CN107438612A - 用于治疗疾病的稠合双环化合物 - Google Patents
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Abstract
本文描述稠合双环化合物、组合物及其用于治疗疾病的方法。
Description
交叉引用
本申请要求2014年12月22日提交的系列号为62/095,646的美国临时申请的权益，该申请的全部内容以引用的方式并入。
发明背景
类法尼醇X受体(FXR)是配体激活的转录因子的核激素受体超家族的成员。胆汁酸是FXR生理配体。在被胆汁酸激活时，FXR调控关键性地参与控制胆汁酸、脂质和葡萄糖体内平衡的多种靶基因。因此，FXR在胆汁淤积性疾病、非酒精性脂肪性肝病和炎性肠病的发病机制中起关键作用。
发明内容
本文描述式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)、(Ii)、(Ij)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)、(IIe)、(IIf)、(IIg)、(IIh)、(IIi)、(IIj)、(III)或(IV)的化合物、包含这类化合物的药物组合物及其用于调节FXR的使用方法。一方面是在可受益于FXR调节的疾病、病症或病状的治疗中，对哺乳动物施用至少一种本文描述的FXR调节剂。
一方面，本文提供式(I)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物：
其中：
R1选自氢、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C2-C6烯基、任选取代的C2-C6炔基、任选取代的C3-C8环烷基、任选取代的芳基、任选取代的-(C1-C2亚烷基)-(芳基)、任选取代的C2-C9杂环烷基、任选取代的杂芳基和任选取代的-(C1-C2亚烷基)-(杂芳基)；
R2选自-CN、-C(O)OR25、-C(O)N(R25)R26、或者R1和R2与它们所连接的碳原子一起形成任选取代的C2-C9杂环烷基环或任选取代的杂芳基环；
R3选自氢、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C2-C6烯基、任选取代的C2-C6炔基、任选取代的C3-C8环烷基、任选取代的芳基、任选取代的-(C1-C2亚烷基)-(芳基)、任选取代的杂芳基、任选取代的C2-C9杂环烷基、任选取代的-(C1-C2亚烷基)-(杂芳基)、-C(O)R20、-C(O)OR20、-S(O)2R20、-C(O)N(R21)R22、-C(O)N(R21)S(O)2R24、-C(O)N(R23)N(R21)R22、-C(O)N(R23)N(R21)S(O)2R24、-N(R23)C(O)R20、-N(R23)C(O)N(R21)R22、-N(R23)C(O)N(R21)S(O)2R24、-N(R20)C(O)N(R23)N(R21)R22、-N(R20)C(O)N(R23)N(R21)S(O)2R24、-N(R23)C(O)OR20、-P(O)OR20和-P(O)(OR19)OR20；
R4和R5各自独立地选自氢、卤素、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C1-C6烷氧基、任选取代的C2-C6烯基和任选取代的C2-C6炔基；或者R4和R5与它们所连接的碳原子一起形成任选取代的C3-C6环烷基环或任选取代的C2-C7杂环烷基环；
R6选自氢、卤素、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C2-C6烯基、任选取代的C2-C6炔基和-C(O)N(R27)R28；
R7选自氢、卤素、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C1-C6烷氧基、任选取代的C2-C6烯基和任选取代的C2-C6炔基；
R8选自氢、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C3-C8环烷基、任选取代的芳基、任选取代的-(C1-C2亚烷基)-(芳基)、任选取代的杂芳基、任选取代的C2-C9杂环烷基和任选取代的-(C1-C2亚烷基)-(杂芳基)；
R9和R10与它们所连接的碳原子一起形成任选取代的含氮6元杂芳基环；
R19、R20和R23各自独立地选自氢、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C2-C6烯基、任选取代的C2-C6炔基、任选取代的C3-C8环烷基、任选取代的芳基、任选取代的-(C1-C2亚烷基)-(芳基)、任选取代的C2-C9杂环烷基、任选取代的杂芳基和任选取代的-(C1-C2亚烷基)-(杂芳基)；
R21和R22各自独立地选自氢、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C2-C6烯基、任选取代的C2-C6炔基、任选取代的C3-C8环烷基、任选取代的芳基、任选取代的-(C1-C2亚烷基)-(芳基)、任选取代的C2-C9杂环烷基、任选取代的杂芳基和任选取代的-(C1-C2亚烷基)-(杂芳基)；或者R21和R22与它们所连接的氮原子一起形成任选取代的C2-C9杂环烷基环；
R24选自任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C2-C6烯基、任选取代的C2-C6炔基、任选取代的C3-C8环烷基、任选取代的、芳基任选取代的-(C1-C2亚烷基)-(芳基)、任选取代的C2-C9杂环烷基、任选取代的杂芳基和任选取代的-(C1-C2亚烷基)-(杂芳基)；且
R25和R26各自独立地选自氢、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C3-C8环烷基、任选取代的芳基、任选取代的-(C1-C2亚烷基)-(芳基)、任选取代的C2-C9杂环烷基、任选取代的杂芳基和任选取代的-(C1-C2亚烷基)-(杂芳基)；
R27和R28各自独立地选自氢、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C3-C8环烷基、任选取代的芳基、任选取代的-(C1-C2亚烷基)-(芳基)、任选取代的C2-C9杂环烷基、任选取代的杂芳基和任选取代的-(C1-C2亚烷基)-(杂芳基)；或者R27和R28与它们所连接的氮原子一起形成任选取代的C2-C9杂环烷基环。
在本文提供的一些实施方案中，式(I)的化合物具有式(Ia)的结构，或其药学上可接受的盐或溶剂合物：
其中：
每个R11独立地选自卤素、-CN、氨基、烷基氨基、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、C3-C8环烷基、C2-C9杂环烷基、芳基、杂芳基、-C(O)OR12、-C(O)N(R13)R14；
每个R12独立地选自氢和C1-C6烷基；
每个R13和R14各自独立地选自氢和C1-C6烷基；或者R13和R14与它们所连接的氮原子一起形成任选取代的C2-C9杂环烷基环；且
n是0、1、2或3。
在本文提供的一些实施方案中，式(I)的化合物具有式(Ib)的结构，或其药学上可接受的盐或溶剂合物：
其中：
每个R11独立地选自卤素、-CN、氨基、烷基氨基、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、C3-C8环烷基、C2-C9杂环烷基、芳基、杂芳基、-C(O)OR12、-C(O)N(R13)R14；
每个R12独立地选自氢和C1-C6烷基；
每个R13和R14各自独立地选自氢和C1-C6烷基；或者R13和R14与它们所连接的氮原子一起形成任选取代的C2-C9杂环烷基环；且
n是0、1、2或3。
在本文提供的一些实施方案中，式(I)的化合物具有式(Ic)的结构，或其药学上可接受的盐或溶剂合物：
其中：
每个R11独立地选自卤素、-CN、氨基、烷基氨基、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、C3-C8环烷基、C2-C9杂环烷基、芳基、杂芳基、-C(O)OR12、-C(O)N(R13)R14；
每个R12独立地选自氢和C1-C6烷基；
每个R13和R14各自独立地选自氢和C1-C6烷基；或者R13和R14与它们所连接的氮原子一起形成任选取代的C2-C9杂环烷基环；且
n是0、1、2或3。
在本文提供的一些实施方案中，式(I)的化合物具有式(Id)的结构，或其药学上可接受的盐或溶剂合物：
其中：
每个R11独立地选自卤素、-CN、氨基、烷基氨基、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、C3-C8环烷基、C2-C9杂环烷基、芳基、杂芳基、-C(O)OR12、-C(O)N(R13)R14；
每个R12独立地选自氢和C1-C6烷基；
每个R13和R14各自独立地选自氢和C1-C6烷基；或者R13和R14与它们所连接的氮原子一起形成任选取代的C2-C9杂环烷基环；且
n是0、1、2或3。
在本文提供的一些实施方案中，式(I)的化合物具有式(Ie)的结构，或其药学上可接受的盐或溶剂合物：
其中：
每个R11独立地选自卤素、-CN、氨基、烷基氨基、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、C3-C8环烷基、C2-C9杂环烷基、芳基、杂芳基、-C(O)OR12、-C(O)N(R13)R14；
每个R12独立地选自氢和C1-C6烷基；
每个R13和R14各自独立地选自氢和C1-C6烷基；或者R13和R14与它们所连接的氮原子一起形成任选取代的C2-C9杂环烷基环；且
n是0、1或2。
在本文提供的一些实施方案中，式(I)的化合物具有式(If)的结构，或其药学上可接受的盐或溶剂合物：
其中：
每个R11独立地选自卤素、-CN、氨基、烷基氨基、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、C3-C8环烷基、C2-C9杂环烷基、芳基、杂芳基、-C(O)OR12、-C(O)N(R13)R14；
每个R12独立地选自氢和C1-C6烷基；
每个R13和R14各自独立地选自氢和C1-C6烷基；或者R13和R14与它们所连接的氮原子一起形成任选取代的C2-C9杂环烷基环；且
n是0、1或2。
在本文提供的一些实施方案中，式(I)的化合物具有式(Ig)的结构，或其药学上可接受的盐或溶剂合物：
其中：
每个R11独立地选自卤素、-CN、氨基、烷基氨基、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、C3-C8环烷基、C2-C9杂环烷基、芳基、杂芳基、-C(O)OR12、-C(O)N(R13)R14；
每个R12独立地选自氢和C1-C6烷基；
每个R13和R14各自独立地选自氢和C1-C6烷基；或者R13和R14与它们所连接的氮原子一起形成任选取代的C2-C9杂环烷基环；且
n是0、1或2。
在本文提供的一些实施方案中，式(I)的化合物具有式(Ih)的结构，或其药学上可接受的盐或溶剂合物：
其中：
每个R11独立地选自卤素、-CN、氨基、烷基氨基、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、C3-C8环烷基、C2-C9杂环烷基、芳基、杂芳基、-C(O)OR12、-C(O)N(R13)R14；
每个R12独立地选自氢和C1-C6烷基；
每个R13和R14各自独立地选自氢和C1-C6烷基；或者R13和R14与它们所连接的氮原子一起形成任选取代的C2-C9杂环烷基环；且
n是0、1或2。
在本文提供的一些实施方案中，式(I)的化合物具有式(Ii)的结构，或其药学上可接受的盐或溶剂合物：
其中：
每个R11独立地选自卤素、-CN、氨基、烷基氨基、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、C3-C8环烷基、C2-C9杂环烷基、芳基、杂芳基、-C(O)OR12、-C(O)N(R13)R14；
每个R12独立地选自氢和C1-C6烷基；
每个R13和R14各自独立地选自氢和C1-C6烷基；或者R13和R14与它们所连接的氮原子一起形成任选取代的C2-C9杂环烷基环；且
n是0、1或2。
在本文提供的一些实施方案中，式(I)的化合物具有式(Ij)的结构，或其药学上可接受的盐或溶剂合物：
其中：
每个R11独立地选自卤素、-CN、氨基、烷基氨基、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、C3-C8环烷基、C2-C9杂环烷基、芳基、杂芳基、-C(O)OR12、-C(O)N(R13)R14；
每个R12独立地选自氢和C1-C6烷基；
每个R13和R14各自独立地选自氢和C1-C6烷基；或者R13和R14与它们所连接的氮原子一起形成任选取代的C2-C9杂环烷基环；且
n是0、1或2。
在一个实施方案中是式(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)、(Ii)或(Ij)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或前药，其中n是0。在进一步的实施方案中是式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)、(Ii)或(Ij)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或前药，其中R6和R7是氢。在进一步的实施方案中是式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)、(Ii)或(Ij)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或前药，其中R4和R5是C1-C6烷基。在进一步的实施方案中是式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)、(Ii)或(Ij)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或前药，其中R4和R5是甲基。在进一步的实施方案中是式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)、(Ii)或(Ij)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或前药，其中R3是-C(O)N(R21)R22。在进一步的实施方案中是式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)、(Ii)或(Ij)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或前药，其中R3是-C(O)N(R21)R22且R21是氢且R22是任选取代的芳基。在另一实施方案中是式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)、(Ii)或(Ij)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或前药，其中R3是-C(O)R20。在另一实施方案中是式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)、(Ii)或(Ij)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或前药，其中R3是-C(O)R20且R20是任选取代的芳基。在另一实施方案中是式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)、(Ii)或(Ij)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或前药，其中R3是-S(O)2R20。在另一实施方案中是式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)、(Ii)或(Ij)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或前药，其中R3是-S(O)2R20且R20是任选取代的芳基。
另一方面本文提供式(II)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物：
其中：
R1选自氢、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C2-C6烯基、任选取代的C2-C6炔基、任选取代的C3-C8环烷基、任选取代的芳基、任选取代的-(C1-C2亚烷基)-(芳基)、任选取代的C2-C9杂环烷基、任选取代的杂芳基和任选取代的-(C1-C2亚烷基)-(杂芳基)；
R2选自-CN、-C(O)OR25、-C(O)N(R25)R26、或者R1和R2与它们所连接的碳原子一起形成任选取代的C2-C9杂环烷基环或任选取代的杂芳基环；
R4和R5各自独立地选自氢、卤素、任选取代的C1-C6烷氧基、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C2-C6烯基和任选取代的C2-C6炔基；或者R4和R5与它们所连接的碳原子一起形成任选取代的C3-C6环烷基环或任选取代的C2-C7杂环烷基环；
R6选自氢、卤素、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C2-C6烯基、任选取代的C2-C6炔基和-C(O)N(R27)R28；
R7选自氢、卤素、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C1-C6烷氧基、任选取代的C2-C6烯基和任选取代的C2-C6炔基；
R8选自氢、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C3-C8环烷基、任选取代的芳基、任选取代的-(C1-C2亚烷基)-(芳基)、任选取代的杂芳基、任选取代的C2-C9杂环烷基和任选取代的-(C1-C2亚烷基)-(杂芳基)；
R9和R10与它们所连接的碳原子一起形成任选取代的含氮6元杂芳基环；
R25和R26各自独立地选自氢、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C3-C8环烷基、任选取代的芳基、任选取代的-(C1-C2亚烷基)-(芳基)、任选取代的C2-C9杂环烷基、任选取代的杂芳基和任选取代的-(C1-C2亚烷基)-(杂芳基)；
R27和R28各自独立地选自氢、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C3-C8环烷基、任选取代的芳基、任选取代的-(C1-C2亚烷基)-(芳基)、任选取代的C2-C9杂环烷基、任选取代的杂芳基和任选取代的-(C1-C2亚烷基)-(杂芳基)；或者R27和R28与它们所连接的氮原子一起形成任选取代的C2-C9杂环烷基环；
R30是卤素、
每个R31独立地为卤素、-OH、-CN、-NO2、-NH2、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C1-C6烷氧基、任选取代的C1-C6烷基胺、任选取代的C3-C8环烷基、任选取代的C2-C9杂环烷基、芳基或杂芳基；
每个R32和R33各自独立地选自氢、卤素和C1-C6烷基；
R34和R35各自独立地选自氢、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C3-C8环烷基和任选取代的C2-C9杂环烷基；或者R34和R35与它们所连接的氮原子一起形成任选取代的C2-C9杂环烷基环；
p是0、1、2、3或4；
r是0、1、2、3或4；且
t是2、3或4。
在本文提供的一些实施方案中，式(II)的化合物具有式(IIa)的结构，或其药学上可接受的盐或溶剂合物：
其中：
每个R11独立地选自卤素、-CN、氨基、烷基氨基、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、C3-C8环烷基、C2-C9杂环烷基、芳基、杂芳基、-C(O)OR12、-C(O)N(R13)R14；
每个R12独立地选自氢和C1-C6烷基；
每个R13和R14各自独立地选自氢和C1-C6烷基；或者R13和R14与它们所连接的氮原子一起形成任选取代的C2-C9杂环烷基环；且
n是0、1、2或3。
在本文提供的一些实施方案中，式(II)的化合物具有式(IIb)的结构，或其药学上可接受的盐或溶剂合物：
其中：
每个R11独立地选自卤素、-CN、氨基、烷基氨基、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、C3-C8环烷基、C2-C9杂环烷基、芳基、杂芳基、-C(O)OR12、-C(O)N(R13)R14；
每个R12独立地选自氢和C1-C6烷基；
每个R13和R14各自独立地选自氢和C1-C6烷基；或者R13和R14与它们所连接的氮原子一起形成任选取代的C2-C9杂环烷基环；且
n是0、1、2或3。
在本文提供的一些实施方案中，式(II)的化合物具有式(IIc)的结构，或其药学上可接受的盐或溶剂合物：
其中：
每个R11独立地选自卤素、-CN、氨基、烷基氨基、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、C3-C8环烷基、C2-C9杂环烷基、芳基、杂芳基、-C(O)OR12、-C(O)N(R13)R14；
每个R12独立地选自氢和C1-C6烷基；
每个R13和R14各自独立地选自氢和C1-C6烷基；或者R13和R14与它们所连接的氮原子一起形成任选取代的C2-C9杂环烷基环；且
n是0、1、2或3。
在本文提供的一些实施方案中，式(II)的化合物具有式(IId)的结构，或其药学上可接受的盐或溶剂合物：
其中：
每个R11独立地选自卤素、-CN、氨基、烷基氨基、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、C3-C8环烷基、C2-C9杂环烷基、芳基、杂芳基、-C(O)OR12、-C(O)N(R13)R14；
每个R12独立地选自氢和C1-C6烷基；
每个R13和R14各自独立地选自氢和C1-C6烷基；或者R13和R14与它们所连接的氮原子一起形成任选取代的C2-C9杂环烷基环；且
n是0、1、2或3。
在本文提供的一些实施方案中，式(II)的化合物具有式(IIe)的结构，或其药学上可接受的盐或溶剂合物：
其中：
每个R11独立地选自卤素、-CN、氨基、烷基氨基、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、C3-C8环烷基、C2-C9杂环烷基、芳基、杂芳基、-C(O)OR12、-C(O)N(R13)R14；
每个R12独立地选自氢和C1-C6烷基；
每个R13和R14各自独立地选自氢和C1-C6烷基；或者R13和R14与它们所连接的氮原子一起形成任选取代的C2-C9杂环烷基环；且
n是0、1或2。
在本文提供的一些实施方案中，式(II)的化合物具有式(IIf)的结构，或其药学上可接受的盐或溶剂合物：
其中：
每个R11独立地选自卤素、-CN、氨基、烷基氨基、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、C3-C8环烷基、C2-C9杂环烷基、芳基、杂芳基、-C(O)OR12、-C(O)N(R13)R14；
每个R12独立地选自氢和C1-C6烷基；
每个R13和R14各自独立地选自氢和C1-C6烷基；或者R13和R14与它们所连接的氮原子一起形成任选取代的C2-C9杂环烷基环；且
n是0、1或2。
在本文提供的一些实施方案中，式(II)的化合物具有式(IIg)的结构，或其药学上可接受的盐或溶剂合物：
其中：
每个R11独立地选自卤素、-CN、氨基、烷基氨基、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、C3-C8环烷基、C2-C9杂环烷基、芳基、杂芳基、-C(O)OR12、-C(O)N(R13)R14；
每个R12独立地选自氢和C1-C6烷基；
每个R13和R14各自独立地选自氢和C1-C6烷基；或者R13和R14与它们所连接的氮原子一起形成任选取代的C2-C9杂环烷基环；且
n是0、1或2。
在本文提供的一些实施方案中，式(II)的化合物具有式(IIh)的结构，或其药学上可接受的盐或溶剂合物：
其中：
每个R11独立地选自卤素、-CN、氨基、烷基氨基、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、C3-C8环烷基、C2-C9杂环烷基、芳基、杂芳基、-C(O)OR12、-C(O)N(R13)R14；
每个R12独立地选自氢和C1-C6烷基；
每个R13和R14各自独立地选自氢和C1-C6烷基；或者R13和R14与它们所连接的氮原子一起形成任选取代的C2-C9杂环烷基环；且
n是0、1或2。
在本文提供的一些实施方案中，式(II)的化合物具有式(IIi)的结构，或其药学上可接受的盐或溶剂合物：
其中：
每个R11独立地选自卤素、-CN、氨基、烷基氨基、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、C3-C8环烷基、C2-C9杂环烷基、芳基、杂芳基、-C(O)OR12、-C(O)N(R13)R14；
每个R12独立地选自氢和C1-C6烷基；
每个R13和R14各自独立地选自氢和C1-C6烷基；或者R13和R14与它们所连接的氮原子一起形成任选取代的C2-C9杂环烷基环；且
n是0、1或2。
在本文提供的一些实施方案中，式(II)的化合物具有式(IIj)的结构，或其药学上可接受的盐或溶剂合物：
其中：
每个R11独立地选自卤素、-CN、氨基、烷基氨基、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、C3-C8环烷基、C2-C9杂环烷基、芳基、杂芳基、-C(O)OR12、-C(O)N(R13)R14；
每个R12独立地选自氢和C1-C6烷基；
每个R13和R14各自独立地选自氢和C1-C6烷基；或者R13和R14与它们所连接的氮原子一起形成任选取代的C2-C9杂环烷基环；且
n是0、1或2。
在一个实施方案中是式(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)、(IIe)、(IIf)、(IIg)、(IIh)、(IIi)或(IIj)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或前药，其中n是0。在另一实施方案中是式(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)、(IIe)、(IIf)、(IIg)、(IIh)、(IIi)或(IIj)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或前药，其中n是1且R11选自卤素、C1-C6烷基和C1-C6烷氧基。在另一实施方案中是式(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)、(IIe)、(IIf)、(IIg)、(IIh)、(IIi)或(IIj)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或前药，其中n是1且R11是卤素。在另一实施方案中是式(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)、(IIe)、(IIf)、(IIg)、(IIh)、(IIi)或(IIj)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或前药，其中n是1且R11是C1-C6烷基。在另一实施方案中是式(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)、(IIe)、(IIf)、(IIg)、(IIh)、(IIi)或(IIj)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或前药，其中n是1且R11是C1-C6烷氧基。在另一实施方案中是式(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)、(IIe)、(IIf)、(IIg)、(IIh)、(IIi)或(IIj)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或前药，其中n是2且每个R11独立地选自卤素、C1-C6烷基和C1-C6烷氧基。
另一方面，本文提供具有式(III)的结构的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物：
其中：
R1选自氢、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C2-C6烯基、任选取代的C2-C6炔基、任选取代的C3-C8环烷基、任选取代的芳基、任选取代的-(C1-C2亚烷基)-(芳基)、任选取代的C2-C9杂环烷基、任选取代的杂芳基和任选取代的-(C1-C2亚烷基)-(杂芳基)；
R2选自-CN、-C(O)OR25、-C(O)N(R25)R26、或者R1和R2与它们所连接的碳原子一起形成任选取代的C2-C9杂环烷基环或任选取代的杂芳基环；
R4和R5各自独立地选自氢、卤素、任选取代的C1-C6烷氧基、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C2-C6烯基和任选取代的C2-C6炔基；或者R4和R5与它们所连接的碳原子一起形成任选取代的C3-C6环烷基环或任选取代的C2-C7杂环烷基环；
R6选自氢、卤素、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C2-C6烯基、任选取代的C2-C6炔基和-C(O)N(R27)R28；
R7选自氢、卤素、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C1-C6烷氧基、任选取代的C2-C6烯基和任选取代的C2-C6炔基；
R8选自氢、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C3-C8环烷基、任选取代的芳基、任选取代的-(C1-C2亚烷基)-(芳基)、任选取代的杂芳基、任选取代的C2-C9杂环烷基和任选取代的-(C1-C2亚烷基)-(杂芳基)；
每个R12独立地选自氢和C1-C6烷基；
每个R13和R14各自独立地选自氢和C1-C6烷基；或者R13和R14与它们所连接的氮原子一起形成任选取代的C2-C9杂环烷基环；
