CN107513031A - 一种2-氧代-1-吡咯烷手性衍生物的制备方法 - Google Patents
一种2-氧代-1-吡咯烷手性衍生物的制备方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN107513031A CN107513031A CN201610428572.9A CN201610428572A CN107513031A CN 107513031 A CN107513031 A CN 107513031A CN 201610428572 A CN201610428572 A CN 201610428572A CN 107513031 A CN107513031 A CN 107513031A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- compound
- acid
- reaction
- preparation
- formula
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D207/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D207/22—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D207/24—Oxygen or sulfur atoms
- C07D207/26—2-Pyrrolidones
- C07D207/263—2-Pyrrolidones with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms directly attached to other ring carbon atoms
- C07D207/27—2-Pyrrolidones with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms directly attached to other ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals directly attached to the ring nitrogen atom
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
Abstract
本发明提供了一种2‑氧代‑1‑吡咯烷手性衍生物的制备方法,具体地,包括以下步骤:a)式III化合物与式Ⅱ化合物或其盐在溶剂存在下发生“一锅法”反应,所述“一锅法”反应顺次包括在碱存在下的缩合反应,还原反应及在酸存在下的关环反应,得到式VI化合物;b)式VI化合物在溶剂和催化剂存在下,经还原反应得到式Ⅰ化合物。本发明具有工艺路线操作简单,成本低,易于工业化生产等优点。
Description
技术领域
本发明涉及有机合成领域,具体地,本发明提供了一种2-氧代-1-吡咯烷手性衍生物的合成方法。
背景技术
2-氧代-1-吡咯烷手性衍生物是合成布瓦西坦的重要中间体,布瓦西坦用于癫痫患者的治疗,2016年2月18日,美国FDA已经批准布瓦西坦作为一款辅助治疗药物用于16岁以上癫痫患者部分性癫痫发作治疗。
合成2-氧代-1-吡咯烷手性衍生物的方法很多,原研UCB公司在公开号为CN1404469A专利申请中公开了布瓦西坦的结构通式,其后相继申请了布瓦西坦及其衍生物的各种制备方法,但是已公开制备方法均存在柱拆分的工艺步骤,以除去手性异构体或者副反应产物,其成本较高,不适合工业化生产。之后,广州赛烽医药技术有限公司在CN104892483A的专利申请中,针对此问题,尝试通过不对称还原制备光学纯度较高的布瓦西坦,公开了其2-氧代-1吡咯烷手性衍生物的制备方法,该方法是以过渡金属为催化剂,在磷配体存在下,以硅氢烷为氢源低温下,制备得到高光学纯度的布瓦西坦,但是该方法使用到结构复杂,难于大量获得且价格昂贵的手性配体,严重制约了其工业化应用,此外手性诱导催化往往对反应条件要求比较苛刻,在生产中往往出现比较严重的放大效应,进一步对其后续应用带来了困难。
