的混合气体中烯丙胺蒸气和氩气的体积比为1:5，脉冲宽度设置为30s，功率设置为75W，进行放电，放电所产生的等离子体进行聚合沉积在TiO2纳米管表面，沉积的时间为100s；
步骤三、TiO2纳米管口接枝对环境pH有响应的聚L-谷氨酸
将20mg的BLG-NCA散布于玻璃容器底部,新鲜制备富含氨基基团的试件垂直放于BLG-NCA粉末上方，工作面朝下，常温下将容器抽真空，再充入N2，重复抽真空，再充入N2，进行3个循环，最后抽真空至3Pa,置于100℃油浴锅内进行反应2h，反应结束后,试件浸入20mL体积比为1：9的二氯乙酸和氯仿的混合溶剂中15h，然后取出用氯仿清洗,氮气吹干，将已经接枝的试件置入体积比为2:3的溴化氢和苯的混合溶液中并密封，超声1h，反应结束后,分别依次置于甲苯、丙酮、和水中清洗5min，然后氮气干燥。
实施例3
步骤一、钛材表面制备TiO2纳米管：
a、对纯钛片进行预处理：将10mm×10mm×1mm的纯钛片先用SiC砂纸打磨，然后分别在丙酮、乙醇、去离子水中各超声3min，自然晾干后，在20mL抛光液中处理3min，所述抛光液由HF、H3PO4和H2O按照体积比1:2:7组成，抛光处理后，再经去离子水清洗，自然晾干。
b、水基电解液制备：将氨基磺酸用50mL去离子水稀释配制成质量百分数为2％的溶液，然后将氢氟酸加入到上述溶液中，配制成含有氢氟酸质量百分数为0.5％的水基电解液。
c、有机电解液制备：将NH4F和去离子水加入到50mL甘油中，得到NH4F质量浓度为0.80wt％，去离子水质量浓度为15wt％的甘油溶液；
d、采用两电极体系，以纯钛片为阳极，铂片为阴极，电极间距为1cm，在磁力搅拌和30℃下，DH1715A～5型直流稳压电源提供阳极氧化所需电源,接着将两电极放入水基电解液中进行阳极氧化，采用程序升压，从0V开始，以5V/min的速度升高至30V，阳极氧化1h，再以10V/min的速度升高至60V，阳极氧化1h，氧化后取出用去离子水冲洗并氩气吹干，接着将两电极放入有机电解液中进行阳极氧化，采用程序升压，从0V开始，以1V/min的速度升高至20V，阳极氧化0.5h，再以5V/min的速度升高至30V，阳极氧化2h，氧化后取出用去离子水冲洗并氩气吹干得到有TiO2纳米管的钛材。
步骤二、TiO2纳米管管口形成氨基基团：
将表面有TiO2纳米管的钛材置于反应室下电极板，反应室真空抽至1Pa，通入丙酮和氩气的混合气清洗反应室管壁和样品表面，再通入烯丙胺蒸气和氩气的混合气体，流量为5mL/min,烯丙胺蒸气和氩气的混合气体中烯丙胺蒸气和氩气的体积比为1:7，将脉冲宽度设置为50s，功率设置为95W，进行放电，放电所产生的等离子体进行聚合沉积在TiO2纳米管表面，沉积的时间为200s；
步骤三、TiO2纳米管口接枝对环境pH有响应的聚L-谷氨酸
将10mg的BLG-NCA散布于玻璃容器底部,新鲜制备富含氨基基团的试件垂直放于BLG-NCA粉末上方，工作面朝下，常温下将容器抽真空，再充入N2，重复抽真空，再充入N2，进行3个循环，最后抽真空至4Pa,置于120℃油浴锅内进行反应4h，反应结束后,试件浸入20mL体积比为1:7的二氯乙酸和氯仿的混合溶剂中15h，然后取出用氯仿清洗,氮气吹干，将已经接枝的试件置入体积比为3:7的溴化氢和苯的混合溶液中并密封，超声1h，反应结束后,分别依次置于甲苯、丙酮、和水中清洗5min，然后氮气干燥。
实施例4
步骤一、钛材表面制备TiO2纳米管：
