CN107531671A - 用于治疗肺纤维化、缺氧以及***和自身免疫疾病的醛化合物 - Google Patents

用于治疗肺纤维化、缺氧以及***和自身免疫疾病的醛化合物 Download PDF

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Abstract

本发明涉及一些醛化合物用于在哺乳动物中治疗肺纤维化、缺氧、以及***和自身免疫疾病如硬皮病、狼疮、关节炎和相关病症的用途。

Description

用于治疗肺纤维化、缺氧以及***和自身免疫疾病的醛 化合物
相关申请的交叉引用
本申请要求2015年3月30日提交的美国临时申请号62/140,418、2015年6月23日提交的62/183,399和2015年11月6日提交的62/252,400的优先权，其内容以其整体在此引入本申请作为参考。
技术领域
本文提供用于在哺乳动物中治疗疾病如肺纤维化、缺氧、以及***和自身免疫疾病如硬皮病、狼疮、关节炎和相关病症的醛化合物。
背景技术
特发性肺纤维化(IPF)是导致肺部慢性、进行性和不可逆纤维化的致命肺部疾病。其特征在于肺泡损伤和过度纤维组织生成，从而导致肺实质闭塞和随后的肺功能障碍(参见Wilson，MS和T.A.Wynn(2009)。“Pulmonary fibrosis:pathogenesis,etiology andregulation.”Mucosal Immunol 2(2):103-121)。目前，全球约有500万人受到IPF的影响，美国有超过128,000名患者，从诊断时起，中位数生存时间约为2.5年(参见Raghu,G.,D.Weycker,J.Edelsberg,W.Z.Bradford和G.Oster(2006)."Incidence and prevalenceof idiopathic pulmonary fibrosis."Am J Respir Crit Care Med 174(7):810-816)。虽然两种抗纤维化药物吡非尼酮和尼达尼布已被批准用于治疗IPF，但治疗选择仍限于这种严重疾病(参见Harari,S.和A.Caminati(2015)."Idiopathic pulmonary fibrosis:from clinical trials to real-life experiences."Eur Respir Rev 24(137):420-427)。
由于身体(或组织或细胞)被剥夺氧气，缺氧症和低氧血症出现在IPF患者中。缺氧症的临床表现之一是迄今没有可用药物来治疗劳累性哮喘(参见Baddini Martinez,J.A.,T.Y.Martinez,F.P.Lovetro Galhardo and C.A.de Castro Pereira(2002)."Dyspneascales as a measure of health-related quality of life in patients withidiopathic pulmonary fibrosis."Med Sci Monit 8(6):CR405-410；还参见Parshall,M.B.,R.M.Schwartzstein,L.Adams,R.B.Banzett,H.L.Manning,J.Bourbeau,P.M.Calverley,A.G.Gift,A.Harver,S.C.Lareau,D.A.Mahler,P.M.Meek,D.E.O'Donnelland D.American Thoracic Society Committee on(2012)."An official AmericanThoracic Society statement:update on the mechanisms,assessment,and managementof dyspnea."Am J Respir Crit Care Med 185(4):435-452)。
由低氧血症和/或缺氧引起的氧气剥夺可能又会导致严重的器官损伤甚至死亡。因此，对治疗上述疾病或病症有用的药物仍然存在显着的需求。
发明内容
血红蛋白的氧负载在许多情况下受损，包括导致在肺中氧扩散减少的肺部疾病，例如特发性肺纤维化(IPF)或高海拔(即，低肺泡氧可用性)。本文提供和/或公开的化合物增加血红蛋白氧亲和力并改善在缺氧条件下或在其中肺丧失将氧转移到血流中的能力的疾病(例如IPF和肺损伤)的氧摄取并增加氧向细胞和组织递送。
另外，在一个成熟的小鼠IPF模型中(参见Degryse,A.L.and W.E.Lawson(2011)."Progress toward improving animal models for idiopathic pulmonary fibrosis."AmJ Med Sci 341(6):444-449；Moore,B.B.,W.E.Lawson,T.D.Oury,T.H.Sisson,K.Raghavendran and C.M.Hogaboam(2013)."Animal models of fibrotic lungdisease."Am J Respir Cell Mol Biol 49(2):167-179)，申请人研究了(S)-2-羟基-6-((1-烟酰基哌啶-2-基)甲氧基)苯甲醛(化合物1)改善与博来霉素诱导的肺纤维化相关的低氧血症的能力，并且意外发现化合物1不仅显着改善低氧血症，而且减轻肺部炎症和肺纤维化。
不受任何理论的约束，认为化合物1通过席夫碱共价和可逆地结合到血红蛋白(Hb)α链的N-末端缬氨酸上，并变构调节Hb-氧(Hb-O2)亲和力。不受任何理论的约束，也认为化合物1引起氧平衡曲线中的浓度依赖性左移，以及随后的Hb-O2亲和力和动脉氧负载增加。因此，除了治疗低氧血症外，增加Hb-O2亲和力的化合物可用于治疗肺纤维化，包括与其相关的炎症，以及治疗***和自身免疫疾病如硬皮病、狼疮、类风湿性关节炎、多肌炎和皮肌炎。
因此，在第一方面，本文提供在需要的患者中治疗肺纤维化的方法，包括向所述患者给药治疗有效量的本文所述的化合物。在第一方面的一个实施方案中，所述肺纤维化(pulmonary fibrosis)为肺纤维化(lung fibrosis)。在其它实施方案中，所述肺纤维化为肺纤维化。在另一实施方案中，所述肺纤维化为纤维性纵隔炎。
在第一方面的第二实施方案中，所述肺纤维化为特发性的，例如，IPF。
在第一方面的第三实施方案中，所述肺纤维化通过使用一些药物而引起的，包括，例如，一些化疗药物(例如，甲氨蝶呤和环磷酰胺)、心脏药物(例如，胺碘酮和***)，和抗生素(例如，呋喃妥因和柳氮磺吡啶)。在第一方面的第四实施方案中，所述肺纤维化通过吸入暴露于环境和职业污染而引起，包括，例如，石棉、二氧化硅和硬金属粉尘。在第一方面的第五实施方案中，所述肺纤维化通过***疾病引起，包括，例如，***性红斑狼疮、类风湿性关节炎和硬皮病。在第一方面的第六实施方案中，所述肺纤维化由炎性疾病引起，包括，例如，肉样瘤病。在第一方面的第七实施方案中，所述肺纤维化通过细菌或病毒感染引起，包括，例如，肺结核和肺炎。
在另一方面，本文提供在需要的患者中治疗与肺纤维化相关的炎症的方法，包括向所述患者给药治疗有效量的本文所述的化合物。在该方面的一个实施方案中，所述肺纤维化为特发性的，例如，IPF。
在另一方面，本文提供治疗患者缺氧的方法，包括向所述患者给药治疗有效量的本文所述的化合物。在该方面的一个实施方案中，该患者需要这种治疗且该患者患有IPF。
在另一方面，本文提供在缺氧患者中增加动脉血的氧饱和度的方法，包括向所述患者给药治疗有效量的本文所述的化合物。在该方面的一个实施方案中，该患者需要这种治疗。
在另一方面，本文提供改善向缺氧患者的组织或细胞的氧递送的方法，包括向所述患者给药治疗有效量的本文所述的化合物。在该方面的一个实施方案中，该患者需要这种治疗且患有IPF。在该方面另一实施方案中，该患者已经或将要暴露于高海拔。在该方面另一实施方案中，该患者患有高海拔缺氧。在该方面另一实施方案中，该缺氧患者已经在或将要潜水。在该方面另一实施方案中，该患者患有深水或浅水黑视(blackout)。
在另一方面，本文提供在肺中积聚的液体中具有酸中毒的患者的肺中增加氧摄取的方法，包括向所述患者给药治疗有效量的本文所述的化合物。在该方面的一个实施方案中，该患者需要这种治疗。
在另一方面，本文提供在缺氧患者的组织或细胞中减少乳酸堆积的方法，包括向所述患者给药治疗有效量的本文所述的化合物。在该方面的一个实施方案中，该患者需要这种治疗。
在另一方面，本文提供减少缺氧患者的动脉血酸中毒的方法，包括向所述患者给药治疗有效量的本文所述的化合物。在该方面的一个实施方案中，该患者需要这种治疗。
在上述方面的一个实施方案中，所述缺氧为急性缺氧。在另一实施方案中，所述缺氧为慢性缺氧。
在上述方面的一个实施方案中，所述缺氧是由肺中减少的氧摄取引起的。在一个实施方案中，所述缺氧是由肺疾病引起的，如急性呼吸窘迫综合征(ARDS)、慢性阻塞性肺疾病(COPD)、气肿、支气管炎、肺水肿、肺的囊性纤维化、哮喘、肺炎、类风湿性肺疾病、急性肺损伤(例如，由多器官功能障碍综合征(MODS)、呼吸机相关的肺损伤、吸烟诱导的肺损伤、或肺的化学或热灼伤引起)、或IPD。在一个实施方案中，所述缺氧是由肺癌引起的。在一个实施方案中，所述缺氧是由肺静脉血栓栓塞，心力衰竭，肺高血压，或充血性心力衰竭引起的。在一个实施方案中，所述缺氧是由睡眠障碍性呼吸，例如，阻塞性睡眠呼吸暂停和中枢性睡眠呼吸暂停引起的。在一个实施方案中，所述缺氧是由高空病引起的。在一些实施方案中，所述缺氧是由IPF引起的。
在一个实施方案中，ARDS至少部分地由以下一种或多种引起：呼吸呕吐进入肺部(吸入)、吸入化学物质、肺移植、肺炎、脓毒性休克(例如，源自全身感染)和创伤。
不受理论的束缚，据信，对采用降低红细胞(RBC)计数疗法的患者进行本文所述化合物以及用于增加RBC的组合物或治疗方案的共同治疗导致症状例如缺氧症更多的减少。例如，癌症患者可通过导致肺毒性和/或减少的RBC计数的辐射或化疗进行治疗。在一个实施方案中，使用本文所述的化合物治疗患者与用于增加患者红细胞的组合物或治疗方案组合。在一个实施方案中，所述癌症治疗为诱导肺毒性的化疗药物，其非限制性实例包括依托泊苷、环磷酰胺、苯丁酸氮芥、白消安和博来霉素。
在一个实施方案中，所述缺氧的特征为氧分压少于80mm Hg，优选，少于60mm Hg，更优选少于40mm Hg，还更优选少于20mm Hg。
在一个实施方案中，本文提供的方法还包括给药一种或多种抗感染药如抗生素、抗炎剂、抗纤维化药如吡非尼酮或尼达尼布、抗氧化剂、镇静剂，和帮助从肺去除液体的药物如表面活性剂。
在另一方面，本文提供包含本文所述的化合物的药学上可接受的组合物。在一个实施方案中，所述药学上可接受的组合物包含至少一种药学上可接受的赋形剂。在一个实施方案中，至少一种药学上可接受的赋形剂为载体或稀释剂。在一个实施方案中，可注射的组合物还包含水和pH调节剂。
在一个实施方案中，所述药学上可接受的组合物为肠胃外组合物。在一个实施方案中，所述药学上可接受的组合物为可注射的组合物。
其它方面和实施方案在本文中提供。
附图简述
图1A(表1)显示了化合物1对全血中Hb O2亲和力的作用的概况。
图1B示出化合物1对全血中Hb O2亲和力的作用。
图1C示出化合物1在全血中的波尔效应。