因此,本领域尚缺乏一种成本低、方法简单、易于工业化生产的制备2-氧代-1-吡咯烷手性衍生物的方法。
发明内容
本发明的目的是提供一种成本低、方法简单、易于工业化生产的制备2-氧代-1-吡咯烷手性衍生物的方法。
本发明提供了一种式Ⅰ化合物的制备方法,包含如下步骤:
a)式III化合物与式Ⅱ化合物或其盐在溶剂存在下发生“一锅法”反应,所述“一锅法”反应顺次包括在碱存在下的缩合反应,还原反应及在酸存在下的关环反应,得到式VI化合物;
b)式VI化合物在溶剂和催化剂存在下,经还原反应得到式Ⅰ化合物;
所述R1基团为氢或烷基,优选的,R1基团为氢、C1-C6直链或支链烷基。
优选的,当所述的步骤a)中R1基团为烷基时,反应物为式III化合物与式Ⅱ化合物或其盐;当所述的步骤a)中R1基团为氢时,反应物为式III化合物与式Ⅱ化合物。
所述“式Ⅱ化合物或其盐”中的盐优选为盐酸盐、硫酸盐、磷酸盐、苹果酸盐、甲酸盐、草酸盐、丙二酸盐及马来酸盐等药学上可接受的盐类。
优选的,步骤a)中所述溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇、丙醇、丁醇、异丁醇、二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、1,2-二氯乙烷、1,1-二氯乙烷、丙酮、丁酮、四氢呋喃、DMF及DMSO等,更优选为甲醇。
优选的,步骤a)中所述碱选自氢氧化钠、三乙胺、二异丙基乙胺、氢氧化钾、氢氧化锂、碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸氢钾、磷酸钠、磷酸钾、磷酸氢钠、磷酸氢钾、甲醇钠、乙醇钠、甲醇钾、乙醇钾、叔丁醇钾及叔丁醇钠,优选为甲醇钠。
优选的,步骤a)中所述缩合反应的温度为-20℃-50℃,更优选为0-20℃;使用HPLC或TLC检测到反应终止为止。
优选的,步骤a)中所述式Ⅱ化合物或其盐和式III化合物的摩尔投料比例为1:0.5-3.0,更优选为1:1。
优选的,步骤a)中所述还原反应的温度为-20℃-30℃,更优选为0-10℃;使用HPLC或TLC检测到反应终止为止。
优选的,步骤a)中所述还原反应在还原剂存在下进行,所述还原剂选自硼氢化钠、硼氢化钾、氰基硼氢化钠、氰基硼氢化钾、醋酸硼氢化钠及醋酸硼氢化钾等还原剂,优选为硼氢化钠。
优选的,所述还原剂与式III化合物的当量比为1:1-3:1,更优选为1.1:1。
优选的,步骤a)中所述酸选自盐酸、硫酸、硝酸、磷酸、磷酸二氢钠、草酸、醋酸、三氟醋酸、甲磺酸、三氟甲磺酸及对甲苯磺酸,优选为醋酸。
优选的,步骤a)中所述酸与式III化合物的当量比为0-50,更优选为5:1。
优选的,步骤a)中关环反应的反应温度为0-120℃,更优选为50-60℃;使用HPLC或TLC检测到反应终止为止。
优选的,步骤b)中所述溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇、丙醇、乙酸乙酯、二氯甲烷、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、二氧六环、DMSO及DMF等,更优选为甲醇。
优选的,步骤b)中所述催化剂选自钯炭、钯氧化铝、钯二氧化硅、钯碳酸钡、钯碳酸钙、氢氧化钯碳、钌碳、雷尼镍、二氧化铂及铑炭,优选为钯碳。
优选的,步骤b)所述还原反应的温度为-50℃-60℃,更优选为-10℃-20℃;使用HPLC或TLC检测到反应终止为止。
更具体的,所述式Ⅰ化合物的制备方法,包含如下步骤:
a)将式III化合物的醇溶液冰水浴冷却,加入碱,搅拌,缓慢加入式Ⅱ化合物的醇溶液,加毕,继续搅拌,冷却,低温下缓慢加入还原剂,加毕,加入酸,升温,搅拌,反应完全后停止反应,经干燥得到式VI化合物;
