CN102172410B - 用于癌症诊断与治疗的靶向纳米粒传输***的构建方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了用于癌症诊断与治疗的靶向纳米粒传输***的构建方法。以单链抗体为介导构建载超顺磁性四氧化三铁和抗肿瘤药物的纳米粒传输***，靶向给药，向全身传递抗肿瘤药物至靶部位来治疗癌症，利用抗体-抗原高特异性结合作用识别靶点，可使药物在体内传输具有主动靶向性，既可提高药效，又可减少药物对正常组织的毒副作用；同时该***还可作为核磁共振成像技术造影剂以提高实时监测靶部位肿瘤变化情况的准确性。
Description
技术领域
本发明属于抗肿瘤药物传递、癌症的核磁共振成像(简称：MRI)诊断与治疗和分子靶向领域。涉及用于癌症诊断与治疗的靶向纳米粒传输***的构建方法，具体地涉及单链抗体靶向载超顺磁性四氧化三铁和抗肿瘤药物的纳米粒传输***的构建方法。
背景技术
纳米粒药物制剂具有改善难溶药物的溶解度、延长药物作用时间、提高生物利用度、改变和改善药物的动力学性质等优点，已成为近年来医药学领域研究的重要方向之一。一般情况下，未经表面修饰的纳米颗粒进入血液循环，大部分被单核巨噬细胞***中的巨噬细胞吞噬，将药物富集于肝、脾和肺等器官中，而粒径小于50nm的纳米粒则易进入骨髓，这些器官和组织是载药纳米粒的天然靶器官，可利用巨噬细胞的吞噬作用达到被动靶向给药的目的。但是，对于其他的组织或器官来说，由于仅有少部分纳米颗粒经通透性大的血管进入，加之这种载药纳米颗粒在血液循环中存在时间短，渗透入组织的药物量极少，难以达到所需的有效治疗浓度。因此，开发利用抗体、细胞膜表面受体或特定基因片段的专一性作用，将配位子结合在载体上，在启动子的作用下与目标细胞表面的抗原性识别器进行特异性结合，使药物能够准确送到靶细胞中，实现主动靶向治疗是现代靶向制剂发展的趋势之一。
影像学诊断在癌症的早期诊断和治疗监测中具有重要的地位。其中，MRI相对于放射造影技术，无辐射；相对于超声探测技术，其成像更加清晰，分辨率高；因此对于癌症患者的术前评估、手术方案的制定和术后随访具有重要的意义。目前临床上广泛使用钆的螯合物作为MRI增强造影剂，但是，该类造影剂对早期肿瘤和微转移诊断的敏感性不高，不能准确区分肿瘤和正常组织的分界，并且会增加肾***性纤维化的风险，因此开发新的MRI增强造影剂来提高MRI对于早期癌症及其微转移的诊断准确性意义重大。随着现代医学的发展，体内靶向示踪成为有效的诊断早期肿瘤的新技术。利用磁性纳米微粒表面结合亲和力分子如单克隆抗体，能为识别肿瘤细胞提供靶向。因此构建用于体内靶向示踪的癌症诊断与治疗的靶向纳米粒传输***是现代癌症诊断治疗的最新趋势之一。
发明内容
本发明的目的是提供一种癌症MRI诊断与治疗的靶向纳米粒传输***的构建方法。利用构建一种单链抗体靶向载超顺磁性四氧化三铁和抗肿瘤药物的纳米粒传输***，用于体内传递抗肿瘤药物至靶部位来治疗癌症，以及作为MRI技术造影剂来提高实时监测肿瘤变化情况的准确性。
本发明的目的通过以下技术方案来实现：
用于癌症诊断与治疗的靶向纳米粒传输***的构建方法，包括以下步骤：
(1)利用巯基乙胺裂解双链抗体，获得具有游离巯基的单链抗体；
(2)α-氨基聚乙二醇修饰的单链抗体的制备：将上述具有游离巯基的单链抗体与含有α-氨基-ω-马来酰亚胺聚乙二醇和EDTA的PBS缓冲液混合后在4℃孵育12h，脱盐柱纯化后获得α-氨基聚乙二醇修饰的单链抗体；
