CN107469092A - 靶向性纳米材料制备方法及其产品和应用 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种靶向性纳米材料及其制备方法和应用，具体为通过对高磁饱和值的Zn0.4Fe2.6O4纳米颗粒进行聚乙二醇化修饰，同时包载抗癌药物分子，制备集靶向性、双模式成像及治疗于一体化的纳米材料体系。这种纳米材料体系一方面可以体现其中心内核的高磁性和外载脂质体良好的生物相容性及生物降解性的双重优势，另一方面，其连接在外层PEG聚合分子上的靶向分子和荧光分子又可以起到纳米颗粒的靶向性和双重成像的效果，因此其在生物医学领域，尤其是在靶向诊断和载药等方面具有潜在的应用前景。

Description

靶向性纳米材料制备方法及其产品和应用
技术领域
本发明属于纳米生物医药材料领域，涉及一种靶向性纳米材料制备方法及其产品和应用。具体为通过对高磁饱和值的Zn0.4Fe2.6O4纳米颗粒进行聚乙二醇化修饰，同时包载抗癌药物分子，制备集靶向性、双模式成像及治疗于一体化的纳米材料体系。
背景技术
癌症是威胁人类生命的一种重大疾病，常规的化疗、放疗和手术治疗等手段方法效果并不理想。因此，开发新技术用于癌症诊疗迫在眉睫，而能够实现癌症的早期诊断与高效无毒的药物治疗是目前癌症治疗急需解决的问题关键。纳米粒子小尺寸效应，使其能够特异性的穿入肿瘤组织深处，因此纳米材料的发展为癌症诊疗带来了新的希望。纳米材料载药***不仅能够通过高通透高滞留效应(EPR)，还可以延长药物在体内的循环时间，提高药物的治疗效率。此外，纳米材料作为生物成像的造影剂，能够实时监控体内细胞的功能变化，并能检测出潜伏期的疾病。因此，通过优化材料，构建稳定、高效和安全的纳米载体,并整合药物靶向运输、活体示踪、药物治疗和预后监测等功能于一体的多功能纳米体系将是未来的研究趋势。
磁性纳米颗粒具有独特的磁性质、表面易修饰及良好的生物相容性，因此其在临床诊断和疾病的治疗方向得到了广泛的关注。裸露的磁性纳米颗粒在血液循环过程中，当通过生物防护***和血管屏障时容易被清除出去，积累在肝脏、肾脏和***处。通过表面修饰，如两亲性的分子、生物功能性的聚合物配体或者是生物分子，可以防止磁性纳米颗粒团聚，增加胶体稳定性。使用聚乙二醇（PEG）对纳米颗粒进行表面修饰已经成为一种防止网状内皮***吞噬作用的一种常用方法，这可以延长纳米颗粒的血液循环的半周期及提高实体瘤的通透性和滞留效应（EPR）（Adv Funct Mater，2011，21，1498-504）。 因此，制备具有靶向性的、双重成像模式及治疗的磁性纳米***具有较高的研究意义和应用价值。
发明内容
针对现有技术的不足，本发明目的在于：提供一种靶向性纳米材料制备方法。
本发明的再一目的在于：提供上述制备方法获得的产品。
本发明的又一目的在于：提供所述产品的应用。
通过对高磁饱和值的Zn0.4Fe2.6O4纳米颗粒进行聚乙二醇化修饰，同时包载抗癌药物分子，制备集靶向性、双模式成像于一体化的纳米材料体系，
为实现上述目的，本发明采用如下技术方案：
靶向性纳米材料的制备方法，其特征在于：包括以下步骤：
（1） 油性Zn0.4Fe2.6O4纳米颗粒的制备：