a、对纯钛片进行预处理：将10mm×10mm×1mm的纯钛片先用SiC砂纸打磨，然后分别在丙酮、乙醇、去离子水中各超声3min，自然晾干后，在20mL抛光液中处理5min，所述抛光液由HF、H3PO4和H2O按照体积比1:1:8组成，抛光处理后，再经去离子水清洗，自然晾干。
b、水基电解液制备：将氨基磺酸用50mL去离子水稀释配制成质量百分数为5％的溶液，然后将氢氟酸加入到上述溶液中，配制成含有氢氟酸质量百分数为3％的水基电解液。
c、有机电解液制备：将NH4F和去离子水加入到50mL甘油中，得到NH4F质量浓度为0.70wt％，去离子水质量浓度为11wt％的甘油溶液；
d、采用两电极体系，以纯钛片为阳极，铂片为阴极，电极间距为1cm，在磁力搅拌和30℃下，DH1715A～5型直流稳压电源提供阳极氧化所需电源,接着将两电极放入水基电解液中进行阳极氧化，采用程序升压，从0V开始，以5V/min的速度升高至30V，阳极氧化0.8h，再以10V/min的速度升高至70V，阳极氧化2h，氧化后取出用去离子水冲洗并氩气吹干，接着将两电极放入有机电解液中进行阳极氧化，采用程序升压，从0V开始，以1V/min的速度升高至20V，阳极氧化0.5h，再以5V/min的速度升高至40V，阳极氧化2h，氧化后取出用去离子水冲洗并氩气吹干得到有TiO2纳米管的钛材。
步骤二、TiO2纳米管管口形成氨基基团：
将表面有TiO2纳米管的钛材置于反应室下电极板，反应室真空抽至1Pa，通入丙酮和氩气的混合气清洗反应室管壁和样品表面，再通入烯丙胺蒸气和氩气的混合气体，流量为4mL/min,烯丙胺蒸气和氩气的混合气体中烯丙胺蒸气和氩气的体积比为1:8，将脉冲宽度设置为60s，功率设置为125W，进行放电，放电所产生的等离子体进行聚合沉积在TiO2纳米管表面，沉积的时间为280s；
步骤三、TiO2纳米管口接枝对环境pH有响应的聚L-谷氨酸
将30mg的BLG-NCA散布于玻璃容器底部,新鲜制备富含氨基基团的试件垂直放于BLG-NCA粉末上方，工作面朝下，常温下将容器抽真空，再充入N2，重复抽真空，再充入N2，进行3个循环，最后抽真空至5Pa,置于120℃油浴锅内进行反应4h，反应结束后,试件浸入20mL体积比为1:7的二氯乙酸和氯仿的混合溶剂中15h，然后取出用氯仿清洗,氮气吹干，将已经接枝的试件置入体积比为3:7的溴化氢和苯的混合溶液中并密封，超声1h，反应结束后,分别依次置于甲苯、丙酮、和水中清洗5min，然后氮气干燥。
抗菌药物的装载及药物释放测试
常温下将各实施例得到试件干燥后，将34mg/mL氯霉素的乙醇溶液滴加于试件表面，自然干燥后，再次滴加，反复5次，使得试件表面纳米管里药物满载，计算得到氯霉素装载量，将载有氯霉素的试件置于3份PBS溶液中，3份PBS溶液pH值分别为5.5、6.8、7.4，然后分别在不同时间点吸出PBS溶液2mL,再加入2mL新鲜PBS溶液，采用高效液相色谱法检测药物缓释量。
以上所述仅是本发明的优选实施方式，本发明的保护范围并不仅局限于上述实施例，凡属于本发明思路下的技术方案均属于本发明的保护范围。应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理前提下的若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。
Claims (8)
1.一种钛种植体表面pH响应药物控释涂层的制备方法，其特征在于：包括如下步骤：
步骤一、钛材表面制备TiO2纳米管：
a、对纯钛片进行预处理；
b、有机电解液制备：将NH4F和去离子水加入到甘油中，得到NH4F质量浓度为0.50～0.80wt％，去离子水质量浓度为10～15wt％的甘油溶液；
