CN117085135B - 角鲨烯环氧酶抑制剂在制备治疗子宫内膜癌的药物中的用途 - Google Patents

角鲨烯环氧酶抑制剂在制备治疗子宫内膜癌的药物中的用途 Download PDF

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Abstract

本发明属于医药技术领域，具体涉及角鲨烯环氧酶(SQLE)抑制剂在制备治疗子宫内膜癌的药物中的用途。另外地，本发明涉及一种治疗子宫内膜癌的药物组合物，其包含SQLE抑制剂和黄杞苷或其异构体。体外实验结果表明，SQLE抑制剂对子宫内膜癌细胞的增殖具有显著抑制作用，进而能够有效治疗子宫内膜癌，以及将低剂量黄杞苷或其异构体与SQLE抑制剂联用能够进一步显著增强SQLE抑制剂治疗子宫内膜癌的疗效。因此，SQLE抑制剂以及包含SQLE抑制剂和黄杞苷或其异构的药物组合物具有开发成治疗子宫内膜癌的药物的前景，具有非常重要的经济价值和社会效益。

Description

角鲨烯环氧酶抑制剂在制备治疗子宫内膜癌的药物中的用途
技术领域
本发明属于医药技术领域，具体涉及SQLE抑制剂在制备治疗子宫内膜癌的药物中的用途。
背景技术
子宫内膜癌(Endometrial cancer，EC)是常见的女性生殖***恶性肿瘤，国内外研究数据显示EC发病率及死亡率呈持续上升趋势，是少数死亡率不断攀升的人类恶性肿瘤之一，其预后与组织学分级有显著相关。组织学分级是无转移患者最显著的预后特征，组织学分级越高，患者5年生存率越低，复发相对风险越高。虽然早期诊断的子宫内膜癌可以通过手术辅以放疗或化疗进行治疗，多预后良好。但复发性，晚期及特殊病理类型(如浆液性腺癌、透明细胞癌)的治疗效果及预后差，手术难度大，5年生存率低，治疗也面临更少的选择。对于无法手术的患者临床上大多采用以放化疗为主的治疗方案，然而放化疗的效果已进入瓶颈期。因此，进一步拓展子宫内膜癌的治疗药物种类和治疗方案有助于子宫内膜癌治疗水平的提高。
角鲨烯环氧酶(SQLE)是胆固醇生物合成的限速酶。SQLE过表达导致胆固醇酯更显著上升。胆固醇酯能够诱导许多癌细胞(例如，肝细胞癌)的增殖。人SQLE位于染色体8q24.13上，该基因组区域经常在多种癌症(包括肝细胞癌)中被扩增。特比萘芬(Terbinafine，TB)是已批准上市的口服药物，其疗效、安全性和耐受性已在人类真菌感染的治疗中得到证实。研究表明，特比萘芬能够抑制真菌角鲨烯环氧酶(SQLE)的活性，从而阻断胆固醇的生物合成并抑制真菌生长。有文献报道，SQLE抑制剂(特别是特比萘芬)能够抑制非酒精性脂肪性肝病相关的肝细胞癌(NAFLD-HCC)(参见CN110218788A)，以及特比萘芬能够用于治疗结肠癌、肝细胞癌和血癌(参见CN1579379A)。但是，尚无文献报道可以将SQLE抑制剂用于治疗女性生殖***恶性肿瘤，特别是用于治疗子宫内膜癌。
此外，通过现代药理学研究方法，从天然产物活性成分单体中筛选疗效好、毒副作用小且使用方便的用于治疗子宫内膜癌的药物也是目前寻找治疗子宫内膜癌的新药的一个发展方向。
本发明人长期致力于对治疗子宫内膜癌的药物的研发，在前期工作的基础上，本发明人首次发现SQLE抑制剂在制备治疗子宫内膜癌的药物中的用途。另外地，本发明人还首次发现了将小剂量黄杞苷或其异构体与SQLE抑制剂联用能够显著增强后者治疗子宫内膜癌的疗效。
发明内容
为了解决目前临床上能够有效治疗子宫内膜癌的药物不足的问题，本发明人通过大量药效学实验筛选，提供了一种SQLE抑制剂在制备治疗子宫内膜癌的药物中的用途。此外，本发明还发现将低剂量黄杞苷或其异构体与SQLE抑制剂联用能够进一步显著增强SQLE抑制剂治疗子宫内膜癌的疗效。