把FeSO4·(NH4)2SO4·6H2O 和ZnSO4溶解在水里，使得前体达到1.73×10-3 mol Fe2+ and 2.67×10-4 mol Zn2+，把油酸、无水乙醇和NaOH混合，在常温下磁力搅拌直到得到均匀溶液，把前体Fe2+和Zn2+倒进该均匀溶液中，搅拌几分钟以后，混合溶液变成深棕色，最后把该溶液转移进如50ml反应釜中，密封，230℃加热15个小时，反应结束以后，冷却至室温，产品沉积在釜底，加入正己烷，取出纳米颗粒，再把乙醇加入正己烷中，沉淀出纳米颗粒，最后纳米颗粒再用乙醇反复洗数次，除去杂质，得到聚乙二醇化修饰Zn0.4Fe2.6O4纳米颗粒分散在正己烷中，进行4℃保存；
（2）磷脂分子的靶向修饰：
将带有官能团的DSPE-PEG2000磷脂分子溶解在N，N-二甲基甲酰胺（DMF）中，搅拌均匀，然后将靶向分子溶解在磷酸盐缓冲液中（PBS，pH 7.0），二者混合，超声除气泡，磁力搅拌1h后，适当稀释，C4柱HPLC进样检测反应进度，透析袋除去杂质，冷冻干燥得到靶向分子修饰的DSPE-PEG2000磷脂分子；
（3）靶向性纳米材料的制备
将靶向分子修饰的DSPE-PEG2000磷脂分子、荧光分子修饰的DSPE-PEG2000磷脂分子和抗癌药物溶解在氯仿中，并加入到分散有Zn0.4Fe2.6O4纳米颗粒的正己烷中，超声分散均匀后，将去离子水缓慢逐滴加入上述混合溶液中，最后，70℃旋蒸15分钟，磁分离除去多余的脂质体，最后靶向性纳米颗粒分散在水中4℃避光保存。
所述的靶向分子为c(RGDyK)、叶酸(HA)、IL-13p、CD163抗体、Ly6C抗体、甘露糖中的一种。
所述的带有官能团的DSPE-PEG2000磷脂分子所带的官能团为羧基、氨基、马来酰亚胺中的一种。
所述的荧光分子为异硫氰酸荧光素（FITC）、化青素（CY5）、罗丹明异硫氰酸酯中的一种。
所述的抗癌药物为紫杉醇、长春花碱、阿糖胞苷、环己亚硝脲中的一种。
本发明提供一种上述任一所述方法制备得到的靶向性纳米材料体系。
本发明提供一种靶向性纳米材料体系作为靶向和载药材料的应用。这种纳米材料体系一方面可以体现其中心内核的高磁性和外载脂质体良好的生物相容性及生物降解性的双重优势，另一方面，其连接在外层PEG聚合分子上的靶向分子和荧光分子又可以起到纳米颗粒的靶向性和双重成像的效果，因此其在生物医学领域，尤其是在靶向诊断和载药等方面具有潜在的应用前景。
本发明的优点在于：
（1）本发明制备的纳米材料具有荧光和磁性双模式成像的功能。
（2）本发明制备的纳米材料具有特异性靶向肿瘤的功能。
（3）本发明制备的纳米材料具有***的功能。
（4）本发明制备纳米材料具有良好的生物相容性和血液长循环的功能，从而能有效提高其诊断和治疗的效果。
（5）本发明制备的磁性纳米颗粒具有较高的磁饱和值。
（6）本发明制备方法工艺简单，可操作性强，能进一步满足生产和应用。
附图说明
图1为实施例1所制备的纳米材料的透射电子显微镜（TEM）图；
图2为实施例2所制备的纳米材料的TEM图；
图3为实施例3所制备的纳米材料的TEM图；
图4为实施例4所制备的纳米材料的TEM图。
具体实施方式
以下通过具体的实施例对本发明的技术方案作进一步描述。以下的实施例是对本发明的进一步说明，而不限制本发明的范围。
实施例1
1. 油性Zn0.4Fe2.6O4纳米颗粒的制备