每个R15独立地选自卤素、-OH、-CN、-NO2、-NH2、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C1-C6烷氧基、任选取代的C1-C6烷基胺、任选取代的C3-C8环烷基、任选取代的C2-C9杂环烷基、芳基、杂芳基、-C(O)OR12、-C(O)N(R13)R14、-OC(O)OR12、-OC(O)N(R13)R14、-N(R13)C(O)OR12和-N(R13)C(O)N(R13)R14；
R25和R26各自独立地选自氢、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C3-C8环烷基、任选取代的芳基、任选取代的-(C1-C2亚烷基)-(芳基)、任选取代的C2-C9杂环烷基、任选取代的杂芳基和任选取代的-(C1-C2亚烷基)-(杂芳基)；
R27和R28各自独立地选自氢、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C3-C8环烷基、任选取代的芳基、任选取代的-(C1-C2亚烷基)-(芳基)、任选取代的C2-C9杂环烷基、任选取代的杂芳基和任选取代的-(C1-C2亚烷基)-(杂芳基)；或者R27和R28与它们所连接的氮原子一起形成任选取代的C2-C9杂环烷基环；
R30是卤素、-OH、-CN、-NO2、-NH2、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C1-C6烷氧基、任选取代的C1-C6烷基胺、任选取代的C3-C8环烷基、任选取代的C2-C9杂环烷基、芳基、杂芳基、
每个R31独立地为卤素、-OH、-CN、-NO2、-NH2、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C1-C6烷氧基、任选取代的C1-C6烷基胺、任选取代的C3-C8环烷基、任选取代的C2-C9杂环烷基、芳基或杂芳基；
每个R32和R33各自独立地选自氢、卤素和C1-C6烷基；
R34和R35各自独立地选自氢、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C3-C8环烷基和任选取代的C2-C9杂环烷基；或者R34和R35与它们所连接的氮原子一起形成任选取代的C2-C9杂环烷基环；
n是0、1、2或3
p是0、1、2、3或4；
r是0、1、2、3或4；且
t是2、3或4。
另一方面，本文提供具有式(IV)的结构的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物：
其中：
R1选自氢、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C2-C6烯基、任选取代的C2-C6炔基、任选取代的C3-C8环烷基、任选取代的芳基、任选取代的-(C1-C2亚烷基)-(芳基)、任选取代的C2-C9杂环烷基、任选取代的杂芳基和任选取代的-(C1-C2亚烷基)-(杂芳基)；
R2选自-CN、-C(O)OR25、-C(O)N(R25)R26、或者R1和R2与它们所连接的碳原子一起形成任选取代的C2-C9杂环烷基环或任选取代的杂芳基环；
R4和R5各自独立地选自氢、卤素、任选取代的C1-C6烷氧基、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C2-C6烯基和任选取代的C2-C6炔基；或者R4和R5与它们所连接的碳原子一起形成任选取代的C3-C6环烷基环或任选取代的C2-C7杂环烷基环；
R6选自氢、卤素、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C2-C6烯基、任选取代的C2-C6炔基和-C(O)N(R27)R28；
R7选自氢、卤素、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C1-C6烷氧基、任选取代的C2-C6烯基和任选取代的C2-C6炔基；
R8选自氢、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C3-C8环烷基、任选取代的芳基、任选取代的-(C1-C2亚烷基)-(芳基)、任选取代的杂芳基、任选取代的C2-C9杂环烷基和任选取代的-(C1-C2亚烷基)-(杂芳基)；
每个R12独立地选自氢和C1-C6烷基；
每个R13和R14各自独立地选自氢和C1-C6烷基；或者R13和R14与它们所连接的氮原子一起形成任选取代的C2-C9杂环烷基环；
每个R15独立地选自卤素、-OH、-CN、-NO2、-NH2、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C1-C6烷氧基、任选取代的C1-C6烷基胺、任选取代的C3-C8环烷基、任选取代的C2-C9杂环烷基、芳基、杂芳基、-C(O)OR12、-C(O)N(R13)R14、-OC(O)OR12、-OC(O)N(R13)R14、-N(R13)C(O)OR12和-N(R13)C(O)N(R13)R14；
R25和R26各自独立地选自氢、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C3-C8环烷基、任选取代的芳基、任选取代的-(C1-C2亚烷基)-(芳基)、任选取代的C2-C9杂环烷基、任选取代的杂芳基和任选取代的-(C1-C2亚烷基)-(杂芳基)；
R27和R28各自独立地选自氢、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C3-C8环烷基、任选取代的芳基、任选取代的-(C1-C2亚烷基)-(芳基)、任选取代的C2-C9杂环烷基、任选取代的杂芳基和任选取代的-(C1-C2亚烷基)-(杂芳基)；或者R27和R28与它们所连接的氮原子一起形成任选取代的C2-C9杂环烷基环；
R30是卤素、-OH、-CN、-NO2、-NH2、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C1-C6烷氧基、任选取代的C1-C6烷基胺、任选取代的C3-C8环烷基、任选取代的C2-C9杂环烷基、芳基、杂芳基、
每个R31独立地为卤素、-OH、-CN、-NO2、-NH2、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C1-C6烷氧基、任选取代的C1-C6烷基胺、任选取代的C3-C8环烷基、任选取代的C2-C9杂环烷基、芳基或杂芳基；
每个R32和R33各自独立地选自氢、卤素和C1-C6烷基；
R34和R35各自独立地选自氢、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C3-C8环烷基和任选取代的C2-C9杂环烷基；或者R34和R35与它们所连接的氮原子一起形成任选取代的C2-C9杂环烷基环；
n是0、1、2或3
p是0、1、2、3或4；
r是0、1、2、3或4；且
t是2、3或4。
在一个实施方案中是式(III)或(IV)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或前药，其中n是0。在另一实施方案中是式(III)或(IV)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或前药，其中n是1且R15选自卤素、C1-C6烷基和C1-C6烷氧基。在另一实施方案中是式(III)或(IV)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或前药，其中n是1且R15是卤素。在另一实施方案中是式(III)或(IV)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或前药，其中n是1且R15是C1-C6烷基。在另一实施方案中是式(III)或(IV)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或前药，其中n是1且R15是C1-C6烷氧基。在另一实施方案中是式(III)或(IV)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或前药，其中n是2且每个R15独立地选自卤素、C1-C6烷基和C1-C6烷氧基。
在另一实施方案中是式(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)、(IIe)、(IIf)、(IIg)、(IIh)、(IIi)、(IIj)、(III)或(IV)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或前药，其中R30是F。在进一步的实施方案中是式(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)、(IIe)、(IIf)、(IIg)、(IIh)、(IIi)、(IIj)、(III)或(IV)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或前药，其中R30是在进一步的实施方案中是式(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)、(IIe)、(IIf)、(IIg)、(IIh)、(IIi)、(IIj)、(III)或(IV)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或前药，其中R30是在进一步的实施方案中是式(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)、(IIe)、(IIf)、(IIg)、(IIh)、(IIi)、(IIj)、(III)或(IV)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或前药，其中p是1。在进一步的实施方案中是式(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)、(IIe)、(IIf)、(IIg)、(IIh)、(IIi)、(IIj)、(III)或(IV)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或前药，其中R31是卤素。在进一步的实施方案中是式(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)、(IIe)、(IIf)、(IIg)、(IIh)、(IIi)、(IIj)、(III)或(IV)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或前药，其中R31是F。在进一步的实施方案中是式(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)、(IIe)、(IIf)、(IIg)、(IIh)、(IIi)、(IIj)、(III)或(IV)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或前药，其中R6和R7是氢。在进一步的实施方案中是式(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)、(IIe)、(IIf)、(IIg)、(IIh)、(IIi)、(IIj)、(III)或(IV)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或前药，其中R4和R5是C1-C6烷基。在进一步的实施方案中是式(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)、(IIe)、(IIf)、(IIg)、(IIh)、(IIi)、(IIj)、(III)或(IV)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或前药，其中R4和R5是甲基。
在另一实施方案中是式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)、(Ii)、(Ij)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)、(IIe)、(IIf)、(IIg)、(IIh)、(IIi)、(IIj)、(III)或(IV)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或前药，其中R2是-C(O)OR25。在进一步的实施方案中是式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)、(Ii)、(Ij)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)、(IIe)、(IIf)、(IIg)、(IIh)、(IIi)、(IIj)、(III)或(IV)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或前药，其中R2是-C(O)OR25且R25是C1-C6烷基。在进一步的实施方案中是式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)、(Ii)、(Ij)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)、(IIe)、(IIf)、(IIg)、(IIh)、(IIi)、(IIj)、(III)或(IV)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或前药，其中R2是-C(O)OR25且R25是甲基。在另一实施方案中是式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)、(Ii)、(Ij)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)、(IIe)、(IIf)、(IIg)、(IIh)、(IIi)、(IIj)、(III)或(IV)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或前药，其中R2是-C(O)OR25且R25是乙基。在另一实施方案中是式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)、(Ii)、(Ij)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)、(IIe)、(IIf)、(IIg)、(IIh)、(IIi)、(IIj)、(III)或(IV)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或前药，其中R2是-C(O)OR25且R25是异丙基。在另一实施方案中是式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)、(Ii)、(Ij)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)、(IIe)、(IIf)、(IIg)、(IIh)、(IIi)、(IIj)、(III)或(IV)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或前药，其中R2是-C(O)N(R25)R26。在进一步的实施方案中是式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)、(Ii)、(Ij)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)、(IIe)、(IIf)、(IIg)、(IIh)、(IIi)、(IIj)、(III)或(IV)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或前药，其中R2是-C(O)N(R25)R26且R25是C1-C6烷基。在进一步的实施方案中是式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)、(Ii)、(Ij)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)、(IIe)、(IIf)、(IIg)、(IIh)、(IIi)、(IIj)、(III)或(IV)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或前药，其中R2是-C(O)N(R25)R26且R25是甲基。在另一实施方案中是式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)、(Ii)、(Ij)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)、(IIe)、(IIf)、(IIg)、(IIh)、(IIi)、(IIj)、(III)或(IV)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或前药，其中R2是-C(O)N(R25)R26且R25是乙基。在另一实施方案中是式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)、(Ii)、(Ij)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)、(IIe)、(IIf)、(IIg)、(IIh)、(IIi)、(IIj)、(III)或(IV)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或前药，其中R2是-C(O)N(R25)R26且R25是异丙基。在另一实施方案中是式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)、(Ii)、(Ij)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)、(IIe)、(IIf)、(IIg)、(IIh)、(IIi)、(IIj)、(III)或(IV)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或前药，其中R2是-C(O)N(R25)R26且R26是氢。在进一步的实施方案中是式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)、(Ii)、(Ij)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)、(IIe)、(IIf)、(IIg)、(IIh)、(IIi)、(IIj)、(III)或(IV)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或前药，其中R1是氢。在进一步的实施方案中是式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)、(Ii)、(Ij)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)、(IIe)、(IIf)、(IIg)、(IIh)、(IIi)、(IIj)、(III)或(IV)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或前药，其中R8是氢。
本文设想了上文或下文针对各种变量描述的基团的任意组合。在整个说明书中，由本领域技术人员选择其基团和取代基以提供稳定的部分及化合物。
另一方面，本文提供一种药物组合物，其包含式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)、(Ii)、(Ij)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)、(IIe)、(IIf)、(IIg)、(IIh)、(IIi)、(IIj)、(III)或(IV)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物和药学上可接受的稀释剂、赋形剂或粘结剂。在一个实施方案中，将包含式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)、(Ii)、(Ij)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)、(IIe)、(IIf)、(IIg)、(IIh)、(IIi)、(IIj)、(III)或(IV)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物的药物组合物配制成用于选自口服施用、肠胃外施用、口腔施用、经鼻施用、局部施用或直肠施用的施用途径。
另一方面是治疗哺乳动物中可受益于FXR调节的疾病、病症或病状的方法，包括对哺乳动物施用式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)、(Ii)、(Ij)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)、(IIe)、(IIf)、(IIg)、(IIh)、(IIi)、(IIj)、(III)或(IV)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物。
在进一步的实施方案中是治疗哺乳动物中可受益于FXR调节的疾病、病症或病状的方法，包括对哺乳动物施用式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)、(Ii)、(Ij)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)、(IIe)、(IIf)、(IIg)、(IIh)、(IIi)、(IIj)、(III)或(IV)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物；其中哺乳动物中的疾病、病症或病状是非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、高脂血症、高胆固醇血症、高甘油三酯血症、血脂异常、脂肪营养不良、动脉粥样硬化、动脉粥样硬化病、动脉粥样硬化病事件、动脉粥样硬化性心血管病、X综合征、糖尿病、II型糖尿病、胰岛素不敏感、高血糖症、胆汁淤积症或肥胖症。在另一实施方案中是式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)、(Ii)、(Ij)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)、(IIe)、(IIf)、(IIg)、(IIh)、(IIi)、(IIj)、(III)或(IV)的化合物在制备用于治疗可受益于FXR调节的疾病、病症或病状的药剂中的用途。在另一实施方案中是FXR调节剂在制备用于治疗哺乳动物中的疾病、病症或病状的药剂中的用途，其中哺乳动物中的疾病、病症或病状是非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、高脂血症、高胆固醇血症、高甘油三酯血症、血脂异常、脂肪营养不良、动脉粥样硬化、动脉粥样硬化病、动脉粥样硬化病事件、动脉粥样硬化性心血管病、X综合征、糖尿病、II型糖尿病、胰岛素不敏感、高血糖症、胆汁淤积症或肥胖症。
另一方面是调节FXR活性的方法，包括使FXR或其一部分与式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)、(Ii)、(Ij)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)、(IIe)、(IIf)、(IIg)、(IIh)、(IIi)、(IIj)、(III)或(IV)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物接触。
以引用的方式并入
本说明书中提到的所有出版物、专利和专利申请以引用的方式并入本文，其程度如同具体和单独地表明将每个单独的出版物、专利或专利申请以引用的方式并入一样。
具体实施方式
类法尼醇X受体(FXR；也称为NR1H4；核受体命名委员会，1999年)是配体调控的转录因子的类固醇和甲状腺激素核受体超家族的成员。FXR在肝脏、肾脏、肠和肾上腺中高度表达，且在脉管***中处于较低水平(Forman等人，Cell 1995,81(5):687-93)。胆固醇分解代谢的最终产物胆汁酸直接结合于FXR的配体结合袋，并且充当激动剂以提高受体激活转录的能力(Makishima等人，Science 1999,284(5418):1362-5 1999；Mi等人，Mol Cell2003,11(4):1093-100；Parks等人，Science 1999,284(5418):1365-8；Wang等人，Mol Cell1999,3(5):543-53)。响应于胆汁酸结合，FXR对控制不仅胆汁酸而且还有甘油三酯和胆固醇的合成、转运和分解代谢的基因的网络进行调控(Chawla等人，Cell 2000,103(1):1-4；Repa和Mangelsdorf，Annu Rev Cell Dev Biol 2000,16:459-81)。因此FXR通过响应于胆固醇的代谢和分解中的定量变化来修改基因表达而起到脂质代谢的调控剂的作用。支持这一结论的是，人和动物中的研究已表明，改变胆汁酸水平可对血浆甘油三酯和胆固醇水平具有深远的影响(Angelin等人，J Lipid Res 1978,19(8):1017-24；Bateson等人，Br JClin Pharmacol 1978,5(3):249-54；Iser和Sali，Drugs 1981,21(2):90-119；Kuroki等人，Lipids1999,34(8):817-23)。
包括肥胖症、糖尿病、高血压和心血管病在内的代谢性疾病是由多因性遗传学(节俭基因型)以及生活方式***将个体置于有发生心血管病的风险之下(American Heart Association，Heart disease and stroke statistics–2005更新版；2005:1-59)。此外，国家胆固醇教育计划专家组关于成人高血胆固醇的检测、评估和治疗的第三次报告(Third Report of theNational Cholesterol Education Program Expert Panel on Detection)(AdultTreatment Panel III；ATPIII，National Cholesterol Education Program 2001)已将甘油三酯水平升高确认为发生心血管病的独立风险因素。在美国胆固醇水平升高的成年人口有大约三分之一也具有增加的甘油三酯。现在已认为血浆甘油三酯的升高是患有肥胖症、代谢综合征和糖尿病的患者的早期和显性的血脂异常症状，并且已提出其在胰岛素抗性和II型糖尿病的发生中起到成因性作用(Hegarty等人，Acta Physiol Scand 2003；178(4):373-83；Shulman，J Clin Invest 2000；106(2):171-6)。
目前高脂血症的护理标准着重于使用他汀类羟甲基-戊二酰基-CoA还原酶抑制剂来降低低密度脂蛋白胆固醇(LDL)(National Cholesterol Education Program 2001)。然而，即使经他汀类疗法后，大量的患者仍表现出血浆甘油三酯和富甘油三酯的脂蛋白(包括极低密度脂蛋白(VLDL)和中等密度脂蛋白(IDL))水平升高(Friday，ExpBiol Med(Maywood)2003,228(7):769-78；Quilliam等人，J Manag Care Pharm 2004,10(3):244-50)。为治疗并发高血浆甘油三酯水平的这一患者群体，ATPIII已将降低富甘油三酯的胆固醇级分(VLDL+IDL)确认为药物疗法的次要目标(National Cholesterol EducationProgram2001)。遗憾的是，用贝特类药物(经批准的一类降低甘油三酯的药物)治疗这类患者具有潜在的不利副作用，包括有可能增加LDL胆固醇以及带来致命性横纹肌溶解症的风险，因此组合疗法的进行必须慎重(National Cholesterol Education Program 2001)。类似地，烟酸(第二种经批准的甘油三酯降低剂)忌用于具有胰岛素抗性并患有II型糖尿病的患者(Capuzzi等人，Curr Atheroscler Rep2000,2(1):64-71)。总而言之，这些观察结果突出表明需要用于降低患有心血管病、糖尿病和代谢综合征的患者中的甘油三酯和非HDL胆固醇的有效治疗剂。
维持脂质体内平衡需要协调控制胆固醇和甘油三酯合成、转运、摄取和***。令人感兴趣的是，人和动物模型中的研究已揭示出胆固醇代谢的代谢最终产物胆汁酸与脂质体内平衡之间的关联。20世纪70年代后期探索胆汁酸对胆固醇胆结石的影响的临床研究表明，用鹅去氧胆酸(CDCA)治疗降低血浆甘油三酯水平(Bateson等人，Br J Clin Pharmacol1978,5(3):249-54；Iser和Sali，Drugs 1981,21(2):90-119)。相比之下，用消耗肠胆汁酸的胆汁酸螯合剂治疗增加甘油三酯(Angelin等人，J Lipid Res 1978；19(8):1017-24)。重要的是，甘油三酯的胆汁酸依赖性减少至少部分地是通过VLDL的产生减少介导的(Hirokane等人，J Biol Chem 2004,279(44):45685-92；Post等人，Arterioscler ThrombVasc Biol 2004,24(4):768-74；Sirvent等人，FEBS Lett 2004,566(1-3):173-7；Kang和Davis，Biochim Biophys Acta2000,1529(1-3):223-30)。虽然已知胆汁酸介导胆固醇和脂肪在肠中的吸收，但到最近对FXR表征以前仍然不清楚胆汁酸与脂质水平之间的联系的机理基础。