具体地，通过以下几个方面的技术方案实现了本发明：
在第一个方面中，本发明提供了SQLE抑制剂在制备治疗子宫内膜癌的药物中的用途。
作为可选的方式，在上述用途中，所述SQLE抑制剂选自小分子化合物、干扰RNA或抗体。
优选地，所述干扰RNA选自siRNA或RNA适体。
作为可选的方式，在上述用途中，所述SQLE抑制剂是特比萘芬。
作为可选的方式，在上述用途中，所述SQLE抑制剂抑制子宫内膜癌细胞增殖、抑制子宫内膜癌细胞复制、抑制子宫内膜癌细胞迁移和/或诱导子宫内膜癌细胞凋亡。
在第二个方面中，本发明提供了一种治疗子宫内膜癌的药物组合物，所述药物组合物包含上述第一个方面所述的SQLE抑制剂和黄杞苷或其异构体。
作为可选的方式，在上述药物组合物中，所述黄杞苷的异构体选自异黄杞苷、新黄杞苷或新异黄杞苷的一种或多种。
优选地，所述所述黄杞苷的异构体为新黄杞苷。
作为可选的方式，在上述药物组合物中，所述SQLE抑制剂和所述黄杞苷或其异构体的重量比为10：1-1：1。
作为可选的方式，在上述药物组合物中，所述SQLE抑制剂和所述黄杞苷或其异构体的重量比为10：1、9：1、8：1、7：1、6：1、5：1、4：1、3：1、2：1或1：1。
优选地，所述SQLE抑制剂和所述黄杞苷或其异构体的重量比为5：1。
在第三个方面中，本发明提供了一种治疗子宫内膜癌的药物制剂，所述药物制剂包含上述第一个方面所述的药物或者上述第二个方面所述的药物组合物，以及药学上可接受的载体。
作为可选的方式，在上述药物制剂中，所述药物制剂为口服制剂或非口服制剂。
优选地，所述口服制剂为粉剂、片剂、胶囊剂、颗粒剂或口服液。
更优选地，所述口服制剂为片剂或胶囊剂。
本发明相对于现有技术，具有以下有益效果：
体外实验结果表明，SQLE抑制剂(特别是，特比萘芬)对子宫内膜癌细胞的增殖具有显著抑制作用，进而能够有效治疗子宫内膜癌，以及将低剂量黄杞苷或其异构体与SQLE抑制剂联用能够进一步显著增强SQLE抑制剂治疗子宫内膜癌的疗效。因此，SQLE抑制剂以及包含SQLE抑制剂和黄杞苷或其异构的药物组合物具有开发成治疗子宫内膜癌的新型药物的前景，具有非常重要的经济价值和社会效益。
具体实施方式
为了便于本领域技术人员的理解，下面对本发明中涉及的各种重要术语进行简要说明。
如本文所用，术语“SQLE抑制剂”中的“抑制剂”与“拮抗剂”可以互换使用，“SQLE抑制剂”是例如部分或完全阻断SQLE蛋白的结合，降低、预防、延迟激活、灭活、脱敏或下调SQLE蛋白活性的药剂。例如，本发明中的“SQLE抑制剂”可以是小分子化合物、干扰RNA或抗体。优选地，本发明中的“SQLE抑制剂”可以是特比萘芬。
如本文所用，术语“特比萘芬”由于其具有杀真菌活性，目前已被用作配制用于局部和口服给药的抗真菌药物。
如本文所用，“黄杞苷”属于二氢黄酮醇苷类化合物，黄杞苷(Engelitin)的化学名为(2R,3R)5,7,4’-三羟基二氢黄酮醇-3-O-α-L-吡喃鼠李糖苷。黄杞苷广泛存在于自然界多种植物中，具有抗炎、抗癌、抗氧化、治疗骨质疏松、保肝、治疗慢性肾损伤、抗糖尿病、降尿酸等多种药理活性。
如本文所用，“黄杞苷异构体”是指黄杞苷在C-2和C-3位上存在立体异构现象，(2R,3R)：黄杞苷、(2S,3S)：新黄杞苷、(2S,3R)：异黄杞苷、(2R,3S)：新异黄杞苷。
如本文所用，本发明药物组合物中的各种活性成分可以在同一药物制剂中施用，也可以在不同药物制剂中施用。在不同药物制剂中施用的情况下，各种活性成分的剂型可以是相同的，也可以是不同的。并且，各种活性成分可以同时或顺序施用。