(3)载抗肿瘤药物和超顺磁四氧化三铁的纳米粒的制备：称取5～15mg抗肿瘤药物和20mg超顺磁四氧化三铁，溶于二氯甲烷中，混匀1h；将100mg的端羧基聚(乳酸-羟基乙酸)共聚物溶于其中，在超声条件下，加入质量分数2％的聚乙烯醇水溶液中；挥去有机溶剂，离心，超滤，水洗3～5次，冷冻干燥，得载抗肿瘤药物和超顺磁四氧化三铁的纳米粒；
(4)靶向纳米粒传输***的制备：将步骤(3)制得的纳米粒分散在水中，加入N-羟基琥珀酰亚胺和1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐，孵育2h；加入步骤(2)制得的α-氨基聚乙二醇修饰的单链抗体，4℃孵育12h；离心.，脱盐柱纯化后得到用于癌症诊断与治疗的靶向纳米粒传输***。
本发明所述利用巯基乙胺裂解双链抗体包括以下步骤：将10μg双链抗体加入到10μL0.5mol/L的EDTA溶液中；将60mg巯基乙胺溶解在0.5mL含10μL 0.5mol/L EDTA的PBS缓冲液中，4℃孵育15min，得到巯基乙胺溶液；将上述巯基乙胺溶液加入到步骤(1)得到的溶液中，37℃孵育1.5h；脱盐柱纯化除去过量巯基乙胺。
本发明步骤(1)中，所述双链抗体为抗表皮生长因子受体抗体、免疫球蛋白G抗体、血管内皮生长因子受体抗体或细胞表面抗原抗体。
本发明步骤(3)中，所述离心的转速为2500rpm，超滤的转速为6000rpm。
本发明步骤(3)中，所述抗肿瘤药物为紫杉醇或多西紫杉醇。
本发明步骤(3)中，所述超顺磁四氧化三铁为油酸或油胺改性的纳米四氧化三铁颗粒，粒子直径为6～12nm，300K下磁饱和强度值为50～90emu/g。
本发明所述超顺磁四氧化三铁为油酸或油胺改性的纳米四氧化三铁颗粒，粒子直径为6～12nm，300K下磁饱和强度值为50～90emu/g。
本发明所述油酸或油胺改性的纳米四氧化三铁颗粒的制备参考了以下文献：Sun S，Zeng H，Robinson DB，Raoux S，Rice PM，Wang SX，Li G.，Monodisperse MFe2O4(M＝Fe，Co，Mn)Nanoparticles，Journal of the American Chemical Society，2004，126：273-279。具体包括以下步骤：
(1)将2mmol乙酰丙酮铁、10mmol 1，2-十六烷二醇、6mmol油酸和6mmol油胺，加入三口反应瓶中，氮气保护下加入20ml二苄醚溶解后，在沙浴中加热到200℃回流搅拌2h；
(2)加热到300℃回流1h，反应体系由暗红色变为黑色后移去热源，自然冷却；
(3)将上述反应物沉淀在80ml乙醇中，在10000rpm转速下离心5分钟，弃去上层清液，下层沉淀溶解在分别加有0.5ml油酸和油胺的35ml正己烷中；10000rpm转速下离心10分钟，去掉不溶解部分，溶液再沉淀在100ml乙醇中；10000rpm转速下离心10分钟，得下层沉淀即为纳米四氧化三铁，置于4℃下保存备用。
本发明与现有技术相比，具有以下有益效果：
1.利用功能化聚(乳酸-羟基乙酸)共聚物、聚乙烯醇衍生物等高分子作为载体材料，具有良好的生物相容性、可降解性和缓释药物性能；
2.以单链抗体修饰纳米粒，可将包载抗肿瘤药物和磁性颗粒的纳米粒特异性导向目标靶点，从而提高纳米粒载体的靶向性，增加药物的生物利用度，降低全身毒副作用；
3.纳米粒载超顺磁性四氧化三铁纳米颗粒可作为MRI技术造影剂，提高肿瘤部位的成像与实时监测的准确性。
附图说明
图1为实施例1所制备纳米粒传输***的抗肿瘤药物释放曲线。