FXR最初被克隆并基于DNA序列同源性被分类为核激素受体超家族的孤儿成员。初步研究确认法呢醇为FXR的配体(Forman等人，Cell 1995,81(5):687-93)，然而，后续分析表明胆汁酸直接结合于FXR的配体结合结构域，并起到受体的转录活性的激活剂的作用。胆汁酸对FXR的结合亲和力接近这些化合物在动物中达到的浓度(μM)，从而支持了胆汁酸在体内起到内源性配体的作用的观点(Makishima等人，Science 1999,284(5418):1362-51999；Mi等人，Mol Cell 2003,11(4):1093-100；Parks等人，Science 1999,284(5418):1365-8；Wang等人，Mol Cell 1999,3(5):543-53)。胆汁酸结合后FXR的激活导致胆固醇转化为胆汁酸中的速率限制酶胆固醇7α-羟化酶(CYP7A1)的转录下调。经由转录抑制子小异二聚体伴侣(SHP；也称为NR0B2，核受体命名委员会，1999年)的FXR依赖性诱导发生由胆汁酸抑制CYP7A1。FXR的结合位点已被确认在SHP启动子中，表明此基因是FXR的直接靶标(Lu等人，Mol Cell 2000,6(3):507-15；Goodwin等人，Mol Cell 2000,6(3):517-26)。因此CYP7A1的胆汁酸依赖性阻遏是间接的，并且是由FXR引发的转录级联造成的。已针对参与胆汁酸合成的另一基因CYP8B1(甾醇12α羟化酶；Yang等人，Biochim Biophys Acta 2002,1583(1):63-73)的胆汁酸阻遏以及针对作为负责由肝脏摄取胆汁酸的两种主要转运蛋白之一(Denson等人，Gastroenterology 2001；121(1):140-7)的钠/牛磺胆酸协同转运蛋白肽(NTCP)描述了类似的SHP依赖性机制。相比之下，编码胆汁盐输出泵(BSEP)和多药物抗性蛋白2(MDR2)的基因再次经由其各自启动子区域中的结合位点由FXR直接诱导(Ananthanarayanan等人，J Biol Chem 2001,276(31):28857-65；Huang等人，J Biol Chem2003,278(51):51085-90；Liu等人，J Clin Invest 2003,112(11):1678-87)。这两种转运蛋白是将胆汁酸(BSEP)和磷脂(MDR2)转移出肝细胞进入胆道***所需的。FXR依赖性基因表达的这种模式定义了经典反馈环，其中高水平的胆汁酸抑制新的胆汁酸合成及胆汁酸摄取，而同时促进其自身的清除。
FXR调控胆汁酸合成及转运对于胆固醇代谢具有重要的意义。CYP7A1和CYP8B1的阻遏在两个重点上影响胆汁酸合成途径。首先，速率限制酶CYP7A1的抑制可减少合成并减小胆汁酸库的大小。其次，CYP8B1的抑制通过有利于产生诸如CDCA(小鼠中的鼠胆酸/MCA)的更亲水的胆汁酸而改变胆汁酸组成(Russell，Annu Rev Biochem 2003,72:137-74)。重要的是，小鼠中的研究已表明，更亲水的胆汁酸在促进肠胆固醇吸收方面不大有效(Wang等人，Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol 2003,285(3):G494-502)。
虽然调控胆汁酸合成可能有助于对脂质代谢的FXR依赖性影响，但基因表达分析表明FXR也直接影响甘油三酯合成及VLDL产生。FXR激动剂诱导编码成纤维细胞生长因子19(Holt等人，Genes Dev 2003,17(13):1581-91)、酰化刺激蛋白(补体C3的蛋白水解产物；Li等人，J Biol Chem 2005,280(9):7427-34)、载脂蛋白CII(Kast等人，Mol Endocrinol2001,15(10):1720-8)和载脂蛋白AV(Prieur等人，J Biol Chem 2003,278(28):25468-80)的基因，已知所有所编码的这些都促进清除和氧化由富甘油三酯的脂蛋白携带的脂肪。另外，FXR抑制编码载脂蛋白CIII(Claudel等人，Gastroenterology 2003,125(2):544-55)(一种脂蛋白脂肪酶的抑制剂)和甾醇反应元件结合蛋白1c(SREBP1c；Watanabe等人，JClin Invest 2004,113(10):1408-18)的基因的表达。转录因子的碱性螺旋-环-螺旋家族的成员SREBP1c起到脂肪酸合成所需的酶的主转录调控因子的作用(Osborne，J BiolChem2000,275(42):32379-82)。总而言之，由FXR控制的遗传网络定义了随时准备响应脂肪和碳水化合物饮食摄入驱动的脂质体内平衡的变化的信号转导***。肝脏中高水平的胆固醇将导致胆汁酸的产生增加和FXR的后续激活。响应于这种激活信号，FXR减少胆固醇在肠中的吸收，有利于***，增加甘油三酯的清除和氧化，并减少脂肪酸的合成，导致VLDL产生减少。
如由FXR配体促进胆汁酸和磷脂转运出肝脏的能力支持的FXR调控胆汁酸合成、清除和体内平衡的能力表明了这类化合物在诸如原发性胆汁性肝硬化和NASH的胆汁酸和胆固醇流动受扰疾病中的效用。就这一点来说，已显示FXR激动剂在胆汁淤积症、胆结石和肝纤维化的动物模型中是有效的(Liu等人，J Clin Invest 2003,112(11):1678-87；Fiorocci等人，Gastroenterology 2004,127(5):1497-512；Fi orocci等人，J PharmacolExpTher 2005,313(2):604-12；Fiorocci等人，J Pharmacol ExpTher 2005,314(2):584-95)。
在一些实施方案中，本文公开的化合物用于治疗哺乳动物中可受益于FXR调节的疾病、病症或病状。
在一些实施方案中是治疗哺乳动物中可受益于FXR调节的疾病、病症或病状的方法，包括施用式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)、(Ii)、(Ij)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)、(IIe)、(IIf)、(IIg)、(IIh)、(IIi)、(IIj)、(III)或(IV)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物。在一些实施方案中是治疗哺乳动物中可受益于FXR调节的疾病、病症或病状的方法，包括施用式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)、(Ii)、(Ij)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)、(IIe)、(IIf)、(IIg)、(IIh)、(IIi)、(IIj)、(III)或(IV)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物，其中哺乳动物中的疾病、病症或病状选自非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、高脂血症、高胆固醇血症、高甘油三酯血症、血脂异常、脂肪营养不良、动脉粥样硬化、动脉粥样硬化病、动脉粥样硬化病事件、动脉粥样硬化性心血管病、X综合征、糖尿病、II型糖尿病、胰岛素不敏感、高血糖症、胆汁淤积症和肥胖症。在一些实施方案中是治疗哺乳动物中可受益于FXR调节的疾病、病症或病状的方法，包括施用式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)、(Ii)、(Ij)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)、(IIe)、(IIf)、(IIg)、(IIh)、(IIi)、(IIj)、(III)或(IV)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物，其中哺乳动物中的疾病、病症或病状是非酒精性脂肪性肝炎(NASH)。在一些实施方案中是治疗哺乳动物中可受益于FXR调节的疾病、病症或病状的方法，包括施用式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)、(Ii)、(Ij)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)、(IIe)、(IIf)、(IIg)、(IIh)、(IIi)、(IIj)、(III)或(IV)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物，其中哺乳动物中的疾病、病症或病状是高脂血症。在一些实施方案中是治疗哺乳动物中可受益于FXR调节的疾病、病症或病状的方法，包括施用式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)、(Ii)、(Ij)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)、(IIe)、(IIf)、(IIg)、(IIh)、(IIi)、(IIj)、(III)或(IV)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物，其中哺乳动物中的疾病、病症或病状是高胆固醇血症。在一些实施方案中是治疗哺乳动物中可受益于FXR调节的疾病、病症或病状的方法，包括施用式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)、(Ii)、(Ij)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)、(IIe)、(IIf)、(IIg)、(IIh)、(IIi)、(IIj)、(III)或(IV)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物，其中哺乳动物中的疾病、病症或病状是高甘油三酯血症。在一些实施方案中是治疗哺乳动物中可受益于FXR调节的疾病、病症或病状的方法，包括施用式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)、(Ii)、(Ij)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)、(IIe)、(IIf)、(IIg)、(IIh)、(IIi)、(IIj)、(III)或(IV)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物，其中哺乳动物中的疾病、病症或病状是血脂异常。在一些实施方案中是治疗哺乳动物中可受益于FXR调节的疾病、病症或病状的方法，包括施用式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)、(Ii)、(Ij)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)、(IIe)、(IIf)、(IIg)、(IIh)、(IIi)、(IIj)、(III)或(IV)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物，其中哺乳动物中的疾病、病症或病状是脂肪营养不良。在一些实施方案中是治疗哺乳动物中可受益于FXR调节的疾病、病症或病状的方法，包括施用式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)、(Ii)、(Ij)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)、(IIe)、(IIf)、(IIg)、(IIh)、(IIi)、(IIj)、(III)或(IV)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物，其中哺乳动物中的疾病、病症或病状是动脉粥样硬化。在一些实施方案中是治疗哺乳动物中可受益于FXR调节的疾病、病症或病状的方法，包括施用式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)、(Ii)、(Ij)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)、(IIe)、(IIf)、(IIg)、(IIh)、(IIi)、(IIj)、(III)或(IV)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物，其中哺乳动物中的疾病、病症或病状是动脉粥样硬化病。在一些实施方案中是治疗哺乳动物中可受益于FXR调节的疾病、病症或病状的方法，包括施用式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)、(Ii)、(Ij)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)、(IIe)、(IIf)、(IIg)、(IIh)、(IIi)、(IIj)、(III)或(IV)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物，其中哺乳动物中的疾病、病症或病状是动脉粥样硬化性心血管病。在一些实施方案中是治疗哺乳动物中可受益于FXR调节的疾病、病症或病状的方法，包括施用式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)、(Ii)、(Ij)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)、(IIe)、(IIf)、(IIg)、(IIh)、(IIi)、(IIj)、(III)或(IV)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物，其中哺乳动物中的疾病、病症或病状是X综合征。在一些实施方案中是治疗哺乳动物中可受益于FXR调节的疾病、病症或病状的方法，包括施用式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)、(Ii)、(Ij)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)、(IIe)、(IIf)、(IIg)、(IIh)、(IIi)、(IIj)、(III)或(IV)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物，其中哺乳动物中的疾病、病症或病状是糖尿病。在一些实施方案中是治疗哺乳动物中可受益于FXR调节的疾病、病症或病状的方法，包括施用式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)、(Ii)、(Ij)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)、(IIe)、(IIf)、(IIg)、(IIh)、(IIi)、(IIj)、(III)或(IV)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物，其中哺乳动物中的疾病、病症或病状是II型糖尿病。在一些实施方案中是治疗哺乳动物中可受益于FXR调节的疾病、病症或病状的方法，包括施用式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)、(Ii)、(Ij)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)、(IIe)、(IIf)、(IIg)、(IIh)、(IIi)、(IIj)、(III)或(IV)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物，其中哺乳动物中的疾病、病症或病状是胰岛素不敏感。在一些实施方案中是治疗哺乳动物中可受益于FXR调节的疾病、病症或病状的方法，包括施用式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)、(Ii)、(Ij)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)、(IIe)、(IIf)、(IIg)、(IIh)、(IIi)、(IIj)、(III)或(IV)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物，其中哺乳动物中的疾病、病症或病状是高血糖症。在一些实施方案中是治疗哺乳动物中可受益于FXR调节的疾病、病症或病状的方法，包括施用式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)、(Ii)、(Ij)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)、(IIe)、(IIf)、(IIg)、(IIh)、(IIi)、(IIj)、(III)或(IV)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物，其中哺乳动物中的疾病、病症或病状是胆汁淤积症。在一些实施方案中是治疗哺乳动物中可受益于FXR调节的疾病、病症或病状的方法，包括施用式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)、(Ii)、(Ij)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)、(IIe)、(IIf)、(IIg)、(IIh)、(IIi)、(IIj)、(III)或(IV)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物，其中哺乳动物中的疾病、病症或病状是肥胖症。
在一些实施方案中是调节FXR活性的方法，包括使FXR或其一部分与式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)、(Ii)、(Ij)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)、(IIe)、(IIf)、(IIg)、(IIh)、(IIi)、(IIj)、(III)或(IV)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物接触。在一些实施方案中，式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)、(Ii)、(Ij)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)、(IIe)、(IIf)、(IIg)、(IIh)、(IIi)、(IIj)、(III)或(IV)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物是FXR激动剂。在一些实施方案中，式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)、(Ii)、(Ij)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)、(IIe)、(IIf)、(IIg)、(IIh)、(IIi)、(IIj)、(III)或(IV)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物是FXR部分激动剂。
在一些实施方案中，哺乳动物中可受益于FXR调节的疾病、病症或病状选自非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、高脂血症、高胆固醇血症、高甘油三酯血症、血脂异常、脂肪营养不良、动脉粥样硬化、动脉粥样硬化病、动脉粥样硬化病事件、动脉粥样硬化性心血管病、X综合征、糖尿病、II型糖尿病、胰岛素不敏感、高血糖症、胆汁淤积症和肥胖症。
化合物
一方面，本文提供式(I)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物：
其中：
R1选自氢、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C2-C6烯基、任选取代的C2-C6炔基、任选取代的C3-C8环烷基、任选取代的芳基、任选取代的-(C1-C2亚烷基)-(芳基)、任选取代的C2-C9杂环烷基、任选取代的杂芳基和任选取代的-(C1-C2亚烷基)-(杂芳基)；
R2选自-CN、-C(O)OR25、-C(O)N(R25)R26、或者R1和R2与它们所连接的碳原子一起形成任选取代的C2-C9杂环烷基环或任选取代的杂芳基环；
R3选自氢、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C2-C6烯基、任选取代的C2-C6炔基、任选取代的C3-C8环烷基、任选取代的芳基、任选取代的-(C1-C2亚烷基)-(芳基)、任选取代的杂芳基、任选取代的C2-C9杂环烷基、任选取代的-(C1-C2亚烷基)-(杂芳基)、-C(O)R20、-C(O)OR20、-S(O)2R20、-C(O)N(R21)R22、-C(O)N(R21)S(O)2R24、-C(O)N(R23)N(R21)R22、-C(O)N(R23)N(R21)S(O)2R24、-N(R23)C(O)R20、-N(R23)C(O)N(R21)R22、-N(R23)C(O)N(R21)S(O)2R24、-N(R20)C(O)N(R23)N(R21)R22、-N(R20)C(O)N(R23)N(R21)S(O)2R24、-N(R23)C(O)OR20、-P(O)OR20和-P(O)(OR19)OR20；
R4和R5各自独立地选自氢、卤素、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C1-C6烷氧基、任选取代的C2-C6烯基和任选取代的C2-C6炔基；或者R4和R5与它们所连接的碳原子一起形成任选取代的C3-C6环烷基环或任选取代的C2-C7环烷基环；
R6选自氢、卤素、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C2-C6烯基、任选取代的C2-C6炔基和-C(O)N(R27)R28；
R7选自氢、卤素、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C1-C6烷氧基、任选取代的C2-C6烯基和任选取代的C2-C6炔基；
R8选自氢、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C3-C8环烷基、任选取代的芳基、任选取代的-(C1-C2亚烷基)-(芳基)、任选取代的杂芳基、任选取代的C2-C9杂环烷基和任选取代的-(C1-C2亚烷基)-(杂芳基)；
R9和R10与它们所连接的碳原子一起形成任选取代的含氮6元杂芳基环；
R19、R20和R23各自独立地选自氢、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C2-C6烯基、任选取代的C2-C6炔基、任选取代的C3-C8环烷基、任选取代的芳基、任选取代的-(C1-C2亚烷基)-(芳基)、任选取代的C2-C9杂环烷基、任选取代的杂芳基和任选取代的-(C1-C2亚烷基)-(杂芳基)；
R21和R22各自独立地选自氢、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C2-C6烯基、任选取代的C2-C6炔基、任选取代的C3-C8环烷基、任选取代的芳基、任选取代的-(C1-C2亚烷基)-(芳基)、任选取代的C2-C9杂环烷基、任选取代的杂芳基和任选取代的-(C1-C2亚烷基)-(杂芳基)；或者R21和R22与它们所连接的氮原子一起形成任选取代的C2-C9杂环烷基环；
R24选自任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C2-C6烯基、任选取代的C2-C6炔基、任选取代的C3-C8环烷基、任选取代的芳基任选取代的-(C1-C2亚烷基)-(芳基)、任选取代的C2-C9杂环烷基、任选取代的杂芳基和任选取代的-(C1-C2亚烷基)-(杂芳基)；且
R25和R26各自独立地选自氢、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C3-C8环烷基、任选取代的芳基、任选取代的-(C1-C2亚烷基)-(芳基)、任选取代的C2-C9杂环烷基、任选取代的杂芳基和任选取代的-(C1-C2亚烷基)-(杂芳基)；
R27和R28各自独立地选自氢、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C3-C8环烷基、任选取代的芳基、任选取代的-(C1-C2亚烷基)-(芳基)、任选取代的C2-C9杂环烷基、任选取代的杂芳基和任选取代的-(C1-C2亚烷基)-(杂芳基)；或者R27和R28与它们所连接的氮原子一起形成任选取代的C2-C9杂环烷基环。
在一个实施方案中是式(I)的化合物，其中R4和R5各自独立地选自氢、卤素和任选取代的C1-C6烷基。在另一实施方案中是式(I)的化合物，其中R4和R5各自独立地选自氢和任选取代的C1-C6烷基。在另一实施方案中是式(I)的化合物，其中R4和R5各自是氢。在另一实施方案中是式(I)的化合物，其中R4和R5各自独立地为任选取代的C1-C6烷基。在另一实施方案中是式(I)的化合物，其中R4和R5各自是甲基。在另一实施方案中是式(I)的化合物，其中R4和R5形成任选取代的C3-C6环烷基环或任选取代的C2-C7杂环烷基环。在一些实施方案中是式(I)的化合物，其中R4和R5形成任选取代的C3-C6环烷基环。在一些实施方案中是式(I)的化合物，其中R4和R5形成任选取代的C2-C7杂环烷基环。
在另一实施方案中是式(I)的化合物，其中R6和R7各自独立地选自氢、卤素和任选取代的C1-C6烷基。在另一实施方案中是式(I)的化合物，其中R6和R7各自独立地选自氢和任选取代的C1-C6烷基。在另一实施方案中是式(I)的化合物，其中R6和R7各自独立地为任选取代的C1-C6烷基。在另一实施方案中是式(I)的化合物，其中R6和R7各自是甲基。在另一实施方案中是式(I)的化合物，其中R6和R7各自是氢。
在另一实施方案中是式(I)的化合物，其中R6和R7是氢，R4和R5独立地为任选取代的C1-C6烷基，R3是-C(O)R20，且R20是任选取代的芳基。在另一实施方案中是式(I)的化合物，其中R6和R7是氢，R4和R5独立地为任选取代的C1-C6烷基，R3是-C(O)R20，且R20是任选取代的杂芳基。在另一实施方案中是式(I)的化合物，其中R6和R7是氢，R4和R5是甲基，R3是-C(O)R20，且R20是任选取代的芳基。在另一实施方案中是式(I)的化合物，其中R6和R7是氢，R4和R5是甲基，R3是-C(O)R20，且R20是任选取代的杂芳基。
在另一实施方案中是式(I)的化合物，其中R6和R7是氢，R4和R5独立地为任选取代的C1-C6烷基，R3是-S(O)2R20，且R20是任选取代的芳基。在另一实施方案中是式(I)的化合物，其中R6和R7是氢，R4和R5独立地为任选取代的C1-C6烷基，R3是-S(O)2R20，且R20是任选取代的杂芳基。在另一实施方案中是式(I)的化合物，其中R6和R7是氢，R4和R5是甲基，R3是-S(O)2R20，且R20是任选取代的芳基。在另一实施方案中是式(I)的化合物，其中R6和R7是氢，R4和R5是甲基，R3是-S(O)2R20，且R20是任选取代的杂芳基。
在另一实施方案中是式(I)的化合物，其中R6和R7是氢，R4和R5独立地为任选取代的C1-C6烷基，R3是-C(O)N(R21)R22，R21是氢且R22是任选取代的芳基。在另一实施方案中是式(I)的化合物，其中R6和R7是氢，R4和R5独立地为任选取代的C1-C6烷基，R3是-C(O)N(R21)R22，R21是氢且R22是任选取代的杂芳基。在另一实施方案中是式(I)的化合物，其中R6和R7是氢，R4和R5是甲基，R3是-C(O)N(R21)R22，R21是氢且R22是任选取代的芳基。在另一实施方案中是式(I)的化合物，其中R6和R7是氢，R4和R5是甲基，R3是-C(O)N(R21)R22，R21是氢且R22是任选取代的杂芳基。
在前述实施方案的进一步实施方案中是式(I)的化合物，其中R2选自-CN、-C(O)OR25、-C(O)N(R25)R26、在前述实施方案的进一步实施方案中是式(I)的化合物，其中R2是-CN。
在前述实施方案的进一步实施方案中是式(I)的化合物，其中R2是-C(O)OR25。在前述实施方案的进一步实施方案中是式(I)的化合物，其中R2是-C(O)OR25，且R25独立地选自氢、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C3-C8环烷基、任选取代的芳基、任选取代的-(C1-C2亚烷基)-(芳基)、任选取代的C2-C9杂环烷基、任选取代的杂芳基和任选取代的-(C1-C2亚烷基)-(杂芳基)。在前述实施方案的进一步实施方案中是式(I)的化合物，其中R2是-C(O)OR25，且R25独立地选自氢和任选取代的C1-C6烷基。在前述实施方案的进一步实施方案中是式(I)的化合物，其中R2是-C(O)OR25，且R25是氢。在前述实施方案的进一步实施方案中是式(I)的化合物，其中R2是-C(O)OR25，且R25是任选取代的C1-C6烷基。在前述实施方案的进一步实施方案中是式(I)的化合物，其中R2是-C(O)OR25，且R25是未取代的C1-C6烷基。在前述实施方案的进一步实施方案中是式(I)的化合物，其中R2是-C(O)OR25，且R25是甲基。在前述实施方案的进一步实施方案中是式(I)的化合物，其中R2是-C(O)OR25，且R25是乙基。
在前述实施方案的进一步实施方案中是式(I)的化合物，其中R2是-C(O)N(R25)R26。在前述实施方案的进一步实施方案中是式(I)的化合物，其中R2是-C(O)N(R25)R26，且R25和R26各自独立地选自氢、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C3-C8环烷基、任选取代的芳基、任选取代的-(C1-C2亚烷基)-(芳基)、任选取代的C2-C9杂环烷基、任选取代的杂芳基和任选取代的-(C1-C2亚烷基)-(杂芳基)。在前述实施方案的进一步实施方案中是式(I)的化合物，其中R2是-C(O)N(R25)R26，且R25和R26各自独立地选自氢和任选取代的C1-C6烷基。在前述实施方案的进一步实施方案中是式(I)的化合物，其中R2是-C(O)N(R25)R26，且R25和R26是氢。在前述实施方案的进一步实施方案中是式(I)的化合物，其中R2是-C(O)N(R25)R26，且R25和R26各自独立地为任选取代的C1-C6烷基。在前述实施方案的进一步实施方案中是式(I)的化合物，其中R2是-C(O)N(R25)R26，R25是氢，且R26是任选取代的C1-C6烷基。在前述实施方案的进一步实施方案中是式(I)的化合物，其中R2是-C(O)N(R25)R26，且R25和R26各自独立地为未取代的C1-C6烷基。在前述实施方案的进一步实施方案中是式(I)的化合物，其中R2是-C(O)N(R25)R26，R25是氢，且R26是甲基。在前述实施方案的进一步实施方案中是式(I)的化合物，其中R2是-C(O)N(R25)R26，且R25和R26是甲基。在前述实施方案的进一步实施方案中是式(I)的化合物，其中R2是-C(O)N(R25)R26，且R25和R26是乙基。