图1D(表2)显示了化合物2对全血中Hb O2亲和力的作用的概况。
图1E示出化合物2对全血中Hb O2亲和力的作用。
图1F示出全血中化合物2的波尔效应。
图1G(表3)显示化合物3对全血中Hb O2亲和力的作用的概况。
图1H示出化合物3对全血中Hb O2亲和力的作用。
图1I示出化合物3在全血中的波尔效应。
图1J(表4)显示了化合物4对全血中Hb O2亲和力的作用的概况。
图1K示出化合物4对全血中Hb O2亲和力的作用。
图1L示出全血中化合物4的波尔效应。
图1M(表5)显示化合物5对全血中Hb O2亲和力的作用的概况。
图1N示出化合物5对全血中Hb O2亲和力的作用。
图1O示出全血中化合物5的波尔效应。
图1P(表6)显示了化合物6对全血中Hb O2亲和力的作用的概况。
图1Q示出化合物6对全血中Hb O2亲和力的作用。
图1R示出全血中化合物6的波尔效应。
图1S(表7)显示化合物7对全血中Hb O2亲和力的作用的概况。
图1T示出化合物7对全血中Hb O2亲和力的作用。
图1U示出全血中化合物7的波尔效应。
图1V(表8)显示化合物8对全血中Hb O2亲和力的作用的概况。
图1W示出化合物8对全血中Hb O2亲和力的作用。
图1X示出全血中化合物8的波尔效应。
图1Y(表9)显示化合物9对全血中Hb O2亲和力的作用的概况。
图1Z示出化合物9对全血中Hb O2亲和力的作用。
图1AA示出化合物9在全血中的波尔效应。
表1AB(表10)显示化合物10对全血中Hb O2亲和力的作用的概况。
图1AC示出化合物10对全血中Hb O2亲和力的作用。
表1AD(表11)显示化合物11对全血中Hb O2亲和力的作用的概况。
图1AE示出化合物11对全血中Hb O2亲和力的作用。
图1AF示出全血中化合物11的波尔效应。
图1AG和1AH显示化合物1对活化嗜中性粒细胞中突发性氧化作用的作用。
图1AI、1AJ和1AK显示了化合物1对巨噬细胞产生TNF-α和IL-6的作用。
图2A示出化合物1对健康小鼠中Hb O2亲和力的作用。
图2B和2C分别说明了在缺氧激发期间化合物1对PaO2和SaO2的作用。
图2D和2E分别说明了化合物1在缺氧激发期间对酸中毒和血液乳酸的作用。
图2F和2G分别说明了化合物1在缺氧激发期间对血压和心率的作用。
图2H和2I分别说明了化合物1在缺氧激发期间对组织缺氧和存活的作用。
图3A示出化合物1对具有LPS诱导的ALI的小鼠中Hb O2亲和力的作用。
图3B、3C、3D和3E说明了化合物1对气管内给予LPS诱导的炎症的作用。
图3F示出化合物1对患有LPS-诱导的ALI的小鼠中周围动脉O2饱和度的作用。
图3G示出化合物1对患有LPS-诱导的ALI的小鼠的存活的作用。
图4A(表12)概述了化合物1在小鼠中的PK。
图4B示出化合物1在具有博来霉素诱导的纤维化的小鼠中的PD效应。
图4C和4D说明了化合物1在具有博来霉素诱导的纤维化的小鼠中对O2饱和度的作用。
图4E示出化合物1在具有博来霉素诱导的纤维化的小鼠中对白细胞浸润的作用。
图4F示出化合物1在具有博来霉素诱导的纤维化的小鼠中对胶原沉积的作用。
图4G示出化合物1对具有博来霉素诱导的纤维化的小鼠的肺重量的作用。
图4H和4I说明在具有博来霉素诱导的纤维化的小鼠中化合物1对纤维化的作用。
图5显示游离碱晶形II的XRPD图和预期指标。
表1-12包括在图1A(表1)、1D(表2)、1G(表3)、1J(表4)、1M(表5)、1P(表6)、1S(表7)、1V(表8)、1Y(表9)、1AB(表10)、1AD(表11)和4A(表12)中。
发明详述
定义
必须注意，除非上下文另外明确指示，否则如本文和所附权利要求中所使用，单数形式“一个/一种(a/an)”和“该”包括复数指示物。
如本文所用，术语“缺氧”是指不足的氧。缺氧，如本文所用，包括低氧血症(低血氧)，以及细胞或一个或多个组织/器官中的低氧。
如本文使用的，术语“包含”或“包括”旨在表示这些组合物和方法包括列举的元素，但不排除其他。当用以定义组合物和方法时，“基本上由其组成”应意指排除对于说明目的的组合具有任一重要意义的其他元素。因此，基本上由如在此定义的元素组成的组合物或工艺将不排除不会实质上影响本文提供的方面和实施方案的基本特征和新颖特征的其他材料或步骤。“由……组成”应意指排除多于痕量元素的其他成分和实质性方法步骤。由这些连接词各自所界定的实施例在本发明的范围内。
除非另外指明，本说明书和权利要求书中使用的表达成分的量、反应条件等等的所有数值应被理解为在所有情况中被术语“约”修饰。因此，除非相反地说明，以下说明书和附加的权利要求中设定的数值参数是近似值。每一个数值参数至少应该按照报告的有效数字的数量以及通过应用普通的舍入技术来解释。当在数值名称例如温度、时间、量、以及浓度(包括范围)之前使用时，术语“约”指示可以按(+)或(-)10％、5％或1％变化的近似值。
“患者”是指哺乳动物，优选，人。
术语“药学上可接受的”通常是指对于体内，优选，人给药而言是安全且无毒的。
术语“药学上可接受的盐”是指药学上可接受的盐。任何本文所述的化合物可作为药学上可接受的盐给药。
术语“盐”是指在酸和碱之间形成的离子化合物。当本文提供的化合物包含酸官能度时，此类盐包括但不限于碱金属盐、碱土金属盐、以及铵盐。如在此使用的，铵盐包括含有质子化的氮碱和烷基化氮碱的盐。适用于药学上可接受的盐的示例性和非限制性的阳离子包括Na、K、Rb、Cs、NH4、Ca、Ba、咪唑鎓、和基于天然存在的氨基酸的铵阳离子。当本文所用的化合物包含碱官能度时，此类盐包括但不限于有机酸的盐，例如羧酸和磺酸、以及无机酸，例如卤化氢、硫酸、磷酸等等。适用于药学上可接受的盐的示例性和非限制性的阴离子包括草酸盐，马来酸盐，乙酸盐，丙酸盐，琥珀酸盐，酒石酸盐，氯化物，硫酸盐，硫酸氢盐(bisalfate)，单-、二-、和三元磷酸盐，甲磺酸盐，甲苯磺酸盐等等。
本文使用的术语“治疗(treat、treating或treatment)”包括缓解、消除或改善疾病或病症或其一个或多个症状、防止另外的症状、改善或防止症状的基础代谢病因、抑制疾病或病症(例如阻滞或压制该疾病或病症的发展，减轻该疾病或病症、引起该疾病或病症的退化、减轻由该疾病或病症引起的状况、或压制该疾病或病症的症状，并且旨在包括预防。这些术语还包括减轻这些疾病或病症，例如，引起临床症状的退化。这些术语进一步包括实现治疗益处和/或预防益处。治疗益处是指根除或改善正治疗的基础障碍。而且，治疗益处是伴随与该基础障碍关联的生理症状中的一个或多个的根除或改善而实现的，这样使得在个体中观察到改进，尽管该个体仍受该基础障碍的折磨。对于预防益处，这些组合物被给予至具有发展具体的疾病的风险的个体，或给予到报告了疾病的生理学症状中一个或多个的个体，尽管对这种疾病还未进行诊断。
术语“预防(preventing或prevention)”是指获得疾病或障碍的风险的降低(即，在可能暴露于或易遭受该疾病但尚未经历或展示该疾病的症状的受试者体内引起该疾病的至少一种临床症状不发展)。这些术语进一步包括引起这些临床症状不在例如处于遭受此种疾病或障碍的风险的受试者中发展，从而基本上避免该疾病或障碍发作。
术语“治疗有效量”是指有效地通过本文所述的化合物或组合物来治疗病症或障碍的量。在一些实施方案中，本文所述的化合物、组合物或剂型中任一种的有效量是用于在需要的患者中治疗缺氧或缺氧-相关的病症，或减少其一种或多种负作用的量。在其它实施方案中，本文所述的化合物任一种的有效量是用于在需要的患者中治疗IPF中的纤维化和/或炎症，或减少其一种或多种负作用的量。
“缺氧-相关的病症”为在患者中造成缺氧或源自缺氧的任何疾病或病症。示例性缺氧-相关的病症在本文描述。
如本文使用的，“前药”是化合物，在给予之后，该化合物代谢或以其他方式转化为相对于至少一个特性的一个或多个活性形式。为了生产前药，药物活性化合物可以被化学修饰以使得它具有更少活性或无活性，但是该化学修饰是使得通过代谢或其他生物过程产生活性形式的该化合物。相对于该药物，前药可以具有改变的代谢稳定性或转运特征、更少的副作用或更低的毒性。例如，参见Nogrady，1985，Medicinal Chemistry A BiochemicalApproach，Oxford University Press，New York，第388-392页。前药还可以使用不是药物的化合物来制备。
如本文所用，“血红蛋白A”是指成人血红蛋白，或α2β2，正常成人中发现的主要血红蛋白型。不受理论的约束，认为通过本文所述的方法和化合物治疗的低氧性肺疾病或高原缺氧和相关疾病至少部分地通过增加血红蛋白A氧亲和力来治疗。
如本文所用，“血红蛋白S”是指镰状细胞疾病患者最常见的异常血红蛋白类型。血红蛋白S与血红蛋白A的不同仅在单一的氨基酸取代(即，在球蛋白β链第六位缬氨酸取代谷氨酰胺)。不受理论的约束，认为本文所述的方法和化合物对镰状细胞疾病的治疗至少部分是由血红蛋白S氧亲和力增加所致。
化合物:
提供：
下式的化合物:
化合物6
或其立体异构体，或其每一个的药学上可接受的盐，或上述每一个的药学上可接受的溶剂合物。
下式的化合物:
化合物8
或其立体异构体，或其每一个的药学上可接受的盐，或上述每一个的药学上可接受的溶剂合物。
下式的化合物:
化合物9
或其立体异构体，或其每一个的药学上可接受的盐，或上述每一个的药学上可接受的溶剂合物。
式6和8-9的化合物可按照本领域技术人员熟知的方法的修改版制备，如通过修改WO 2014/150268中所述的方法。
还提供下式的化合物:
化合物10
或其药学上可接受的盐，或上述每一个的药学上可接受的溶剂合物。
式10的化合物可按照本领域技术人员熟知的方法的修改版制备，如通过修改US2013/0190315中所述的方法。
还提供下式的化合物:
化合物5
或其药学上可接受的盐或多晶型物。
在一些实施方案中，化合物5的多晶型物包括化合物5游离碱的结晶非溶剂合物。在一些实施方案中，化合物5游离碱的结晶非溶剂合物包括结晶无水形式。
在一些实施方案中，化合物5游离碱的结晶非溶剂合物包括晶形II，其特征为在(97±2)℃的吸热峰，其通过差示扫描量热法测量。在另一实施方案中，结晶化合物5的游离碱的晶形II的特征为在低于(97±2)℃的吸热峰的温度基本上不存在热事件，如通过差示扫描量热法测量的。在另一实施方案中，结晶化合物5的游离碱的晶形II的特征为在13.37°、14.37°、19.95°或23.92°2θ中的一个或多个处的X-射线粉末衍射峰(Cu Kα辐射)。在另一实施方案中，结晶化合物5的游离碱的晶形II的特征为基本上类似于图5的X-射线粉末衍射图(Cu Kα辐射)。
在另一实施方案中，结晶化合物5的游离碱的晶形II的特征为至少一个选自13.37°、14.37°、19.95°和23.92°2θ(各±0.2°2θ)的X-射线粉末衍射峰(Cu Kα辐射)。在另一实施方案中，结晶化合物5的游离碱的晶形II的特征为至少两个选自13.37°、14.37°、19.95°和23.92°2θ(各±0.2°2θ)的X-射线粉末衍射峰(Cu Kα辐射)。在另一实施方案中，结晶化合物5的游离碱的晶形II的特征为至少三个选自13.37°、14.37°、19.95°和23.92°2θ(各±0.2°2θ)的X-射线粉末衍射峰(Cu Kα辐射)。
在另一实施方案中，晶形II的特征为在表A中列出的1、2、3、4或多个峰。
表A.晶形II观察到的峰，XRPD文件613881.