b)向反应容器中加入式VI化合物、溶剂及催化剂,冷却,氢气置换,搅拌,反应完全后,经干燥得到式Ⅰ化合物粗品。
R1基团为氢、烷基。
当所述的步骤a)中R1基团为烷基时,反应物为式III化合物与式Ⅱ化合物或其盐;当所述的步骤a)中R1基团为氢时,反应物为式III化合物与式Ⅱ化合物。
当R1为氢时,式Ⅰ化合物化合物粗品可经重结晶纯化。
应理解,在本发明范围内中,本发明的上述各技术特征和在下文(如实施例)中具体描述的各技术特征之间都可以互相组合,从而构成新的或优选的技术方案。限于篇幅,在此不再一一累述。
具体实施方式
反应物式Ⅱ化合物(4-丙基-5-羟基呋喃酮)参考专利CN1404469制备,直接用于步骤a。实施例中使用TLC法检测到各部反应的反应终点。
实施例1:
步骤a.S-2-(4-丙基-1,5-二氢吡咯-2-酮)丁酸的制备
于250mL三口瓶中加入S-2-氨基丁酸5.0g,MeOH50mL,冰水浴冷却至0℃,分批加入甲醇钠固体2.8g,加毕,搅拌30分钟,于室温下缓慢滴加呋喃酮的甲醇溶液(6.6g溶于50mL甲醇中制得),加毕,继续搅拌30分钟,冰水浴冷却,分批加入NaBH4固体1.7g,加毕,继续搅拌1小时,加入醋酸9.7g,升温至60-70℃,搅拌12小时,停止反应,真空旋转干燥,用100mLDCM溶解,再用150mL饱和食盐水洗涤三次,无水Na2SO4干燥,真空旋转干燥,得类白色固体8.5g,收率:86.7%。
MS:M+H=212
1HNMR(CDCl3,400MHz):δ(ppm):7.42-6.90(1H,br),5.93(1H,s),4.73-4.69(1H,m),4.21-4.16(1H,dd),3.88-3.83(1H,m),2.40-2.36(2H,m),2.16-2.10(1H,m),1.83-1.75(1H,m),1.67-1.57(2H,m),1.01-0.94(6H,m).
步骤b.2S,4R-2-(4-丙基-吡咯啉酮)丁酸的制备
于100mL单口瓶中加入上述中间体0.5g,MeOH5mL,10%湿钯碳0.05g,搅拌,冷却至-10℃,氢气置换,搅拌过夜,停止反应,抽滤,真空旋转干燥,得到淡黄色固体0.5g,用2-甲基四氢呋喃:正庚烷为2.5mL:15mL的混合溶液重结晶2次,得到白色固体0.4g,收率:80%,de%:95%。
MS:M+H=214
1HNMR(CDCl3,400MHz):δ(ppm):7.18-6.54(1H,br),4.66-4.63(1H,m),3.48-3.44(1H,t),3.22-3.18(1H,m),2.66-2.59(1H,m),2.39-2.32(1H,m),2.22-2.01(2H,m),1.78-1.70(1H,m),1.52-1.32(4H,m),0.98-0.93(6H,m).
实施例2:
步骤a.S-2-(4-丙基-1,5-二氢吡咯-2-酮)丁酸甲酯的制备
于250mL三口瓶中加入S-2-氨基丁酸甲酯盐酸盐5.0g(32.6mmol),MeOH50mL,冰水浴冷却至0℃,加入三乙胺3.6g(36.0mmol),加毕,搅拌30分钟,于室温下缓慢滴加4-丙基-5-羟基呋喃酮的甲醇溶液(4.6g,32.6mmol溶于50mL甲醇中制得),加毕,继续搅拌30分钟,冰水浴冷却,分批加入NaBH4固体1.4g(36.0mmol),加毕,继续搅拌1小时,加入醋酸9.8g(0.16mol),升温至60-70℃,搅拌12小时,停止反应,真空旋转干燥,用100mLDCM溶解,再用150mL饱和食盐水洗涤三次,无水Na2SO4干燥,真空旋转干燥,得到目标物淡黄色油状物5.6g,收率:76.3%。
MS:M+H=226
1HNMR(DMSO-d6,400MHz):δ(ppm):5.83(1H,t),4.55-4.51(1H,q),4.04-3.92(2H,m),3.64(3H,s),2.39-2.35(2H,m),1.98-1.88(1H,m),1.81-1.70(1H,m),1.61-1.52(2H,m),0.94-0.91(6H,m).