在前述实施方案的进一步实施方案中是式(I)的化合物，其中R2是在前述实施方案的进一步实施方案中是式(I)的化合物，其中R2是且R25是任选取代的C1-C6烷基。在前述实施方案的进一步实施方案中是式(I)的化合物，其中R2是且R25是甲基。在前述实施方案的进一步实施方案中是式(I)的化合物，其中R2是且R25是乙基。
在前述实施方案的进一步实施方案中是式(I)的化合物，其中R2是在前述实施方案的进一步实施方案中是式(I)的化合物，其中R2是且R25是任选取代的C1-C6烷基。在前述实施方案的进一步实施方案中是式(I)的化合物，其中R2是且R25是甲基。在前述实施方案的进一步实施方案中是式(I)的化合物，其中R2是且R25是乙基。
在前述实施方案的进一步实施方案中是式(I)的化合物，其中R1选自氢、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C2-C6烯基、任选取代的C2-C6炔基、任选取代的C3-C8环烷基、任选取代的芳基、任选取代的-(C1-C2亚烷基)-(芳基)、任选取代的C2-C9杂环烷基、任选取代的杂芳基和任选取代的-(C1-C2亚烷基)-(杂芳基)。在前述实施方案的进一步实施方案中是式(I)的化合物，其中R1是氢。在前述实施方案的进一步实施方案中是式(I)的化合物，其中R1是任选取代的C1-C6烷基。在前述实施方案的进一步实施方案中是式(I)的化合物，其中R1是甲基。在前述实施方案的进一步实施方案中是式(I)的化合物，其中R1是任选取代的C2-C6烯基。在前述实施方案的进一步实施方案中是式(I)的化合物，其中R1是任选取代的C2-C6炔基。
在前述实施方案的进一步实施方案中是式(I)的化合物，其中R1和R2与它们所连接的碳原子一起形成任选取代的C2-C9杂环烷基环或任选取代的杂芳基环。在前述实施方案的进一步实施方案中是式(I)的化合物，其中R1和R2与它们所连接的碳原子一起形成任选取代的C2-C9杂环烷基环。在前述实施方案的进一步实施方案中是式(I)的化合物，其中R1和R2与它们所连接的碳原子一起形成任选取代的杂芳基环。
在前述实施方案的进一步实施方案中是式(I)的化合物，其中R8选自氢、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C3-C8环烷基、任选取代的芳基、任选取代的-(C1-C2亚烷基)-(芳基)、任选取代的杂芳基、任选取代的C2-C9杂环烷基和任选取代的-(C1-C2亚烷基)-(杂芳基)。在前述实施方案的进一步实施方案中是式(I)的化合物，其中R8选自氢和任选取代的C1-C6烷基。在前述实施方案的进一步实施方案中是式(I)的化合物，其中R8是任选取代的C1-C6烷基。在前述实施方案的进一步实施方案中是式(I)的化合物，其中R8是甲基。在前述实施方案的进一步实施方案中是式(I)的化合物，其中R8是乙基。在前述实施方案的进一步实施方案中是式(I)的化合物，其中R8是氢。
在本文提供的一些实施方案中，式(I)的化合物具有式(Ia)的结构，或其药学上可接受的盐或溶剂合物：
其中：
每个R11独立地选自卤素、-CN、氨基、烷基氨基、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、C3-C8环烷基、C2-C9杂环烷基、芳基、杂芳基、-C(O)OR12、-C(O)N(R13)R14；
每个R12独立地选自氢和C1-C6烷基；
每个R13和R14各自独立地选自氢和C1-C6烷基；或者R13和R14与它们所连接的氮原子一起形成任选取代的C2-C9杂环烷基环；且
n是0、1、2或3。
在一个实施方案中是式(Ia)的化合物，其中R4和R5各自独立地选自氢、卤素和任选取代的C1-C6烷基。在另一实施方案中是式(Ia)的化合物，其中R4和R5各自独立地选自氢和任选取代的C1-C6烷基。在另一实施方案中是式(Ia)的化合物，其中R4和R5各自是氢。在另一实施方案中是式(Ia)的化合物，其中R4和R5各自独立地为任选取代的C1-C6烷基。在另一实施方案中是式(Ia)的化合物，其中R4和R5各自是甲基。在另一实施方案中是式(Ia)的化合物，其中R4和R5形成任选取代的C3-C6环烷基环或任选取代的C2-C7杂环烷基环。在一些实施方案中是式(Ia)的化合物，其中R4和R5形成任选取代的C3-C6环烷基环。在一些实施方案中是式(Ia)的化合物，其中R4和R5形成任选取代的C2-C7杂环烷基环。
在另一实施方案中是式(Ia)的化合物，其中R6和R7各自独立地选自氢、卤素和任选取代的C1-C6烷基。在另一实施方案中是式(Ia)的化合物，其中R6和R7各自独立地选自氢和任选取代的C1-C6烷基。在另一实施方案中是式(Ia)的化合物，其中R6和R7各自独立地为任选取代的C1-C6烷基。在另一实施方案中是式(Ia)的化合物，其中R6和R7各自是甲基。在另一实施方案中是式(Ia)的化合物，其中R6和R7各自是氢。
在另一实施方案中是式(Ia)的化合物，其中R6和R7是氢，R4和R5独立地为任选取代的C1-C6烷基，R3是-C(O)R20，且R20是任选取代的芳基。在另一实施方案中是式(Ia)的化合物，其中R6和R7是氢，R4和R5独立地为任选取代的C1-C6烷基，R3是-C(O)R20，且R20是任选取代的杂芳基。在另一实施方案中是式(Ia)的化合物，其中R6和R7是氢，R4和R5是甲基，R3是-C(O)R20，且R20是任选取代的芳基。在另一实施方案中是式(Ia)的化合物，其中R6和R7是氢，R4和R5是甲基，R3是-C(O)R20，且R20是任选取代的杂芳基。
在另一实施方案中是式(Ia)的化合物，其中R6和R7是氢，R4和R5独立地为任选取代的C1-C6烷基，R3是-S(O)2R20，且R20是任选取代的芳基。在另一实施方案中是式(Ia)的化合物，其中R6和R7是氢，R4和R5独立地为任选取代的C1-C6烷基，R3是-S(O)2R20，且R20是任选取代的杂芳基。在另一实施方案中是式(Ia)的化合物，其中R6和R7是氢，R4和R5是甲基，R3是-S(O)2R20，且R20是任选取代的芳基。在另一实施方案中是式(Ia)的化合物，其中R6和R7是氢，R4和R5是甲基，R3是-S(O)2R20，且R20是任选取代的杂芳基。
在另一实施方案中是式(Ia)的化合物，其中R6和R7是氢，R4和R5独立地为任选取代的C1-C6烷基，R3是-C(O)N(R21)R22，R21是氢且R22是任选取代的芳基。在另一实施方案中是式(Ia)的化合物，其中R6和R7是氢，R4和R5独立地为任选取代的C1-C6烷基，R3是-C(O)N(R21)R22，R21是氢且R22是任选取代的杂芳基。在另一实施方案中是式(Ia)的化合物，其中R6和R7是氢，R4和R5是甲基，R3是-C(O)N(R21)R22，R21是氢且R22是任选取代的芳基。在另一实施方案中是式(Ia)的化合物，其中R6和R7是氢，R4和R5是甲基，R3是-C(O)N(R21)R22，R21是氢且R22是任选取代的杂芳基。
在前述实施方案的进一步实施方案中是式(Ia)的化合物，其中R2选自-CN、-C(O)OR25、-C(O)N(R25)R26、在前述实施方案的进一步实施方案中是式(Ia)的化合物，其中R2是-CN。
在前述实施方案的进一步实施方案中是式(Ia)的化合物，其中R2是-C(O)OR25。在前述实施方案的进一步实施方案中是式(Ia)的化合物，其中R2是-C(O)OR25，且R25独立地选自氢、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C3-C8环烷基、任选取代的芳基、任选取代的-(C1-C2亚烷基)-(芳基)、任选取代的C2-C9杂环烷基、任选取代的杂芳基和任选取代的-(C1-C2亚烷基)-(杂芳基)。在前述实施方案的进一步实施方案中是式(Ia)的化合物，其中R2是-C(O)OR25，且R25独立地选自氢和任选取代的C1-C6烷基。在前述实施方案的进一步实施方案中是式(Ia)的化合物，其中R2是-C(O)OR25，且R25是氢。在前述实施方案的进一步实施方案中是式(Ia)的化合物，其中R2是-C(O)OR25，且R25是任选取代的C1-C6烷基。在前述实施方案的进一步实施方案中是式(Ia)的化合物，其中R2是-C(O)OR25，且R25是未取代的C1-C6烷基。在前述实施方案的进一步实施方案中是式(Ia)的化合物，其中R2是-C(O)OR25，且R25是甲基。在前述实施方案的进一步实施方案中是式(Ia)的化合物，其中R2是-C(O)OR25，且R25是乙基。
在前述实施方案的进一步实施方案中是式(Ia)的化合物，其中R2是-C(O)N(R25)R26。在前述实施方案的进一步实施方案中是式(Ia)的化合物，其中R2是-C(O)N(R25)R26，且R25和R26各自独立地选自氢、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C3-C8环烷基、任选取代的芳基、任选取代的-(C1-C2亚烷基)-(芳基)、任选取代的C2-C9杂环烷基、任选取代的杂芳基和任选取代的-(C1-C2亚烷基)-(杂芳基)。在前述实施方案的进一步实施方案中是式(Ia)的化合物，其中R2是-C(O)N(R25)R26，且R25和R26各自独立地选自氢和任选取代的C1-C6烷基。在前述实施方案的进一步实施方案中是式(Ia)的化合物，其中R2是-C(O)N(R25)R26，且R25和R26是氢。在前述实施方案的进一步实施方案中是式(Ia)的化合物，其中R2是-C(O)N(R25)R26，且R25和R26各自独立地为任选取代的C1-C6烷基。在前述实施方案的进一步实施方案中是式(Ia)的化合物，其中R2是-C(O)N(R25)R26，R25是氢，且R26是任选取代的C1-C6烷基。在前述实施方案的进一步实施方案中是式(Ia)的化合物，其中R2是-C(O)N(R25)R26，且R25和R26各自独立地为未取代的C1-C6烷基。在前述实施方案的进一步实施方案中是式(Ia)的化合物，其中R2是-C(O)N(R25)R26，R25是氢，且R26是甲基。在前述实施方案的进一步实施方案中是式(Ia)的化合物，其中R2是-C(O)N(R25)R26，且R25和R26是甲基。在前述实施方案的进一步实施方案中是式(Ia)的化合物，其中R2是-C(O)N(R25)R26，且R25和R26是乙基。
在前述实施方案的进一步实施方案中是式(Ia)的化合物，其中R2是在前述实施方案的进一步实施方案中是式(Ia)的化合物，其中R2是且R25是任选取代的C1-C6烷基。在前述实施方案的进一步实施方案中是式(Ia)的化合物，其中R2是且R25是甲基。在前述实施方案的进一步实施方案中是式(Ia)的化合物，其中R2是且R25是乙基。
在前述实施方案的进一步实施方案中是式(Ia)的化合物，其中R2是在前述实施方案的进一步实施方案中是式(Ia)的化合物，其中R2是且R25是任选取代的C1-C6烷基。在前述实施方案的进一步实施方案中是式(Ia)的化合物，其中R2是且R25是甲基。在前述实施方案的进一步实施方案中是式(Ia)的化合物，其中R2是且R25是乙基。
在前述实施方案的进一步实施方案中是式(Ia)的化合物，其中R1选自氢、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C2-C6烯基、任选取代的C2-C6炔基、任选取代的C3-C8环烷基、任选取代的芳基、任选取代的-(C1-C2亚烷基)-(芳基)、任选取代的C2-C9杂环烷基、任选取代的杂芳基和任选取代的-(C1-C2亚烷基)-(杂芳基)。在前述实施方案的进一步实施方案中是式(Ia)的化合物，其中R1是氢。在前述实施方案的进一步实施方案中是式(Ia)的化合物，其中R1是任选取代的C1-C6烷基。在前述实施方案的进一步实施方案中是式(Ia)的化合物，其中R1是甲基。在前述实施方案的进一步实施方案中是式(Ia)的化合物，其中R1是任选取代的C2-C6烯基。在前述实施方案的进一步实施方案中是式(Ia)的化合物，其中R1是任选取代的C2-C6炔基。
在前述实施方案的进一步实施方案中是式(Ia)的化合物，其中R1和R2与它们所连接的碳原子一起形成任选取代的C2-C9杂环烷基环或任选取代的杂芳基环。在前述实施方案的进一步实施方案中是式(Ia)的化合物，其中R1和R2与它们所连接的碳原子一起形成任选取代的C2-C9杂环烷基环。在前述实施方案的进一步实施方案中是式(Ia)的化合物，其中R1和R2与它们所连接的碳原子一起形成任选取代的杂芳基环。
在前述实施方案的进一步实施方案中是式(Ia)的化合物，其中R8选自氢、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C3-C8环烷基、任选取代的芳基、任选取代的-(C1-C2亚烷基)-(芳基)、任选取代的杂芳基、任选取代的C2-C9杂环烷基和任选取代的-(C1-C2亚烷基)-(杂芳基)。在前述实施方案的进一步实施方案中是式(Ia)的化合物，其中R8选自氢和任选取代的C1-C6烷基。在前述实施方案的进一步实施方案中是式(Ia)的化合物，其中R8是任选取代的C1-C6烷基。在前述实施方案的进一步实施方案中是式(Ia)的化合物，其中R8是甲基。在前述实施方案的进一步实施方案中是式(Ia)的化合物，其中R8是乙基。在前述实施方案的进一步实施方案中是式(Ia)的化合物，其中R8是氢。
在本文提供的一些实施方案中，式(I)的化合物具有式(Ib)的结构，或其药学上可接受的盐或溶剂合物：
其中：
每个R11独立地选自卤素、-CN、氨基、烷基氨基、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、C3-C8环烷基、C2-C9杂环烷基、芳基、杂芳基、-C(O)OR12、-C(O)N(R13)R14；
每个R12独立地选自氢和C1-C6烷基；
每个R13和R14各自独立地选自氢和C1-C6烷基；或者R13和R14与它们所连接的氮原子一起形成任选取代的C2-C9杂环烷基环；且
n是0、1、2或3。
在一个实施方案中是式(Ib)的化合物，其中R4和R5各自独立地选自氢、卤素和任选取代的C1-C6烷基。在另一实施方案中是式(Ib)的化合物，其中R4和R5各自独立地选自氢和任选取代的C1-C6烷基。在另一实施方案中是式(Ib)的化合物，其中R4和R5各自是氢。在另一实施方案中是式(Ib)的化合物，其中R4和R5各自独立地为任选取代的C1-C6烷基。在另一实施方案中是式(Ib)的化合物，其中R4和R5各自是甲基。在另一实施方案中是式(Ib)的化合物，其中R4和R5形成任选取代的C3-C6环烷基环或任选取代的C2-C7杂环烷基环。在一些实施方案中是式(Ib)的化合物，其中R4和R5形成任选取代的C3-C6环烷基环。在一些实施方案中是式(Ib)的化合物，其中R4和R5形成任选取代的C2-C7杂环烷基环。
在另一实施方案中是式(Ib)的化合物，其中R6和R7各自独立地选自氢、卤素和任选取代的C1-C6烷基。在另一实施方案中是式(Ib)的化合物，其中R6和R7各自独立地选自氢和任选取代的C1-C6烷基。在另一实施方案中是式(Ib)的化合物，其中R6和R7各自独立地为任选取代的C1-C6烷基。在另一实施方案中是式(Ib)的化合物，其中R6和R7各自是甲基。在另一实施方案中是式(Ib)的化合物，其中R6和R7各自是氢。
在另一实施方案中是式(Ib)的化合物，其中R6和R7是氢，R4和R5独立地为任选取代的C1-C6烷基，R3是-C(O)R20，且R20是任选取代的芳基。在另一实施方案中是式(Ib)的化合物，其中R6和R7是氢，R4和R5独立地为任选取代的C1-C6烷基，R3是-C(O)R20，且R20是任选取代的杂芳基。在另一实施方案中是式(Ib)的化合物，其中R6和R7是氢，R4和R5是甲基，R3是-C(O)R20，且R20是任选取代的芳基。在另一实施方案中是式(Ib)的化合物，其中R6和R7是氢，R4和R5是甲基，R3是-C(O)R20，且R20是任选取代的杂芳基。
在另一实施方案中是式(Ib)的化合物，其中R6和R7是氢，R4和R5独立地为任选取代的C1-C6烷基，R3是-S(O)2R20，且R20是任选取代的芳基。在另一实施方案中是式(Ib)的化合物，其中R6和R7是氢，R4和R5独立地为任选取代的C1-C6烷基，R3是-S(O)2R20，且R20是任选取代的杂芳基。在另一实施方案中是式(Ib)的化合物，其中R6和R7是氢，R4和R5是甲基，R3是-S(O)2R20，且R20是任选取代的芳基。在另一实施方案中是式(Ib)的化合物，其中R6和R7是氢，R4和R5是甲基，R3是-S(O)2R20，且R20是任选取代的杂芳基。
在另一实施方案中是式(Ib)的化合物，其中R6和R7是氢，R4和R5独立地为任选取代的C1-C6烷基，R3是-C(O)N(R21)R22，R21是氢且R22是任选取代的芳基。在另一实施方案中是式(Ib)的化合物，其中R6和R7是氢，R4和R5独立地为任选取代的C1-C6烷基，R3是-C(O)N(R21)R22，R21是氢且R22是任选取代的杂芳基。在另一实施方案中是式(Ib)的化合物，其中R6和R7是氢，R4和R5是甲基，R3是-C(O)N(R21)R22，R21是氢且R22是任选取代的芳基。在另一实施方案中是式(Ib)的化合物，其中R6和R7是氢，R4和R5是甲基，R3是-C(O)N(R21)R22，R21是氢且R22是任选取代的杂芳基。
在前述实施方案的进一步实施方案中是式(Ib)的化合物，其中R2选自-CN、-C(O)OR25、-C(O)N(R25)R26、在前述实施方案的进一步实施方案中是式(Ib)的化合物，其中R2是-CN。
在前述实施方案的进一步实施方案中是式(Ib)的化合物，其中R2是-C(O)OR25。在前述实施方案的进一步实施方案中是式(Ib)的化合物，其中R2是-C(O)OR25，且R25独立地选自氢、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C3-C8环烷基、任选取代的芳基、任选取代的-(C1-C2亚烷基)-(芳基)、任选取代的C2-C9杂环烷基、任选取代的杂芳基和任选取代的-(C1-C2亚烷基)-(杂芳基)。在前述实施方案的进一步实施方案中是式(Ib)的化合物，其中R2是-C(O)OR25，且R25独立地选自氢和任选取代的C1-C6烷基。在前述实施方案的进一步实施方案中是式(Ib)的化合物，其中R2是-C(O)OR25，且R25是氢。在前述实施方案的进一步实施方案中是式(Ib)的化合物，其中R2是-C(O)OR25，且R25是任选取代的C1-C6烷基。在前述实施方案的进一步实施方案中是式(Ib)的化合物，其中R2是-C(O)OR25，且R25是未取代的C1-C6烷基。在前述实施方案的进一步实施方案中是式(Ib)的化合物，其中R2是-C(O)OR25，且R25是甲基。在前述实施方案的进一步实施方案中是式(Ib)的化合物，其中R2是-C(O)OR25，且R25是乙基。
在前述实施方案的进一步实施方案中是式(Ib)的化合物，其中R2是-C(O)N(R25)R26。在前述实施方案的进一步实施方案中是式(Ib)的化合物，其中R2是-C(O)N(R25)R26，且R25和R26各自独立地选自氢、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C3-C8环烷基、任选取代的芳基、任选取代的-(C1-C2亚烷基)-(芳基)、任选取代的C2-C9杂环烷基、任选取代的杂芳基和任选取代的-(C1-C2亚烷基)-(杂芳基)。在前述实施方案的进一步实施方案中是式(Ib)的化合物，其中R2是-C(O)N(R25)R26，且R25和R26各自独立地选自氢和任选取代的C1-C6烷基。在前述实施方案的进一步实施方案中是式(Ib)的化合物，其中R2是-C(O)N(R25)R26，且R25和R26是氢。在前述实施方案的进一步实施方案中是式(Ib)的化合物，其中R2是-C(O)N(R25)R26，且R25和R26各自独立地为任选取代的C1-C6烷基。在前述实施方案的进一步实施方案中是式(Ib)的化合物，其中R2是-C(O)N(R25)R26，R25是氢，且R26是任选取代的C1-C6烷基。在前述实施方案的进一步实施方案中是式(Ib)的化合物，其中R2是-C(O)N(R25)R26，且R25和R26各自独立地为未取代的C1-C6烷基。在前述实施方案的进一步实施方案中是式(Ib)的化合物，其中R2是-C(O)N(R25)R26，R25是氢，且R26是甲基。在前述实施方案的进一步实施方案中是式(Ib)的化合物，其中R2是-C(O)N(R25)R26，且R25和R26是甲基。在前述实施方案的进一步实施方案中是式(Ib)的化合物，其中R2是-C(O)N(R25)R26，且R25和R26是乙基。
在前述实施方案的进一步实施方案中是式(Ib)的化合物，其中R2是在前述实施方案的进一步实施方案中是式(Ib)的化合物，其中R2是且R25是任选取代的C1-C6烷基。在前述实施方案的进一步实施方案中是式(Ib)的化合物，其中R2是且R25是甲基。在前述实施方案的进一步实施方案中是式(Ib)的化合物，其中R2是且R25是乙基。
在前述实施方案的进一步实施方案中是式(Ib)的化合物，其中R2是在前述实施方案的进一步实施方案中是式(Ib)的化合物，其中R2是且R25是任选取代的C1-C6烷基。在前述实施方案的进一步实施方案中是式(Ib)的化合物，其中R2是且R25是甲基。在前述实施方案的进一步实施方案中是式(Ib)的化合物，其中R2是且R25是乙基。
在前述实施方案的进一步实施方案中是式(Ib)的化合物，其中R1选自氢、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C2-C6烯基、任选取代的C2-C6炔基、任选取代的C3-C8环烷基、任选取代的芳基、任选取代的-(C1-C2亚烷基)-(芳基)、任选取代的C2-C9杂环烷基、任选取代的杂芳基和任选取代的-(C1-C2亚烷基)-(杂芳基)。在前述实施方案的进一步实施方案中是式(Ib)的化合物，其中R1是氢。在前述实施方案的进一步实施方案中是式(Ib)的化合物，其中R1是任选取代的C1-C6烷基。在前述实施方案的进一步实施方案中是式(Ib)的化合物，其中R1是甲基。在前述实施方案的进一步实施方案中是式(Ib)的化合物，其中R1是任选取代的C2-C6烯基。在前述实施方案的进一步实施方案中是式(Ib)的化合物，其中R1是任选取代的C2-C6炔基。
在前述实施方案的进一步实施方案中是式(Ib)的化合物，其中R1和R2与它们所连接的碳原子一起形成任选取代的C2-C9杂环烷基环或任选取代的杂芳基环。在前述实施方案的进一步实施方案中是式(Ib)的化合物，其中R1和R2与它们所连接的碳原子一起形成任选取代的C2-C9杂环烷基环。在前述实施方案的进一步实施方案中是式(Ib)的化合物，其中R1和R2与它们所连接的碳原子一起形成任选取代的杂芳基环。
在前述实施方案的进一步实施方案中是式(Ib)的化合物，其中R8选自氢、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C3-C8环烷基、任选取代的芳基、任选取代的-(C1-C2亚烷基)-(芳基)、任选取代的杂芳基、任选取代的C2-C9杂环烷基和任选取代的-(C1-C2亚烷基)-(杂芳基)。在前述实施方案的进一步实施方案中是式(Ib)的化合物，其中R8选自氢和任选取代的C1-C6烷基。在前述实施方案的进一步实施方案中是式(Ib)的化合物，其中R8是任选取代的C1-C6烷基。在前述实施方案的进一步实施方案中是式(Ib)的化合物，其中R8是甲基。在前述实施方案的进一步实施方案中是式(Ib)的化合物，其中R8是乙基。在前述实施方案的进一步实施方案中是式(Ib)的化合物，其中R8是氢。
在本文提供的一些实施方案中，式(I)的化合物具有式(Ic)的结构，或其药学上可接受的盐或溶剂合物：
其中：
每个R11独立地选自卤素、-CN、氨基、烷基氨基、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、C3-C8环烷基、C2-C9杂环烷基、芳基、杂芳基、-C(O)OR12、-C(O)N(R13)R14；
每个R12独立地选自氢和C1-C6烷基；
每个R13和R14各自独立地选自氢和C1-C6烷基；或者R13和R14与它们所连接的氮原子一起形成任选取代的C2-C9杂环烷基环；且
n是0、1、2或3。
在一个实施方案中是式(Ic)的化合物，其中R4和R5各自独立地选自氢、卤素和任选取代的C1-C6烷基。在另一实施方案中是式(Ic)的化合物，其中R4和R5各自独立地选自氢和任选取代的C1-C6烷基。在另一实施方案中是式(Ic)的化合物，其中R4和R5各自是氢。在另一实施方案中是式(Ic)的化合物，其中R4和R5各自独立地为任选取代的C1-C6烷基。在另一实施方案中是式(Ic)的化合物，其中R4和R5各自是甲基。在另一实施方案中是式(Ic)的化合物，其中R4和R5形成任选取代的C3-C6环烷基环或任选取代的C2-C7杂环烷基环。在一些实施方案中是式(Ic)的化合物，其中R4和R5形成任选取代的C3-C6环烷基环。在一些实施方案中是式(Ic)的化合物，其中R4和R5形成任选取代的C2-C7杂环烷基环。
在另一实施方案中是式(Ic)的化合物，其中R6和R7各自独立地选自氢、卤素和任选取代的C1-C6烷基。在另一实施方案中是式(Ic)的化合物，其中R6和R7各自独立地选自氢和任选取代的C1-C6烷基。在另一实施方案中是式(Ic)的化合物，其中R6和R7各自独立地为任选取代的C1-C6烷基。在另一实施方案中是式(Ic)的化合物，其中R6和R7各自是甲基。在另一实施方案中是式(Ic)的化合物，其中R6和R7各自是氢。
在另一实施方案中是式(Ic)的化合物，其中R6和R7是氢，R4和R5独立地为任选取代的C1-C6烷基，R3是-C(O)R20，且R20是任选取代的芳基。在另一实施方案中是式(Ic)的化合物，其中R6和R7是氢，R4和R5独立地为任选取代的C1-C6烷基，R3是-C(O)R20，且R20是任选取代的杂芳基。在另一实施方案中是式(Ic)的化合物，其中R6和R7是氢，R4和R5是甲基，R3是-C(O)R20，且R20是任选取代的芳基。在另一实施方案中是式(Ic)的化合物，其中R6和R7是氢，R4和R5是甲基，R3是-C(O)R20，且R20是任选取代的杂芳基。
在另一实施方案中是式(Ic)的化合物，其中R6和R7是氢，R4和R5独立地为任选取代的C1-C6烷基，R3是-S(O)2R20，且R20是任选取代的芳基。在另一实施方案中是式(Ic)的化合物，其中R6和R7是氢，R4和R5独立地为任选取代的C1-C6烷基，R3是-S(O)2R20，且R20是任选取代的杂芳基。在另一实施方案中是式(Ic)的化合物，其中R6和R7是氢，R4和R5是甲基，R3是-S(O)2R20，且R20是任选取代的芳基。在另一实施方案中是式(Ic)的化合物，其中R6和R7是氢，R4和R5是甲基，R3是-S(O)2R20，且R20是任选取代的杂芳基。
在另一实施方案中是式(Ic)的化合物，其中R6和R7是氢，R4和R5独立地为任选取代的C1-C6烷基，R3是-C(O)N(R21)R22，R21是氢且R22是任选取代的芳基。在另一实施方案中是式(Ic)的化合物，其中R6和R7是氢，R4和R5独立地为任选取代的C1-C6烷基，R3是-C(O)N(R21)R22，R21是氢且R22是任选取代的杂芳基。在另一实施方案中是式(Ic)的化合物，其中R6和R7是氢，R4和R5是甲基，R3是-C(O)N(R21)R22，R21是氢且R22是任选取代的芳基。在另一实施方案中是式(Ic)的化合物，其中R6和R7是氢，R4和R5是甲基，R3是-C(O)N(R21)R22，R21是氢且R22是任选取代的杂芳基。
在前述实施方案的进一步实施方案中是式(Ic)的化合物，其中R2选自-CN、-C(O)OR25、-C(O)N(R25)R26、在前述实施方案的进一步实施方案中是式(Ic)的化合物，其中R2是-CN。
在前述实施方案的进一步实施方案中是式(Ic)的化合物，其中R2是-C(O)OR25。在前述实施方案的进一步实施方案中是式(Ic)的化合物，其中R2是-C(O)OR25，且R25独立地选自氢、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C3-C8环烷基、任选取代的芳基、任选取代的-(C1-C2亚烷基)-(芳基)、任选取代的C2-C9杂环烷基、任选取代的杂芳基和任选取代的-(C1-C2亚烷基)-(杂芳基)。在前述实施方案的进一步实施方案中是式(Ic)的化合物，其中R2是-C(O)OR25，且R25独立地选自氢和任选取代的C1-C6烷基。在前述实施方案的进一步实施方案中是式(Ic)的化合物，其中R2是-C(O)OR25，且R25是氢。在前述实施方案的进一步实施方案中是式(Ic)的化合物，其中R2是-C(O)OR25，且R25是任选取代的C1-C6烷基。在前述实施方案的进一步实施方案中是式(Ic)的化合物，其中R2是-C(O)OR25，且R25是未取代的C1-C6烷基。在前述实施方案的进一步实施方案中是式(Ic)的化合物，其中R2是-C(O)OR25，且R25是甲基。在前述实施方案的进一步实施方案中是式(Ic)的化合物，其中R2是-C(O)OR25，且R25是乙基。
在前述实施方案的进一步实施方案中是式(Ic)的化合物，其中R2是-C(O)N(R25)R26。在前述实施方案的进一步实施方案中是式(Ic)的化合物，其中R2是-C(O)N(R25)R26，且R25和R26各自独立地选自氢、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C3-C8环烷基、任选取代的芳基、任选取代的-(C1-C2亚烷基)-(芳基)、任选取代的C2-C9杂环烷基、任选取代的杂芳基和任选取代的-(C1-C2亚烷基)-(杂芳基)。在前述实施方案的进一步实施方案中是式(Ic)的化合物，其中R2是-C(O)N(R25)R26，且R25和R26各自独立地选自氢和任选取代的C1-C6烷基。在前述实施方案的进一步实施方案中是式(Ic)的化合物，其中R2是-C(O)N(R25)R26，且R25和R26是氢。在前述实施方案的进一步实施方案中是式(Ic)的化合物，其中R2是-C(O)N(R25)R26，且R25和R26各自独立地为任选取代的C1-C6烷基。在前述实施方案的进一步实施方案中是式(Ic)的化合物，其中R2是-C(O)N(R25)R26，R25是氢，且R26是任选取代的C1-C6烷基。在前述实施方案的进一步实施方案中是式(Ic)的化合物，其中R2是-C(O)N(R25)R26，且R25和R26各自独立地为未取代的C1-C6烷基。在前述实施方案的进一步实施方案中是式(Ic)的化合物，其中R2是-C(O)N(R25)R26，R25是氢，且R26是甲基。在前述实施方案的进一步实施方案中是式(Ic)的化合物，其中R2是-C(O)N(R25)R26，且R25和R26是甲基。在前述实施方案的进一步实施方案中是式(Ic)的化合物，其中R2是-C(O)N(R25)R26，且R25和R26是乙基。
在前述实施方案的进一步实施方案中是式(Ic)的化合物，其中R2是在前述实施方案的进一步实施方案中是式(Ic)的化合物，其中R2是且R25是任选取代的C1-C6烷基。在前述实施方案的进一步实施方案中是式(Ic)的化合物，其中R2是且R25是甲基。在前述实施方案的进一步实施方案中是式(Ic)的化合物，其中R2是且R25是乙基。