把FeSO4·(NH4)2SO4·6H2O 和ZnSO4溶解在20ml的水里，使得前体达到1.73×10-3 molFe2+ and 2.67×10-4 mol Zn2+ 的目的；把10ml油酸、10ml无水乙醇和1g NaOH混合，在常温下磁力搅拌直到得到均匀溶液；把前体Fe2+和Zn2+倒进该均匀溶液中，搅拌几分钟以后，混合溶液变成深棕色。最后把该溶液转移进50ml反应釜中，密封，230度加热15个小时，反应结束以后，冷却至室温，产品油性Zn0.4Fe2.6O4纳米颗粒沉积在釜底，加入正己烷，取出纳米颗粒；再把乙醇加入正己烷中，沉淀出纳米颗粒，最后纳米颗粒再用乙醇反复洗数次，除去杂质，得聚乙二醇化修饰纳米颗粒分散在正己烷中，4度保存。
2.磷脂分子的靶向修饰
将1mol带有官能团的DSPE-PEG2000磷脂分子溶解在0.5mlDMF（N，N-二甲基甲酰胺），搅拌均匀；将1.2mol靶向分子溶解在1ml磷酸盐缓冲液中（PBS，pH 7.0），二者混合，超声除气泡，磁力搅拌1h后，适当稀释，C4柱HPLC进样检测反应进度，透析袋除去杂质，冷冻干燥得到靶向分子修饰的DSPE-PEG2000磷脂分子。
3.靶向、诊疗一体化的磁性纳米材料的制备
首先将8.5mg靶向分子修饰的DSPE-PEG2000磷脂分子、8.5mg荧光分子修饰的DSPE-PEG2000磷脂分子和25.5mg抗癌药物溶解在5ml氯仿中，并加入到5ml分散有Zn0.4Fe2.6O4纳米颗粒（5mg）的正己烷中，超声分散均匀。其次，将5ml去离子水缓慢逐滴加入上述混合溶液中，70度旋蒸15分钟，磁分离除去多余的脂质体，最后靶向性纳米颗粒分散在水中4度避光保存。
图1为本实施例所制备的纳米材料的TEM图。
实施例2
1. 油性Zn0.4Fe2.6O4纳米颗粒的制备
首先把FeSO4·(NH4)2SO4·6H2O 和ZnSO4溶解在20ml的水里，使得前体达到1.73×10-3mol Fe2+ and 2.67×10-4 mol Zn2+ 的目的；把10ml油酸、10ml无水乙醇和1g NaOH混合，在常温下磁力搅拌直到得到均匀溶液；把前体Fe2+和Zn2+倒进该均匀溶液中，搅拌几分钟以后，混合溶液变成深棕色，最后把该溶液转移进50ml反应釜中，密封，230度加热15个小时，反应结束后，冷却至室温，产品沉积在釜底，加入正己烷，取出纳米颗粒。再把乙醇加入正己烷中，沉淀出纳米颗粒，最后纳米颗粒再用乙醇反复洗数次，除去杂质，油性Zn0.4Fe2.6O4纳米颗粒分散在正己烷中，4度保存。
2.磷脂分子的靶向修饰
首先将1mol带有官能团的DSPE-PEG2000磷脂分子溶解在0.5mlDMF（N，N-二甲基甲酰胺），搅拌均匀。其次将1.2mol靶向分子溶解在1ml磷酸盐缓冲液中（PBS，pH 7.0）。二者混合，超声除气泡，磁力搅拌1h后，适当稀释。C4柱HPLC进样检测反应进度。透析袋除去杂质，冷冻干燥得到靶向分子修饰的DSPE-PEG2000磷脂分子。
3.靶向、诊疗一体化的磁性纳米材料的制备
首先将8.5mg靶向分子修饰的DSPE-PEG2000磷脂分子、8.5mg荧光分子修饰的DSPE-PEG2000磷脂分子和25.5mg抗癌药物溶解在5ml氯仿中，并加入到5ml分散有Zn0.4Fe2.6O4纳米颗粒（5mg）的正己烷中，超声分散均匀。其次，将5ml去离子水缓慢逐滴加入上述混合溶液中，70度旋蒸20分钟，磁分离除去多余的脂质体，最后靶向性纳米颗粒分散在水中4度避光保存。