如本文所用，本发明药物制剂的剂型为口服制剂或非口服制剂。本发明药物制剂的剂型可以是粉剂、片剂、胶囊剂、颗粒剂或口服液。优选地，本发明的剂型为片剂或胶囊剂。
如本文所用，本发明的“药学上可接受的载体”是指药物制剂领域常规的药物载体，选自填充剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂、助悬剂、润湿剂、色素、矫味剂、溶剂、表面活性剂中的一种或几种。
本发明所述填充剂包括但不限于淀粉、微晶纤维素、蔗糖、糊精、乳糖、糖粉、葡萄糖等；所述润滑剂包括但不限于硬脂酸镁、硬脂酸、氯化钠、油酸钠、月桂醇硫酸钠、泊洛沙姆等；所述粘合剂包括但不限于水、乙醇、淀粉浆、糖浆、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、海藻酸钠、聚乙烯吡咯烷酮等；所述崩解剂包括但不限于淀粉泡腾混合物即碳酸氢钠和枸橼酸、酒石酸、低取代羟丙基纤维素等；所述助悬剂包括但不限于多糖如金合欢胶、琼脂、藻酸、纤维素醚和羧甲基甲壳酯等；所述溶剂包括但不限于水、平衡的盐溶液等。
优选地，可以将本发明的药物制成各种固体口服制剂、液体口服制剂等。药剂学可接受的口服剂固体制剂有：粉剂、普通片剂、分散片、肠溶片、颗粒剂、胶囊剂、滴丸、散剂等，口服液体制剂有口服液、乳剂等。
此外，SQLE蛋白类的抑制剂或编码SQLE抑制剂的核酸还可以通过脂质体施用，脂质体用于将缀合物靶向至特定组织，以及增加药物的半衰期。脂质体包括乳液、泡沫、胶粒、不溶性单层、液态晶体、磷脂分散体、薄片状层等。可以将填充有所需的本发明抑制剂的脂质体导向治疗部位，脂质体在该部位递送所选择的抑制剂组合物。用于本发明的脂质体由标准的形成囊泡的脂质形成，其通常包括中性和带负电荷的磷脂和甾醇，例如胆固醇。脂质的选择通常通过考虑例如脂质体大小、酸不稳定性和血液中脂质体的稳定性来指导上述各种剂型可以根据药物制剂领域的常规工艺制备而成。
如本文所用，本发明的各种天然产物活性成分可以采用常规生物提纯方法从含有该活性成分的植物中提取分离得到，也可以购自市售产品。
在上文所述的医药用途中，对于各种活性成分的给药时间、给药次数和给药频率等等，需要根据病情的具体诊断结果而定，这在本领域技术人员掌握的技术范围之内。
下面参照具体的实施例对本发明做进一步说明。应当理解，此处所描述的具体实施例仅用于解释本发明，并不用于限定本发明的范围。
实施例中未注明具体技术或条件者，按照本领域内的文献所描述的技术或条件，或者按照产品说明书进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可通过正规渠道购买得到的常规产品。
下面实施例中的实验方法，如无特殊说明，均为常规方法。下述实施例中所用的试验材料，如无特殊说明，均为市售产品。
实施例1：MTT法检测特比萘芬对子宫内膜癌细胞系HEC-1B、KLE和Ishikawa的体外生长抑制作用
子宫内膜癌细胞系HEC-1B、KLE和Ishikawa以及乳腺癌细胞系MCF-7均购自中国科学院上海细胞库，将上述细胞置于5％CO2浓度、饱和湿度计37℃环境下进行细胞培养，采用含10％胎牛血清的DMEM培养液，每隔一天更换一次培养基，当细胞融合度达到80％-90％时传代。
在实验过程中，将对数生长期的子宫内膜癌细胞系HEC-1B、KLE和Ishikawa，以每孔2000个接种于96孔板，体积为200μL/孔，培养24h后弃去旧培养基并加入新鲜无血清培养基饥饿处理六个小时，饥饿处理结束后，分别加入不同浓度的特比萘芬(10μM、30μM、50μM、70μM)，最终置于培养箱分别培养48h；酶标仪检测前4h，避光加入MTT 20μL/孔，置于培养箱孵育4h，弃去培养液，避光每孔加150μL DMSO，摇床振荡10min，使结晶物充分溶解；在490nm波长下，测定吸光值，并计算细胞存活率，实验结果用平均值±标准差表示。