在前述实施方案的进一步实施方案中是式(Ic)的化合物，其中R2是在前述实施方案的进一步实施方案中是式(Ic)的化合物，其中R2是且R25是任选取代的C1-C6烷基。在前述实施方案的进一步实施方案中是式(Ic)的化合物，其中R2是且R25是甲基。在前述实施方案的进一步实施方案中是式(Ic)的化合物，其中R2是且R25是乙基。
在前述实施方案的进一步实施方案中是式(Ic)的化合物，其中R1选自氢、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C2-C6烯基、任选取代的C2-C6炔基、任选取代的C3-C8环烷基、任选取代的芳基、任选取代的-(C1-C2亚烷基)-(芳基)、任选取代的C2-C9杂环烷基、任选取代的杂芳基和任选取代的-(C1-C2亚烷基)-(杂芳基)。在前述实施方案的进一步实施方案中是式(Ic)的化合物，其中R1是氢。在前述实施方案的进一步实施方案中是式(Ic)的化合物，其中R1是任选取代的C1-C6烷基。在前述实施方案的进一步实施方案中是式(Ic)的化合物，其中R1是甲基。在前述实施方案的进一步实施方案中是式(Ic)的化合物，其中R1是任选取代的C2-C6烯基。在前述实施方案的进一步实施方案中是式(Ic)的化合物，其中R1是任选取代的C2-C6炔基。
在前述实施方案的进一步实施方案中是式(Ic)的化合物，其中R1和R2与它们所连接的碳原子一起形成任选取代的C2-C9杂环烷基环或任选取代的杂芳基环。在前述实施方案的进一步实施方案中是式(Ic)的化合物，其中R1和R2与它们所连接的碳原子一起形成任选取代的C2-C9杂环烷基环。在前述实施方案的进一步实施方案中是式(Ic)的化合物，其中R1和R2与它们所连接的碳原子一起形成任选取代的杂芳基环。
在前述实施方案的进一步实施方案中是式(Ic)的化合物，其中R8选自氢、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C3-C8环烷基、任选取代的芳基、任选取代的-(C1-C2亚烷基)-(芳基)、任选取代的杂芳基、任选取代的C2-C9杂环烷基和任选取代的-(C1-C2亚烷基)-(杂芳基)。在前述实施方案的进一步实施方案中是式(Ic)的化合物，其中R8选自氢和任选取代的C1-C6烷基。在前述实施方案的进一步实施方案中是式(Ic)的化合物，其中R8是任选取代的C1-C6烷基。在前述实施方案的进一步实施方案中是式(Ic)的化合物，其中R8是甲基。在前述实施方案的进一步实施方案中是式(Ic)的化合物，其中R8是乙基。在前述实施方案的进一步实施方案中是式(Ic)的化合物，其中R8是氢。
在本文提供的一些实施方案中，式(I)的化合物具有式(Id)的结构，或其药学上可接受的盐或溶剂合物：
其中：
每个R11独立地选自卤素、-CN、氨基、烷基氨基、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、C3-C8环烷基、C2-C9杂环烷基、芳基、杂芳基、-C(O)OR12、-C(O)N(R13)R14；
每个R12独立地选自氢和C1-C6烷基；
每个R13和R14各自独立地选自氢和C1-C6烷基；或者R13和R14与它们所连接的氮原子一起形成任选取代的C2-C9杂环烷基环；且
n是0、1、2或3。
在另一实施方案中是式(Id)的化合物，其中R4和R5各自独立地选自氢、卤素和任选取代的C1-C6烷基。在另一实施方案中是式(Id)的化合物，其中R4和R5各自独立地选自氢和任选取代的C1-C6烷基。在另一实施方案中是式(Id)的化合物，其中R4和R5各自是氢。在另一实施方案中是式(Id)的化合物，其中R4和R5各自独立地为任选取代的C1-C6烷基。在另一实施方案中是式(Id)的化合物，其中R4和R5各自是甲基。在另一实施方案中是式(Id)的化合物，其中R4和R5形成任选取代的C3-C6环烷基环或任选取代的C2-C7杂环烷基环。在一些实施方案中是式(Id)的化合物，其中R4和R5形成任选取代的C3-C6环烷基环。在一些实施方案中是式(Id)的化合物，其中R4和R5形成任选取代的C2-C7杂环烷基环。
在另一实施方案中是式(Id)的化合物，其中R6和R7各自独立地选自氢、卤素和任选取代的C1-C6烷基。在另一实施方案中是式(Id)的化合物，其中R6和R7各自独立地选自氢和任选取代的C1-C6烷基。在另一实施方案中是式(Id)的化合物，其中R6和R7各自独立地为任选取代的C1-C6烷基。在另一实施方案中是式(Id)的化合物，其中R6和R7各自是甲基。在另一实施方案中是式(Id)的化合物，其中R6和R7各自是氢。
在另一实施方案中是式(Id)的化合物，其中R6和R7是氢，R4和R5独立地为任选取代的C1-C6烷基，R3是-C(O)R20，且R20是任选取代的芳基。在另一实施方案中是式(Id)的化合物，其中R6和R7是氢，R4和R5独立地为任选取代的C1-C6烷基，R3是-C(O)R20，且R20是任选取代的杂芳基。在另一实施方案中是式(Id)的化合物，其中R6和R7是氢，R4和R5是甲基，R3是-C(O)R20，且R20是任选取代的芳基。在另一实施方案中是式(Id)的化合物，其中R6和R7是氢，R4和R5是甲基，R3是-C(O)R20，且R20是任选取代的杂芳基。
在另一实施方案中是式(Id)的化合物，其中R6和R7是氢，R4和R5独立地为任选取代的C1-C6烷基，R3是-S(O)2R20，且R20是任选取代的芳基。在另一实施方案中是式(Id)的化合物，其中R6和R7是氢，R4和R5独立地为任选取代的C1-C6烷基，R3是-S(O)2R20，且R20是任选取代的杂芳基。在另一实施方案中是式(Id)的化合物，其中R6和R7是氢，R4和R5是甲基，R3是-S(O)2R20，且R20是任选取代的芳基。在另一实施方案中是式(Id)的化合物，其中R6和R7是氢，R4和R5是甲基，R3是-S(O)2R20，且R20是任选取代的杂芳基。
在另一实施方案中是式(Id)的化合物，其中R6和R7是氢，R4和R5独立地为任选取代的C1-C6烷基，R3是-C(O)N(R21)R22，R21是氢且R22是任选取代的芳基。在另一实施方案中是式(Id)的化合物，其中R6和R7是氢，R4和R5独立地为任选取代的C1-C6烷基，R3是-C(O)N(R21)R22，R21是氢且R22是任选取代的杂芳基。在另一实施方案中是式(Id)的化合物，其中R6和R7是氢，R4和R5是甲基，R3是-C(O)N(R21)R22，R21是氢且R22是任选取代的芳基。在另一实施方案中是式(Id)的化合物，其中R6和R7是氢，R4和R5是甲基，R3是-C(O)N(R21)R22，R21是氢且R22是任选取代的杂芳基。
在前述实施方案的进一步实施方案中是式(Id)的化合物，其中R2选自-CN、-C(O)OR25、-C(O)N(R25)R26、在前述实施方案的进一步实施方案中是式(Id)的化合物，其中R2是-CN。
在前述实施方案的进一步实施方案中是式(Id)的化合物，其中R2是-C(O)OR25。在前述实施方案的进一步实施方案中是式(Id)的化合物，其中R2是-C(O)OR25，且R25独立地选自氢、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C3-C8环烷基、任选取代的芳基、任选取代的-(C1-C2亚烷基)-(芳基)、任选取代的C2-C9杂环烷基、任选取代的杂芳基和任选取代的-(C1-C2亚烷基)-(杂芳基)。在前述实施方案的进一步实施方案中是式(Id)的化合物，其中R2是-C(O)OR25，且R25独立地选自氢和任选取代的C1-C6烷基。在前述实施方案的进一步实施方案中是式(Id)的化合物，其中R2是-C(O)OR25，且R25是氢。在前述实施方案的进一步实施方案中是式(Id)的化合物，其中R2是-C(O)OR25，且R25是任选取代的C1-C6烷基。在前述实施方案的进一步实施方案中是式(Id)的化合物，其中R2是-C(O)OR25，且R25是未取代的C1-C6烷基。在前述实施方案的进一步实施方案中是式(Id)的化合物，其中R2是-C(O)OR25，且R25是甲基。在前述实施方案的进一步实施方案中是式(Id)的化合物，其中R2是-C(O)OR25，且R25是乙基。
在前述实施方案的进一步实施方案中是式(Id)的化合物，其中R2是-C(O)N(R25)R26。在前述实施方案的进一步实施方案中是式(Id)的化合物，其中R2是-C(O)N(R25)R26，且R25和R26各自独立地选自氢、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C3-C8环烷基、任选取代的芳基、任选取代的-(C1-C2亚烷基)-(芳基)、任选取代的C2-C9杂环烷基、任选取代的杂芳基和任选取代的-(C1-C2亚烷基)-(杂芳基)。在前述实施方案的进一步实施方案中是式(Id)的化合物，其中R2是-C(O)N(R25)R26，且R25和R26各自独立地选自氢和任选取代的C1-C6烷基。在前述实施方案的进一步实施方案中是式(Id)的化合物，其中R2是-C(O)N(R25)R26，且R25和R26是氢。在前述实施方案的进一步实施方案中是式(Id)的化合物，其中R2是-C(O)N(R25)R26，且R25和R26各自独立地为任选取代的C1-C6烷基。在前述实施方案的进一步实施方案中是式(Id)的化合物，其中R2是-C(O)N(R25)R26，R25是氢，且R26是任选取代的C1-C6烷基。在前述实施方案的进一步实施方案中是式(Id)的化合物，其中R2是-C(O)N(R25)R26，且R25和R26各自独立地为未取代的C1-C6烷基。在前述实施方案的进一步实施方案中是式(Id)的化合物，其中R2是-C(O)N(R25)R26，R25是氢，且R26是甲基。在前述实施方案的进一步实施方案中是式(Id)的化合物，其中R2是-C(O)N(R25)R26，且R25和R26是甲基。在前述实施方案的进一步实施方案中是式(Id)的化合物，其中R2是-C(O)N(R25)R26，且R25和R26是乙基。
在前述实施方案的进一步实施方案中是式(Id)的化合物，其中R2是在前述实施方案的进一步实施方案中是式(Id)的化合物，其中R2是且R25是任选取代的C1-C6烷基。在前述实施方案的进一步实施方案中是式(Id)的化合物，其中R2是且R25是甲基。在前述实施方案的进一步实施方案中是式(Id)的化合物，其中R2是且R25是乙基。
在前述实施方案的进一步实施方案中是式(Id)的化合物，其中R2是在前述实施方案的进一步实施方案中是式(Id)的化合物，其中R2是且R25是任选取代的C1-C6烷基。在前述实施方案的进一步实施方案中是式(Id)的化合物，其中R2是且R25是甲基。在前述实施方案的进一步实施方案中是式(Id)的化合物，其中R2是且R25是乙基。
在前述实施方案的进一步实施方案中是式(Id)的化合物，其中R1选自氢、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C2-C6烯基、任选取代的C2-C6炔基、任选取代的C3-C8环烷基、任选取代的芳基、任选取代的-(C1-C2亚烷基)-(芳基)、任选取代的C2-C9杂环烷基、任选取代的杂芳基和任选取代的-(C1-C2亚烷基)-(杂芳基)。在前述实施方案的进一步实施方案中是式(Id)的化合物，其中R1是氢。在前述实施方案的进一步实施方案中是式(Id)的化合物，其中R1是任选取代的C1-C6烷基。在前述实施方案的进一步实施方案中是式(Id)的化合物，其中R1是甲基。在前述实施方案的进一步实施方案中是式(Id)的化合物，其中R1是任选取代的C2-C6烯基。在前述实施方案的进一步实施方案中是式(Id)的化合物，其中R1是任选取代的C2-C6炔基。
在前述实施方案的进一步实施方案中是式(Id)的化合物，其中R1和R2与它们所连接的碳原子一起形成任选取代的C2-C9杂环烷基环或任选取代的杂芳基环。在前述实施方案的进一步实施方案中是式(Id)的化合物，其中R1和R2与它们所连接的碳原子一起形成任选取代的C2-C9杂环烷基环。在前述实施方案的进一步实施方案中是式(Id)的化合物，其中R1和R2与它们所连接的碳原子一起形成任选取代的杂芳基环。
在前述实施方案的进一步实施方案中是式(Id)的化合物，其中R8选自氢、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C3-C8环烷基、任选取代的芳基、任选取代的-(C1-C2亚烷基)-(芳基)、任选取代的杂芳基、任选取代的C2-C9杂环烷基和任选取代的-(C1-C2亚烷基)-(杂芳基)。在前述实施方案的进一步实施方案中是式(Id)的化合物，其中R8选自氢和任选取代的C1-C6烷基。在前述实施方案的进一步实施方案中是式(Id)的化合物，其中R8是任选取代的C1-C6烷基。在前述实施方案的进一步实施方案中是式(Id)的化合物，其中R8是甲基。在前述实施方案的进一步实施方案中是式(Id)的化合物，其中R8是乙基。在前述实施方案的进一步实施方案中是式(Id)的化合物，其中R8是氢。
在本文提供的一些实施方案中，式(I)的化合物具有式(Ie)的结构，或其药学上可接受的盐或溶剂合物：
其中：
每个R11独立地选自卤素、-CN、氨基、烷基氨基、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、C3-C8环烷基、C2-C9杂环烷基、芳基、杂芳基、-C(O)OR12、-C(O)N(R13)R14；
每个R12独立地选自氢和C1-C6烷基；
每个R13和R14各自独立地选自氢和C1-C6烷基；或者R13和R14与它们所连接的氮原子一起形成任选取代的C2-C9杂环烷基环；且
n是0、1或2。
在一个实施方案中是式(Ie)的化合物，其中R4和R5各自独立地选自氢、卤素和任选取代的C1-C6烷基。在另一实施方案中是式(Ie)的化合物，其中R4和R5各自独立地选自氢和任选取代的C1-C6烷基。在另一实施方案中是式(Ie)的化合物，其中R4和R5各自是氢。在另一实施方案中是式(Ie)的化合物，其中R4和R5各自独立地为任选取代的C1-C6烷基。在另一实施方案中是式(Ie)的化合物，其中R4和R5各自是甲基。在另一实施方案中是式(Ie)的化合物，其中R4和R5形成任选取代的C3-C6环烷基环或任选取代的C2-C7杂环烷基环。在一些实施方案中是式(Ie)的化合物，其中R4和R5形成任选取代的C3-C6环烷基环。在一些实施方案中是式(Ie)的化合物，其中R4和R5形成任选取代的C2-C7杂环烷基环。
在另一实施方案中是式(Ie)的化合物，其中R6和R7各自独立地选自氢、卤素和任选取代的C1-C6烷基。在另一实施方案中是式(Ie)的化合物，其中R6和R7各自独立地选自氢和任选取代的C1-C6烷基。在另一实施方案中是式(Ie)的化合物，其中R6和R7各自独立地为任选取代的C1-C6烷基。在另一实施方案中是式(Ie)的化合物，其中R6和R7各自是甲基。在另一实施方案中是式(Ie)的化合物，其中R6和R7各自是氢。
在另一实施方案中是式(Ie)的化合物，其中R6和R7是氢，R4和R5独立地为任选取代的C1-C6烷基，R3是-C(O)R20，且R20是任选取代的芳基。在另一实施方案中是式(Ie)的化合物，其中R6和R7是氢，R4和R5独立地为任选取代的C1-C6烷基，R3是-C(O)R20，且R20是任选取代的杂芳基。在另一实施方案中是式(Ie)的化合物，其中R6和R7是氢，R4和R5是甲基，R3是-C(O)R20，且R20是任选取代的芳基。在另一实施方案中是式(Ie)的化合物，其中R6和R7是氢，R4和R5是甲基，R3是-C(O)R20，且R20是任选取代的杂芳基。
在另一实施方案中是式(Ie)的化合物，其中R6和R7是氢，R4和R5独立地为任选取代的C1-C6烷基，R3是-S(O)2R20，且R20是任选取代的芳基。在另一实施方案中是式(Ie)的化合物，其中R6和R7是氢，R4和R5独立地为任选取代的C1-C6烷基，R3是-S(O)2R20，且R20是任选取代的杂芳基。在另一实施方案中是式(Ie)的化合物，其中R6和R7是氢，R4和R5是甲基，R3是-S(O)2R20，且R20是任选取代的芳基。在另一实施方案中是式(Ie)的化合物，其中R6和R7是氢，R4和R5是甲基，R3是-S(O)2R20，且R20是任选取代的杂芳基。
在另一实施方案中是式(Ie)的化合物，其中R6和R7是氢，R4和R5独立地为任选取代的C1-C6烷基，R3是-C(O)N(R21)R22，R21是氢且R22是任选取代的芳基。在另一实施方案中是式(Ie)的化合物，其中R6和R7是氢，R4和R5独立地为任选取代的C1-C6烷基，R3是-C(O)N(R21)R22，R21是氢且R22是任选取代的杂芳基。在另一实施方案中是式(Ie)的化合物，其中R6和R7是氢，R4和R5是甲基，R3是-C(O)N(R21)R22，R21是氢且R22是任选取代的芳基。在另一实施方案中是式(Ie)的化合物，其中R6和R7是氢，R4和R5是甲基，R3是-C(O)N(R21)R22，R21是氢且R22是任选取代的杂芳基。
在前述实施方案的进一步实施方案中是式(Ie)的化合物，其中R2选自-CN、-C(O)OR25、-C(O)N(R25)R26、在前述实施方案的进一步实施方案中是式(Ie)的化合物，其中R2是-CN。
在前述实施方案的进一步实施方案中是式(Ie)的化合物，其中R2是-C(O)OR25。在前述实施方案的进一步实施方案中是式(Ie)的化合物，其中R2是-C(O)OR25，且R25独立地选自氢、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C3-C8环烷基、任选取代的芳基、任选取代的-(C1-C2亚烷基)-(芳基)、任选取代的C2-C9杂环烷基、任选取代的杂芳基和任选取代的-(C1-C2亚烷基)-(杂芳基)。在前述实施方案的进一步实施方案中是式(Ie)的化合物，其中R2是-C(O)OR25，且R25独立地选自氢和任选取代的C1-C6烷基。在前述实施方案的进一步实施方案中是式(Ie)的化合物，其中R2是-C(O)OR25，且R25是氢。在前述实施方案的进一步实施方案中是式(Ie)的化合物，其中R2是-C(O)OR25，且R25是任选取代的C1-C6烷基。在前述实施方案的进一步实施方案中是式(Ie)的化合物，其中R2是-C(O)OR25，且R25是未取代的C1-C6烷基。在前述实施方案的进一步实施方案中是式(Ie)的化合物，其中R2是-C(O)OR25，且R25是甲基。在前述实施方案的进一步实施方案中是式(Ie)的化合物，其中R2是-C(O)OR25，且R25是乙基。
在前述实施方案的进一步实施方案中是式(Ie)的化合物，其中R2是-C(O)N(R25)R26。在前述实施方案的进一步实施方案中是式(Ie)的化合物，其中R2是-C(O)N(R25)R26，且R25和R26各自独立地选自氢、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C3-C8环烷基、任选取代的芳基、任选取代的-(C1-C2亚烷基)-(芳基)、任选取代的C2-C9杂环烷基、任选取代的杂芳基和任选取代的-(C1-C2亚烷基)-(杂芳基)。在前述实施方案的进一步实施方案中是式(Ie)的化合物，其中R2是-C(O)N(R25)R26，且R25和R26各自独立地选自氢和任选取代的C1-C6烷基。在前述实施方案的进一步实施方案中是式(Ie)的化合物，其中R2是-C(O)N(R25)R26，且R25和R26是氢。在前述实施方案的进一步实施方案中是式(Ie)的化合物，其中R2是-C(O)N(R25)R26，且R25和R26各自独立地为任选取代的C1-C6烷基。在前述实施方案的进一步实施方案中是式(Ie)的化合物，其中R2是-C(O)N(R25)R26，R25是氢，且R26是任选取代的C1-C6烷基。在前述实施方案的进一步实施方案中是式(Ie)的化合物，其中R2是-C(O)N(R25)R26，且R25和R26各自独立地为未取代的C1-C6烷基。在前述实施方案的进一步实施方案中是式(Ie)的化合物，其中R2是-C(O)N(R25)R26，R25是氢，且R26是甲基。在前述实施方案的进一步实施方案中是式(Ie)的化合物，其中R2是-C(O)N(R25)R26，且R25和R26是甲基。在前述实施方案的进一步实施方案中是式(Ie)的化合物，其中R2是-C(O)N(R25)R26，且R25和R26是乙基。
在前述实施方案的进一步实施方案中是式(Ie)的化合物，其中R2是在前述实施方案的进一步实施方案中是式(Ie)的化合物，其中R2是且R25是任选取代的C1-C6烷基。在前述实施方案的进一步实施方案中是式(Ie)的化合物，其中R2是且R25是甲基。在前述实施方案的进一步实施方案中是式(Ie)的化合物，其中R2是且R25是乙基。
在前述实施方案的进一步实施方案中是式(Ie)的化合物，其中R2是在前述实施方案的进一步实施方案中是式(Ie)的化合物，其中R2是且R25是任选取代的C1-C6烷基。在前述实施方案的进一步实施方案中是式(Ie)的化合物，其中R2是且R25是甲基。在前述实施方案的进一步实施方案中是式(Ie)的化合物，其中R2是且R25是乙基。
在前述实施方案的进一步实施方案中是式(Ie)的化合物，其中R1选自氢、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C2-C6烯基、任选取代的C2-C6炔基、任选取代的C3-C8环烷基、任选取代的芳基、任选取代的-(C1-C2亚烷基)-(芳基)、任选取代的C2-C9杂环烷基、任选取代的杂芳基和任选取代的-(C1-C2亚烷基)-(杂芳基)。在前述实施方案的进一步实施方案中是式(Ie)的化合物，其中R1是氢。在前述实施方案的进一步实施方案中是式(Ie)的化合物，其中R1是任选取代的C1-C6烷基。在前述实施方案的进一步实施方案中是式(Ie)的化合物，其中R1是甲基。在前述实施方案的进一步实施方案中是式(Ie)的化合物，其中R1是任选取代的C2-C6烯基。在前述实施方案的进一步实施方案中是式(Ie)的化合物，其中R1是任选取代的C2-C6炔基。
在前述实施方案的进一步实施方案中是式(Ie)的化合物，其中R1和R2与它们所连接的碳原子一起形成任选取代的C2-C9杂环烷基环或任选取代的杂芳基环。在前述实施方案的进一步实施方案中是式(Ie)的化合物，其中R1和R2与它们所连接的碳原子一起形成任选取代的C2-C9杂环烷基环。在前述实施方案的进一步实施方案中是式(Ie)的化合物，其中R1和R2与它们所连接的碳原子一起形成任选取代的杂芳基环。
在前述实施方案的进一步实施方案中是式(Ie)的化合物，其中R8选自氢、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C3-C8环烷基、任选取代的芳基、任选取代的-(C1-C2亚烷基)-(芳基)、任选取代的杂芳基、任选取代的C2-C9杂环烷基和任选取代的-(C1-C2亚烷基)-(杂芳基)。在前述实施方案的进一步实施方案中是式(Ie)的化合物，其中R8选自氢和任选取代的C1-C6烷基。在前述实施方案的进一步实施方案中是式(Ie)的化合物，其中R8是任选取代的C1-C6烷基。在前述实施方案的进一步实施方案中是式(Ie)的化合物，其中R8是甲基。在前述实施方案的进一步实施方案中是式(Ie)的化合物，其中R8是乙基。在前述实施方案的进一步实施方案中是式(Ie)的化合物，其中R8是氢。
在本文提供的一些实施方案中，式(I)的化合物具有式(If)的结构，或其药学上可接受的盐或溶剂合物：
其中：
每个R11独立地选自卤素、-CN、氨基、烷基氨基、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、C3-C8环烷基、C2-C9杂环烷基、芳基、杂芳基、-C(O)OR12、-C(O)N(R13)R14；
每个R12独立地选自氢和C1-C6烷基；
每个R13和R14各自独立地选自氢和C1-C6烷基；或者R13和R14与它们所连接的氮原子一起形成任选取代的C2-C9杂环烷基环；且
n是0、1或2。
在一个实施方案中是式(If)的化合物，其中R4和R5各自独立地选自氢、卤素和任选取代的C1-C6烷基。在另一实施方案中是式(If)的化合物，其中R4和R5各自独立地选自氢和任选取代的C1-C6烷基。在另一实施方案中是式(If)的化合物，其中R4和R5各自是氢。在另一实施方案中是式(If)的化合物，其中R4和R5各自独立地为任选取代的C1-C6烷基。在另一实施方案中是式(If)的化合物，其中R4和R5各自是甲基。在另一实施方案中是式(If)的化合物，其中R4和R5形成任选取代的C3-C6环烷基环或任选取代的C2-C7杂环烷基环。在一些实施方案中是式(If)的化合物，其中R4和R5形成任选取代的C3-C6环烷基环。在一些实施方案中是式(If)的化合物，其中R4和R5形成任选取代的C2-C7杂环烷基环。
在另一实施方案中是式(If)的化合物，其中R6和R7各自独立地选自氢、卤素和任选取代的C1-C6烷基。在另一实施方案中是式(If)的化合物，其中R6和R7各自独立地选自氢和任选取代的C1-C6烷基。在另一实施方案中是式(If)的化合物，其中R6和R7各自独立地为任选取代的C1-C6烷基。在另一实施方案中是式(If)的化合物，其中R6和R7各自是甲基。在另一实施方案中是式(If)的化合物，其中R6和R7各自是氢。
在另一实施方案中是式(If)的化合物，其中R6和R7是氢，R4和R5独立地为任选取代的C1-C6烷基，R3是-C(O)R20，且R20是任选取代的芳基。在另一实施方案中是式(If)的化合物，其中R6和R7是氢，R4和R5独立地为任选取代的C1-C6烷基，R3是-C(O)R20，且R20是任选取代的杂芳基。在另一实施方案中是式(If)的化合物，其中R6和R7是氢，R4和R5是甲基，R3是-C(O)R20，且R20是任选取代的芳基。在另一实施方案中是式(If)的化合物，其中R6和R7是氢，R4和R5是甲基，R3是-C(O)R20，且R20是任选取代的杂芳基。
在另一实施方案中是式(If)的化合物，其中R6和R7是氢，R4和R5独立地为任选取代的C1-C6烷基，R3是-S(O)2R20，且R20是任选取代的芳基。在另一实施方案中是式(If)的化合物，其中R6和R7是氢，R4和R5独立地为任选取代的C1-C6烷基，R3是-S(O)2R20，且R20是任选取代的杂芳基。在另一实施方案中是式(If)的化合物，其中R6和R7是氢，R4和R5是甲基，R3是-S(O)2R20，且R20是任选取代的芳基。在另一实施方案中是式(If)的化合物，其中R6和R7是氢，R4和R5是甲基，R3是-S(O)2R20，且R20是任选取代的杂芳基。
在另一实施方案中是式(If)的化合物，其中R6和R7是氢，R4和R5独立地为任选取代的C1-C6烷基，R3是-C(O)N(R21)R22，R21是氢且R22是任选取代的芳基。在另一实施方案中是式(If)的化合物，其中R6和R7是氢，R4和R5独立地为任选取代的C1-C6烷基，R3是-C(O)N(R21)R22，R21是氢且R22是任选取代的杂芳基。在另一实施方案中是式(If)的化合物，其中R6和R7是氢，R4和R5是甲基，R3是-C(O)N(R21)R22，R21是氢且R22是任选取代的芳基。在另一实施方案中是式(If)的化合物，其中R6和R7是氢，R4和R5是甲基，R3是-C(O)N(R21)R22，R21是氢且R22是任选取代的杂芳基。
在前述实施方案的进一步实施方案中是式(If)的化合物，其中R2选自-CN、-C(O)OR25、-C(O)N(R25)R26、在前述实施方案的进一步实施方案中是式(If)的化合物，其中R2是-CN。
在前述实施方案的进一步实施方案中是式(If)的化合物，其中R2是-C(O)OR25。在前述实施方案的进一步实施方案中是式(If)的化合物，其中R2是-C(O)OR25，且R25独立地选自氢、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C3-C8环烷基、任选取代的芳基、任选取代的-(C1-C2亚烷基)-(芳基)、任选取代的C2-C9杂环烷基、任选取代的杂芳基和任选取代的-(C1-C2亚烷基)-(杂芳基)。在前述实施方案的进一步实施方案中是式(If)的化合物，其中R2是-C(O)OR25，且R25独立地选自氢和任选取代的C1-C6烷基。在前述实施方案的进一步实施方案中是式(If)的化合物，其中R2是-C(O)OR25，且R25是氢。在前述实施方案的进一步实施方案中是式(If)的化合物，其中R2是-C(O)OR25，且R25是任选取代的C1-C6烷基。在前述实施方案的进一步实施方案中是式(If)的化合物，其中R2是-C(O)OR25，且R25是未取代的C1-C6烷基。在前述实施方案的进一步实施方案中是式(If)的化合物，其中R2是-C(O)OR25，且R25是甲基。在前述实施方案的进一步实施方案中是式(If)的化合物，其中R2是-C(O)OR25，且R25是乙基。
在前述实施方案的进一步实施方案中是式(If)的化合物，其中R2是-C(O)N(R25)R26。在前述实施方案的进一步实施方案中是式(If)的化合物，其中R2是-C(O)N(R25)R26，且R25和R26各自独立地选自氢、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C3-C8环烷基、任选取代的芳基、任选取代的-(C1-C2亚烷基)-(芳基)、任选取代的C2-C9杂环烷基、任选取代的杂芳基和任选取代的-(C1-C2亚烷基)-(杂芳基)。在前述实施方案的进一步实施方案中是式(If)的化合物，其中R2是-C(O)N(R25)R26，且R25和R26各自独立地选自氢和任选取代的C1-C6烷基。在前述实施方案的进一步实施方案中是式(If)的化合物，其中R2是-C(O)N(R25)R26，且R25和R26是氢。在前述实施方案的进一步实施方案中是式(If)的化合物，其中R2是-C(O)N(R25)R26，且R25和R26各自独立地为任选取代的C1-C6烷基。在前述实施方案的进一步实施方案中是式(If)的化合物，其中R2是-C(O)N(R25)R26，R25是氢，且R26是任选取代的C1-C6烷基。在前述实施方案的进一步实施方案中是式(If)的化合物，其中R2是-C(O)N(R25)R26，且R25和R26各自独立地为未取代的C1-C6烷基。在前述实施方案的进一步实施方案中是式(If)的化合物，其中R2是-C(O)N(R25)R26，R25是氢，且R26是甲基。在前述实施方案的进一步实施方案中是式(If)的化合物，其中R2是-C(O)N(R25)R26，且R25和R26是甲基。在前述实施方案的进一步实施方案中是式(If)的化合物，其中R2是-C(O)N(R25)R26，且R25和R26是乙基。
在前述实施方案的进一步实施方案中是式(If)的化合物，其中R2是在前述实施方案的进一步实施方案中是式(If)的化合物，其中R2是且R25是任选取代的C1-C6烷基。在前述实施方案的进一步实施方案中是式(If)的化合物，其中R2是且R25是甲基。在前述实施方案的进一步实施方案中是式(If)的化合物，其中R2是且R25是乙基。
在前述实施方案的进一步实施方案中是式(If)的化合物，其中R2是在前述实施方案的进一步实施方案中是式(If)的化合物，其中R2是且R25是任选取代的C1-C6烷基。在前述实施方案的进一步实施方案中是式(If)的化合物，其中R2是且R25是甲基。在前述实施方案的进一步实施方案中是式(If)的化合物，其中R2是且R25是乙基。