图2为本施例所制备的纳米材料的TEM图。
实施例3
1. 油性Zn0.4Fe2.6O4纳米颗粒的制备
首先把FeSO4·(NH4)2SO4·6H2O 和ZnSO4溶解在20ml的水里，使得前体达到1.73×10-3mol Fe2+ and 2.67×10-4 mol Zn2+ 的目的。其次，把10ml油酸、10ml无水乙醇和1g NaOH混合，在常温下磁力搅拌直到得到均匀的溶液。再者，把前体Fe2+和Zn2+倒进该均匀溶液中，搅拌几分钟以后，混合溶液变成深棕色。最后把该溶液转移进50ml反应釜中，密封，230度加热15个小时。反应结束以后，冷却至室温。产品沉积在釜底，加入正己烷，取出纳米颗粒。再把乙醇加入正己烷中，沉淀出纳米颗粒，最后纳米颗粒再用乙醇反复洗数次，除去杂质。纳米颗粒分散在正己烷中，4度保存。
2.磷脂分子的靶向修饰
首先将1mol带有官能团的DSPE-PEG2000磷脂分子溶解在0.5mlDMF（N，N-二甲基甲酰胺），搅拌均匀。其次将1.2mol靶向分子溶解在1ml磷酸盐缓冲液中（PBS，pH 7.0）。二者混合，超声除气泡，磁力搅拌1h后，适当稀释。C4柱HPLC进样检测反应进度。透析袋除去杂质，冷冻干燥得到靶向分子修饰的DSPE-PEG2000磷脂分子。
3.靶向、诊疗一体化的磁性纳米材料的制备
首先将17mg靶向分子修饰的DSPE-PEG2000磷脂分子、17mg荧光分子修饰的DSPE-PEG2000磷脂分子和51mg抗癌药物溶解在5ml氯仿中，并加入到5ml分散有Zn0.4Fe2.6O4纳米颗粒（5mg）的正己烷中，超声分散均匀。其次，将5ml去离子水缓慢逐滴加入上述混合溶液中。最后，70度旋蒸15分钟。磁分离除去多余的脂质体，最后纳米颗粒分散在水中4度避光保存。
图3为本实施例3所制备的纳米材料的TEM图。
实施例4
1. 油性Zn0.4Fe2.6O4纳米颗粒的制备
首先把FeSO4·(NH4)2SO4·6H2O 和ZnSO4溶解在20ml的水里，使得前体达到1.73×10-3mol Fe2+ and 2.67×10-4 mol Zn2+ 的目的。其次，把10ml油酸、10ml无水乙醇和1g NaOH混合，在常温下磁力搅拌直到得到均匀的溶液。再者，把前体Fe2+和Zn2+倒进该均匀溶液中，搅拌几分钟以后，混合溶液变成深棕色。最后把该溶液转移进50ml反应釜中，密封，230度加热15个小时。反应结束以后，冷却至室温。产品沉积在釜底，加入正己烷，取出纳米颗粒。再把乙醇加入正己烷中，沉淀出纳米颗粒，最后纳米颗粒再用乙醇反复洗数次，除去杂质。纳米颗粒分散在正己烷中，4度保存。
2.磷脂分子的靶向修饰
首先将1mol带有官能团的DSPE-PEG2000磷脂分子溶解在0.5mlDMF（N，N-二甲基甲酰胺），搅拌均匀。其次将1.2mol靶向分子溶解在1ml磷酸盐缓冲液中（PBS，pH 7.0）。二者混合，超声除气泡，磁力搅拌1h后，适当稀释。C4柱HPLC进样检测反应进度。透析袋除去杂质，冷冻干燥得到靶向分子修饰的DSPE-PEG2000磷脂分子。
3.靶向、诊疗一体化的磁性纳米材料的制备