图2为实施例2所制备纳米粒传输***的细胞吸收后MRI成像T2加权图，a，b分别为细胞吸收纳米粒传输***后和空白细胞的T2的加权信号。
图3为实施例2所制备纳米粒传输***的肿瘤细胞吸收后的激光共聚焦照片，纳米粒传输***包载绿色荧光染料香豆素作为示踪，肿瘤细胞用蓝色荧光染料染细胞核部位。
图4为普通纳米粒的肿瘤细胞吸收后的激光共聚焦照片，纳米粒传输***包载绿色荧光染料香豆素作为示踪，肿瘤细胞用蓝色荧光染料染细胞核部位。
具体实施方式
下面结合附图对本发明的具体实施方式作进一步说明，但本发明的实施方式不限于此。
实施例1
(1)双链抗体裂解制备单链抗体：将20μL的毛细血管内皮细胞表面细胞间粘附分子-1(简称：ICAM-1)的单克隆抗体(简称：AbICAM-1，0.5mg/ml，分子量：95kDa)加入到10μL 0.5mol/L的EDTA溶液中；将60mg巯基乙胺溶解在0.5mL含10μL 0.5mol/L EDTA的PBS缓冲液中，4℃预冷孵育处理15min；把巯基乙胺溶液加入到AbICAM-1溶液中，37℃孵育1.5h；用脱盐柱(型号：PD-10 Desalting Columns，GE Healthcare，MWCO＝5000Da)除掉过量的巯基乙胺。
(2)α-氨基聚乙二醇修饰的单链抗体的制备：将含有α-氨基-ω-马来酰亚胺聚乙二醇(简称：mal-PEG-NH2)和10μL 0.5mol/L EDTA的PBS缓冲液先在冰箱里预冷15分钟到4℃，向其中加入步骤(1)得到的单链抗体并混和，在4℃孵育12h；用脱盐柱纯化得α-氨基聚乙二醇修饰的毛细血管内皮细胞表面细胞间粘附分子-1单链单克隆抗体(简称：NH2-PEG-scAbICAM-1)。
(3)载抗肿瘤药物和超顺磁四氧化三铁的PLGA纳米粒的制备：准确称取10mg的抗肿瘤药物紫杉醇(简称：PTX)和20mg超顺磁四氧化三铁(简称：USPIO)，溶于4ml二氯甲烷中，混匀孵育1h；称取100mg端羧基聚(乳酸-羟基乙酸)共聚物(简称：PLGA-COOH，LA∶GA＝50∶50)溶于其中，在超声条件下，滴入100ml质量分数2％的聚乙烯醇水溶液中；挥去有机溶剂，以2500rpm离心去除大颗粒杂质，以6000rpm截留分子量3500的超滤离心去除聚乙烯醇，水洗3～5次，冷冻干燥，得载紫杉醇和四氧化三铁的纳米粒(简称：USPIO-PTX-PLGA-COOH)。
(4)靶向纳米粒传输***的制备：称取10mg上述步骤(3)制得的纳米粒分散在水中，加入10μg N-羟基琥珀酰亚胺和10μg 1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐，室温孵育2h；加入步骤(2)制得的NH2-PEG-scAbICAM-1，4℃孵育12h，离心去除杂质，脱盐柱纯化后得单链抗体靶向载超顺磁性四氧化三铁和抗肿瘤药物的纳米粒传输***(简称：USPIO-PTX-PLGA-PEG-scAbICAM-1)。
图1表明通过本发明构建的纳米粒传输***具有良好的药物缓释效果，无明显初期药物突释，缓释时间长达800h。
实施例2
(1)双链抗体裂解制备单链抗体：将50μL的***癌干细胞抗原(简称：PSCA)的单克隆抗体(简称：AbPSCA，0.2mg/ml，分子量：29kDa)加入到10μL 0.5mol/L的EDTA溶液中；将60mg巯基乙胺溶解在0.5mL含10μL 0.5mol/L EDTA的PBS缓冲液中，4℃预冷孵育处理15min；把巯基乙胺溶液加入到AbPSCA溶液中，37℃孵育1.5h；用脱盐柱(型号：PD-10 Desalting Columns，GE Healthcare，MWCO＝5000Da)除掉过量的巯基乙胺。