在前述实施方案的进一步实施方案中是式(If)的化合物，其中R1选自氢、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C2-C6烯基、任选取代的C2-C6炔基、任选取代的C3-C8环烷基、任选取代的芳基、任选取代的-(C1-C2亚烷基)-(芳基)、任选取代的C2-C9杂环烷基、任选取代的杂芳基和任选取代的-(C1-C2亚烷基)-(杂芳基)。在前述实施方案的进一步实施方案中是式(If)的化合物，其中R1是氢。在前述实施方案的进一步实施方案中是式(If)的化合物，其中R1是任选取代的C1-C6烷基。在前述实施方案的进一步实施方案中是式(If)的化合物，其中R1是甲基。在前述实施方案的进一步实施方案中是式(If)的化合物，其中R1是任选取代的C2-C6烯基。在前述实施方案的进一步实施方案中是式(If)的化合物，其中R1是任选取代的C2-C6炔基。
在前述实施方案的进一步实施方案中是式(If)的化合物，其中R1和R2与它们所连接的碳原子一起形成任选取代的C2-C9杂环烷基环或任选取代的杂芳基环。在前述实施方案的进一步实施方案中是式(If)的化合物，其中R1和R2与它们所连接的碳原子一起形成任选取代的C2-C9杂环烷基环。在前述实施方案的进一步实施方案中是式(If)的化合物，其中R1和R2与它们所连接的碳原子一起形成任选取代的杂芳基环。
在前述实施方案的进一步实施方案中是式(If)的化合物，其中R8选自氢、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C3-C8环烷基、任选取代的芳基、任选取代的-(C1-C2亚烷基)-(芳基)、任选取代的杂芳基、任选取代的C2-C9杂环烷基和任选取代的-(C1-C2亚烷基)-(杂芳基)。在前述实施方案的进一步实施方案中是式(If)的化合物，其中R8选自氢和任选取代的C1-C6烷基。在前述实施方案的进一步实施方案中是式(If)的化合物，其中R8是任选取代的C1-C6烷基。在前述实施方案的进一步实施方案中是式(If)的化合物，其中R8是甲基。在前述实施方案的进一步实施方案中是式(If)的化合物，其中R8是乙基。在前述实施方案的进一步实施方案中是式(If)的化合物，其中R8是氢。
在本文提供的一些实施方案中，式(I)的化合物具有式(Ig)的结构，或其药学上可接受的盐或溶剂合物：
其中：
每个R11独立地选自卤素、-CN、氨基、烷基氨基、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、C3-C8环烷基、C2-C9杂环烷基、芳基、杂芳基、-C(O)OR12、-C(O)N(R13)R14；
每个R12独立地选自氢和C1-C6烷基；
每个R13和R14各自独立地选自氢和C1-C6烷基；或者R13和R14与它们所连接的氮原子一起形成任选取代的C2-C9杂环烷基环；且
n是0、1或2。
在一个实施方案中是式(Ig)的化合物，其中R4和R5各自独立地选自氢、卤素和任选取代的C1-C6烷基。在另一实施方案中是式(Ig)的化合物，其中R4和R5各自独立地选自氢和任选取代的C1-C6烷基。在另一实施方案中是式(Ig)的化合物，其中R4和R5各自是氢。在另一实施方案中是式(Ig)的化合物，其中R4和R5各自独立地为任选取代的C1-C6烷基。在另一实施方案中是式(Ig)的化合物，其中R4和R5各自是甲基。在另一实施方案中是式(Ig)的化合物，其中R4和R5形成任选取代的C3-C6环烷基环或任选取代的C2-C7杂环烷基环。在一些实施方案中是式(Ig)的化合物，其中R4和R5形成任选取代的C3-C6环烷基环。在一些实施方案中是式(Ig)的化合物，其中R4和R5形成任选取代的C2-C7杂环烷基环。
在另一实施方案中是式(Ig)的化合物，其中R6和R7各自独立地选自氢、卤素和任选取代的C1-C6烷基。在另一实施方案中是式(Ig)的化合物，其中R6和R7各自独立地选自氢和任选取代的C1-C6烷基。在另一实施方案中是式(Ig)的化合物，其中R6和R7各自独立地为任选取代的C1-C6烷基。在另一实施方案中是式(Ig)的化合物，其中R6和R7各自是甲基。在另一实施方案中是式(Ig)的化合物，其中R6和R7各自是氢。
在另一实施方案中是式(Ig)的化合物，其中R6和R7是氢，R4和R5独立地为任选取代的C1-C6烷基，R3是-C(O)R20，且R20是任选取代的芳基。在另一实施方案中是式(Ig)的化合物，其中R6和R7是氢，R4和R5独立地为任选取代的C1-C6烷基，R3是-C(O)R20，且R20是任选取代的杂芳基。在另一实施方案中是式(Ig)的化合物，其中R6和R7是氢，R4和R5是甲基，R3是-C(O)R20，且R20是任选取代的芳基。在另一实施方案中是式(Ig)的化合物，其中R6和R7是氢，R4和R5是甲基，R3是-C(O)R20，且R20是任选取代的杂芳基。
在另一实施方案中是式(Ig)的化合物，其中R6和R7是氢，R4和R5独立地为任选取代的C1-C6烷基，R3是-S(O)2R20，且R20是任选取代的芳基。在另一实施方案中是式(Ig)的化合物，其中R6和R7是氢，R4和R5独立地为任选取代的C1-C6烷基，R3是-S(O)2R20，且R20是任选取代的杂芳基。在另一实施方案中是式(Ig)的化合物，其中R6和R7是氢，R4和R5是甲基，R3是-S(O)2R20，且R20是任选取代的芳基。在另一实施方案中是式(Ig)的化合物，其中R6和R7是氢，R4和R5是甲基，R3是-S(O)2R20，且R20是任选取代的杂芳基。
在另一实施方案中是式(Ig)的化合物，其中R6和R7是氢，R4和R5独立地为任选取代的C1-C6烷基，R3是-C(O)N(R21)R22，R21是氢且R22是任选取代的芳基。在另一实施方案中是式(Ig)的化合物，其中R6和R7是氢，R4和R5独立地为任选取代的C1-C6烷基，R3是-C(O)N(R21)R22，R21是氢且R22是任选取代的杂芳基。在另一实施方案中是式(Ig)的化合物，其中R6和R7是氢，R4和R5是甲基，R3是-C(O)N(R21)R22，R21是氢且R22是任选取代的芳基。在另一实施方案中是式(Ig)的化合物，其中R6和R7是氢，R4和R5是甲基，R3是-C(O)N(R21)R22，R21是氢且R22是任选取代的杂芳基。
在前述实施方案的进一步实施方案中是式(Ig)的化合物，其中R2选自-CN、-C(O)OR25、-C(O)N(R25)R26、在前述实施方案的进一步实施方案中是式(Ig)的化合物，其中R2是-CN。
在前述实施方案的进一步实施方案中是式(Ig)的化合物，其中R2是-C(O)OR25。在前述实施方案的进一步实施方案中是式(Ig)的化合物，其中R2是-C(O)OR25，且R25独立地选自氢、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C3-C8环烷基、任选取代的芳基、任选取代的-(C1-C2亚烷基)-(芳基)、任选取代的C2-C9杂环烷基、任选取代的杂芳基和任选取代的-(C1-C2亚烷基)-(杂芳基)。在前述实施方案的进一步实施方案中是式(Ig)的化合物，其中R2是-C(O)OR25，且R25独立地选自氢和任选取代的C1-C6烷基。在前述实施方案的进一步实施方案中是式(Ig)的化合物，其中R2是-C(O)OR25，且R25是氢。在前述实施方案的进一步实施方案中是式(Ig)的化合物，其中R2是-C(O)OR25，且R25是任选取代的C1-C6烷基。在前述实施方案的进一步实施方案中是式(Ig)的化合物，其中R2是-C(O)OR25，且R25是未取代的C1-C6烷基。在前述实施方案的进一步实施方案中是式(Ig)的化合物，其中R2是-C(O)OR25，且R25是甲基。在前述实施方案的进一步实施方案中是式(Ig)的化合物，其中R2是-C(O)OR25，且R25是乙基。
在前述实施方案的进一步实施方案中是式(Ig)的化合物，其中R2是-C(O)N(R25)R26。在前述实施方案的进一步实施方案中是式(Ig)的化合物，其中R2是-C(O)N(R25)R26，且R25和R26各自独立地选自氢、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C3-C8环烷基、任选取代的芳基、任选取代的-(C1-C2亚烷基)-(芳基)、任选取代的C2-C9杂环烷基、任选取代的杂芳基和任选取代的-(C1-C2亚烷基)-(杂芳基)。在前述实施方案的进一步实施方案中是式(Ig)的化合物，其中R2是-C(O)N(R25)R26，且R25和R26各自独立地选自氢和任选取代的C1-C6烷基。在前述实施方案的进一步实施方案中是式(Ig)的化合物，其中R2是-C(O)N(R25)R26，且R25和R26是氢。在前述实施方案的进一步实施方案中是式(Ig)的化合物，其中R2是-C(O)N(R25)R26，且R25和R26各自独立地为任选取代的C1-C6烷基。在前述实施方案的进一步实施方案中是式(Ig)的化合物，其中R2是-C(O)N(R25)R26，R25是氢，且R26是任选取代的C1-C6烷基。在前述实施方案的进一步实施方案中是式(Ig)的化合物，其中R2是-C(O)N(R25)R26，且R25和R26各自独立地为未取代的C1-C6烷基。在前述实施方案的进一步实施方案中是式(Ig)的化合物，其中R2是-C(O)N(R25)R26，R25是氢，且R26是甲基。在前述实施方案的进一步实施方案中是式(Ig)的化合物，其中R2是-C(O)N(R25)R26，且R25和R26是甲基。在前述实施方案的进一步实施方案中是式(Ig)的化合物，其中R2是-C(O)N(R25)R26，且R25和R26是乙基。
在前述实施方案的进一步实施方案中是式(Ig)的化合物，其中R2是在前述实施方案的进一步实施方案中是式(Ig)的化合物，其中R2是且R25是任选取代的C1-C6烷基。在前述实施方案的进一步实施方案中是式(Ig)的化合物，其中R2是且R25是甲基。在前述实施方案的进一步实施方案中是式(Ig)的化合物，其中R2是且R25是乙基。
在前述实施方案的进一步实施方案中是式(Ig)的化合物，其中R2是在前述实施方案的进一步实施方案中是式(Ig)的化合物，其中R2是且R25是任选取代的C1-C6烷基。在前述实施方案的进一步实施方案中是式(Ig)的化合物，其中R2是且R25是甲基。在前述实施方案的进一步实施方案中是式(Ig)的化合物，其中R2是且R25是乙基。
在前述实施方案的进一步实施方案中是式(Ig)的化合物，其中R1选自氢、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C2-C6烯基、任选取代的C2-C6炔基、任选取代的C3-C8环烷基、任选取代的芳基、任选取代的-(C1-C2亚烷基)-(芳基)、任选取代的C2-C9杂环烷基、任选取代的杂芳基和任选取代的-(C1-C2亚烷基)-(杂芳基)。在前述实施方案的进一步实施方案中是式(Ig)的化合物，其中R1是氢。在前述实施方案的进一步实施方案中是式(Ig)的化合物，其中R1是任选取代的C1-C6烷基。在前述实施方案的进一步实施方案中是式(Ig)的化合物，其中R1是甲基。在前述实施方案的进一步实施方案中是式(Ig)的化合物，其中R1是任选取代的C2-C6烯基。在前述实施方案的进一步实施方案中是式(Ig)的化合物，其中R1是任选取代的C2-C6炔基。
在前述实施方案的进一步实施方案中是式(Ig)的化合物，其中R1和R2与它们所连接的碳原子一起形成任选取代的C2-C9杂环烷基环或任选取代的杂芳基环。在前述实施方案的进一步实施方案中是式(Ig)的化合物，其中R1和R2与它们所连接的碳原子一起形成任选取代的C2-C9杂环烷基环。在前述实施方案的进一步实施方案中是式(Ig)的化合物，其中R1和R2与它们所连接的碳原子一起形成任选取代的杂芳基环。
在前述实施方案的进一步实施方案中是式(Ig)的化合物，其中R8选自氢、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C3-C8环烷基、任选取代的芳基、任选取代的-(C1-C2亚烷基)-(芳基)、任选取代的杂芳基、任选取代的C2-C9杂环烷基和任选取代的-(C1-C2亚烷基)-(杂芳基)。在前述实施方案的进一步实施方案中是式(Ig)的化合物，其中R8选自氢和任选取代的C1-C6烷基。在前述实施方案的进一步实施方案中是式(Ig)的化合物，其中R8是任选取代的C1-C6烷基。在前述实施方案的进一步实施方案中是式(Ig)的化合物，其中R8是甲基。在前述实施方案的进一步实施方案中是式(Ig)的化合物，其中R8是乙基。在前述实施方案的进一步实施方案中是式(Ig)的化合物，其中R8是氢。
在本文提供的一些实施方案中，式(I)的化合物具有式(Ih)的结构，或其药学上可接受的盐或溶剂合物：
其中：
每个R11独立地选自卤素、-CN、氨基、烷基氨基、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、C3-C8环烷基、C2-C9杂环烷基、芳基、杂芳基、-C(O)OR12、-C(O)N(R13)R14；
每个R12独立地选自氢和C1-C6烷基；
每个R13和R14各自独立地选自氢和C1-C6烷基；或者R13和R14与它们所连接的氮原子一起形成任选取代的C2-C9杂环烷基环；且
n是0、1或2。
在一个实施方案中是式(Ih)的化合物，其中R4和R5各自独立地选自氢、卤素和任选取代的C1-C6烷基。在另一实施方案中是式(Ih)的化合物，其中R4和R5各自独立地选自氢和任选取代的C1-C6烷基。在另一实施方案中是式(Ih)的化合物，其中R4和R5各自是氢。在另一实施方案中是式(Ih)的化合物，其中R4和R5各自独立地为任选取代的C1-C6烷基。在另一实施方案中是式(Ih)的化合物，其中R4和R5各自是甲基。在另一实施方案中是式(Ih)的化合物，其中R4和R5形成任选取代的C3-C6环烷基环或任选取代的C2-C7杂环烷基环。在一些实施方案中是式(Ih)的化合物，其中R4和R5形成任选取代的C3-C6环烷基环。在一些实施方案中是式(Ih)的化合物，其中R4和R5形成任选取代的C2-C7杂环烷基环。
在另一实施方案中是式(Ih)的化合物，其中R6和R7各自独立地选自氢、卤素和任选取代的C1-C6烷基。在另一实施方案中是式(Ih)的化合物，其中R6和R7各自独立地选自氢和任选取代的C1-C6烷基。在另一实施方案中是式(Ih)的化合物，其中R6和R7各自独立地为任选取代的C1-C6烷基。在另一实施方案中是式(Ih)的化合物，其中R6和R7各自是甲基。在另一实施方案中是式(Ih)的化合物，其中R6和R7各自是氢。
在另一实施方案中是式(Ih)的化合物，其中R6和R7是氢，R4和R5独立地为任选取代的C1-C6烷基，R3是-C(O)R20，且R20是任选取代的芳基。在另一实施方案中是式(Ih)的化合物，其中R6和R7是氢，R4和R5独立地为任选取代的C1-C6烷基，R3是-C(O)R20，且R20是任选取代的杂芳基。在另一实施方案中是式(Ih)的化合物，其中R6和R7是氢，R4和R5是甲基，R3是-C(O)R20，且R20是任选取代的芳基。在另一实施方案中是式(Ih)的化合物，其中R6和R7是氢，R4和R5是甲基，R3是-C(O)R20，且R20是任选取代的杂芳基。
在另一实施方案中是式(Ih)的化合物，其中R6和R7是氢，R4和R5独立地为任选取代的C1-C6烷基，R3是-S(O)2R20，且R20是任选取代的芳基。在另一实施方案中是式(Ih)的化合物，其中R6和R7是氢，R4和R5独立地为任选取代的C1-C6烷基，R3是-S(O)2R20，且R20是任选取代的杂芳基。在另一实施方案中是式(Ih)的化合物，其中R6和R7是氢，R4和R5是甲基，R3是-S(O)2R20，且R20是任选取代的芳基。在另一实施方案中是式(Ih)的化合物，其中R6和R7是氢，R4和R5是甲基，R3是-S(O)2R20，且R20是任选取代的杂芳基。
在另一实施方案中是式(Ih)的化合物，其中R6和R7是氢，R4和R5独立地为任选取代的C1-C6烷基，R3是-C(O)N(R21)R22，R21是氢且R22是任选取代的芳基。在另一实施方案中是式(Ih)的化合物，其中R6和R7是氢，R4和R5独立地为任选取代的C1-C6烷基，R3是-C(O)N(R21)R22，R21是氢且R22是任选取代的杂芳基。在另一实施方案中是式(Ih)的化合物，其中R6和R7是氢，R4和R5是甲基，R3是-C(O)N(R21)R22，R21是氢且R22是任选取代的芳基。在另一实施方案中是式(Ih)的化合物，其中R6和R7是氢，R4和R5是甲基，R3是-C(O)N(R21)R22，R21是氢且R22是任选取代的杂芳基。
在前述实施方案的进一步实施方案中是式(Ih)的化合物，其中R2选自-CN、-C(O)OR25、-C(O)N(R25)R26、在前述实施方案的进一步实施方案中是式(Ih)的化合物，其中R2是-CN。
在前述实施方案的进一步实施方案中是式(Ih)的化合物，其中R2是-C(O)OR25。在前述实施方案的进一步实施方案中是式(Ih)的化合物，其中R2是-C(O)OR25，且R25独立地选自氢、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C3-C8环烷基、任选取代的芳基、任选取代的-(C1-C2亚烷基)-(芳基)、任选取代的C2-C9杂环烷基、任选取代的杂芳基和任选取代的-(C1-C2亚烷基)-(杂芳基)。在前述实施方案的进一步实施方案中是式(Ih)的化合物，其中R2是-C(O)OR25，且R25独立地选自氢和任选取代的C1-C6烷基。在前述实施方案的进一步实施方案中是式(Ih)的化合物，其中R2是-C(O)OR25，且R25是氢。在前述实施方案的进一步实施方案中是式(Ih)的化合物，其中R2是-C(O)OR25，且R25是任选取代的C1-C6烷基。在前述实施方案的进一步实施方案中是式(Ih)的化合物，其中R2是-C(O)OR25，且R25是未取代的C1-C6烷基。在前述实施方案的进一步实施方案中是式(Ih)的化合物，其中R2是-C(O)OR25，且R25是甲基。在前述实施方案的进一步实施方案中是式(Ih)的化合物，其中R2是-C(O)OR25，且R25是乙基。
在前述实施方案的进一步实施方案中是式(Ih)的化合物，其中R2是-C(O)N(R25)R26。在前述实施方案的进一步实施方案中是式(Ih)的化合物，其中R2是-C(O)N(R25)R26，且R25和R26各自独立地选自氢、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C3-C8环烷基、任选取代的芳基、任选取代的-(C1-C2亚烷基)-(芳基)、任选取代的C2-C9杂环烷基、任选取代的杂芳基和任选取代的-(C1-C2亚烷基)-(杂芳基)。在前述实施方案的进一步实施方案中是式(Ih)的化合物，其中R2是-C(O)N(R25)R26，且R25和R26各自独立地选自氢和任选取代的C1-C6烷基。在前述实施方案的进一步实施方案中是式(Ih)的化合物，其中R2是-C(O)N(R25)R26，且R25和R26是氢。在前述实施方案的进一步实施方案中是式(Ih)的化合物，其中R2是-C(O)N(R25)R26，且R25和R26各自独立地为任选取代的C1-C6烷基。在前述实施方案的进一步实施方案中是式(Ih)的化合物，其中R2是-C(O)N(R25)R26，R25是氢，且R26是任选取代的C1-C6烷基。在前述实施方案的进一步实施方案中是式(Ih)的化合物，其中R2是-C(O)N(R25)R26，且R25和R26各自独立地为未取代的C1-C6烷基。在前述实施方案的进一步实施方案中是式(Ih)的化合物，其中R2是-C(O)N(R25)R26，R25是氢，且R26是甲基。在前述实施方案的进一步实施方案中是式(Ih)的化合物，其中R2是-C(O)N(R25)R26，且R25和R26是甲基。在前述实施方案的进一步实施方案中是式(Ih)的化合物，其中R2是-C(O)N(R25)R26，且R25和R26是乙基。
在前述实施方案的进一步实施方案中是式(Ih)的化合物，其中R2是在前述实施方案的进一步实施方案中是式(Ih)的化合物，其中R2是且R25是任选取代的C1-C6烷基。在前述实施方案的进一步实施方案中是式(Ih)的化合物，其中R2是且R25是甲基。在前述实施方案的进一步实施方案中是式(Ih)的化合物，其中R2是且R25是乙基。
在前述实施方案的进一步实施方案中是式(Ih)的化合物，其中R2是在前述实施方案的进一步实施方案中是式(Ih)的化合物，其中R2是且R25是任选取代的C1-C6烷基。在前述实施方案的进一步实施方案中是式(Ih)的化合物，其中R2是且R25是甲基。在前述实施方案的进一步实施方案中是式(Ih)的化合物，其中R2是且R25是乙基。
在前述实施方案的进一步实施方案中是式(Ih)的化合物，其中R1选自氢、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C2-C6烯基、任选取代的C2-C6炔基、任选取代的C3-C8环烷基、任选取代的芳基、任选取代的-(C1-C2亚烷基)-(芳基)、任选取代的C2-C9杂环烷基、任选取代的杂芳基和任选取代的-(C1-C2亚烷基)-(杂芳基)。在前述实施方案的进一步实施方案中是式(Ih)的化合物，其中R1是氢。在前述实施方案的进一步实施方案中是式(Ih)的化合物，其中R1是任选取代的C1-C6烷基。在前述实施方案的进一步实施方案中是式(Ih)的化合物，其中R1是甲基。在前述实施方案的进一步实施方案中是式(Ih)的化合物，其中R1是任选取代的C2-C6烯基。在前述实施方案的进一步实施方案中是式(Ih)的化合物，其中R1是任选取代的C2-C6炔基。
在前述实施方案的进一步实施方案中是式(Ih)的化合物，其中R1和R2与它们所连接的碳原子一起形成任选取代的C2-C9杂环烷基环或任选取代的杂芳基环。在前述实施方案的进一步实施方案中是式(Ih)的化合物，其中R1和R2与它们所连接的碳原子一起形成任选取代的C2-C9杂环烷基环。在前述实施方案的进一步实施方案中是式(Ih)的化合物，其中R1和R2与它们所连接的碳原子一起形成任选取代的杂芳基环。
在前述实施方案的进一步实施方案中是式(Ih)的化合物，其中R8选自氢、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C3-C8环烷基、任选取代的芳基、任选取代的-(C1-C2亚烷基)-(芳基)、任选取代的杂芳基、任选取代的C2-C9杂环烷基和任选取代的-(C1-C2亚烷基)-(杂芳基)。在前述实施方案的进一步实施方案中是式(Ih)的化合物，其中R8选自氢和任选取代的C1-C6烷基。在前述实施方案的进一步实施方案中是式(Ih)的化合物，其中R8是任选取代的C1-C6烷基。在前述实施方案的进一步实施方案中是式(Ih)的化合物，其中R8是甲基。在前述实施方案的进一步实施方案中是式(Ih)的化合物，其中R8是乙基。在前述实施方案的进一步实施方案中是式(Ih)的化合物，其中R8是氢。
在本文提供的一些实施方案中，式(I)的化合物具有式(Ii)的结构，或其药学上可接受的盐或溶剂合物：
其中：
每个R11独立地选自卤素、-CN、氨基、烷基氨基、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、C3-C8环烷基、C2-C9杂环烷基、芳基、杂芳基、-C(O)OR12、-C(O)N(R13)R14；
每个R12独立地选自氢和C1-C6烷基；
每个R13和R14各自独立地选自氢和C1-C6烷基；或者R13和R14与它们所连接的氮原子一起形成任选取代的C2-C9杂环烷基环；且
n是0、1或2。
在一个实施方案中是式(Ii)的化合物，其中R4和R5各自独立地选自氢、卤素和任选取代的C1-C6烷基。在另一实施方案中是式(Ii)的化合物，其中R4和R5各自独立地选自氢和任选取代的C1-C6烷基。在另一实施方案中是式(Ii)的化合物，其中R4和R5各自是氢。在另一实施方案中是式(Ii)的化合物，其中R4和R5各自独立地为任选取代的C1-C6烷基。在另一实施方案中是式(Ii)的化合物，其中R4和R5各自是甲基。在另一实施方案中是式(Ii)的化合物，其中R4和R5形成任选取代的C3-C6环烷基环或任选取代的C2-C7杂环烷基环。在一些实施方案中是式(Ii)的化合物，其中R4和R5形成任选取代的C3-C6环烷基环。在一些实施方案中是式(Ii)的化合物，其中R4和R5形成任选取代的C2-C7杂环烷基环。
在另一实施方案中是式(Ii)的化合物，其中R6和R7各自独立地选自氢、卤素和任选取代的C1-C6烷基。在另一实施方案中是式(Ii)的化合物，其中R6和R7各自独立地选自氢和任选取代的C1-C6烷基。在另一实施方案中是式(Ii)的化合物，其中R6和R7各自独立地为任选取代的C1-C6烷基。在另一实施方案中是式(Ii)的化合物，其中R6和R7各自是甲基。在另一实施方案中是式(Ii)的化合物，其中R6和R7各自是氢。
在另一实施方案中是式(Ii)的化合物，其中R6和R7是氢，R4和R5独立地为任选取代的C1-C6烷基，R3是-C(O)R20，且R20是任选取代的芳基。在另一实施方案中是式(Ii)的化合物，其中R6和R7是氢，R4和R5独立地为任选取代的C1-C6烷基，R3是-C(O)R20，且R20是任选取代的杂芳基。在另一实施方案中是式(Ii)的化合物，其中R6和R7是氢，R4和R5是甲基，R3是-C(O)R20，且R20是任选取代的芳基。在另一实施方案中是式(Ii)的化合物，其中R6和R7是氢，R4和R5是甲基，R3是-C(O)R20，且R20是任选取代的杂芳基。
在另一实施方案中是式(Ii)的化合物，其中R6和R7是氢，R4和R5独立地为任选取代的C1-C6烷基，R3是-S(O)2R20，且R20是任选取代的芳基。在另一实施方案中是式(Ii)的化合物，其中R6和R7是氢，R4和R5独立地为任选取代的C1-C6烷基，R3是-S(O)2R20，且R20是任选取代的杂芳基。在另一实施方案中是式(Ii)的化合物，其中R6和R7是氢，R4和R5是甲基，R3是-S(O)2R20，且R20是任选取代的芳基。在另一实施方案中是式(Ii)的化合物，其中R6和R7是氢，R4和R5是甲基，R3是-S(O)2R20，且R20是任选取代的杂芳基。
在另一实施方案中是式(Ii)的化合物，其中R6和R7是氢，R4和R5独立地为任选取代的C1-C6烷基，R3是-C(O)N(R21)R22，R21是氢且R22是任选取代的芳基。在另一实施方案中是式(Ii)的化合物，其中R6和R7是氢，R4和R5独立地为任选取代的C1-C6烷基，R3是-C(O)N(R21)R22，R21是氢且R22是任选取代的杂芳基。在另一实施方案中是式(Ii)的化合物，其中R6和R7是氢，R4和R5是甲基，R3是-C(O)N(R21)R22，R21是氢且R22是任选取代的芳基。在另一实施方案中是式(Ii)的化合物，其中R6和R7是氢，R4和R5是甲基，R3是-C(O)N(R21)R22，R21是氢且R22是任选取代的杂芳基。
在前述实施方案的进一步实施方案中是式(Ii)的化合物，其中R2选自-CN、-C(O)OR25、-C(O)N(R25)R26、在前述实施方案的进一步实施方案中是式(Ii)的化合物，其中R2是-CN。
在前述实施方案的进一步实施方案中是式(Ii)的化合物，其中R2是-C(O)OR25。在前述实施方案的进一步实施方案中是式(Ii)的化合物，其中R2是-C(O)OR25，且R25独立地选自氢、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C3-C8环烷基、任选取代的芳基、任选取代的-(C1-C2亚烷基)-(芳基)、任选取代的C2-C9杂环烷基、任选取代的杂芳基和任选取代的-(C1-C2亚烷基)-(杂芳基)。在前述实施方案的进一步实施方案中是式(Ii)的化合物，其中R2是-C(O)OR25，且R25独立地选自氢和任选取代的C1-C6烷基。在前述实施方案的进一步实施方案中是式(Ii)的化合物，其中R2是-C(O)OR25，且R25是氢。在前述实施方案的进一步实施方案中是式(Ii)的化合物，其中R2是-C(O)OR25，且R25是任选取代的C1-C6烷基。在前述实施方案的进一步实施方案中是式(Ii)的化合物，其中R2是-C(O)OR25，且R25是未取代的C1-C6烷基。在前述实施方案的进一步实施方案中是式(Ii)的化合物，其中R2是-C(O)OR25，且R25是甲基。在前述实施方案的进一步实施方案中是式(Ii)的化合物，其中R2是-C(O)OR25，且R25是乙基。
在前述实施方案的进一步实施方案中是式(Ii)的化合物，其中R2是-C(O)N(R25)R26。在前述实施方案的进一步实施方案中是式(Ii)的化合物，其中R2是-C(O)N(R25)R26，且R25和R26各自独立地选自氢、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C3-C8环烷基、任选取代的芳基、任选取代的-(C1-C2亚烷基)-(芳基)、任选取代的C2-C9杂环烷基、任选取代的杂芳基和任选取代的-(C1-C2亚烷基)-(杂芳基)。在前述实施方案的进一步实施方案中是式(Ii)的化合物，其中R2是-C(O)N(R25)R26，且R25和R26各自独立地选自氢和任选取代的C1-C6烷基。在前述实施方案的进一步实施方案中是式(Ii)的化合物，其中R2是-C(O)N(R25)R26，且R25和R26是氢。在前述实施方案的进一步实施方案中是式(Ii)的化合物，其中R2是-C(O)N(R25)R26，且R25和R26各自独立地为任选取代的C1-C6烷基。在前述实施方案的进一步实施方案中是式(Ii)的化合物，其中R2是-C(O)N(R25)R26，R25是氢，且R26是任选取代的C1-C6烷基。在前述实施方案的进一步实施方案中是式(Ii)的化合物，其中R2是-C(O)N(R25)R26，且R25和R26各自独立地为未取代的C1-C6烷基。在前述实施方案的进一步实施方案中是式(Ii)的化合物，其中R2是-C(O)N(R25)R26，R25是氢，且R26是甲基。在前述实施方案的进一步实施方案中是式(Ii)的化合物，其中R2是-C(O)N(R25)R26，且R25和R26是甲基。在前述实施方案的进一步实施方案中是式(Ii)的化合物，其中R2是-C(O)N(R25)R26，且R25和R26是乙基。
在前述实施方案的进一步实施方案中是式(Ii)的化合物，其中R2是在前述实施方案的进一步实施方案中是式(Ii)的化合物，其中R2是且R25是任选取代的C1-C6烷基。在前述实施方案的进一步实施方案中是式(Ii)的化合物，其中R2是且R25是甲基。在前述实施方案的进一步实施方案中是式(Ii)的化合物，其中R2是且R25是乙基。
在前述实施方案的进一步实施方案中是式(Ii)的化合物，其中R2是在前述实施方案的进一步实施方案中是式(Ii)的化合物，其中R2是且R25是任选取代的C1-C6烷基。在前述实施方案的进一步实施方案中是式(Ii)的化合物，其中R2是且R25是甲基。在前述实施方案的进一步实施方案中是式(Ii)的化合物，其中R2是且R25是乙基。