首先将8.5mg靶向分子修饰的DSPE-PEG2000磷脂分子、8.5mg荧光分子修饰的DSPE-PEG2000磷脂分子和25.5mg抗癌药物溶解在5ml氯仿中，并加入到5ml分散有Zn0.4Fe2.6O4纳米颗粒（10mg）的正己烷中，超声分散均匀。其次，将5ml去离子水缓慢逐滴加入上述混合溶液中。最后，70度旋蒸15分钟。磁分离除去多余的脂质体，最后纳米颗粒分散在水中4度避光保存。
图4为本实施例4所制备的纳米材料的TEM图。

Claims (7)

1.靶向性纳米材料的制备方法，通过对高磁饱和值的Zn0.4Fe2.6O4纳米颗粒进行聚乙二醇化修饰，同时包载抗癌药物分子，制备集靶向性、双模式成像于一体化的纳米材料体系，包括以下步骤：
（1）油性Zn0.4Fe2.6O4纳米颗粒的制备：
把FeSO4·(NH4)2SO4·6H2O和ZnSO4溶解在水里，使得前体达到1.73×10-3 mol Fe2+ and2.67×10-4 mol Zn2+，把油酸、无水乙醇和NaOH混合，在常温下磁力搅拌直到得到均匀溶液，把前体Fe2+和Zn2+倒进该均匀溶液中，搅拌几分钟以后，混合溶液变成深棕色，最后把该溶液转移进反应釜中，密封，230℃加热15个小时，反应结束以后，冷却至室温，产品沉积在釜底，加入正己烷，取出纳米颗粒，再把乙醇加入正己烷中，沉淀出纳米颗粒，最后纳米颗粒再用乙醇反复洗数次，除去杂质，得到聚乙二醇化修饰Zn0.4Fe2.6O4纳米颗粒分散在正己烷中，4℃保存；
（2）磷脂分子的靶向修饰：
将带有官能团的DSPE-PEG2000磷脂分子溶解在N，N-二甲基甲酰胺（DMF），搅拌均匀，将靶向分子溶解在磷酸盐缓冲液中（PBS，pH7.0），二者混合，超声除气泡，磁力搅拌1h后，适当稀释，C4柱HPLC进样检测反应进度，透析袋除去杂质，冷冻干燥得到靶向分子修饰的DSPE-PEG2000磷脂分子；
（3）靶向性纳米材料的制备：
将靶向分子修饰的DSPE-PEG2000磷脂分子、荧光分子修饰的DSPE-PEG2000磷脂分子和抗癌药物溶解在氯仿中，并加入到分散有Zn0.4Fe2.6O4纳米颗粒的正己烷中，超声分散均匀，然后，将去离子水缓慢逐滴加入上述混合溶液中，最后， 70℃旋蒸15分钟，磁分离除去多余的脂质体，最后靶向性纳米颗粒分散在水中4℃避光保存。
2.根据权利要求1所述的靶向性纳米材料的制备方法，其特征在于：所述的靶向分子为c(RGDyK)、叶酸(HA)、IL-13p、CD163抗体、Ly6C抗体、甘露糖中的一种。
3.根据权利要求1所述的靶向性纳米材料的制备方法，其特征在于：所述的带有官能团的DSPE-PEG2000磷脂分子所带的官能团为羧基、氨基、马来酰亚胺中的一种。
4.根据权利要求1所述的靶向性纳米材料的制备方法，其特征在于：所述的荧光分子为异硫氰酸荧光素（FITC）、化青素（CY5）、罗丹明异硫氰酸酯中的一种。
5.根据权利要求1所述的靶向性纳米材料的制备方法，其特征在于：所述的抗癌药物为紫杉醇、长春花碱、阿糖胞苷、环己亚硝脲中的一种。
6.一种根据权利要求1-5任一所述制备方法得到的靶向性纳米材料产品。
7.根据权利要求6所述的靶向性纳米材料作为靶向和载药材料的应用。
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