(2)α-氨基聚乙二醇修饰的单链抗体的制备：将含有α-氨基-ω-马来酰亚胺聚乙二醇(简称：mal-PEG-NH2)和10μL 0.5mol/L EDTA的PBS缓冲液先在冰箱里预冷15分钟到4℃，向其中加入步骤(1)得到的单链抗体并混和，在4℃孵育12h；用脱盐柱纯化得α-氨基聚乙二醇修饰的***癌干细胞抗原单链单克隆抗体(简称：NH2-PEG-scAbPSCA)。
(3)载抗肿瘤药物和超顺磁四氧化三铁的PLGA纳米粒的制备：准确称取10mg的抗肿瘤药物多西紫杉醇(简称：DTX)和20mg超顺磁四氧化三铁(简称：USPIO)，溶于4ml二氯甲烷中，混匀孵育1h；称取100mg端羧基聚(乳酸-羟基乙酸)共聚物(简称：PLGA-COOH，LA∶GA＝50∶50)溶于其中，在超声条件下，滴入100ml质量分数2％的聚乙烯醇水溶液中；挥去有机溶剂，以2500rpm离心去除大颗粒杂质，以6000rpm截留分子量3500的超滤离心去除聚乙烯醇，水洗3～5次，冷冻干燥，得载紫杉醇和四氧化三铁的纳米粒(简称：USPIO-DTX-PLGA-COOH)。
(4)靶向纳米粒传输***的制备：称取10mg上述步骤(3)制得的纳米粒分散在水中，加入10μg N-羟基琥珀酰亚胺和10μg 1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐，室温孵育2h；加入步骤(2)制得的NH2-PEG-scAbPSCA，4℃孵育12h，离心去除杂质，脱盐柱纯化后得单链抗体靶向载超顺磁性四氧化三铁和抗肿瘤药物的纳米粒传输***(简称：USPIO-DTX-PLGA-PEG-scAbPSCA)。
图2表明，细胞吸收纳米粒传输***后MRI成像T2加权信号强度明显减弱，图像变得更黑，信号对比度显著增强，可见通过本发明构建的纳米粒传输***作为MRI造影剂可提高肿瘤部位的成像与实时监测的准确性。
图3与图4表明，与普通的纳米粒相比，通过本发明构建的纳米粒传输***具有较高的靶向性。
实施例3
(1)双链抗体裂解制备单链抗体：将10μL的贝伐单抗(简称：Avastin)的单克隆抗体(简称：AbAvastin，1mg/ml，分子量：149kDa)加入到10μL 0.5mol/L的EDTA溶液中；将60mg巯基乙胺溶解在0.5mL含10μL 0.5mol/L EDTA的PBS缓冲液中，4℃预冷孵育处理15min；把巯基乙胺溶液加入到AbAvastin溶液中，37℃孵育1.5h；用脱盐柱(型号：PD-10Desalting Columns，GE Healthcare，MWCO＝5000Da)除掉过量的巯基乙胺。
(2)α-氨基聚乙二醇修饰的单链抗体的制备：将含有α-氨基-ω-马来酰亚胺聚乙二醇(简称：mal-PEG-NH2)和10μL 0.5mol/L EDTA的PBS缓冲液先在冰箱里预冷15分钟到4℃，向其中加入步骤(1)得到的单链抗体并混和，在4℃孵育12h；用脱盐柱纯化得α-氨基聚乙二醇修饰的***癌干细胞抗原单链单克隆抗体(简称：NH2-PEG-scAbAvastin)。