在前述实施方案的进一步实施方案中是式(Ii)的化合物，其中R1选自氢、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C2-C6烯基、任选取代的C2-C6炔基、任选取代的C3-C8环烷基、任选取代的芳基、任选取代的-(C1-C2亚烷基)-(芳基)、任选取代的C2-C9杂环烷基、任选取代的杂芳基和任选取代的-(C1-C2亚烷基)-(杂芳基)。在前述实施方案的进一步实施方案中是式(Ii)的化合物，其中R1是氢。在前述实施方案的进一步实施方案中是式(Ii)的化合物，其中R1是任选取代的C1-C6烷基。在前述实施方案的进一步实施方案中是式(Ii)的化合物，其中R1是甲基。在前述实施方案的进一步实施方案中是式(Ii)的化合物，其中R1是任选取代的C2-C6烯基。在前述实施方案的进一步实施方案中是式(Ii)的化合物，其中R1是任选取代的C2-C6炔基。
在前述实施方案的进一步实施方案中是式(Ii)的化合物，其中R1和R2与它们所连接的碳原子一起形成任选取代的C2-C9杂环烷基环或任选取代的杂芳基环。在前述实施方案的进一步实施方案中是式(Ii)的化合物，其中R1和R2与它们所连接的碳原子一起形成任选取代的C2-C9杂环烷基环。在前述实施方案的进一步实施方案中是式(Ii)的化合物，其中R1和R2与它们所连接的碳原子一起形成任选取代的杂芳基环。
在前述实施方案的进一步实施方案中是式(Ii)的化合物，其中R8选自氢、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C3-C8环烷基、任选取代的芳基、任选取代的-(C1-C2亚烷基)-(芳基)、任选取代的杂芳基、任选取代的C2-C9杂环烷基和任选取代的-(C1-C2亚烷基)-(杂芳基)。在前述实施方案的进一步实施方案中是式(Ii)的化合物，其中R8选自氢和任选取代的C1-C6烷基。在前述实施方案的进一步实施方案中是式(Ii)的化合物，其中R8是任选取代的C1-C6烷基。在前述实施方案的进一步实施方案中是式(Ii)的化合物，其中R8是甲基。在前述实施方案的进一步实施方案中是式(Ii)的化合物，其中R8是乙基。在前述实施方案的进一步实施方案中是式(Ii)的化合物，其中R8是氢。
在本文提供的一些实施方案中，式(I)的化合物具有式(Ii)的结构，或其药学上可接受的盐或溶剂合物：
其中：
每个R11独立地选自卤素、-CN、氨基、烷基氨基、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、C3-C8环烷基、C2-C9杂环烷基、芳基、杂芳基、-C(O)OR12、-C(O)N(R13)R14；
每个R12独立地选自氢和C1-C6烷基；
每个R13和R14各自独立地选自氢和C1-C6烷基；或者R13和R14与它们所连接的氮原子一起形成任选取代的C2-C9杂环烷基环；且
n是0、1或2。
在一个实施方案中是式(Ij)的化合物，其中R4和R5各自独立地选自氢、卤素和任选取代的C1-C6烷基。在另一实施方案中是式(Ij)的化合物，其中R4和R5各自独立地选自氢和任选取代的C1-C6烷基。在另一实施方案中是式(Ij)的化合物，其中R4和R5各自是氢。在另一实施方案中是式(Ij)的化合物，其中R4和R5各自独立地为任选取代的C1-C6烷基。在另一实施方案中是式(Ij)的化合物，其中R4和R5各自是甲基。在另一实施方案中是式(Ij)的化合物，其中R4和R5形成任选取代的C3-C6环烷基环或任选取代的C2-C7杂环烷基环。在一些实施方案中是式(Ij)的化合物，其中R4和R5形成任选取代的C3-C6环烷基环。在一些实施方案中是式(Ij)的化合物，其中R4和R5形成任选取代的C2-C7杂环烷基环。
在另一实施方案中是式(Ij)的化合物，其中R6和R7各自独立地选自氢、卤素和任选取代的C1-C6烷基。在另一实施方案中是式(Ij)的化合物，其中R6和R7各自独立地选自氢和任选取代的C1-C6烷基。在另一实施方案中是式(Ij)的化合物，其中R6和R7各自独立地为任选取代的C1-C6烷基。在另一实施方案中是式(Ij)的化合物，其中R6和R7各自是甲基。在另一实施方案中是式(Ij)的化合物，其中R6和R7各自是氢。
在另一实施方案中是式(Ij)的化合物，其中R6和R7是氢，R4和R5独立地为任选取代的C1-C6烷基，R3是-C(O)R20，且R20是任选取代的芳基。在另一实施方案中是式(Ij)的化合物，其中R6和R7是氢，R4和R5独立地为任选取代的C1-C6烷基，R3是-C(O)R20，且R20是任选取代的杂芳基。在另一实施方案中是式(Ij)的化合物，其中R6和R7是氢，R4和R5是甲基，R3是-C(O)R20，且R20是任选取代的芳基。在另一实施方案中是式(Ij)的化合物，其中R6和R7是氢，R4和R5是甲基，R3是-C(O)R20，且R20是任选取代的杂芳基。
在另一实施方案中是式(Ij)的化合物，其中R6和R7是氢，R4和R5独立地为任选取代的C1-C6烷基，R3是-S(O)2R20，且R20是任选取代的芳基。在另一实施方案中是式(Ij)的化合物，其中R6和R7是氢，R4和R5独立地为任选取代的C1-C6烷基，R3是-S(O)2R20，且R20是任选取代的杂芳基。在另一实施方案中是式(Ij)的化合物，其中R6和R7是氢，R4和R5是甲基，R3是-S(O)2R20，且R20是任选取代的芳基。在另一实施方案中是式(Ij)的化合物，其中R6和R7是氢，R4和R5是甲基，R3是-S(O)2R20，且R20是任选取代的杂芳基。
在另一实施方案中是式(Ij)的化合物，其中R6和R7是氢，R4和R5独立地为任选取代的C1-C6烷基，R3是-C(O)N(R21)R22，R21是氢且R22是任选取代的芳基。在另一实施方案中是式(Ij)的化合物，其中R6和R7是氢，R4和R5独立地为任选取代的C1-C6烷基，R3是-C(O)N(R21)R22，R21是氢且R22是任选取代的杂芳基。在另一实施方案中是式(Ij)的化合物，其中R6和R7是氢，R4和R5是甲基，R3是-C(O)N(R21)R22，R21是氢且R22是任选取代的芳基。在另一实施方案中是式(Ij)的化合物，其中R6和R7是氢，R4和R5是甲基，R3是-C(O)N(R21)R22，R21是氢且R22是任选取代的杂芳基。
在前述实施方案的进一步实施方案中是式(Ij)的化合物，其中R2选自-CN、-C(O)OR25、-C(O)N(R25)R26、在前述实施方案的进一步实施方案中是式(Ij)的化合物，其中R2是-CN。
在前述实施方案的进一步实施方案中是式(Ij)的化合物，其中R2是-C(O)OR25。在前述实施方案的进一步实施方案中是式(Ij)的化合物，其中R2是-C(O)OR25，且R25独立地选自氢、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C3-C8环烷基、任选取代的芳基、任选取代的-(C1-C2亚烷基)-(芳基)、任选取代的C2-C9杂环烷基、任选取代的杂芳基和任选取代的-(C1-C2亚烷基)-(杂芳基)。在前述实施方案的进一步实施方案中是式(Ij)的化合物，其中R2是-C(O)OR25，且R25独立地选自氢和任选取代的C1-C6烷基。在前述实施方案的进一步实施方案中是式(Ij)的化合物，其中R2是-C(O)OR25，且R25是氢。在前述实施方案的进一步实施方案中是式(Ij)的化合物，其中R2是-C(O)OR25，且R25是任选取代的C1-C6烷基。在前述实施方案的进一步实施方案中是式(Ij)的化合物，其中R2是-C(O)OR25，且R25是未取代的C1-C6烷基。在前述实施方案的进一步实施方案中是式(Ij)的化合物，其中R2是-C(O)OR25，且R25是甲基。在前述实施方案的进一步实施方案中是式(Ij)的化合物，其中R2是-C(O)OR25，且R25是乙基。
在前述实施方案的进一步实施方案中是式(Ij)的化合物，其中R2是-C(O)N(R25)R26。在前述实施方案的进一步实施方案中是式(Ij)的化合物，其中R2是-C(O)N(R25)R26，且R25和R26各自独立地选自氢、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C3-C8环烷基、任选取代的芳基、任选取代的-(C1-C2亚烷基)-(芳基)、任选取代的C2-C9杂环烷基、任选取代的杂芳基和任选取代的-(C1-C2亚烷基)-(杂芳基)。在前述实施方案的进一步实施方案中是式(Ij)的化合物，其中R2是-C(O)N(R25)R26，且R25和R26各自独立地选自氢和任选取代的C1-C6烷基。在前述实施方案的进一步实施方案中是式(Ij)的化合物，其中R2是-C(O)N(R25)R26，且R25和R26是氢。在前述实施方案的进一步实施方案中是式(Ij)的化合物，其中R2是-C(O)N(R25)R26，且R25和R26各自独立地为任选取代的C1-C6烷基。在前述实施方案的进一步实施方案中是式(Ij)的化合物，其中R2是-C(O)N(R25)R26，R25是氢，且R26是任选取代的C1-C6烷基。在前述实施方案的进一步实施方案中是式(Ij)的化合物，其中R2是-C(O)N(R25)R26，且R25和R26各自独立地为未取代的C1-C6烷基。在前述实施方案的进一步实施方案中是式(Ij)的化合物，其中R2是-C(O)N(R25)R26，R25是氢，且R26是甲基。在前述实施方案的进一步实施方案中是式(Ij)的化合物，其中R2是-C(O)N(R25)R26，且R25和R26是甲基。在前述实施方案的进一步实施方案中是式(Ij)的化合物，其中R2是-C(O)N(R25)R26，且R25和R26是乙基。
在前述实施方案的进一步实施方案中是式(Ij)的化合物，其中R2是在前述实施方案的进一步实施方案中是式(Ij)的化合物，其中R2是且R25是任选取代的C1-C6烷基。在前述实施方案的进一步实施方案中是式(Ij)的化合物，其中R2是且R25是甲基。在前述实施方案的进一步实施方案中是式(Ij)的化合物，其中R2是且R25是乙基。
在前述实施方案的进一步实施方案中是式(Ij)的化合物，其中R2是在前述实施方案的进一步实施方案中是式(Ij)的化合物，其中R2是且R25是任选取代的C1-C6烷基。在前述实施方案的进一步实施方案中是式(Ij)的化合物，其中R2是且R25是甲基。在前述实施方案的进一步实施方案中是式(Ij)的化合物，其中R2是且R25是乙基。
在前述实施方案的进一步实施方案中是式(Ij)的化合物，其中R1选自氢、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C2-C6烯基、任选取代的C2-C6炔基、任选取代的C3-C8环烷基、任选取代的芳基、任选取代的-(C1-C2亚烷基)-(芳基)、任选取代的C2-C9杂环烷基、任选取代的杂芳基和任选取代的-(C1-C2亚烷基)-(杂芳基)。在前述实施方案的进一步实施方案中是式(Ij)的化合物，其中R1是氢。在前述实施方案的进一步实施方案中是式(Ij)的化合物，其中R1是任选取代的C1-C6烷基。在前述实施方案的进一步实施方案中是式(Ij)的化合物，其中R1是甲基。在前述实施方案的进一步实施方案中是式(Ij)的化合物，其中R1是任选取代的C2-C6烯基。在前述实施方案的进一步实施方案中是式(Ij)的化合物，其中R1是任选取代的C2-C6炔基。
在前述实施方案的进一步实施方案中是式(Ij)的化合物，其中R1和R2与它们所连接的碳原子一起形成任选取代的C2-C9杂环烷基环或任选取代的杂芳基环。在前述实施方案的进一步实施方案中是式(Ij)的化合物，其中R1和R2与它们所连接的碳原子一起形成任选取代的C2-C9杂环烷基环。在前述实施方案的进一步实施方案中是式(Ij)的化合物，其中R1和R2与它们所连接的碳原子一起形成任选取代的杂芳基环。
在前述实施方案的进一步实施方案中是式(Ij)的化合物，其中R8选自氢、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C3-C8环烷基、任选取代的芳基、任选取代的-(C1-C2亚烷基)-(芳基)、任选取代的杂芳基、任选取代的C2-C9杂环烷基和任选取代的-(C1-C2亚烷基)-(杂芳基)。在前述实施方案的进一步实施方案中是式(Ij)的化合物，其中R8选自氢和任选取代的C1-C6烷基。在前述实施方案的进一步实施方案中是式(Ij)的化合物，其中R8是任选取代的C1-C6烷基。在前述实施方案的进一步实施方案中是式(Ij)的化合物，其中R8是甲基。在前述实施方案的进一步实施方案中是式(Ij)的化合物，其中R8是乙基。在前述实施方案的进一步实施方案中是式(Ij)的化合物，其中R8是氢。
在又一方面本文提供具有式(II)的结构的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物：
其中：
R1选自氢、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C2-C6烯基、任选取代的C2-C6炔基、任选取代的C3-C8环烷基、任选取代的芳基、任选取代的-(C1-C2亚烷基)-(芳基)、任选取代的C2-C9杂环烷基、任选取代的杂芳基和任选取代的-(C1-C2亚烷基)-(杂芳基)；
R2选自-CN、-C(O)OR25、-C(O)N(R25)R26、或者R1和R2与它们所连接的碳原子一起形成任选取代的C2-C9杂环烷基环或任选取代的杂芳基环；
R4和R5各自独立地选自氢、卤素、任选取代的C1-C6烷氧基、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C2-C6烯基和任选取代的C2-C6炔基；或者R4和R5与它们所连接的碳原子一起形成任选取代的C3-C6环烷基环或任选取代的C2-C7杂环烷基环；
R6选自氢、卤素、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C2-C6烯基、任选取代的C2-C6炔基和-C(O)N(R27)R28；
R7选自氢、卤素、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C1-C6烷氧基、任选取代的C2-C6烯基和任选取代的C2-C6炔基；
R8选自氢、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C3-C8环烷基、任选取代的芳基、任选取代的-(C1-C2亚烷基)-(芳基)、任选取代的杂芳基、任选取代的C2-C9杂环烷基和任选取代的-(C1-C2亚烷基)-(杂芳基)；
R9和R10与它们所连接的碳原子一起形成任选取代的含氮6元杂芳基环；
R25和R26各自独立地选自氢、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C3-C8环烷基、任选取代的芳基、任选取代的-(C1-C2亚烷基)-(芳基)、任选取代的C2-C9杂环烷基、任选取代的杂芳基和任选取代的-(C1-C2亚烷基)-(杂芳基)；
R27和R28各自独立地选自氢、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C3-C8环烷基、任选取代的芳基、任选取代的-(C1-C2亚烷基)-(芳基)、任选取代的C2-C9杂环烷基、任选取代的杂芳基和任选取代的-(C1-C2亚烷基)-(杂芳基)；或者R27和R28与它们所连接的氮原子一起形成任选取代的C2-C9杂环烷基环；
R30是卤素、
每个R31独立地为卤素、-OH、-CN、-NO2、-NH2、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C1-C6烷氧基、任选取代的C1-C6烷基胺、任选取代的C3-C8环烷基、任选取代的C2-C9杂环烷基、芳基或杂芳基；
每个R32和R33各自独立地选自氢、卤素和C1-C6烷基；
R34和R35各自独立地选自氢、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C3-C8环烷基和任选取代的C2-C9杂环烷基；或者R34和R35与它们所连接的氮原子一起形成任选取代的C2-C9杂环烷基环；
p是0、1、2、3或4；
r是0、1、2、3或4；且
t是2、3或4。
在一个实施方案中是式(II)的化合物，其中p是0。在另一实施方案中是式(II)的化合物，其中p是1。在另一实施方案中是式(II)的化合物，其中p是2。在另一实施方案中是式(II)的化合物，其中p是3。在另一实施方案中是式(II)的化合物，其中p是4。
在另一实施方案中是式(II)的化合物，其中p是2且每个R31独立地为卤素、-OH、-CN、-NO2、-NH2、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C1-C6烷氧基、任选取代的C1-C6烷基胺、任选取代的C3-C8环烷基、任选取代的C2-C9杂环烷基、芳基或杂芳基。在另一实施方案中是式(II)的化合物，其中p是2且每个R31独立地为卤素或任选取代的C1-C6烷基。在另一实施方案中是式(II)的化合物，其中p是2且每个R31是卤素。在另一实施方案中是式(II)的化合物，其中p是2且每个R31是F。
在另一实施方案中是式(II)的化合物，其中R30是F，p是2，且每个R31独立地为卤素、-OH、-CN、-NO2、-NH2、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C1-C6烷氧基、任选取代的C1-C6烷基胺、任选取代的C3-C8环烷基、任选取代的C2-C9杂环烷基、芳基或杂芳基。在另一实施方案中是式(II)的化合物，其中R30是F，p是2且每个R31独立地为卤素或任选取代的C1-C6烷基。在另一实施方案中是式(II)的化合物，其中R30是F，p是2且每个R31是卤素。在另一实施方案中是式(II)的化合物，其中R30是F，p是2且每个R31是F。
在另一实施方案中是式(II)的化合物，其中p是1且R31是卤素、-OH、-CN、-NO2、-NH2、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C1-C6烷氧基、任选取代的C1-C6烷基胺、任选取代的C3-C8环烷基、任选取代的C2-C9杂环烷基、芳基或杂芳基。在另一实施方案中是式(II)的化合物，其中p是1且R31是卤素或任选取代的C1-C6烷基。在另一实施方案中是式(II)的化合物，其中p是1且R31是卤素。在另一实施方案中是式(II)的化合物，其中p是1且R31是F。
在另一实施方案中是式(II)的化合物，其中R30是F，p是1且R31是卤素、-OH、-CN、-NO2、-NH2、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C1-C6烷氧基、任选取代的C1-C6烷基胺、任选取代的C3-C8环烷基、任选取代的C2-C9杂环烷基、芳基或杂芳基。在另一实施方案中是式(II)的化合物，其中R30是F，p是1且R31是卤素或任选取代的C1-C6烷基。在另一实施方案中是式(II)的化合物，其中R30是F，p是1且R31是卤素。在另一实施方案中是式(II)的化合物，其中R30是F，p是1且R31是F。
在另一实施方案中是式(II)的化合物，其中R30是p是2，且每个R31独立地为卤素、-OH、-CN、-NO2、-NH2、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C1-C6烷氧基、任选取代的C1-C6烷基胺、任选取代的C3-C8环烷基、任选取代的C2-C9杂环烷基、芳基或杂芳基。在另一实施方案中是式(II)的化合物，其中R30是p是2且每个R31独立地为卤素或任选取代的C1-C6烷基。在另一实施方案中是式(II)的化合物，其中R30是p是2且每个R31是卤素。在另一实施方案中是式(II)的化合物，其中R30是p是2且每个R31是F。
在另一实施方案中是式(II)的化合物，其中R30是p是1且R31是卤素、-OH、-CN、-NO2、-NH2、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C1-C6烷氧基、任选取代的C1-C6烷基胺、任选取代的C3-C8环烷基、任选取代的C2-C9杂环烷基、芳基或杂芳基。在另一实施方案中是式(II)的化合物，其中R30是p是1且R31是卤素或任选取代的C1-C6烷基。在另一实施方案中是式(II)的化合物，其中R30是p是1且R31是卤素。在另一实施方案中是式(II)的化合物，其中R30是p是1且R31是F。
在另一实施方案中是式(II)的化合物，其中R30是且p是0。
在另一实施方案中是式(II)的化合物，其中R30是p是2，且每个R31独立地为卤素、-OH、-CN、-NO2、-NH2、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C1-C6烷氧基、任选取代的C1-C6烷基胺、任选取代的C3-C8环烷基、任选取代的C2-C9杂环烷基、芳基或杂芳基。在另一实施方案中是式(II)的化合物，其中R30是p是2且每个R31独立地为卤素或任选取代的C1-C6烷基。在另一实施方案中是式(II)的化合物，其中R30是p是2且每个R31是卤素。在另一实施方案中是式(II)的化合物，其中R30是p是2且每个R31是F。
在另一实施方案中是式(II)的化合物，其中R30是p是1且R31是卤素、-OH、-CN、-NO2、-NH2、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C1-C6烷氧基、任选取代的C1-C6烷基胺、任选取代的C3-C8环烷基、任选取代的C2-C9杂环烷基、芳基或杂芳基。在另一实施方案中是式(II)的化合物，其中R30是p是1且R31是卤素或任选取代的C1-C6烷基。在另一实施方案中是式(II)的化合物，其中R30是p是1且R31是卤素。在另一实施方案中是式(II)的化合物，其中R30是p是1且R31是F。
在另一实施方案中是式(II)的化合物，其中R30是且p是0。
在另一实施方案中是式(II)的化合物，其中R4和R5各自独立地选自氢、卤素和任选取代的C1-C6烷基。在另一实施方案中是式(II)的化合物，其中R4和R5各自独立地选自氢和任选取代的C1-C6烷基。在另一实施方案中是式(II)的化合物，其中R4和R5各自是氢。在另一实施方案中是式(II)的化合物，其中R4和R5各自独立地为任选取代的C1-C6烷基。在另一实施方案中是式(II)的化合物，其中R4和R5各自是甲基。在另一实施方案中是式(II)的化合物，其中R4和R5形成任选取代的C3-C6环烷基环或任选取代的C2-C7杂环烷基环。在一些实施方案中是式(II)的化合物，其中R4和R5形成任选取代的C3-C6环烷基环。在一些实施方案中是式(II)的化合物，其中R4和R5形成任选取代的C2-C7杂环烷基环。
在另一实施方案中是式(II)的化合物，其中R6和R7各自独立地选自氢、卤素和任选取代的C1-C6烷基。在另一实施方案中是式(II)的化合物，其中R6和R7各自独立地选自氢和任选取代的C1-C6烷基。在另一实施方案中是式(II)的化合物，其中R6和R7各自独立地为任选取代的C1-C6烷基。在另一实施方案中是式(II)的化合物，其中R6和R7各自是甲基。在另一实施方案中是式(II)的化合物，其中R6和R7各自是氢。
在前述实施方案的进一步实施方案中是式(II)的化合物，其中R2选自-CN、-C(O)OR25、-C(O)N(R25)R26、在前述实施方案的进一步实施方案中是式(II)的化合物，其中R2是-CN。
在前述实施方案的进一步实施方案中是式(II)的化合物，其中R2是-C(O)OR25。在前述实施方案的进一步实施方案中是式(II)的化合物，其中R2是-C(O)OR25，且R25独立地选自氢、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C3-C8环烷基、任选取代的芳基、任选取代的-(C1-C2亚烷基)-(芳基)、任选取代的C2-C9杂环烷基、任选取代的杂芳基和任选取代的-(C1-C2亚烷基)-(杂芳基)。在前述实施方案的进一步实施方案中是式(II)的化合物，其中R2是-C(O)OR25，且R25独立地选自氢和任选取代的C1-C6烷基。在前述实施方案的进一步实施方案中是式(II)的化合物，其中R2是-C(O)OR25，且R25是氢。在前述实施方案的进一步实施方案中是式(II)的化合物，其中R2是-C(O)OR25，且R25是任选取代的C1-C6烷基。在前述实施方案的进一步实施方案中是式(II)的化合物，其中R2是-C(O)OR25，且R25是未取代的C1-C6烷基。在前述实施方案的进一步实施方案中是式(II)的化合物，其中R2是-C(O)OR25，且R25是甲基。在前述实施方案的进一步实施方案中是式(II)的化合物，其中R2是-C(O)OR25，且R25是乙基。
在前述实施方案的进一步实施方案中是式(II)的化合物，其中R2是-C(O)N(R25)R26。在前述实施方案的进一步实施方案中是式(II)的化合物，其中R2是-C(O)N(R25)R26，且R25和R26各自独立地选自氢、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C3-C8环烷基、任选取代的芳基、任选取代的-(C1-C2亚烷基)-(芳基)、任选取代的C2-C9杂环烷基、任选取代的杂芳基和任选取代的-(C1-C2亚烷基)-(杂芳基)。在前述实施方案的进一步实施方案中是式(II)的化合物，其中R2是-C(O)N(R25)R26，且R25和R26各自独立地选自氢和任选取代的C1-C6烷基。在前述实施方案的进一步实施方案中是式(II)的化合物，其中R2是-C(O)N(R25)R26，且R25和R26是氢。在前述实施方案的进一步实施方案中是式(II)的化合物，其中R2是-C(O)N(R25)R26，且R25和R26各自独立地为任选取代的C1-C6烷基。在前述实施方案的进一步实施方案中是式(II)的化合物，其中R2是-C(O)N(R25)R26，R25是氢，且R26是任选取代的C1-C6烷基。在前述实施方案的进一步实施方案中是式(II)的化合物，其中R2是-C(O)N(R25)R26，且R25和R26各自独立地为未取代的C1-C6烷基。在前述实施方案的进一步实施方案中是式(II)的化合物，其中R2是-C(O)N(R25)R26，R25是氢，且R26是甲基。在前述实施方案的进一步实施方案中是式(II)的化合物，其中R2是-C(O)N(R25)R26，且R25和R26是甲基。在前述实施方案的进一步实施方案中是式(II)的化合物，其中R2是-C(O)N(R25)R26，且R25和R26是乙基。
在前述实施方案的进一步实施方案中是式(II)的化合物，其中R2是在前述实施方案的进一步实施方案中是式(II)的化合物，其中R2是且R25是任选取代的C1-C6烷基。在前述实施方案的进一步实施方案中是式(II)的化合物，其中R2是且R25是甲基。在前述实施方案的进一步实施方案中是式(II)的化合物，其中R2是且R25是乙基。
在前述实施方案的进一步实施方案中是式(II)的化合物，其中R2是在前述实施方案的进一步实施方案中是式(II)的化合物，其中R2是且R25是任选取代的C1-C6烷基。在前述实施方案的进一步实施方案中是式(II)的化合物，其中R2是且R25是甲基。在前述实施方案的进一步实施方案中是式(II)的化合物，其中R2是且R25是乙基。
在前述实施方案的进一步实施方案中是式(II)的化合物，其中R1选自氢、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C2-C6烯基、任选取代的C2-C6炔基、任选取代的C3-C8环烷基、任选取代的芳基、任选取代的-(C1-C2亚烷基)-(芳基)、任选取代的C2-C9杂环烷基、任选取代的杂芳基和任选取代的-(C1-C2亚烷基)-(杂芳基)。在前述实施方案的进一步实施方案中是式(II)的化合物，其中R1是氢。在前述实施方案的进一步实施方案中是式(II)的化合物，其中R1是任选取代的C1-C6烷基。在前述实施方案的进一步实施方案中是式(II)的化合物，其中R1是甲基。在前述实施方案的进一步实施方案中是式(II)的化合物，其中R1是任选取代的C2-C6烯基。在前述实施方案的进一步实施方案中是式(II)的化合物，其中R1是任选取代的C2-C6炔基。
在前述实施方案的进一步实施方案中是式(II)的化合物，其中R1和R2与它们所连接的碳原子一起形成任选取代的C2-C9杂环烷基环或任选取代的杂芳基环。在前述实施方案的进一步实施方案中是式(II)的化合物，其中R1和R2与它们所连接的碳原子一起形成任选取代的C2-C9杂环烷基环。在前述实施方案的进一步实施方案中是式(II)的化合物，其中R1和R2与它们所连接的碳原子一起形成任选取代的杂芳基环。
在前述实施方案的进一步实施方案中是式(II)的化合物，其中R8选自氢、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C3-C8环烷基、任选取代的芳基、任选取代的-(C1-C2亚烷基)-(芳基)、任选取代的杂芳基、任选取代的C2-C9杂环烷基和任选取代的-(C1-C2亚烷基)-(杂芳基)。在前述实施方案的进一步实施方案中是式(II)的化合物，其中R8选自氢和任选取代的C1-C6烷基。在前述实施方案的进一步实施方案中是式(II)的化合物，其中R8是任选取代的C1-C6烷基。在前述实施方案的进一步实施方案中是式(II)的化合物，其中R8是甲基。在前述实施方案的进一步实施方案中是式(II)的化合物，其中R8是乙基。在前述实施方案的进一步实施方案中是式(II)的化合物，其中R8是氢。
在本文提供的一些实施方案中，式(II)的化合物具有式(IIa)的结构，或其药学上可接受的盐或溶剂合物：
其中：
每个R11独立地选自卤素、-CN、氨基、烷基氨基、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、C3-C8环烷基、C2-C9杂环烷基、芳基、杂芳基、-C(O)OR12、-C(O)N(R13)R14；
每个R12独立地选自氢和C1-C6烷基；
每个R13和R14各自独立地选自氢和C1-C6烷基；或者R13和R14与它们所连接的氮原子一起形成任选取代的C2-C9杂环烷基环；且
n是0、1、2或3。
在一个实施方案中是式(IIa)的化合物，其中p是0。在另一实施方案中是式(IIa)的化合物，其中p是1。在另一实施方案中是式(IIa)的化合物，其中p是2。在另一实施方案中是式(IIa)的化合物，其中p是3。在另一实施方案中是式(IIa)的化合物，其中p是4。
在另一实施方案中是式(IIa)的化合物，其中p是2且每个R31独立地为卤素、-OH、-CN、-NO2、-NH2、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C1-C6烷氧基、任选取代的C1-C6烷基胺、任选取代的C3-C8环烷基、任选取代的C2-C9杂环烷基、芳基或杂芳基。在另一实施方案中是式(IIa)的化合物，其中p是2且每个R31独立地为卤素或任选取代的C1-C6烷基。在另一实施方案中是式(IIa)的化合物，其中p是2且每个R31是卤素。在另一实施方案中是式(IIa)的化合物，其中p是2且每个R31是F。