步骤b.2S,4R-2-(4-丙基-吡咯啉酮)丁酸甲酯的制备
于100mL单口瓶中加入上述中间体0.5g,MeOH5mL,10%湿钯碳0.05g,搅拌,冷却至‐10℃,氢气置换,搅拌过夜,停止反应,抽滤,真空旋转干燥,得到淡黄色固体0.5g,收率:99%,de%:63%。
在本发明提及的所有文献都在本申请中引用作为参考,就如同每一篇文献被单独引用作为参考那样。此外应理解,在阅读了本发明的上述讲授内容之后,本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改,这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的范围。
Claims (10)
1.一种2-氧代-1-吡咯烷手性衍生物的制备方法,其特征在于,包括如下步骤:
a)式III化合物与式Ⅱ化合物或其盐在溶剂存在下发生“一锅法”反应,所述“一锅法”反应顺次包括在碱存在下的缩合反应,还原反应及在酸存在下的关环反应,得到式VI化合物;
b)式VI化合物在溶剂和催化剂存在下,经还原反应得到式Ⅰ化合物;
其中,所述R1为氢或烷基。
2.如权利要求1所述的制备方法,其特征在于,步骤a)中,当R1为烷基时,反应物为式III化合物与式Ⅱ化合物或其盐;当R1基团为氢时,反应物为式III化合物与式Ⅱ化合物。
3.如权利要求1所述的制备方法,其特征在于,步骤a)中所述溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇、丙醇、丁醇、异丁醇、二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、1,2-二氯乙烷、1,1-二氯乙烷、丙酮、丁酮、四氢呋喃、DMF、DMSO,优选为甲醇。
4.如权利要求1所述的制备方法,其特征在于,步骤a)中所述碱选自氢氧化钠、三乙胺、二异丙基乙胺、氢氧化钾、氢氧化锂、碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸氢钾、磷酸钠、磷酸钾、磷酸氢钠、磷酸氢钾、甲醇钠、乙醇钠、甲醇钾、乙醇钾、叔丁醇钾及叔丁醇钠,优选为甲醇钠。
5.如权利要求1所述的制备方法,其特征在于,步骤a)中所述还原反应在还原剂存在下进行,所述还原剂选自硼氢化钠、硼氢化钾、氰基硼氢化钠、氰基硼氢化钾、醋酸硼氢化钠及醋酸硼氢化钾,优选为硼氢化钠。
6.如权利要求1所述的制备方法,其特征在于,步骤a)中所述酸选自盐酸、硫酸、硝酸、磷酸、磷酸二氢钠、草酸、醋酸、三氟醋酸、甲磺酸、三氟甲磺酸及对甲苯磺酸,优选为醋酸。
7.如权利要求1所述的制备方法,其特征在于,步骤b)中所述溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇、丙醇、乙酸乙酯、二氯甲烷、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、二氧六环、DMSO及DMF,优选为甲醇。
8.如权利要求1所述的制备方法,其特征在于,步骤b)所述催化剂选自钯炭、钯氧化铝、钯二氧化硅、钯碳酸钡、钯碳酸钙、氢氧化钯碳、钌碳、雷尼镍、二氧化铂及铑炭,优选为钯碳。
9.如权利要求1所述的制备方法,其特征在于:
步骤a)中所述缩合反应的温度为-20℃-50℃,优选为0-20℃;
步骤a)中所述还原反应的温度为-20℃-30℃,优选为0-10℃;
步骤a)中所述关环反应的反应温度为0-120℃,优选为50-60℃;
步骤b)所述还原反应的温度为-50℃-60℃,优选为-10℃-20℃。
10.如权利要求1所述的制备方法,其特征在于,包括如下步骤:
a)将式III化合物的醇溶液冰水浴冷却,加入碱,搅拌,缓慢加入式Ⅱ化合物的醇溶液,加毕,继续搅拌,冷却,低温下缓慢加入还原剂,加毕,加入酸,升温,搅拌,反应完全后停止反应,经干燥得到式VI化合物;
b)向反应容器中加入式VI化合物、溶剂及催化剂,冷却,氢气置换,搅拌,反应完全后,经干燥得到式Ⅰ化合物粗品;
其中,R1基团为氢或烷基。
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CN201610428572.9A CN107513031B (zh) | 2016-06-16 | 2016-06-16 | 一种2-氧代-1-吡咯烷手性衍生物的制备方法 |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CN201610428572.9A CN107513031B (zh) | 2016-06-16 | 2016-06-16 | 一种2-氧代-1-吡咯烷手性衍生物的制备方法 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CN107513031A true CN107513031A (zh) | 2017-12-26 |