细胞增殖抑制率(％)＝(1-实验组OD/对照组OD)*100％。
表1：不同浓度特比萘芬对子宫内膜癌细胞系的增殖抑制作用(％)
细胞系/浓度 10μM 30μM 50μM 70μM
HEC-1B 12.14±2.36 29.62±4.37 35.66±5.72 65.26±7.86
KLE 17.16±5.38 23.31±5.72 31.04±5.37 53.64±5.85
Ishikawa 14.78±4.25 36.44±5.31 43.51±6.36 55.49±5.07
MCF-7 ND ND ND ND
实验结果如表1所示，结果表明，特比萘芬对不同子宫内膜细胞系的增殖均具有显著的抑制作用，且随着特比萘芬浓度的提高，特比萘芬对子宫内膜癌细胞系增殖的抑制作用逐渐增强，并且70μM特比萘芬对子宫内膜癌细胞系HEC-1B、KLE和Ishikawa的抑制作用均在50％以上，因此其IC50值小于70μM。但是，特比萘芬也不是对于所有女性生殖***实体肿瘤均有效，例如，特比萘芬对于乳腺癌细胞系MCF-7没抑制作用，其IC50值在30mM以上。
实施例2：特比萘芬与黄杞苷或其异构体联用对子宫内膜癌细胞系HEC-1B的体外生长抑制作用
细胞培养方法和实验方法参见实施例1。
统计方法：组间比较采用t检验。实验结果用平均值±标准差表示。细胞增殖抑制率(％)＝(1-实验组OD/对照组OD)*100％。
表2：不同浓度特比萘芬与新黄杞苷联用对HEC-1B细胞的增殖抑制作用(％)
特比萘芬/新黄杞苷 0μM 10μM
0μM -- 3.41±0.24
10μM 12.14±2.36 14.53±1.49
30μM 29.62±4.37 34.16±5.33
50μM 35.66±5.72 69.68±5.76***
70μM 65.26±7.86 74.62±5.85**
注：与单独的特别萘芬相比，**p＜0.01，***p＜0.001。
实验结果如表2所示，结果表明，尽管单独使用新黄杞苷(10μM)对子宫内膜癌细胞系HEC-1B的增殖几乎没有抑制作用(抑制率仅3.41％)，但是特比萘芬和新黄杞苷的组合对于子宫内膜癌细胞系HEC-1B的生长抑制作用产生不同程度的增强。实验药物作用48小时后，50μM和70μM特比萘芬与新黄杞苷(10μM)联用对子宫内膜癌细胞系HEC-1B的抑制作用与上述浓度的特比萘芬单用相比，均显著增强(分别为***p＜0.001；**p＜0.01)。提示两者的组合对于对子宫内膜癌细胞系HEC-1B增殖的抑制可能呈现出显著的协同增效作用。
显然，本领域的技术人员可以对本发明进行各种改动和变型而不脱离本发明的精神和范围。这样，倘若本发明的这些修改和变型属于本发明权利要求及其等同技术的范围之内，则本发明也意图包含这些改动和变型在内。

Claims (3)

1.一种治疗子宫内膜癌的药物组合物，其特征在于：所述药物组合物由特比萘芬和新黄杞苷组成，所述特比萘芬和所述新黄杞苷的重量比为5：1。
2.一种治疗子宫内膜癌的药物制剂，其特征在于：所述药物制剂包含权利要求1所述的药物组合物，以及药学上可接受的载体。
3.根据权利要求2所述的药物制剂，其特征在于：所述药物制剂为口服制剂。
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