在一些实施方案中，化合物6和8-10可用于本文提供的方法中。其它用于本文提供的方法中的化合物为3-氯-2-羟基-6-((2-(1-异丙基-1H-吡唑-5-基)吡啶-3-基)甲氧基)苯甲醛，2-羟基-6-((2-(1-异丙基-1H-吡唑-5-基)吡啶-3-基)甲氧基)苯甲醛(化合物5)，和其他包括在附图和表中的化合物，或其它们药学上可接受的盐。可在本文所公开的方法中使用的其它化合物、制备其它化合物以及本文提供的化合物的方法，描述于美国专利公开号2014/0275152、2014/0271591、2014/0274961、2015/0057251、2014/0275176、和2014/0275181；PCT公开号WO2015/031285和WO2015/031284；和美国专利号8,952,171(1-14栏)，其各自以其整体在此引入作为参考。2-羟基-6-((2-(1-异丙基-1H-吡唑-5-基)吡啶-3-基)甲氧基)-苯甲醛(化合物5)的多晶型物，包括制备该多晶型物的方法公开于美国专利公开号2015/0225366(参见，例如，实施例15、20和21)和PCT公开号WO2015/120133(参见，例如，实施例15、20和21)，其各自以其整体在此引入作为参考。特别是，化合物5游离碱的晶形II的特征为至少一个选自13.37°、14.37°、19.95°和23.92°2θ(各±0.2°2θ)的X-射线粉末衍射峰(Cu Kα辐射)，优选特征为至少两个选自13.37°、14.37°、19.95°和23.92°2θ(各±0.2°2θ)的X-射线粉末衍射峰(Cu Kα辐射)，更优选特征为至少三个选自13.37°、14.37°、19.95°和23.92°2θ(各±0.2°2θ)的X-射线粉末衍射峰(Cu Kα辐射)。
在另一方面，本文提供治疗患有肺疾病的患者的缺氧的方法，该方法包括向需要的受试者给药治疗有效量的本文提供的化合物，或其药学上可接受的组合物。在一个实施方案中所述化合物为化合物6、8、9或10。在一个实施方案中所述化合物为2-羟基-6-((2-(1-异丙基-1H-吡唑-5-基)吡啶-3-基)甲氧基)苯甲醛(化合物5)。在一个实施方案中所述化合物为晶形II，其特征为选自13.37°、14.37°、19.95°和23.92°2θ(各±0.2°2θ)的至少两个X-射线粉末衍射峰(Cu Kα辐射)。在一个实施方案中所述肺疾病为特发性肺纤维化。
在另一方面，本文提供的化合物，或其药学上可接受的组合物，用于治疗患有肺疾病的患者的缺氧。在一个实施方案中所述化合物为化合物6、8、9或10。在一个实施方案中所述化合物为2-羟基-6-((2-(1-异丙基-1H-吡唑-5-基)吡啶-3-基)甲氧基)苯甲醛(化合物5)。在一个实施方案中所述化合物为晶形II，其特征为选自13.37°、14.37°、19.95°和23.92°2θ(各±0.2°2θ)的至少两个X-射线粉末衍射峰(Cu Kα辐射)。在一个实施方案中所述肺疾病为特发性肺纤维化。
在另一方面，本文提供在患有特发性肺疾病的患者中治疗特发性肺疾病的方法，该方法包括向需要的受试者给药治疗有效量的本文提供的化合物，或其药学上可接受的组合物。在一个实施方案中所述化合物为化合物6、8、9或10。在一个实施方案中所述化合物为2-羟基-6-((2-(1-异丙基-1H-吡唑-5-基)吡啶-3-基)甲氧基)苯甲醛(化合物5)。在一个实施方案中所述化合物为晶形II，其特征为选自13.37°、14.37°、19.95°和23.92°2θ(各±0.2°2θ)的至少两个X-射线粉末衍射峰(Cu Kα辐射)。
在另一方面，本文提供的化合物，或其药学上可接受的组合物，用于在患有特发性肺疾病的患者中治疗特发性肺疾病。在一个实施方案中所述化合物为化合物6、8、9或10。在一个实施方案中所述化合物为2-羟基-6-((2-(1-异丙基-1H-吡唑-5-基)吡啶-3-基)甲氧基)苯甲醛(化合物5)。
在另一方面，本文提供在患有特发性肺疾病的患者中治疗纤维化的方法，该方法包括向需要的受试者给药治疗有效量的本文提供的化合物，或其药学上可接受的组合物。在一个实施方案中所述化合物为化合物6、8、9或10。在一个实施方案中所述化合物为2-羟基-6-((2-(1-异丙基-1H-吡唑-5-基)吡啶-3-基)甲氧基)苯甲醛(化合物5)。在一个实施方案中所述化合物为晶形II，其特征为选自13.37°、14.37°、19.95°和23.92°2θ(各±0.2°2θ)的至少两个X-射线粉末衍射峰(Cu Kα辐射)。
在另一方面，本文提供的化合物，或其药学上可接受的组合物，用于在患有特发性肺疾病的患者中治疗纤维化。在一个实施方案中所述化合物为化合物6、8、9或10。在一个实施方案中所述化合物为2-羟基-6-((2-(1-异丙基-1H-吡唑-5-基)吡啶-3-基)甲氧基)苯甲醛(化合物5)。在一个实施方案中所述化合物为晶形II，其特征为选自13.37°、14.37°、19.95°和23.92°2θ(各±0.2°2θ)的至少两个X-射线粉末衍射峰(Cu Kα辐射)。
在另一方面，本文提供在患者中增加血红蛋白S的氧亲和力的方法，该方法包括向需要的受试者给药治疗有效量的本文提供的化合物，或其药学上可接受的组合物。在一个实施方案中所述化合物为化合物6、8、9或10。在一个实施方案中所述化合物为2-羟基-6-((2-(1-异丙基-1H-吡唑-5-基)吡啶-3-基)甲氧基)苯甲醛(化合物5)。在一个实施方案中所述化合物为晶形II，其特征为选自13.37°、14.37°、19.95°和23.92°2θ(各±0.2°2θ)的至少两个X-射线粉末衍射峰(Cu Kα辐射)。
在另一方面，本文提供的化合物，或其药学上可接受的组合物，用于在患者中增加血红蛋白S的氧亲和力。在一个实施方案中所述化合物为化合物6、8、9或10。在一个实施方案中所述化合物为2-羟基-6-((2-(1-异丙基-1H-吡唑-5-基)吡啶-3-基)甲氧基)苯甲醛(化合物5)。在一个实施方案中所述化合物为晶形II，其特征为选自13.37°、14.37°、19.95°和23.92°2θ(各±0.2°2θ)的至少两个X-射线粉末衍射峰(Cu Kα辐射)。
在另一方面，本文提供在患者中治疗与镰状细胞贫血或急性呼吸窘迫综合征(ARDS)相关的氧缺乏的方法，该方法包括向需要的患者给药治疗有效量的本文的化合物，或其药学上可接受的组合物。在一个实施方案中所述化合物为化合物6、8、9或10。在一个实施方案中所述化合物为2-羟基-6-((2-(1-异丙基-1H-吡唑-5-基)吡啶-3-基)甲氧基)苯甲醛(化合物5)。在一个实施方案中所述化合物为晶形II，其特征为选自13.37°、14.37°、19.95°和23.92°2θ(各±0.2°2θ)的至少两个X-射线粉末衍射峰(Cu Kα辐射)。
在另一方面，本文提供的化合物，或其药学上可接受的组合物，用于在患者中治疗与镰状细胞贫血或急性呼吸窘迫综合征(ARDS)相关的氧缺乏。在一个实施方案中所述化合物为化合物6、8、9或10。在一个实施方案中所述化合物为2-羟基-6-((2-(1-异丙基-1H-吡唑-5-基)吡啶-3-基)甲氧基)苯甲醛(化合物5)。在一个实施方案中所述化合物为晶形II，其特征为选自13.37°、14.37°、19.95°和23.92°2θ(各±0.2°2θ)的至少两个X-射线粉末衍射峰(Cu Kα辐射)。
在一个实施方案中，至少一种通常用于治疗ARDS的药物也给药于患者。在一个实施方案中，所述至少一种药物为神经肌肉阻滞剂。在一些实施方案中，所述神经肌肉阻滞剂为泮库溴铵、维库溴铵、罗库溴铵、琥珀酰胆碱、或顺阿屈库铵。
在一方面，本文所述的化合物包括前药部分。优选所述前药部分向活性部分赋予至少2倍，更优选4倍的增强的溶解性和/或生物利用度，且更优选在体内水解。示例性前药部分描述于美国专利公开号2014/0274961和2015/0057251，其各自以其整体在此引入作为参考。
药物组合物:
在其它方面，提供药物组合物，其包含本文所述的化合物的任一种(优选化合物5、6、8-10)，和至少一种药学上可接受的赋形剂。通常，本公开的化合物将通过产生类似用途的药物的任何可接受的给药方式以治疗有效量进行给药。本公开的化合物的治疗有效量范围可为约100mg/天、200mg/天、300mg/天、400mg/天、500mg/天、550mg/天、600mg/天、650mg/天、700mg/天、750mg/天、800mg/天、850mg/天、900mg/天、950mg/天或1g/天。优选地，约400mg/天、500mg/天、550mg/天、600mg/天、650mg/天、700mg/天、750mg/天、800mg/天、或850mg/天。本公开的化合物的治疗有效量范围还可为约500至1000mg/天，或600至900mg/天。本公开的化合物即活性成分的实际量将取决于许多因素，如待治疗的疾病的严重性，患者的年龄和相对健康，所使用的化合物的效力，给药途径和形式及其它因素。这些组合物可以配制为用于不同的给药途径。可使用的途径包括静脉内、动脉内、肌内、腹腔内、皮内、经皮、透皮、口服、肺、直肠、鼻、***、舌、颅内和皮下途径。给药本文所述的化合物任一种的合适的剂型包括片剂、胶囊、丸剂、粉末、气溶胶、栓剂、肠胃外的和液体，包括悬浮液、溶液和乳剂。在优选的实施方案中，该组合物适合注射，例如，而不限于静脉内、动脉内、肌内、腹腔内、皮内、颅内和皮下途径，缓释剂型也可使用，例如经皮贴片形式。所有剂型可使用本领域的标准方法制备(参见例如，Remington’s Pharmaceutical Sciences，16th ed.，A.Osloeditor，Easton PA.1980)。
药学上可接受的赋形剂是非毒性的，帮助给药，并且不会不利地影响本发明的化合物的治疗益处。此类赋形剂可以是任何固体、液体、半固体或在气溶胶组合物的情况下是本领域的普通技术人员通常可用的气体赋形剂。根据本文提供的方面和实施方案的药物组合物是通过常规手段使用本领域中已知的方法制备的。
本文公开的组合物可以与在药物制剂中常采用的任何载剂和赋形剂结合使用，例如，滑石、***胶、乳糖、淀粉、硬脂酸镁、可可脂、水性或非水性溶剂、油、石蜡衍生物、乙二醇等。还可以将着色以及调味剂添加至制剂，具体地用于口服给药的那些。溶液、悬浮液、乳剂等可以使用水或生理学上可兼容的有机溶剂如乙醇、1,2-丙二醇、聚乙二醇、二甲亚砜、脂肪醇、甘油三酯、甘油的偏酯等等制备。