c、采用两电极体系，以纯钛片为阳极，铂片为阴极，电极间距为1cm，在磁力搅拌和30℃下，DH1715A～5型直流稳压电源提供阳极氧化所需电源,接着将两电极放入有机电解液中进行阳极氧化，氧化后取出用去离子水冲洗并氩气吹干得到有TiO2纳米管的钛材；
步骤二、TiO2纳米管管口形成氨基基团：
将表面有TiO2纳米管的钛材置于反应室下电极板，反应室真空抽至1Pa，通入丙酮和氩气的混合气清洗反应室管壁和样品表面，再通入烯丙胺蒸气和氩气的混合气体，选用预定参数进行放电，所述预定参数中脉冲宽度为20～80s，功率为55～135W，放电所产生的等离子体进行聚合沉积在TiO2纳米管表面，沉积的时间为30～300s；
步骤三、TiO2纳米管口接枝对环境pH有响应的聚L-谷氨酸
将BLG-NCA散布于玻璃容器底部,新鲜制备富含氨基基团的试件垂直放于BLG-NCA粉末上方，工作面朝下，常温下将容器抽真空，再充入N2，进行2～3个循环，最后抽真空至2.5～5Pa,置于油浴锅内进行反应2～5h，反应结束后,试件浸入二氯乙酸和氯仿的混合溶剂中15～30h，所述混合溶剂中二氯乙酸和氯仿体积比为1：9～1:7，然后取出用氯仿清洗,氮气吹干，将已经接枝的试件置入溴化氢和苯的混合溶液中并密封，超声1h，反应结束后,分别依次置于甲苯、丙酮、和水中清洗5min，然后氮气干燥。
2.根据权利要求1所述的一种钛种植体表面pH响应药物控释涂层的制备方法，其特征在于：所述步骤一a中预处理步骤如下：将10mm×10mm×1mm的纯钛片先用SiC砂纸打磨，然后分别在丙酮、乙醇、去离子水中各超声2min，自然晾干后，在抛光液中处理2～3min，所述抛光液由HF、H3PO4和H2O按照体积比1:2:7组成，抛光处理后，再经去离子水清洗，自然晾干。
3.根据权利要求2所述的一种钛种植体表面pH响应药物控释涂层的制备方法，其特征在于：所述步骤一中a和b之间还包括水基电解液制备，将氨基磺酸用去离子水稀释配制成质量百分数为1～5％的溶液，然后将氢氟酸加入到上述溶液中，配制成含有氢氟酸质量百分数为0.3～3％的水基电解液，放入有机电解液中进行阳极氧化之前先将两电极放入水基电解液中进行首步阳极氧化，氧化后取出用去离子水冲洗并氩气吹干，再放入有机电解液中进行阳极氧化。
4.根据权利要求3所述的一种钛种植体表面pH响应药物控释涂层的制备方法，其特征在于：所述步骤一中首步阳极氧化中采用程序升压，具体步骤如下：从0V开始，以5V/min的速度升高至30V，阳极氧化0.5～1h，再以10V/min的速度升高至50～80V，阳极氧化1～2h。
5.根据权利要求4所述的一种钛种植体表面pH响应药物控释涂层的制备方法，其特征在于：所述步骤一c中阳极氧化中采用程序升压，具体步骤如下：从0V开始，以1V/min的速度升高至20V，阳极氧化0.5～1h，再以5V/min的速度升高至30～50V，阳极氧化1～2h。
6.根据权利要求1-5任一项所述的一种钛种植体表面pH响应药物控释涂层的制备方法，其特征在于：所述步骤二中烯丙胺蒸气和氩气的混合气体中烯丙胺蒸气和氩气的体积比为1:3～1:10。
7.根据权利要求6所述的一种钛种植体表面pH响应药物控释涂层的制备方法，其特征在于：所述步骤三中油浴锅中温度为90～140℃。
8.根据权利要求7所述的一种钛种植体表面pH响应药物控释涂层的制备方法，其特征在于：所述步骤三中溴化氢和苯的混合溶液中溴化氢和苯的体积比为3:7-2:3。
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