CN107513031B CN107513031B (zh) | 2022-08-02 |
Family
ID=60721290
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CN201610428572.9A Active CN107513031B (zh) | 2016-06-16 | 2016-06-16 | 一种2-氧代-1-吡咯烷手性衍生物的制备方法 |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
CN (1) | CN107513031B (zh) |
Cited By (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN108147988A (zh) * | 2018-02-13 | 2018-06-12 | 扬州奥锐特药业有限公司 | 一种高手性纯度内酰胺化合物的制备方法 |
WO2019157856A1 (zh) * | 2018-02-13 | 2019-08-22 | 扬州奥锐特药业有限公司 | 一种高手性纯度内酰胺中间体及布瓦西坦的制备方法 |
WO2020125536A1 (zh) | 2018-12-19 | 2020-06-25 | 浙江华海药业股份有限公司 | 一种布瓦西坦及其中间体的制备方法 |
CN113024434A (zh) * | 2019-12-24 | 2021-06-25 | 上海科胜药物研发有限公司 | 一种布瓦西坦中间体的制备方法 |
WO2021217579A1 (zh) | 2020-04-30 | 2021-11-04 | 上海科胜药物研发有限公司 | 布瓦西坦及其中间体的制备方法 |
CN115557873A (zh) * | 2022-10-19 | 2023-01-03 | 浙江美诺华药物化学有限公司 | 一种布瓦西坦甲酯化杂质合成方法 |
Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN1882535A (zh) * | 2003-09-24 | 2006-12-20 | Ucb股份有限公司 | 2-氧代-1-吡咯烷衍生物的制备方法 |
CN1303066C (zh) * | 2000-02-23 | 2007-03-07 | Ucb公司 | 2-氧代-1-吡咯烷衍生物、其制备方法和用途 |
-
2016
- 2016-06-16 CN CN201610428572.9A patent/CN107513031B/zh active Active
Patent Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN1303066C (zh) * | 2000-02-23 | 2007-03-07 | Ucb公司 | 2-氧代-1-吡咯烷衍生物、其制备方法和用途 |
CN1882535A (zh) * | 2003-09-24 | 2006-12-20 | Ucb股份有限公司 | 2-氧代-1-吡咯烷衍生物的制备方法 |
Cited By (13)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP3778568A4 (en) * | 2018-02-13 | 2022-01-05 | Yangzhou Aoruite Pharmaceutical Co., Ltd. | PROCESS FOR THE PREPARATION OF AN INTERMEDIATE OF LACTAM AND BRIVARACETAM OF HIGH CHIRAL PURITY |
WO2019157856A1 (zh) * | 2018-02-13 | 2019-08-22 | 扬州奥锐特药业有限公司 | 一种高手性纯度内酰胺中间体及布瓦西坦的制备方法 |
US11952341B2 (en) * | 2018-02-13 | 2024-04-09 | Yangzhou Aoruite Pharmaceutical Co., Ltd. | Method of preparing high chiral purity lactam intermediate and brivaracetam |
CN108147988A (zh) * | 2018-02-13 | 2018-06-12 | 扬州奥锐特药业有限公司 | 一种高手性纯度内酰胺化合物的制备方法 |
US20230066606A1 (en) * | 2018-02-13 | 2023-03-02 | Yangzhou Aoruite Pharmaceutical Co. Ltd. | Method of preparing high chiral purity lactam intermediate and brivaracetam |