固体药物赋形剂包括淀粉、纤维素、羟丙基纤维素、滑石、葡萄糖、乳糖、蔗糖、明胶、麦芽、水稻、面粉、白垩、硅胶、硬脂酸镁、硬脂酸钠、单硬脂酸甘油酯、氯化钠、干燥脱脂牛奶等等。液体和半固体赋形剂可以选自甘油、丙二醇、水、乙醇以及各种油，包括石油、动物、植物或合成来源的那些，例如，花生油、大豆油、矿物油、芝麻油等。
在一个实施方案中，本发明提供了持续释放配制品，如包括有效量的本文提供的化合物的药物储库(drug depot)或贴剂。在另一个实施例中，该贴剂进一步包括在α-生育酚的存在下单独地或以组合形式的***树胶或羟丙基纤维素。优选地，该羟丙基纤维素具有从10,000至100,000的平均MW。在一个更优选实施例中，该羟丙基纤维素具有从5,000至50,000的平均MW。
本文公开的化合物和药物组合物可以单独使用或与其他化合物组合使用。当与另一种试剂一起给药时，可以以如下任何方式进行共同给药，其中两者的药理学效应同时在该患者体内表现出来。因此，共同给药不要求使用单一药物组合物、相同的剂型、或甚至相同的给药途径来给予本发明的化合物和其他试剂两者，也不要求在正好相同的时间给予这两种试剂。然而，共同给药可便利地通过相同的剂型和相同的给药途径在基本上相同的时间完成。该给药最有利地是通过在根据本发明的一种或多种药物组合物中分开或同时递送活性成分而进行。
在一方面，本文公开的化合物或药物组合物与增加RBC计数的药物共同给药。在一个实施方案中，所述药物为输血试剂。在一个优选实施方案中，所述药物为红细胞生成-刺激剂。
实用性
在一方面，本文所述的化合物用于治疗与缺氧有关的病症。在另一方面，本文所述的化合物用于治疗一种或多种与病症(缺氧)有关的症状。在另一方面，本文所述的化合物用于需要短期至长期氧合作用的健康受试者。另一方面，本文所述的化合物用于治疗表现为低氧血症且需要氧合作用支持的疾病。在另一方面，本文所述的化合物用于治疗不表现为低氧血症，但是增加对组织的O2递送可能有益的疾病。
在一个实施方案中，本文提供在患者中治疗急性呼吸窘迫综合征(ARDS)的方法，该方法包括向所述患者给药治疗有效量的本文所述的化合物。“急性呼吸窘迫综合征”是指危及生命的肺病，其防止足够的氧进入肺部并进入血液。ARDS也被称为非心源性肺水肿、增加渗透性肺水肿、僵硬肺、休克肺或急性肺损伤。ARDS可能由肺部的任何重大损伤引起。一些常见的原因包括但不限于：呼吸呕吐进入肺(吸气)、吸入化学物质、肺移植、肺炎、脓毒性休克(全身感染)和创伤。在一个实施方案中，本文提供在患者中治疗与肺癌相关的缺氧的方法，该方法包括向所述患者给药治疗有效量的本文所述的化合物。
在另一实施方案中，本文提供在治疗癌症的患者中治疗与减少的RBC计数相关的缺氧的方法，该方法包括向所述患者给药治疗有效量的本文所述的化合物。在一个实施方案中，该患者使用化疗治疗癌症。在一个实施方案中，该患者使用放疗治疗癌症。在一个实施方案中，该方法进一步包括使用增加RBC计数的药物治疗患者。增加RBC计数的药物是本领域已知的，包括输血或红细胞生成刺激剂。在一个实施方案中，所述红细胞生成-刺激剂为红细胞生成素、阿法依伯汀、倍他依泊汀、阿法达伯汀、或甲氧基聚乙二醇-倍他依泊汀。在一个优选实施方案中，所述红细胞生成-刺激剂为阿法依伯汀或阿法达伯汀。
在另一实施方案中，本文提供在患者中治疗与COPD相关的缺氧的方法，该方法包括向所述患者给药治疗有效量的本文所述的化合物。“COPD”是指一种进行性肺疾病，危及肺功能，且减少进入肺部和血液的氧气量。COPD包括肺气肿和慢性支气管炎。COPD的最常见原因包括吸烟和污染。
在一个实施方案中，将至少一种常用于治疗COPD的药物共同给药至患者。在一个实施方案中，该至少一种药剂是全身施用的皮质类固醇、局部施用的皮质类固醇、索雷尔(xolair)、β肾上腺素能支气管扩张剂、抗组胺、或抗肥大细胞脱粒剂。
在另一实施方案中，本文提供在患者中治疗与肺水肿相关的缺氧的方法，该方法包括向所述患者给药治疗有效量的本文所述的化合物。
在另一实施方案中，本文提供在患者中治疗与肺的囊性纤维化相关的缺氧的方法，该方法包括向所述患者给药治疗有效量的本文所述的化合物。
在另一实施方案中，本文提供在患者中治疗与哮喘相关的缺氧的方法，该方法包括向所述患者给药治疗有效量的本文所述的化合物。
在一个实施方案中，将至少一种常用于治疗哮喘的药物共同给药至患者。在一个实施方案中，该至少一种药剂是全身施用的皮质类固醇、局部施用的皮质类固醇、索雷尔(xolair)、β肾上腺素能支气管扩张剂、抗组胺、或抗肥大细胞脱粒剂。
在另一实施方案中，本文提供在患者中治疗与肺炎相关的缺氧的方法，该方法包括向所述患者给药治疗有效量的本文所述的化合物。
在另一实施方案中，本文提供在患者中治疗与类风湿性肺疾病相关的缺氧的方法，该方法包括向所述患者给药治疗有效量的本文所述的化合物。
在另一实施方案中，本文提供在患者中治疗与急性肺损伤相关的缺氧的方法，该方法包括向所述患者给药治疗有效量的本文所述的化合物。
在另一实施方案中，本文提供在患者中治疗与特发性肺纤维化(IPF)相关的缺氧的方法，该方法包括向所述患者给药治疗有效量的本文所述的化合物。除了低氧血症，IPF的疾病病理涉及由白细胞产生的反应性氧物质(ROS)引起的炎症和肺损伤、和纤维化。在一个实施方案中，将抗炎化合物共同给药。在一个实施方案中，将抗纤维化试剂共同给药至患者。在一个实施方案中，所述抗纤维化试剂选自吡非尼酮、nintenabib、卵磷脂化的超氧化物歧化酶、和全身皮质类固醇。
在另一实施方案中，本文提供在患者中治疗与睡眠呼吸暂停相关的缺氧的方法，该方法包括向所述患者给药治疗有效量的本文所述的化合物。
在另一实施方案中，本文提供在患者中治疗与高空病相关的缺氧的方法，该方法包括向所述患者给药治疗有效量的本文所述的化合物。
在另一实施方案中，本文提供在患者中治疗与深水或浅水黑视相关的缺氧的方法，该方法包括向所述患者给药治疗有效量的本文所述的化合物。
在另一实施方案中，本文提供治疗与缺氧相关的症状或病症的方法。在一个实施方案中，本文提供在缺氧患者中增加动脉血饱和度的方法，包括向所述患者给药治疗有效量的本文所述的化合物。在另一实施方案中，本文提供改善向缺氧患者的组织的氧递送的方法，包括向所述患者给药治疗有效量的本文所述的化合物。在另一实施方案中，本文提供减少缺氧患者的组织中乳酸堆积的方法，包括向所述患者给药治疗有效量的本文所述的化合物。在另一实施方案中，本文提供减少缺氧患者的动脉血酸中毒的方法，包括向所述患者给药治疗有效量的本文所述的化合物。在一个实施方案中，所述缺氧为急性的。在一个实施方案中，所述缺氧为慢性的。
在一些方面，本文提供的化合物、组合物和方法预期用于治疗多种血管炎性病症。该方法包括给药炎症抑制有效量的本文提供或使用的化合物或组合物。在一些实施方案中，该炎性病症与冠状动脉疾病、脑局部缺血和周围动脉疾病相关。在一些实施方案中，治疗的炎性病症与自身免疫疾病相关，例如，但不限于，红斑狼疮、多发性硬化、类风湿性关节炎、眼部炎症和克罗恩疾病。在其它实施方案中，所述病症为急性或慢性炎性病症，如与过敏、哮喘、过敏性肠综合征、溃疡性结肠炎和牛皮癣相关的病症。在其它实施方案中，所述病症为身体的***性炎症，如脓毒病、革兰氏阳性或革兰氏阴性休克。在其它实施方案中，所述病症为恶性的，如急性白血病/淋巴瘤，其显示炎性或过敏表现。在其它实施方案中，所述病症为与IPF相关的炎性病症。
在另一方面，本文提供的组合物用于在患者中治疗肺纤维化，该方法包括向所述患者给药治疗有效量的本文所述的化合物。在一些实施方案中，所述肺纤维化通过一些药物的使用引起，包括，例如，一些化疗药物(例如，甲氨蝶呤和环磷酰胺)、心脏药物(例如，胺碘酮和***)，和抗生素(例如，呋喃妥因和柳氮磺吡啶)。在一些实施方案中，所述肺纤维化通过吸入暴露于环境和职业污染而引起，包括，例如，石棉、二氧化硅和硬金属粉尘。在一些实施方案中，所述肺纤维化通过***疾病引起，包括，例如，***性红斑狼疮、类风湿性关节炎和硬皮病。在一些实施方案中，所述肺纤维化由炎性疾病引起，包括，例如，肉样瘤病。在一些实施方案中，所述肺纤维化通过细菌或病毒感染引起，包括，例如，肺结核和肺炎。在一个实施方案中所述化合物为化合物5。
在另一方面，本文提供的组合物用于在患者中治疗肺纤维化，特别是，与IPF相关的纤维化，该方法包括向所述患者给药治疗有效量的本文所述的化合物。在一个实施方案中所述化合物为化合物5。
在另一方面，本文提供在患者中治疗特发性肺纤维化(IPF)的方法，该方法包括向所述患者给药治疗有效量的本文所述的化合物。在一个实施方案中所述化合物为化合物5。
在一些方面，本文提供的化合物和组合物可预防性给药，例如，且不限于，预防肺气肿。
在一些方面，本文提供的化合物和组合物可预防性给药，例如，且不限于，预防高海拔缺氧，或深水或浅水黑视。
在一些方面，本文提供在需要的患者中降低C-反应蛋白(CRP)的方法，如由于具有指示炎症的高CRP水平。该方法包括给药有效量的本文提供或使用的化合物或组合物。
实施例
缩写:
Hb 血红蛋白
OEC 氧平衡曲线
PO2 氧分压
Hb O2 与氧配位的血红蛋白
LPS 脂多糖
FiO2 吸入的O2的分数
PK 药代动力学
PD 药效学
BALF 支气管肺泡灌洗液
ALI 急性肺损伤
ARDS 急性呼吸窘迫综合征
合成实施例
2,6-二羟基苯甲醛的制备
(INT-1)。
向3000-mL三颈圆底烧瓶中，添加AlCl3(240g，1.80mol，3.00当量)在二氯甲烷(1200mL)中的溶液。在0℃将2,6-二甲氧基苯甲醛(100g，601.78mmol，1.00当量)在二氯甲烷(800ml)中的溶液滴加至反应混合物。所得溶液在室温搅拌过夜，然后将其用200mL稀HCl(2M)淬灭。所得溶液用2x200mL二氯甲烷萃取。合并的有机层真空浓缩。残余物施加至硅胶柱上，使用乙酸乙酯/石油醚(1:200-1:50)作为洗脱液以提供40g(48％)2,6-二羟基苯甲醛，其为黄色固体。