(3)载抗肿瘤药物和超顺磁四氧化三铁的PLGA纳米粒的制备：准确称取15mg的抗肿瘤药物多西紫杉醇(简称：DTX)和20mg超顺磁四氧化三铁(简称：USPIO)，溶于4ml二氯甲烷中，混匀孵育1h；称取100mg端羧基聚(乳酸-羟基乙酸)共聚物(简称：PLGA-COOH，LA∶GA＝50∶50)溶于其中，在超声条件下，滴入100ml质量分数2％的聚乙烯醇水溶液中；挥去有机溶剂，以2500rpm离心去除大颗粒杂质，以6000rpm截留分子量3500的超滤离心去除聚乙烯醇，水洗3～5次，冷冻干燥，得载紫杉醇和四氧化三铁的纳米粒(简称：USPIO-DTX-PLGA-COOH)。
(4)靶向纳米粒传输***的制备：称取10mg上述步骤(3)制得的纳米粒分散在水中，加入10μg N-羟基琥珀酰亚胺和10μg 1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐，室温孵育2h；加入步骤(2)制得的NH2-PEG-scAbAvastin，4℃孵育12h，离心去除杂质，脱盐柱纯化后得单链抗体靶向载超顺磁性四氧化三铁和抗肿瘤药物的纳米粒传输***(简称：USPIO-DTX-PLGA-PEG-scAbAvastin)。
Claims (6)
1.用于癌症诊断与治疗的靶向纳米粒传输***的构建方法，其特征在于，包括以下步骤：
(1)利用巯基乙胺裂解双链抗体，获得具有游离巯基的单链抗体；
(2)α-氨基聚乙二醇修饰的单链抗体的制备：将上述具有游离巯基的单链抗体与含有α-氨基-ω-马来酰亚胺聚乙二醇和EDTA的PBS缓冲液混合后在4℃孵育12h，脱盐柱纯化后获得α-氨基聚乙二醇修饰的单链抗体；
(3)载抗肿瘤药物和超顺磁四氧化三铁的纳米粒的制备：称取5～15mg抗肿瘤药物和20mg超顺磁四氧化三铁，溶于二氯甲烷中，混匀1h；将100mg的端羧基聚(乳酸-羟基乙酸)共聚物溶于其中，在超声条件下，加入质量分数2％的聚乙烯醇水溶液中；挥去有机溶剂，离心，超滤，水洗3～5次，冷冻干燥，得载抗肿瘤药物和超顺磁四氧化三铁的纳米粒；
(4)靶向纳米粒传输***的制备：将步骤(3)制得的纳米粒分散在水中，加入N-羟基琥珀酰亚胺和1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐，孵育2h；加入步骤(2)制得的α-氨基聚乙二醇修饰的单链抗体，4℃孵育12h；离心，脱盐柱纯化后得到用于癌症诊断与治疗的靶向纳米粒传输***。
2.根据权利要求1所述的构建方法，其特征在于，步骤(1)中，所述利用巯基乙胺裂解双链抗体包括以下步骤：
(1)将10μg双链抗体加入到10μL 0.5mol/L的EDTA溶液中；
(2)将60mg巯基乙胺溶解在0.5mL含10μL 0.5mol/L EDTA的PBS缓冲液中，4℃孵育15min，得到巯基乙胺溶液；
(3)将上述巯基乙胺溶液加入到步骤(1)得到的溶液中，37℃孵育1.5h；
(4)脱盐柱纯化除去过量巯基乙胺。
3.根据权利要求1或2所述的构建方法，其特征在于，步骤(1)中，所述双链抗体为抗表皮生长因子受体抗体、免疫球蛋白G抗体、血管内皮生长因子受体抗体或细胞表面抗原抗体。
4.根据权利要求1所述的构建方法，其特征在于，步骤(3)中，所述离心的转速为2500rpm，超滤的转速为6000rpm。
5.根据权利要求1所述的构建方法，其特征在于，步骤(3)中，所述抗肿瘤药物为紫杉醇或多西紫杉醇。
6.根据权利要求1所述的构建方法，其特征在于，步骤(3)中，所述超顺磁四氧化三铁为油酸或油胺改性的纳米四氧化三铁颗粒，粒子直径为6～12nm，300K下磁饱和强度
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