CN111333563A (zh) * | 2018-12-19 | 2020-06-26 | 上海科胜药物研发有限公司 | 一种布瓦西坦中间体的制备方法 |
CN112955430A (zh) * | 2018-12-19 | 2021-06-11 | 浙江华海药业股份有限公司 | 一种布瓦西坦及其中间体的制备方法 |
CN112955430B (zh) * | 2018-12-19 | 2023-03-07 | 浙江华海药业股份有限公司 | 一种布瓦西坦及其中间体的制备方法 |
CN111333563B (zh) * | 2018-12-19 | 2023-11-07 | 上海科胜药物研发有限公司 | 一种布瓦西坦中间体的制备方法 |
WO2020125536A1 (zh) | 2018-12-19 | 2020-06-25 | 浙江华海药业股份有限公司 | 一种布瓦西坦及其中间体的制备方法 |
CN113024434A (zh) * | 2019-12-24 | 2021-06-25 | 上海科胜药物研发有限公司 | 一种布瓦西坦中间体的制备方法 |
WO2021217579A1 (zh) | 2020-04-30 | 2021-11-04 | 上海科胜药物研发有限公司 | 布瓦西坦及其中间体的制备方法 |
CN115557873A (zh) * | 2022-10-19 | 2023-01-03 | 浙江美诺华药物化学有限公司 | 一种布瓦西坦甲酯化杂质合成方法 |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
CN107513031B (zh) | 2022-08-02 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CN107513031A (zh) | 一种2-氧代-1-吡咯烷手性衍生物的制备方法 | |
CN102627573B (zh) | 5-氨基酮戊酸盐酸盐的合成方法 | |
CN111187153A (zh) | 一种1,3-环己二酮的制备方法 | |
CN112079848A (zh) | 巴洛沙韦关键中间体的合成方法 | |
KR101488740B1 (ko) | 새로운 키랄 중간체, 그 키랄 중간체의 제조방법 및 톨테로딘, 페소테로딘 또는 그 활성대사물질의 제조에서 그키랄 중간체의 사용 | |
CN114315823B (zh) | 盐酸小檗碱及其类似物的中间体及其制备方法 | |
EP2914574B1 (en) | New process | |
EP3498695B1 (en) | Method for synthesizing 3-(difluoromethyl)-1-methyl-1h-pyrazole-4-carboxylic acid | |
CN105622444B (zh) | 1-苄基-3-哌啶酮盐酸盐的制备方法 | |
CN112062669A (zh) | 芳烃类化合物的制备方法 | |
CN113582982B (zh) | 一种nk1受体拮抗剂的制备方法 | |
KR20100118747A (ko) | 사포그릴레이트 염산염의 개선된 제조방법 | |
CN104926900A (zh) | 一种制备式i所示的卡培他滨中间体的方法 | |
CN110903211B (zh) | L-茶氨酸的制备方法 | |
CN101088999A (zh) | 3-氨基奎宁二盐酸盐的合成方法 | |
EP3026047A1 (en) | Method for producing heterocyclic compound | |
CN114685410B (zh) | 一种丁苯酞的制备方法 | |
CN111848521A (zh) | 一种2-取代-4-烷氧基咪唑化合物的制备方法 | |
CN110204490B (zh) | 一种二取代4-氯喹啉-3-甲腈衍生物及伯舒替尼的制备方法 | |
CN116836141A (zh) | 新的贝派度酸中间体及其制备方法和应用其合成贝派度酸的方法 | |
CN101525313A (zh) | 4位和n取代的4-哌啶甲酸乙酯化合物及其制备方法 | |
CN118406007A (zh) | 一种3-(喹啉-6-基)丙酸的合成方法 | |
CN116813551A (zh) | 一种二丙酸咪唑苯脲的制备方法 | |
CN113336753A (zh) | 一种利奥西呱的合成方法 | |
CN116023331A (zh) | 一种3-(二氟甲基)-1-甲基-1h-吡唑-4-羧酸的合成方法 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
PB01 | Publication | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
GR01 | Patent grant | ||
GR01 | Patent grant |