1HNMR(300MHz，DMSO-d6)δ11.25(s，2H)，10.25(s，1H)，7.36(m，1H)，6.36(d，J＝8.4Hz 2H)；MS(ESI)m/z 139[M+H]+。
实施例1(化合物6)
(S)-2-羟基-6-((1-(6-甲氧基烟酰基)哌啶-2-基)甲氧基)苯甲醛的合成
步骤1：
向50-mL圆底烧瓶中，添加6-甲氧基吡啶-3-甲酸(613mg，4.0mmol，1.00当量)、二氯甲烷(20mL)、(2S)-哌啶-2-基甲醇(461mg，4.0mmol，1.00当量)、DIEA(1.03g，8.0mmol，2.00当量)和HATU(1.67g，4.39mmol，1.10当量)的溶液。所得溶液在室温搅拌2h。浓缩后，残余物用100mL EA萃取且用3x30mL盐水洗涤。有机相经无水硫酸钠干燥且真空浓缩。残余物通过硅胶柱纯化，用乙酸乙酯/石油醚(1:2)洗脱。其得到550mg(55％)的[(2S)-1-[(6-甲氧基吡啶-3-基)羰基]哌啶-2-基]甲醇，其为白色固体。
步骤2：
在0℃在搅拌下，向用惰性氮气氛吹扫且保持的25-mL圆底烧瓶中添加[(2S)-1-[(6-甲氧基吡啶-3-基)羰基]哌啶-2-基]甲醇(420mg，1.68mmol，1.00当量)、四氢呋喃(10mL)和2,6-二羟基-苯甲醛(278mg，2.02mmol，1.20当量)的溶液，向其中相继添加PPh3(529mg，2.02mmol，1.20当量)和DTAD(465mg，2.02mmol，1.20当量)。所得溶液在室温搅拌16h。浓缩后，残余物通过硅胶柱纯化，用乙酸乙酯/石油醚(1:1)洗脱至粗产物(130mg)，其进一步通过制备型TLC纯化，用DCM/EA(2:1)洗脱。其得到86.1mg(14％)2-羟基-6-[[(2S)-1-[(6-甲氧基吡啶-3-基)羰基]哌啶-2-基]甲氧基]苯甲醛，其为黄色固体。
LC-MS(ESI)m/z：C20H22N2O5的计算值：370.15；实测值：371[M+H]+。Rt：1.88分钟。1HNMR(300MHz，CDCl3)：δ11.98(s，1H)，10.29(s，1H)，8.30(s，1H)，7.75(d，J＝8.7Hz，1H)，7.42(t，J＝8.4Hz，1H)，6.86(d，J＝8.7Hz，1H)，6.57(d，J＝8.1Hz，1H)，6.42(d，J＝7.2Hz，1H)，5.05(brs，1H)，4.39-4.33(m，1H)，4.23-4.21(m，1H)，4.09-4.06(m，4H)，3.17-3.14(m，1H)，2.00-1.57(m，6H)。
实施例2(化合物8)
(S)-2-羟基-6-((1-(2-甲氧基异烟酰基)哌啶-2-基)甲氧基)苯甲醛的合成
步骤1：
向50-mL圆底烧瓶中，添加2-甲氧基异烟酸(1.00g，6.5mmol，1.00当量)、二氯甲烷(15mL)、(2S)-哌啶-2-基甲醇(827mg，7.2mmol，1.1当量)、DIEA(1.7g，13.0mmol，2.00当量)和HATU(3.70g，9.75mmol，1.50当量)的溶液。所得溶液在室温搅拌2h。浓缩后，残余物用100mL EA溶解，用3X 30mL盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥且真空浓缩。残余物通过硅胶柱纯化，用二氯甲烷/甲醇(15:1)洗脱。其得到800mg(50％)(S)-(2-(羟基甲基)哌啶-1-基)(2-甲氧基吡啶-4-基)甲酮，其为淡黄色固体。
步骤2：
在0℃在搅拌下，向用惰性氮气氛吹扫且保持的25-mL圆底烧瓶中添加(S)-(2-(羟基甲基)哌啶-1-基)(2-甲氧基吡啶-4-基)甲酮(300mg，1.2mmol，1.00当量)和2,6-二羟基苯甲醛(497mg，3.6mmol，3.0当量)在甲苯(10mL)中的溶液。向上述溶液中添加PPh3(943.2mg，3.6mmol，3.0当量)，然后添加DTAD(828mg，3.6mmol，3.0当量)。所得溶液在室温搅拌16h。浓缩后，残余物使用以下条件通过prep-HPLC纯化。
柱：Waters XBridge C18 19*150mm，5μm；流动相：H2O(其为10mM NH4HCO3+0.05％氨的缓冲液)和CH3CN，具有15％至45％乙腈的梯度，保持5min，然后45％至75％乙腈，保持5min；流速：15mL/min；检测器UV波长：254nm。其得到129mg(29％)(S)-2-羟基-6-((1-(2-甲氧基异烟酰基)哌啶-2-基)甲氧基)苯甲醛，其为淡黄色固体。LC-MS(ESI)m/z：C20H22N2O5的计算值：370.15；实测值：371[M+H]+。Rt：1.82min。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ12.00(s，1H)，10.34(br.s，1H)，8.25(d，J＝5.1Hz 1H)，7.42(br.s，1H)，6.84(d，J＝4.8Hz，1H)，6.71(s，1H)，6.60(d，J＝8.4Hz，1H)，6.46(br.s，1H)，5.31(br.s，1H)，4.33-4.22(m，2H)，3.98(s，3H)，3.58(br.s，1H)，3.12(br.s，1H)，1.94-1.57(m，6H)。
实施例3(化合物9)
(S)-2-羟基-6-((1-(2-甲基异烟酰基)哌啶-2-基)甲氧基)苯甲醛的合成
步骤1:
向50-mL圆底烧瓶中，添加2-甲基吡啶-4-甲酸(548mg，4.00mmol，1.00当量)、(2S)-哌啶-2-基甲醇(460mg，3.99mmol，1.00当量)、DIEA(1.29g，9.98mmol，2.50当量)和HATU(1.67g，4.39mmol，1.10当量)在二氯甲烷(20mL)中的溶液。所得溶液在室温搅拌30分钟。浓缩后，残余物使用200mL EA溶解。然后将其用3x 20mL盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥且真空浓缩以得到残余物。粗物质通过硅胶柱纯化，用二氯甲烷/甲醇(10:1)洗脱。其得到426mg(46％，97％ee)[(2S)-1-[(2-甲基吡啶-4-基)羰基]-哌啶-2-基]甲醇，为黄色油状物。
步骤2：
在0℃在搅拌下，向用惰性氮气氛吹扫且保持的100-mL圆底烧瓶中添加[(2S)-1-[(2-甲基吡啶-4-基)羰基]哌啶-2-基]甲醇(426mg，1.82mmol，1.00当量)和2,6-二羟基苯甲醛(753mg，5.45mmol，3.00当量)在甲苯(30mL)中的溶液。向上述溶液添加PPh3(1.43g，5.45mmol，3.00当量)，然后在0℃添加DTAD(1.25g，5.43mmol，3.00当量)。所得溶液在室温搅拌16h。浓缩后，残余物通过硅胶柱纯化，用二氯甲烷/乙酸乙酯(1:1)洗脱以得到粗产物，其进一步通过prep-HPLC纯化，使用以下条件。
柱：Waters XBridge C18 19*150mm，5μm；流动相：H2O(其为10mM NH4HCO3+0.05％氨的缓冲液)和CH3CN，具有42％至46％乙腈的梯度，保持8min；流速：20mL/min；检测器UV波长：254nm。其得到90.6mg(14％)2-羟基-6-[[(2S)-1-[(2-甲基吡啶-4-基)羰基]哌啶-2-基]甲氧基]苯甲醛，其为淡黄色固体。LC-MS(ESI)m/z：C20H22N2O4的计算值：354；实测值：355[M+H]+。Rt：1.00min。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ11.99(s，1H)，10.34(s，1H)，8.58(d，J＝5.1Hz，1H)，7.43-7.40(m，1H)，7.12(s，1H)，7.05(d，J＝4.8Hz，1H)，6.59(d，J＝8.7Hz，1H)，6.48(br.，1H)，5.34(br.，1H)，4.38-4.05(m，2H)，3.55(br.，1H)，3.10(br.，1H)，2.61(s，3H)，1.96-1.64(m，6H)。
实施例4(化合物10)
2-羟基-6-((3-(1-异丙基-1H-吡唑-5-基)吡嗪-2-基)甲氧基)苯甲醛的合成
步骤1：
将3-氯吡嗪-2-甲酸(2.97g，18.73mmol，1当量)溶于四氢呋喃(75mL)。该溶液在冰浴中搅拌且添加三乙胺(5.2mL，37.5mmol，2当量)，然后滴加氯甲酸甲酯(1.74mL，22.5mmol，1.2当量)。30分钟后，过滤反应且固体再用四氢呋喃(10mL)冲洗。该四氢呋喃溶液在冰浴中搅拌且添加硼氢化钠(1.4g，37.5mmol，2当量)在水(3mL)中的悬浮液。1h后，将饱和氯化铵水溶液(100mL)添加至该反应中且混合物用乙酸乙酯(2x 100mL)萃取。合并的有机相用饱和氯化钠水溶液(25mL)洗涤且经硫酸钠干燥。过滤且蒸发后，残余物通过硅胶色谱法纯化(5–70％乙酸乙酯/己烷)以得到(3-氯吡嗪-2-基)甲醇(0.84g，31％)，其为淡色油状物。
步骤2：
将(3-氯吡嗪-2-基)甲醇(0.6g，4.15mmol，1当量)溶于1,4-二噁烷(16mL)和水(5mL)。该溶液和反应容器用N2气流吹扫。添加1-异丙基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑(1.08g，4.57mmol，1.1当量)、[1,1′-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II)(0.3g，0.41mmol，0.1当量)和碳酸钾(0.57g，4.15mmol，1当量)且反应在100℃加热器中搅拌。1h后，通过TLC(35％乙酸乙酯/己烷)判断反应完成。反应混合物冷却至25℃，且溶于乙酸乙酯(100mL)和饱和碳酸氢钠水溶液(100mL)的混合物。分离相且水相用乙酸乙酯(50mL)再萃取一次。合并的有机相用饱和氯化钠水溶液(50mL)洗涤且经硫酸钠干燥。过滤和蒸发后，残余物通过硅胶色谱法纯化(5–70％乙酸乙酯/己烷)以得到(3-(1-异丙基-1H-吡唑-5-基)吡嗪-2-基)甲醇(0.53g，59％)，其为淡黄色油状物。
步骤3:
将(3-(1-异丙基-1H-吡唑-5-基)吡嗪-2-基)甲醇(0.308g，1.41mmol，1当量)溶于二氯甲烷(4ml)且在冰浴中搅拌。缓慢添加亚硫酰氯(2.05mL，28.2mmol，20当量)且反应混合物搅拌至20℃经2h。该反应然后蒸发成残余物，重溶于甲苯(20mL)且蒸发至干。这种蒸发、溶解和蒸发的循环再重复两次。所得残余物5-(3-(氯甲基)吡嗪-2-基)-1-异丙基-1H-吡唑-1-鎓氯化物直接用于下一步。
步骤4：
将2-羟基-6-(甲氧基甲氧基)苯甲醛(0.15g，0.823mmol，1当量)溶于N,N-二甲基甲酰胺(5mL)。添加5-(3-(氯甲基)吡嗪-2-基)-1-异丙基-1H-吡唑-1-鎓氯化物(0.247g，0.905mmol，1.1当量)和碳酸钾(0.45g，3.3mmol，4当量)且反应在60℃加热器中搅拌2h。将反应冷却，且倒入乙酸乙酯(100mL)和水(50mL)的混合物中。分离相且水相再用乙酸乙酯(2x 50mL)萃取。合并的有机相用水(25mL)、饱和氯化钠水溶液(25mL)洗涤，且经硫酸钠干燥。浓缩后，残余物通过硅胶色谱法纯化(5–80％乙酸乙酯/己烷)以得到2-((3-(1-异丙基-1H-吡唑-5-基)吡嗪-2-基)甲氧基)-6-(甲氧基甲氧基)苯甲醛(0.22g，70％)，其为灰白色固体。
步骤5：
将2-((3-(1-异丙基-1H-吡唑-5-基)吡嗪-2-基)甲氧基)-6-(甲氧基甲氧基)-苯甲醛(0.22g，0.575mmol，1当量)溶于无水THF(3mL)。然后将浓HCl(0.19mL，2.3mmol，4当量)缓慢添加至该反应。3h后，该反应通过TLC测定完成(硅胶，50％乙酸乙酯/己烷)，且将其倒入乙酸乙酯(50mL)和碳酸氢钠水溶液(25mL)中。分离相且水相再用乙酸乙酯(2x 30mL)萃取。合并的有机相用饱和氯化钠水溶液(20mL)洗涤且经硫酸钠干燥。过滤和蒸发后，粗产物通过硅胶色谱法纯化(5–70％乙酸乙酯/己烷)以得到2-羟基-6-((3-(1-异丙基-1H-吡唑-5-基)吡嗪-2-基)甲氧基)苯甲醛(0.127g，65％)，其从水/乙腈中冻干后为灰白色固体。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ11.94(s，1H)，10.23(dd，J＝0.59，1.33Hz，1H)，8.74(d，J＝2.41Hz，1H)，8.66(d，J＝2.41Hz，1H)，7.61(dd，J＝0.41，1.90Hz，1H)，7.38(t，J＝8.40Hz，1H)，6.56(dt，J＝0.64，8.50Hz，1H)，6.46(d，J＝1.91Hz，1H)，6.40(dd，J＝0.69，8.30Hz，1H)，5.26(s，2H)，4.68(hept，J＝6.67Hz，1H)，1.48(d，J＝6.61Hz，6H)。13C NMR(101MHz，CDCl3)δ194.01，163.71，160.87，149.32，144.06，143.43，138.46，138.25，110.85，107.81，102.18，69.25，51.14，22.83。MS(ESI)m/z 339[M+H]+。
生物实施例
实施例1
化合物表征
使用血氧测量检测本文公开的代表性化合物增加血红蛋白氧亲和力的能力。将血液(20％或40％Hct)与各种浓度的化合物一起培养，然后进行血氧测量测定。用化合物处理血液的氧平衡曲线通过使用Hemox Analyzer在37℃下脱氧在Hemox缓冲液中的O2平衡样品来获得。将血液样品转移到血氧仪样品室中，首先用压缩空气饱和，然后用纯氮脱氧。记录对应于等吸光点(570nm)和脱氧Hb(560nm)的波长处的吸光度，作为样品O2压力(pO2)的函数。在脱氧过程中，收集pO2和O2饱和度百分比值，以获得OECs和p50值(Hb被O2 50％饱和时的O2的分压)。使用非线性回归分析计算p50值。如图1B、1E、1H、IK、1N、1Q、1T、1W、1Z、1AC和1AE所示，本文所述的化合物剂量依赖性地增加血红蛋白氧亲和力。
波尔效应：氧向组织的递送是通过减少的血红蛋白-O2亲和力介导，其通过血液pH变化(波尔效应)和红细胞中2,3-二磷酸甘油浓度的升高。对于由病理病症如ARDS或急性肺损伤引起的缺氧，呼吸性酸中毒可能导致血液pH降低，从而降低血红蛋白-O2亲和力并减少氧摄取。如图1C、1F、1I、1L、1O、1R、1U、1X、1AA和1AF所示，本文所述的化合物在酸性(低pH)条件下增加氧亲和力。
从活化白细胞释放的活性氧物质(ROS)会引起IPF患者的肺损伤以及纤维化变化。出人意料的是，本文公开的化合物1在含有中性粒细胞和巨噬细胞的体外实验***中显示抗氧化(图1AG和1AH)和抗炎活性(图1AI、1AJ和1AK)。前述醛化合物5-羟甲基-2-糠醛(5-HMF)不显示该活性(图1AG和1AH)。因此，本文所述的化合物还可以提供抑制患者炎症的不良反应的方法。全身促炎症细胞因子(肿瘤坏死α和白细胞介素-6)的减少也具有发挥广泛的抗炎作用的潜力，这通过增加的血红蛋白-O2亲和力与低氧血症缓解的有益效果相补充。
实施例2
对缺氧小鼠模型的耐受性
本研究旨在评估缺氧期间健康小鼠肺中增加的Hb O2亲和力对O2运输的影响。在这点上，在经受极度缺氧的健康小鼠中研究了增加Hb O2亲和力的化合物1的作用。在这种动物模型中，通过将小鼠暴露于缺氧，使肺中可用于摄取的O2的量减少，从而提供了与肺疾病相关的肺低氧血症临床前模型，其中O2的分压(pO2)降低到正常以下。这种动物模型也模拟了暴露于O2压力(例如在高海拔的O2压力)的环境的条件。
研究:
雄性C57BL小鼠配备有背部皮褶窗室(dorsal skinfold window chamber)，用于直接观察完整的微血管床(Yalcin&Cabrales 2012)。植入窗室后，动物恢复至少2天，然后再次进行手术以进行动脉(颈动脉)导管植入(PE50管)。经过两天的恢复，小鼠口服给予化合物1(70或140mg/kg)或仅媒介物，并通过血氧测量测定Hb O2亲和力。给药2小时后，将清醒的小鼠放置在具有纵向狭缝的约束管中，突出的窗室由该纵向狭缝提供用于观察的显微镜载物台。在此设置中，进入管的气体流速(0.2L/min)经棉过滤器屏障扩散。在约束小鼠的一小时内完成正常氧(21％O2)的基线测量。然后将动物暴露于通过将O2浓度降低至15％、10％和5％的阶梯式缺氧。将动物在每个缺氧水平下保持30分钟。在测量之前，每个新的缺氧水平允许小鼠15分钟适应环境。在缺氧期间，评估全身和微血管血液动力学、血液气体、血液乳酸、组织分O2压(PO2)、组织缺氧和对缺氧耐受性的变化。在每个时间点，将具有足够的收缩压(BP)的小鼠计数为存活的，并且将具有严重低血压(BP≤60mmHg)的小鼠计数为未存活并且被安乐死。
***参数的测量：
从颈动脉导管连续记录MAP(平均动脉压)和心率(HR)。从肝素化毛细管中取出的离心动脉血样中测量Hct。在肝素化玻璃毛细血管(50μL)中收集动脉血，并立即分析PO2、PCO2、碱过量和pH。使用CO-血氧计测量动脉Hb饱和度。
血氧平衡曲线：
使用Hemox Analyzer(TCS Scientific Corporation，New Hope，PA)在37℃下脱氧在Hemox缓冲液中的O2平衡样品的来获得小鼠血液的氧平衡曲线。将血液样品转移到血氧仪样品室中，首先用压缩空气饱和，然后用纯氮脱氧。记录对应于等吸光点(570nm)和脱氧Hb(560nm)的波长处的吸光度，作为样品O2压力(pO2)的函数。在脱氧过程中，收集pO2和O2饱和度百分比值，以获得OECs和p50值(Hb被O2 50％饱和时的O2的分压)。使用非线性回归分析计算p50值。
微血管组织PO2：
使用磷光淬灭显微镜(PQM)进行高分辨率非侵入性微血管PO2测量。在功能性毛细血管之间的区域中测量组织PO2(Yalcin和Cabrales 2012)。使用测量的O2平衡曲线计算微循环中的Hb O2饱和度。
组织缺氧区域:
组织缺氧通过免疫组织化学染色研究结合到活组织中的缺氧区的哌莫硝唑。将小鼠腹腔推注(IP)注射稀释于PBS(总体积，100μL)中的缺氧标记物缺氧探针-1(哌莫硝唑40mg/kg)和5mg/kg Hoechst 33342。在研究结束时，将小鼠安乐死，组织提取用于组织学分析。切片用针对哌莫硝唑的单克隆抗体染色。记录了哌莫硝唑抗体染色区域和Hoechst的图像。结果通过哌莫硝唑和Hoechst的共定位报告为哌莫硝唑染色面积与总细胞面积的比例。
分析和结果:
PK/PD分析:
给予70mg/kg或140mg/kg化合物1的小鼠的血液的药代动力学分析显示，计算出的化合物1Hb占据(occupancy)分别为约30％和60％。％Hb占据＝100x[血液中的化合物1浓度(mM)]/[(Hct/100)x 5mM]。使用血氧仪来测定化合物1在给药小鼠的全血中的PD效应。图2A中显示了从给药化合物1(蓝色和红色线)或仅媒介物(黑线)的小鼠获得的全血的代表性氧平衡曲线(OEC)。OEC中的左移表示化合物1在Hb O2亲和力方面相对于对照(仅媒介物)剂量依赖性增加。
动脉血O2饱和度变化：
图2C描述了在缺氧期间响应于PaO2变化(图2B)的SaO2变化。O2的动脉血分压(PaO2)随着缺氧水平的增加而降低。由于所有动物暴露于相同水平的缺氧，化合物1处理的小鼠和对照小鼠中的PaO2相同(图2B)。动脉血氧血饱和度(SaO2)随着缺氧程度的增加而降低。然而，在缺氧期间相对于对照，化合物1剂量依赖性增加了SaO2，表明化合物1在缺氧期间增加了O2摄取(图2C)。
缺氧期间血液乳酸和pH值的变化：
图2D和2E显示缺氧期间血液中乳酸和pH值的变化。如图2D所示，10％和5％O2缺氧期间在对照小鼠中动脉血pH值显著下降，表明酸中毒。相反，在缺氧期间的化合物1给药的小鼠中动脉血pH是正常的，表明化合物1减少了酸中毒。为了支持这一点，化合物1在极端缺氧(5％O2)期间相对于对照降低了乳酸水平(图2E)。因此，通过增加Hb O2亲和力，化合物1在缺氧期间改善了向组织的O2递送，其通过相对于对照血液乳酸水平降低所证实。
缺氧期间平均动脉压(MAP)和心率(HR)的变化：
图2F和2G显示在缺氧期间平均动脉压(MAP)和心率(HR)的变化。缺氧期间MAP和心率(HR)在对照小鼠中降低，而化合物1给药的小鼠以剂量依赖性方式维持较高的平均BP(图2F)和HR(图2G)。因此，增加的Hb O2亲和力导致在缺氧期间向组织增加的O2递送，将调节缺氧所需的血压和HR的全身变化最小化。
组织缺氧和存活:
图2H和2I分别显示缺氧期间组织缺氧程度和小鼠存活率。如图2H所示，相对于对照，化合物1减少在极端缺氧期间缺氧组织被哌莫硝唑的阳性染色。而且在极度缺氧期间，将具有充分收缩BP的小鼠计为存活，将具有严重低血压(BP≤60mmHg)的小鼠计为未存活，且安定死。如图2I所示，经过1小时暴露于5％O2缺氧对照小鼠都未存活，而16％的70mg/kg化合物1给药小鼠和83％的140mg/kg化合物1给药小鼠在1.5小时暴露于5％O2缺氧后存活。这些数据显示化合物1在极度缺氧期间改善小鼠的组织氧合和存活。
本研究证实，增加血红蛋白O2亲和力的化合物可在缺氧期间增加动脉血O2饱和度并改善向组织的氧递送。在组织水平上，局部环境允许有效的O2提取，导致改善的氧合(通过减少的乳酸中度测量)、改善的心血管功能、并最终存活。
实施例3
急性肺损伤(ALI)小鼠模型
本研究旨在评估Hb O2亲和力对急性缺氧条件的影响。在这点上，在脂多糖诱导的急性肺损伤小鼠模型(也受到极度缺氧)中研究了增加Hb O2亲和力的化合物1的作用。这种动物模型是可重复的，并且捕获人ALI/ARDS的嗜中性粒细胞炎症反应(Matute-bello,G.,Frevert,C.W.&Martin,T.R.,2008.Animal models of acute lung injury)。结合缺氧激发，动物中的LPS诱导的ALI提供了一种临床前模型，用于研究可能减少与ALI相关的低氧血症的潜在药物的作用(Matute-bello等人Id)(Vuichard，D.等人，2005.Hypoxiaaggravates lipopolysaccharide-induced lung injury.Clinical and ExperimentalImmunology,141(2),pp.248–260)。
研究:
将成年8-10周龄的雄性C57BL/6J小鼠(Jackson实验室，Bar Harbor，ME)用异氟烷麻醉，通过直接气管内注射以注射100μL PBS中的LPS(Sigma，St.Louis，MO)。24小时后，小鼠通过口腔灌胃给予化合物1(70或140mg/kg，配制在二甲基乙酰胺、聚乙二醇400(PEG400)和40％cavitron中，分别以1:5:4的比例)或仅媒介物(5μL/g)，2小时后放置在缺氧室内。将小鼠暴露于10％或5％O2 4小时。在基线时和低氧暴露期间每小时用脉搏血氧计(STARRLife Sciences，Oakmont，PA)测量氧饱和度(SaO2)。在缺氧暴露期间，连续监测小鼠，每15分钟进行濒死检查。到死亡的时间是通过到濒死状态的时间评估。如果小鼠以仰卧位放置时自己不能复正，则确定它们是濒死的。
在低氧室中通过心脏穿刺收集血液。在低氧环境(Abaxis，Union City，CA)中使用i-STAT便携式分析仪测量血气。剩余血样用于血氧测量和药代动力学分析。对于样品收集，小鼠使用过量戊巴比妥安乐死。用900uL盐水进行支气管肺泡灌洗(BAL)。血液通过眼球后穿刺收集，然后旋转收集血浆。取出肺并迅速冷冻。所有样品储存于-80℃直至进一步研究。用DiffQuik染色细胞离心器后手动测定BAL炎症细胞计数和差异。使用Pierce BCA蛋白质测定试剂盒(Thermo Scientific，Waltham，MA)测量BAL蛋白质。
分析和结果
PK/PD分析:
给予70mg/kg或140mg/kg化合物1的小鼠的血液PK分析显示化合物1Hb占据分别为约19％和27％。％Hb占据＝100×[血液中的化合物1浓度(mM)]/[(Hct/100)x 5mM]。血氧测量用于测定化合物1在如上所述给药小鼠的全血中的PD效应。图3A中显示了从给药化合物1(蓝色和红色线)或仅媒介物(黑线)的小鼠获得的全血的代表性氧平衡曲线(OEC)。OEC中的左移表示化合物1在Hb O2亲和力方面相对于对照(仅媒介物)剂量依赖性增加。
LPS诱导的肺损伤:
用100μg LPS处理诱导炎症，其通过相对于无LPS的对照组，BALF中总细胞计数增加来证明(图3B)。此外，来自LPS处理的动物的BALF包含嗜中性粒细胞(图3C)和巨噬细胞(图3D)，其是符合LPS诱导的肺损伤的典型炎症标志物。然而，在LPS处理组(无LPS)与对照组的BALF比较中没有观察到总蛋白的主要差异(图3E)，证实在该急性肺损伤模型中没有显著的肺泡毛细血管损伤。化合物1对炎症或肺损伤无明显作用。
周围动脉O2饱和度的变化:
使用MouseOx，在缺氧期间测量外周动脉O2饱和度(SpO2)。在缺氧期间每小时测量每组SpO2。每组暴露于缺氧4小时内的平均SpO2如图3F所示。总的来说，所有组在缺氧期间SpO2均下降。然而，在10％和5％O2缺氧期间，与对照(或媒介物)小鼠相比，化合物1给药的小鼠的SpO2较高。例如，在5％O2缺氧期间，70mg/kg或140mg/kg的化合物1分别提高SpO2对照值的22％或31％。因此，化合物1在缺氧期间相对于对照增加了SpO2，表明化合物1在急性肺损伤的存在下在缺氧期间增加了O2摄取。
存活:
在暴露缺氧期间，连续监测小鼠，每15分钟进行濒死检查。到死亡的时间是通过到濒死状态的时间评估。如果小鼠以仰卧位放置时自己不能复正，则确定它们是濒死的。如图3G所示，45％的对照小鼠在暴露于5％O2缺氧4小时后存活，而60％的70mg/kg化合物1给药小鼠和86％的140mg/kg化合物1给药小鼠存活。因此，在暴露于极度缺氧期间，化合物1剂量依赖地改善了具有急性肺损伤的小鼠的存活。
该研究表明，在肺损伤存在的情况下，增加血红蛋白的O2亲和力的化合物在缺氧期间改善了O2摄取和O2向组织的输送，从而提供了用于改善O2输送并最小化对过量O2的需求(其通常进一步加重肺损伤)的新治疗策略。
实施例4
博来霉素诱导的低氧血症和肺纤维化的小鼠模型
进行这项研究以评估增加的Hb O2亲和力是否可以改善与IPF相关的缺氧。在博来霉素诱导的低氧血症和纤维化小鼠模型中评价化合物1。博来霉素诱导的动物中的肺纤维化提供了临床前模型，用于研究可能减少与IPF相关的低氧血症的潜在药物的作用。在这项研究中，通过监测动脉血氧饱和度(SaO2)来确定低氧血症，而通过组织病理学评估和支气管肺泡灌洗液(BALF)中胶原和白细胞水平的测定来评估肺纤维化的严重程度。
研究:
年龄在7-8周龄的48只C57B/L6雄性小鼠获自Simonsen实验室，Gilroy，CA。在研究开始之前，将小鼠耳朵标记并称重。将动物分为四组，每组12只动物。在研究期间每天记录所有小鼠的体重。在第2、3和4组中的动物通过口咽途径给予3U/kg硫酸博来霉素USP(TevaPharmaceuticals)7天(参见Walters,D.M.and S.R.Kleeberger(2008)."Mouse models ofbleomycin-induced pulmonary fibrosis."Curr Protoc Pharmacol Chapter 5:Unit546.)。组1中的动物通过口咽途径给予生理盐水。
以低剂量(第一天50mg/kg，然后是每天40mg/kg)或高剂量(第一天150mg/kg，然后是每天85mg/kg)施用化合物1(配制在二甲基乙酰胺：聚乙二醇400(PEG400)：40％cavitron中：以1:5:4的比例)，其通过口腔灌胃至博来霉素处理的小鼠，从第8天到第15天每天一次。组1中的动物通过口腔灌胃给予媒介物。给药体积为200μL。研究动物在第15天在最终剂量后4小时处死。
在给药方案的最后一次剂量后4小时获取用于血氧测量和药代动力学(PK)的样品。通过用1ml Hanks平衡盐介质(HBSS)将肺部灌洗，从动物的肺部收集BAL液。从每只动物收集肺并称重。然后将其充入～0.5mL的10％NBF并固定在***容器中用于随后的组织病理学分析。
分析和结果:
PK/PD:
PK:
化合物1血液和血浆浓度通过LC-MS在最后一次给药后4小时测定。标准品和QC血样均在37℃预培养1小时。培养后，用2倍体积的水稀释所有标准品和QC样品，以符合样品条件。血浆标准品和QC继续进行而不进行预培养。对于所有样品，将10μL血液或血浆样品与240μL柠檬酸钠缓冲液(pH 3)在2毫升96孔板中混合。将混合物涡旋10分钟。将内标，即500μL的乙腈中的200ng/mL 2-羟基-6-((2-(1-(丙-2-基-d7)-1H-吡唑-5-基)吡啶-3-基)甲氧基)苯甲醛)，添加至所有样品且将混合物涡旋20分钟。将样品板在4000rpm离心10分钟。将10μL上清液转移至注射板且用190μL 50％乙腈水溶液稀释，然后注入LCMS。化合物1和2-羟基-6-((2-(1-(丙-2-基-d7)-1H-吡唑-5-基)吡啶-3-基)甲氧基)苯甲醛在Thermo AquasilC18柱(2.1x 20，5μm)上分离。流动相梯度规划为：在0.0-0.5分钟用85％流动相A(0.1％甲酸水溶液)和15％流动相B(0.1％甲酸在100％乙腈中)的混合物，从0.5-1.5分钟改变为95％流动相B，在1.5-1.8分钟保持95％流动相B。在1.9分钟，流动相回到15％流动相B，并在1.9-2.5分钟保持。以正离子模式测量m/z 341->203产物离子(化合物1)的峰面积，并对比m/z 345->159产物离子2-羟基-6-((2-(1-(丙-2-基-d7)-1H-吡唑-5-基)吡啶-3-基)甲氧基)苯甲醛的峰面积。分析范围对于血液样品为50至100000ng/mL，对于血浆样品为50至5000ng/mL。具有化合物1的低和高剂量方案的博来霉素处理的小鼠分别实现了18.0％和36.7％的计算的Hb占据。平均血液/血浆浓度比为22：1，相当于RBC/血浆比为102：1。化合物1的高RBC/血浆比表明化合物1优先分配至红细胞(表12)。
血红蛋白占据:
通过将RBC中化合物1的浓度除以RBC中的Hb浓度(5mM)来计算化合物1的血红蛋白占据。使用以下等式从全血和血浆浓度数据计算RBC：
在此Cb＝化合物1的血液浓度，μg/mL
Cb＝化合物1的血浆浓度，μg/mL
Hct＝血细胞比容值(0.21)血氧测量
PD
血氧测量(PD分析)在Hemox Analyzer(TCS Scientific Corporation，New Hope，PA)中进行。将样品转移到血氧仪样品室，首先用压缩空气饱和，然后用纯氮脱氧。记录对应于等吸光点(570nm)和脱氧Hb(560nm)的波长处的吸光度，作为样品O2压力(pO2)的函数。在脱氧过程中，收集pO2和O2饱和度百分比值，以获得OECs和p50值(Hb被O2 50％饱和时的O2的分压)。使用非线性回归分析计算p50值。如图4B所示，用化合物1处理的小鼠以剂量响应方式表现出OEC的显著左移，表明较高的Hb-氧结合亲和力。
动脉血气和氧饱和度:
缺氧是IPF的特征，氧饱和度测量通常在临床上用于评估缺氧的存在和严重程度。首先通过测量动脉血氧饱和度(SaO2)来评估用化合物1处理的小鼠对缺氧的反应。在博来霉素或盐水滴注后的第7天和第14天，使用全血GEM OPL共同血氧计(InstrumentationLaboratory，MA)，使用来自尾动脉的50μL动脉血来测量动脉血氧饱和度(SaO2)。从尾动脉收集额外的100μL血液等分试样，且使用CG4+盒测量使用i-STAT手持式血液分析仪(ABBOTT)的动脉血气。对于每只小鼠，测量SaO2和动脉氧压(pO2)。如图4C所示，两个化合物1治疗组在第7天在化合物1治疗前显示SaO2降低，随后在化合物1连续七天治疗后恢复至对照值(低剂量：第8天50mg/kg；第9-15天每天40mg/kg；高剂量：第8天150mg/kg；第9-15天，每天85mg/kg)。相比之下，在整个研究中，媒介物处理的小鼠的动脉氧合水平进一步降低(图4C)。还在第7天和第14天分析动脉血气(ABG)(图4C)。数据表示为均值±SEM。在第7天，在博来霉素处理的小鼠中，动脉血氧压(pO2)显著降低，表明肺气体交换受损。在媒介物处理的博来霉素小鼠中，pO2在第14天达到进一步下降。化合物1治疗显示增加pO2或防止pO2进一步下降的倾向，这表明对疾病进展有益的效果(图4D)。总的来说，这些发现表明化合物1治疗显著改善低氧血症，导致小鼠的生理改善。
BAL液白细胞分析:
在这种博来霉素模型中，小鼠发生广泛的肺纤维化以及肺部炎症；因此，检查了化合物1治疗对肺炎性细胞表型的影响。将BAL液在4℃以1,000rpm离心5分钟。将BAL细胞沉淀悬浮于2ml 1x Pharmalyse缓冲液(BD Bioscience)中以裂解RBC。加入PBS+2％FBS以停止裂解反应，再次离心细胞。使用血细胞计数器和台盼蓝排除法计数细胞沉淀中的白细胞。
化合物1的治疗与炎症减轻有关，如第15天的BAL液中回收的总炎性细胞显著减少所证实(*，P<0.05；低剂量：第8天50mg/kg；第9-15天，每天40mg/kg；高剂量：第8天150mg/kg；第9-15天，每天85mg/kg)(图4E)。该发现表明化合物1治疗减轻了该模型中的肺部炎症。
BAL液胶原分析:
除了抗低氧血症和抗炎作用之外，化合物1治疗显示出纤维化病变的改善。通过给予小鼠单剂量的博来霉素诱导肺纤维化。通过使用Sircol胶原染料结合测定根据制造商的说明书(Biocolor Ltd，Carrick Fergus，UK)定量BALF上清液中的总可溶性胶原来确定胶原含量。化合物1治疗导致肺中胶原蛋白显著降低(*，P<0.05；低剂量：第8天50mg/kg；第9-15天，每天40mg/kg；高剂量：第8天150mg/kg；第9-15天，每天85mg/kg)(图4F)。这些结果表明化合物1减弱了博来霉素鼠模型中的肺纤维化。
肺重量的测量：
在第15天从每只动物收集肺部，并在第15天称量。施用媒介物对照的博来霉素小鼠的肺比来自化合物1处理的小鼠的肺显著更重(**，P<0.01)，表明治疗动物中纤维化疾病减少(图4G)。这些结果证实化合物1在博来霉素鼠模型中减弱肺纤维化。
组织病理分析:
组织病理学分析在Seventh Wave Laboratories,Chesterfield,MO进行。处理肺样品且在一个石蜡块中包埋来自每只小鼠的所有肺叶。穿过四个主肺叶的冠状切片用Masson’s Trichrome染色。对于每只动物，使用20X物镜和10X或40X目镜(200X或800X)以光栅模式检查连续的肺视野。对于每个视野记录修改的Ashcroft得分(Hubner等人2008)。将纤维化指数计算为修改后的Ashcroft视野得分的总和除以所检查的视野数量。
将15日龄小鼠的肺切片用Masson的三色染色以观察胶原沉积(蓝色)。媒介物处理的博来霉素肺是纤维化的，并且具有广泛的胶原沉积、增厚的肺泡隔和肺泡空腔被胶原的闭塞(图4H)。相比之下，化合物1处理的肺(低剂量：第8天50mg/kg；第9-15天每天40mg/kg；高剂量：第8天150mg/kg；第9-15天，每天85mg/kg)显示胶原沉积减少；许多肺泡没有发生间隔纤维化，并且类似于没有博来霉素暴露的肺中的实质(图4H)。进行Ashcroft评分来定量形态纤维化，且化合物1治疗改善总体评分达约50％(**，P<0.01；图4I)。这些结果表明化合物1在该博来霉素小鼠模型中抑制肺纤维化。
应当理解，本文所述的其它化合物可以类似于如上所述进行评估。
在本文中已经广泛和一般地描述了本公开。属于通用公开内容的每个较窄的物种和亚属组群也构成本发明的一部分。此外，在本发明的特征或方面根据马库什组进行描述的情况下，本领域技术人员将认识到，本发明也由马库什组的任何单独成员或亚组成员来描述。

Claims (10)

1.化合物，其选自：
(S)-2-羟基-6-((1-(6-甲氧基烟酰基)哌啶-2-基)甲氧基)苯甲醛；
(S)-2-羟基-6-((1-(2-甲氧基异烟酰基)哌啶-2-基)甲氧基)苯甲醛；
(S)-2-羟基-6-((1-(2-甲基异烟酰基)哌啶-2-基)甲氧基)苯甲醛；
2-羟基-6-((3-(1-异丙基-1H-吡唑-5-基)吡嗪-2-基)甲氧基)苯甲醛；
2-羟基-6-((2-(1-异丙基-1H-吡唑-5-基)吡啶-3-基)甲氧基)苯甲醛；
(S)-2-羟基-6-((1-烟酰基哌啶-2-基)甲氧基)苯甲醛；
3-氯-2-羟基-6-((2-(1-异丙基-1H-吡唑-5-基)吡啶-3-基)甲氧基)-苯甲醛；
(S)-2-羟基-6-((5-氧代-1-苯基吡咯烷-2-基)甲氧基)苯甲醛；
(S)-2-羟基-6-((1-(6-甲基烟酰基)哌啶-2-基)甲氧基)苯甲醛；或
(S)-2-羟基-6-((1-(2-甲基烟酰基)哌啶-2-基)甲氧基)苯甲醛；或
它们药学上可接受的盐，其用于治疗患有肺疾病的患者的缺氧。
2.用于权利要求1所述用途的化合物，其中所述肺疾病为特发性肺纤维化。
3.用于权利要求1或2所述用途的化合物，其中所述化合物为2-羟基-6-((2-(1-异丙基-1H-吡唑-5-基)吡啶-3-基)甲氧基)苯甲醛。
4.用于权利要求3所述用途的化合物，其中每天500至1000mg的2-羟基-6-((2-(1-异丙基-1H-吡唑-5-基)吡啶-3-基)甲氧基)苯甲醛用于治疗。
5.用于权利要求3或4所述用途的化合物，其中600至900mg/天作为单一剂量用于治疗。
6.用于权利要求2所述用途的化合物，其中所述化合物为晶形II，其特征为选自13.37°、14.37°、19.95°和23.92°2θ(各±0.2°2θ)的至少两个X-射线粉末衍射峰(Cu Kα辐射)。
7.化合物，其选自：
(S)-2-羟基-6-((1-(6-甲氧基烟酰基)哌啶-2-基)甲氧基)苯甲醛；
(S)-2-羟基-6-((1-(2-甲氧基异烟酰基)哌啶-2-基)甲氧基)苯甲醛；
(S)-2-羟基-6-((1-(2-甲基异烟酰基)哌啶-2-基)甲氧基)苯甲醛；
2-羟基-6-((3-(1-异丙基-1H-吡唑-5-基)吡嗪-2-基)甲氧基)苯甲醛；
2-羟基-6-((2-(1-异丙基-1H-吡唑-5-基)吡啶-3-基)甲氧基)苯甲醛；
(S)-2-羟基-6-((1-烟酰基哌啶-2-基)甲氧基)苯甲醛；
3-氯-2-羟基-6-((2-(1-异丙基-1H-吡唑-5-基)吡啶-3-基)甲氧基)-苯甲醛；
(S)-2-羟基-6-((5-氧代-1-苯基吡咯烷-2-基)甲氧基)苯甲醛；
(S)-2-羟基-6-((1-(6-甲基烟酰基)哌啶-2-基)甲氧基)苯甲醛；或
(S)-2-羟基-6-((1-(2-甲基烟酰基)哌啶-2-基)甲氧基)苯甲醛；或
它们药学上可接受的盐，其用于治疗特发性肺疾病。
8.化合物，其选自：
(S)-2-羟基-6-((1-(6-甲氧基烟酰基)哌啶-2-基)甲氧基)苯甲醛；
(S)-2-羟基-6-((1-(2-甲氧基异烟酰基)哌啶-2-基)甲氧基)苯甲醛；
(S)-2-羟基-6-((1-(2-甲基异烟酰基)哌啶-2-基)甲氧基)苯甲醛；
2-羟基-6-((3-(1-异丙基-1H-吡唑-5-基)吡嗪-2-基)甲氧基)苯甲醛；
2-羟基-6-((2-(1-异丙基-1H-吡唑-5-基)吡啶-3-基)甲氧基)苯甲醛；
(S)-2-羟基-6-((1-烟酰基哌啶-2-基)甲氧基)苯甲醛；
3-氯-2-羟基-6-((2-(1-异丙基-1H-吡唑-5-基)吡啶-3-基)甲氧基)-苯甲醛；
(S)-2-羟基-6-((5-氧代-1-苯基吡咯烷-2-基)甲氧基)苯甲醛；
(S)-2-羟基-6-((1-(6-甲基烟酰基)哌啶-2-基)甲氧基)苯甲醛；或
(S)-2-羟基-6-((1-(2-甲基烟酰基)哌啶-2-基)甲氧基)苯甲醛；或
它们药学上可接受的盐，其用于在患有特发性肺疾病的患者中治疗纤维化。
9.化合物，其选自：
或其立体异构体，或其每一个的药学上可接受的盐，或上述每一个的药学上可接受的溶剂合物。
10.药物组合物，其包含权利要求9的化合物，和至少一种药学上可接受的赋形剂。
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