在另一实施方案中是式(IIa)的化合物，其中R30是F，p是2，且每个R31独立地为卤素、-OH、-CN、-NO2、-NH2、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C1-C6烷氧基、任选取代的C1-C6烷基胺、任选取代的C3-C8环烷基、任选取代的C2-C9杂环烷基、芳基或杂芳基。在另一实施方案中是式(IIa)的化合物，其中R30是F，p是2且每个R31独立地为卤素或任选取代的C1-C6烷基。在另一实施方案中是式(IIa)的化合物，其中R30是F，p是2且每个R31是卤素。在另一实施方案中是式(IIa)的化合物，其中R30是F，p是2且每个R31是F。
在另一实施方案中是式(IIa)的化合物，其中p是1且R31是卤素、-OH、-CN、-NO2、-NH2、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C1-C6烷氧基、任选取代的C1-C6烷基胺、任选取代的C3-C8环烷基、任选取代的C2-C9杂环烷基、芳基或杂芳基。在另一实施方案中是式(IIa)的化合物，其中p是1且R31是卤素或任选取代的C1-C6烷基。在另一实施方案中是式(IIa)的化合物，其中p是1且R31是卤素。在另一实施方案中是式(IIa)的化合物，其中p是1且R31是F。
在另一实施方案中是式(IIa)的化合物，其中R30是F，p是1且R31是卤素、-OH、-CN、-NO2、-NH2、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C1-C6烷氧基、任选取代的C1-C6烷基胺、任选取代的C3-C8环烷基、任选取代的C2-C9杂环烷基、芳基或杂芳基。在另一实施方案中是式(IIa)的化合物，其中R30是F，p是1且R31是卤素或任选取代的C1-C6烷基。在另一实施方案中是式(IIa)的化合物，其中R30是F，p是1且R31是卤素。在另一实施方案中是式(IIa)的化合物，其中R30是F，p是1且R31是F。
在另一实施方案中是式(IIa)的化合物，其中R30是p是2，且每个R31独立地为卤素、-OH、-CN、-NO2、-NH2、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C1-C6烷氧基、任选取代的C1-C6烷基胺、任选取代的C3-C8环烷基、任选取代的C2-C9杂环烷基、芳基或杂芳基。在另一实施方案中是式(IIa)的化合物，其中R30是p是2且每个R31独立地为卤素或任选取代的C1-C6烷基。在另一实施方案中是式(IIa)的化合物，其中R30是p是2且每个R31是卤素。在另一实施方案中是式(IIa)的化合物，其中R30是p是2且每个R31是F。
在另一实施方案中是式(IIa)的化合物，其中R30是p是1且R31是卤素、-OH、-CN、-NO2、-NH2、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C1-C6烷氧基、任选取代的C1-C6烷基胺、任选取代的C3-C8环烷基、任选取代的C2-C9杂环烷基、芳基或杂芳基。在另一实施方案中是式(IIa)的化合物，其中R30是p是1且R31是卤素或任选取代的C1-C6烷基。在另一实施方案中是式(IIa)的化合物，其中R30是p是1且R31是卤素。在另一实施方案中是式(IIa)的化合物，其中R30是p是1且R31是F。
在另一实施方案中是式(IIa)的化合物，其中R30是且p是0。
在另一实施方案中是式(IIa)的化合物，其中R30是p是2，且每个R31独立地为卤素、-OH、-CN、-NO2、-NH2、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C1-C6烷氧基、任选取代的C1-C6烷基胺、任选取代的C3-C8环烷基、任选取代的C2-C9杂环烷基、芳基或杂芳基。在另一实施方案中是式(IIa)的化合物，其中R30是p是2且每个R31独立地为卤素或任选取代的C1-C6烷基。在另一实施方案中是式(IIa)的化合物，其中R30是p是2且每个R31是卤素。在另一实施方案中是式(IIa)的化合物，其中R30是p是2且每个R31是F。
在另一实施方案中是式(IIa)的化合物，其中R30是p是1且R31是卤素、-OH、-CN、-NO2、-NH2、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C1-C6烷氧基、任选取代的C1-C6烷基胺、任选取代的C3-C8环烷基、任选取代的C2-C9杂环烷基、芳基或杂芳基。在另一实施方案中是式(IIa)的化合物，其中R30是p是1且R31是卤素或任选取代的C1-C6烷基。在另一实施方案中是式(IIa)的化合物，其中R30是p是1且R31是卤素。在另一实施方案中是式(IIa)的化合物，其中R30是p是1且R31是F。
在另一实施方案中是式(IIa)的化合物，其中R30是且p是0。
在另一实施方案中是式(IIa)的化合物，其中n是0。在另一实施方案中是式(IIa)的化合物，其中n是1。在另一实施方案中是式(IIa)的化合物，其中n是2。在另一实施方案中是式(IIa)的化合物，其中n是3。
在另一实施方案中是式(IIa)的化合物，其中n是1且R11是卤素。在另一实施方案中是式(IIa)的化合物，其中n是1且R11是F。在另一实施方案中是式(IIa)的化合物，其中n是1且R11是Cl。在另一实施方案中是式(IIa)的化合物，其中n是1且R11是C1-C6烷基。在另一实施方案中是式(IIa)的化合物，其中n是1且R11是C1-C6烷氧基。在另一实施方案中是式(IIa)的化合物，其中n是1且R11是-OCH2CH2OH。在另一实施方案中是式(IIa)的化合物，其中n是2且每个R11独立地为卤素、C1-C6烷基或C1-C6烷氧基。
在另一实施方案中是式(IIa)的化合物，其中R4和R5各自独立地选自氢、卤素和任选取代的C1-C6烷基。在另一实施方案中是式(IIa)的化合物，其中R4和R5各自独立地选自氢和任选取代的C1-C6烷基。在另一实施方案中是式(IIa)的化合物，其中R4和R5各自是氢。在另一实施方案中是式(IIa)的化合物，其中R4和R5各自独立地为任选取代的C1-C6烷基。在另一实施方案中是式(IIa)的化合物，其中R4和R5各自是甲基。在另一实施方案中是式(IIa)的化合物，其中R4和R5形成任选取代的C3-C6环烷基环或任选取代的C2-C7杂环烷基环。在一些实施方案中是式(IIa)的化合物，其中R4和R5形成任选取代的C3-C6环烷基环。在一些实施方案中是式(IIa)的化合物，其中R4和R5形成任选取代的C2-C7杂环烷基环。
在另一实施方案中是式(IIa)的化合物，其中R6和R7各自独立地选自氢、卤素和任选取代的C1-C6烷基。在另一实施方案中是式(IIa)的化合物，其中R6和R7各自独立地选自氢和任选取代的C1-C6烷基。在另一实施方案中是式(IIa)的化合物，其中R6和R7各自独立地为任选取代的C1-C6烷基。在另一实施方案中是式(IIa)的化合物，其中R6和R7各自是甲基。在另一实施方案中是式(IIa)的化合物，其中R6和R7各自是氢。
在前述实施方案的进一步实施方案中是式(IIa)的化合物，其中R2选自-CN、-C(O)OR25、-C(O)N(R25)R26、在前述实施方案的进一步实施方案中是式(IIa)的化合物，其中R2是-CN。
在前述实施方案的进一步实施方案中是式(IIa)的化合物，其中R2是-C(O)OR25。在前述实施方案的进一步实施方案中是式(IIa)的化合物，其中R2是-C(O)OR25，且R25独立地选自氢、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C3-C8环烷基、任选取代的芳基、任选取代的-(C1-C2亚烷基)-(芳基)、任选取代的C2-C9杂环烷基、任选取代的杂芳基和任选取代的-(C1-C2亚烷基)-(杂芳基)。在前述实施方案的进一步实施方案中是式(IIa)的化合物，其中R2是-C(O)OR25，且R25独立地选自氢和任选取代的C1-C6烷基。在前述实施方案的进一步实施方案中是式(IIa)的化合物，其中R2是-C(O)OR25，且R25是氢。在前述实施方案的进一步实施方案中是式(IIa)的化合物，其中R2是-C(O)OR25，且R25是任选取代的C1-C6烷基。在前述实施方案的进一步实施方案中是式(IIa)的化合物，其中R2是-C(O)OR25，且R25是未取代的C1-C6烷基。在前述实施方案的进一步实施方案中是式(IIa)的化合物，其中R2是-C(O)OR25，且R25是甲基。在前述实施方案的进一步实施方案中是式(IIa)的化合物，其中R2是-C(O)OR25，且R25是乙基。
在前述实施方案的进一步实施方案中是式(IIa)的化合物，其中R2是-C(O)N(R25)R26。在前述实施方案的进一步实施方案中是式(IIa)的化合物，其中R2是-C(O)N(R25)R26，且R25和R26各自独立地选自氢、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C3-C8环烷基、任选取代的芳基、任选取代的-(C1-C2亚烷基)-(芳基)、任选取代的C2-C9杂环烷基、任选取代的杂芳基和任选取代的-(C1-C2亚烷基)-(杂芳基)。在前述实施方案的进一步实施方案中是式(IIa)的化合物，其中R2是-C(O)N(R25)R26，且R25和R26各自独立地选自氢和任选取代的C1-C6烷基。在前述实施方案的进一步实施方案中是式(IIa)的化合物，其中R2是-C(O)N(R25)R26，且R25和R26是氢。在前述实施方案的进一步实施方案中是式(IIa)的化合物，其中R2是-C(O)N(R25)R26，且R25和R26各自独立地为任选取代的C1-C6烷基。在前述实施方案的进一步实施方案中是式(IIa)的化合物，其中R2是-C(O)N(R25)R26，R25是氢，且R26是任选取代的C1-C6烷基。在前述实施方案的进一步实施方案中是式(IIa)的化合物，其中R2是-C(O)N(R25)R26，且R25和R26各自独立地为未取代的C1-C6烷基。在前述实施方案的进一步实施方案中是式(IIa)的化合物，其中R2是-C(O)N(R25)R26，R25是氢，且R26是甲基。在前述实施方案的进一步实施方案中是式(IIa)的化合物，其中R2是-C(O)N(R25)R26，且R25和R26是甲基。在前述实施方案的进一步实施方案中是式(IIa)的化合物，其中R2是-C(O)N(R25)R26，且R25和R26是乙基。
在前述实施方案的进一步实施方案中是式(IIa)的化合物，其中R2是在前述实施方案的进一步实施方案中是式(IIa)的化合物，其中R2是且R25是任选取代的C1-C6烷基。在前述实施方案的进一步实施方案中是式(IIa)的化合物，其中R2是且R25是甲基。在前述实施方案的进一步实施方案中是式(IIa)的化合物，其中R2是且R25是乙基。
在前述实施方案的进一步实施方案中是式(IIa)的化合物，其中R2是在前述实施方案的进一步实施方案中是式(IIa)的化合物，其中R2是且R25是任选取代的C1-C6烷基。在前述实施方案的进一步实施方案中是式(IIa)的化合物，其中R2是且R25是甲基。在前述实施方案的进一步实施方案中是式(IIa)的化合物，其中R2是且R25是乙基。
在前述实施方案的进一步实施方案中是式(IIa)的化合物，其中R1选自氢、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C2-C6烯基、任选取代的C2-C6炔基、任选取代的C3-C8环烷基、任选取代的芳基、任选取代的-(C1-C2亚烷基)-(芳基)、任选取代的C2-C9杂环烷基、任选取代的杂芳基和任选取代的-(C1-C2亚烷基)-(杂芳基)。在前述实施方案的进一步实施方案中是式(IIa)的化合物，其中R1是氢。在前述实施方案的进一步实施方案中是式(IIa)的化合物，其中R1是任选取代的C1-C6烷基。在前述实施方案的进一步实施方案中是式(IIa)的化合物，其中R1是甲基。在前述实施方案的进一步实施方案中是式(IIa)的化合物，其中R1是任选取代的C2-C6烯基。在前述实施方案的进一步实施方案中是式(IIa)的化合物，其中R1是任选取代的C2-C6炔基。
在前述实施方案的进一步实施方案中是式(IIa)的化合物，其中R1和R2与它们所连接的碳原子一起形成任选取代的C2-C9杂环烷基环或任选取代的杂芳基环。在前述实施方案的进一步实施方案中是式(IIa)的化合物，其中R1和R2与它们所连接的碳原子一起形成任选取代的C2-C9杂环烷基环。在前述实施方案的进一步实施方案中是式(IIa)的化合物，其中R1和R2与它们所连接的碳原子一起形成任选取代的杂芳基环。
在前述实施方案的进一步实施方案中是式(IIa)的化合物，其中R8选自氢、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C3-C8环烷基、任选取代的芳基、任选取代的-(C1-C2亚烷基)-(芳基)、任选取代的杂芳基、任选取代的C2-C9杂环烷基和任选取代的-(C1-C2亚烷基)-(杂芳基)。在前述实施方案的进一步实施方案中是式(IIa)的化合物，其中R8选自氢和任选取代的C1-C6烷基。在前述实施方案的进一步实施方案中是式(IIa)的化合物，其中R8是任选取代的C1-C6烷基。在前述实施方案的进一步实施方案中是式(IIa)的化合物，其中R8是甲基。在前述实施方案的进一步实施方案中是式(IIa)的化合物，其中R8是乙基。在前述实施方案的进一步实施方案中是式(IIa)的化合物，其中R8是氢。
在本文提供的一些实施方案中，式(II)的化合物具有式(IIb)的结构，或其药学上可接受的盐或溶剂合物：
其中：
每个R11独立地选自卤素、-CN、氨基、烷基氨基、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、C3-C8环烷基、C2-C9杂环烷基、芳基、杂芳基、-C(O)OR12、-C(O)N(R13)R14；
每个R12独立地选自氢和C1-C6烷基；
每个R13和R14各自独立地选自氢和C1-C6烷基；或者R13和R14与它们所连接的氮原子一起形成任选取代的C2-C9杂环烷基环；且
n是0、1、2或3。
在一个实施方案中是式(IIb)的化合物，其中p是0。在另一实施方案中是式(IIb)的化合物，其中p是1。在另一实施方案中是式(IIb)的化合物，其中p是2。在另一实施方案中是式(IIb)的化合物，其中p是3。在另一实施方案中是式(IIb)的化合物，其中p是4。
在另一实施方案中是式(IIb)的化合物，其中p是2且每个R31独立地为卤素、-OH、-CN、-NO2、-NH2、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C1-C6烷氧基、任选取代的C1-C6烷基胺、任选取代的C3-C8环烷基、任选取代的C2-C9杂环烷基、芳基或杂芳基。在另一实施方案中是式(IIb)的化合物，其中p是2且每个R31独立地为卤素或任选取代的C1-C6烷基。在另一实施方案中是式(IIb)的化合物，其中p是2且每个R31是卤素。在另一实施方案中是式(IIb)的化合物，其中p是2且每个R31是F。
在另一实施方案中是式(IIb)的化合物，其中R30是F，p是2，且每个R31独立地为卤素、-OH、-CN、-NO2、-NH2、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C1-C6烷氧基、任选取代的C1-C6烷基胺、任选取代的C3-C8环烷基、任选取代的C2-C9杂环烷基、芳基或杂芳基。在另一实施方案中是式(IIb)的化合物，其中R30是F，p是2且每个R31独立地为卤素或任选取代的C1-C6烷基。在另一实施方案中是式(IIb)的化合物，其中R30是F，p是2且每个R31是卤素。在另一实施方案中是式(IIb)的化合物，其中R30是F，p是2且每个R31是F。
在另一实施方案中是式(IIb)的化合物，其中p是1且R31是卤素、-OH、-CN、-NO2、-NH2、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C1-C6烷氧基、任选取代的C1-C6烷基胺、任选取代的C3-C8环烷基、任选取代的C2-C9杂环烷基、芳基或杂芳基。在另一实施方案中是式(IIb)的化合物，其中p是1且R31是卤素或任选取代的C1-C6烷基。在另一实施方案中是式(IIb)的化合物，其中p是1且R31是卤素。在另一实施方案中是式(IIb)的化合物，其中p是1且R31是F。
在另一实施方案中是式(IIb)的化合物，其中R30是F，p是1且R31是卤素、-OH、-CN、-NO2、-NH2、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C1-C6烷氧基、任选取代的C1-C6烷基胺、任选取代的C3-C8环烷基、任选取代的C2-C9杂环烷基、芳基或杂芳基。在另一实施方案中是式(IIb)的化合物，其中R30是F，p是1且R31是卤素或任选取代的C1-C6烷基。在另一实施方案中是式(IIb)的化合物，其中R30是F，p是1且R31是卤素。在另一实施方案中是式(IIb)的化合物，其中R30是F，p是1且R31是F。
在另一实施方案中是式(IIb)的化合物，其中R30是p是2，且每个R31独立地为卤素、-OH、-CN、-NO2、-NH2、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C1-C6烷氧基、任选取代的C1-C6烷基胺、任选取代的C3-C8环烷基、任选取代的C2-C9杂环烷基、芳基或杂芳基。在另一实施方案中是式(IIb)的化合物，其中R30是p是2且每个R31独立地为卤素或任选取代的C1-C6烷基。在另一实施方案中是式(IIb)的化合物，其中R30是p是2且每个R31是卤素。在另一实施方案中是式(IIb)的化合物，其中R30是p是2且每个R31是F。
在另一实施方案中是式(IIb)的化合物，其中R30是p是1且R31是卤素、-OH、-CN、-NO2、-NH2、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C1-C6烷氧基、任选取代的C1-C6烷基胺、任选取代的C3-C8环烷基、任选取代的C2-C9杂环烷基、芳基或杂芳基。在另一实施方案中是式(IIb)的化合物，其中R30是p是1且R31是卤素或任选取代的C1-C6烷基。在另一实施方案中是式(IIb)的化合物，其中R30是p是1且R31是卤素。在另一实施方案中是式(IIb)的化合物，其中R30是p是1且R31是F。
在另一实施方案中是式(IIb)的化合物，其中R30是且p是0。
在另一实施方案中是式(IIb)的化合物，其中R30是p是2，且每个R31独立地为卤素、-OH、-CN、-NO2、-NH2、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C1-C6烷氧基、任选取代的C1-C6烷基胺、任选取代的C3-C8环烷基、任选取代的C2-C9杂环烷基、芳基或杂芳基。在另一实施方案中是式(IIb)的化合物，其中R30是p是2且每个R31独立地为卤素或任选取代的C1-C6烷基。在另一实施方案中是式(IIb)的化合物，其中R30是p是2且每个R31是卤素。在另一实施方案中是式(IIb)的化合物，其中R30是p是2且每个R31是F。
在另一实施方案中是式(IIb)的化合物，其中R30是p是1且R31是卤素、-OH、-CN、-NO2、-NH2、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C1-C6烷氧基、任选取代的C1-C6烷基胺、任选取代的C3-C8环烷基、任选取代的C2-C9杂环烷基、芳基或杂芳基。在另一实施方案中是式(IIb)的化合物，其中R30是p是1且R31是卤素或任选取代的C1-C6烷基。在另一实施方案中是式(IIb)的化合物，其中R30是p是1且R31是卤素。在另一实施方案中是式(IIb)的化合物，其中R30是p是1且R31是F。
在另一实施方案中是式(IIb)的化合物，其中R30是且p是0。
在另一实施方案中是式(IIb)的化合物，其中n是0。在另一实施方案中是式(IIb)的化合物，其中n是1。在另一实施方案中是式(IIb)的化合物，其中n是2。在另一实施方案中是式(IIb)的化合物，其中n是3。
在另一实施方案中是式(IIb)的化合物，其中n是1且R11是卤素。在另一实施方案中是式(IIb)的化合物，其中n是1且R11是F。在另一实施方案中是式(IIb)的化合物，其中n是1且R11是Cl。在另一实施方案中是式(IIb)的化合物，其中n是1且R11是C1-C6烷基。在另一实施方案中是式(IIb)的化合物，其中n是1且R11是C1-C6烷氧基。在另一实施方案中是式(IIb)的化合物，其中n是1且R11是-OCH2CH2OH。在另一实施方案中是式(IIb)的化合物，其中n是2且每个R11独立地为卤素、C1-C6烷基或C1-C6烷氧基。
在另一实施方案中是式(IIb)的化合物，其中R4和R5各自独立地选自氢、卤素和任选取代的C1-C6烷基。在另一实施方案中是式(IIb)的化合物，其中R4和R5各自独立地选自氢和任选取代的C1-C6烷基。在另一实施方案中是式(IIb)的化合物，其中R4和R5各自是氢。在另一实施方案中是式(IIb)的化合物，其中R4和R5各自独立地为任选取代的C1-C6烷基。在另一实施方案中是式(IIb)的化合物，其中R4和R5各自是甲基。在另一实施方案中是式(IIb)的化合物，其中R4和R5形成任选取代的C3-C6环烷基环或任选取代的C2-C7杂环烷基环。在一些实施方案中是式(IIb)的化合物，其中R4和R5形成任选取代的C3-C6环烷基环。在一些实施方案中是式(IIb)的化合物，其中R4和R5形成任选取代的C2-C7杂环烷基环。
在另一实施方案中是式(IIb)的化合物，其中R6和R7各自独立地选自氢、卤素和任选取代的C1-C6烷基。在另一实施方案中是式(IIb)的化合物，其中R6和R7各自独立地选自氢和任选取代的C1-C6烷基。在另一实施方案中是式(IIb)的化合物，其中R6和R7各自独立地为任选取代的C1-C6烷基。在另一实施方案中是式(IIb)的化合物，其中R6和R7各自是甲基。在另一实施方案中是式(IIb)的化合物，其中R6和R7各自是氢。
在前述实施方案的进一步实施方案中是式(IIb)的化合物，其中R2选自-CN、-C(O)OR25、-C(O)N(R25)R26、在前述实施方案的进一步实施方案中是式(IIb)的化合物，其中R2是-CN。
在前述实施方案的进一步实施方案中是式(IIb)的化合物，其中R2是-C(O)OR25。在前述实施方案的进一步实施方案中是式(IIb)的化合物，其中R2是-C(O)OR25，且R25独立地选自氢、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C3-C8环烷基、任选取代的芳基、任选取代的-(C1-C2亚烷基)-(芳基)、任选取代的C2-C9杂环烷基、任选取代的杂芳基和任选取代的-(C1-C2亚烷基)-(杂芳基)。在前述实施方案的进一步实施方案中是式(IIb)的化合物，其中R2是-C(O)OR25，且R25独立地选自氢和任选取代的C1-C6烷基。在前述实施方案的进一步实施方案中是式(IIb)的化合物，其中R2是-C(O)OR25，且R25是氢。在前述实施方案的进一步实施方案中是式(IIb)的化合物，其中R2是-C(O)OR25，且R25是任选取代的C1-C6烷基。在前述实施方案的进一步实施方案中是式(IIb)的化合物，其中R2是-C(O)OR25，且R25是未取代的C1-C6烷基。在前述实施方案的进一步实施方案中是式(IIb)的化合物，其中R2是-C(O)OR25，且R25是甲基。在前述实施方案的进一步实施方案中是式(IIb)的化合物，其中R2是-C(O)OR25，且R25是乙基。
在前述实施方案的进一步实施方案中是式(IIb)的化合物，其中R2是-C(O)N(R25)R26。在前述实施方案的进一步实施方案中是式(IIb)的化合物，其中R2是-C(O)N(R25)R26，且R25和R26各自独立地选自氢、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C3-C8环烷基、任选取代的芳基、任选取代的-(C1-C2亚烷基)-(芳基)、任选取代的C2-C9杂环烷基、任选取代的杂芳基和任选取代的-(C1-C2亚烷基)-(杂芳基)。在前述实施方案的进一步实施方案中是式(IIb)的化合物，其中R2是-C(O)N(R25)R26，且R25和R26各自独立地选自氢和任选取代的C1-C6烷基。在前述实施方案的进一步实施方案中是式(IIb)的化合物，其中R2是-C(O)N(R25)R26，且R25和R26是氢。在前述实施方案的进一步实施方案中是式(IIb)的化合物，其中R2是-C(O)N(R25)R26，且R25和R26各自独立地为任选取代的C1-C6烷基。在前述实施方案的进一步实施方案中是式(IIb)的化合物，其中R2是-C(O)N(R25)R26，R25是氢，且R26是任选取代的C1-C6烷基。在前述实施方案的进一步实施方案中是式(IIb)的化合物，其中R2是-C(O)N(R25)R26，且R25和R26各自独立地为未取代的C1-C6烷基。在前述实施方案的进一步实施方案中是式(IIb)的化合物，其中R2是-C(O)N(R25)R26，R25是氢，且R26是甲基。在前述实施方案的进一步实施方案中是式(IIb)的化合物，其中R2是-C(O)N(R25)R26，且R25和R26是甲基。在前述实施方案的进一步实施方案中是式(IIb)的化合物，其中R2是-C(O)N(R25)R26，且R25和R26是乙基。
在前述实施方案的进一步实施方案中是式(IIb)的化合物，其中R2是在前述实施方案的进一步实施方案中是式(IIb)的化合物，其中R2是且R25是任选取代的C1-C6烷基。在前述实施方案的进一步实施方案中是式(IIb)的化合物，其中R2是且R25是甲基。在前述实施方案的进一步实施方案中是式(IIb)的化合物，其中R2是且R25是乙基。
在前述实施方案的进一步实施方案中是式(IIb)的化合物，其中R2是在前述实施方案的进一步实施方案中是式(IIb)的化合物，其中R2是且R25是任选取代的C1-C6烷基。在前述实施方案的进一步实施方案中是式(IIb)的化合物，其中R2是且R25是甲基。在前述实施方案的进一步实施方案中是式(IIb)的化合物，其中R2是且R25是乙基。
在前述实施方案的进一步实施方案中是式(IIb)的化合物，其中R1选自氢、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C2-C6烯基、任选取代的C2-C6炔基、任选取代的C3-C8环烷基、任选取代的芳基、任选取代的-(C1-C2亚烷基)-(芳基)、任选取代的C2-C9杂环烷基、任选取代的杂芳基和任选取代的-(C1-C2亚烷基)-(杂芳基)。在前述实施方案的进一步实施方案中是式(IIb)的化合物，其中R1是氢。在前述实施方案的进一步实施方案中是式(IIb)的化合物，其中R1是任选取代的C1-C6烷基。在前述实施方案的进一步实施方案中是式(IIb)的化合物，其中R1是甲基。在前述实施方案的进一步实施方案中是式(IIb)的化合物，其中R1是任选取代的C2-C6烯基。在前述实施方案的进一步实施方案中是式(IIb)的化合物，其中R1是任选取代的C2-C6炔基。
在前述实施方案的进一步实施方案中是式(IIb)的化合物，其中R1和R2与它们所连接的碳原子一起形成任选取代的C2-C9杂环烷基环或任选取代的杂芳基环。在前述实施方案的进一步实施方案中是式(IIb)的化合物，其中R1和R2与它们所连接的碳原子一起形成任选取代的C2-C9杂环烷基环。在前述实施方案的进一步实施方案中是式(IIb)的化合物，其中R1和R2与它们所连接的碳原子一起形成任选取代的杂芳基环。
在前述实施方案的进一步实施方案中是式(IIb)的化合物，其中R8选自氢、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C3-C8环烷基、任选取代的芳基、任选取代的-(C1-C2亚烷基)-(芳基)、任选取代的杂芳基、任选取代的C2-C9杂环烷基和任选取代的-(C1-C2亚烷基)-(杂芳基)。在前述实施方案的进一步实施方案中是式(IIb)的化合物，其中R8选自氢和任选取代的C1-C6烷基。在前述实施方案的进一步实施方案中是式(IIb)的化合物，其中R8是任选取代的C1-C6烷基。在前述实施方案的进一步实施方案中是式(IIb)的化合物，其中R8是甲基。在前述实施方案的进一步实施方案中是式(IIb)的化合物，其中R8是乙基。在前述实施方案的进一步实施方案中是式(IIb)的化合物，其中R8是氢。
在本文提供的一些实施方案中，式(II)的化合物具有式(IIc)的结构，或其药学上可接受的盐或溶剂合物：
其中：
每个R11独立地选自卤素、-CN、氨基、烷基氨基、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、C3-C8环烷基、C2-C9杂环烷基、芳基、杂芳基、-C(O)OR12、-C(O)N(R13)R14；
每个R12独立地选自氢和C1-C6烷基；
每个R13和R14各自独立地选自氢和C1-C6烷基；或者R13和R14与它们所连接的氮原子一起形成任选取代的C2-C9杂环烷基环；且
n是0、1、2或3。
在一个实施方案中是式(IIc)的化合物，其中p是0。在另一实施方案中是式(IIc)的化合物，其中p是1。在另一实施方案中是式(IIc)的化合物，其中p是2。在另一实施方案中是式(IIc)的化合物，其中p是3。在另一实施方案中是式(IIc)的化合物，其中p是4。
在另一实施方案中是式(IIc)的化合物，其中p是2且每个R31独立地为卤素、-OH、-CN、-NO2、-NH2、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C1-C6烷氧基、任选取代的C1-C6烷基胺、任选取代的C3-C8环烷基、任选取代的C2-C9杂环烷基、芳基或杂芳基。在另一实施方案中是式(IIc)的化合物，其中p是2且每个R31独立地为卤素或任选取代的C1-C6烷基。在另一实施方案中是式(IIc)的化合物，其中p是2且每个R31是卤素。在另一实施方案中是式(IIc)的化合物，其中p是2且每个R31是F。
在另一实施方案中是式(IIc)的化合物，其中R30是F，p是2，且每个R31独立地为卤素、-OH、-CN、-NO2、-NH2、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C1-C6烷氧基、任选取代的C1-C6烷基胺、任选取代的C3-C8环烷基、任选取代的C2-C9杂环烷基、芳基或杂芳基。在另一实施方案中是式(IIc)的化合物，其中R30是F，p是2且每个R31独立地为卤素或任选取代的C1-C6烷基。在另一实施方案中是式(IIc)的化合物，其中R30是F，p是2且每个R31是卤素。在另一实施方案中是式(IIc)的化合物，其中R30是F，p是2且每个R31是F。
在另一实施方案中是式(IIc)的化合物，其中p是1且R31是卤素、-OH、-CN、-NO2、-NH2、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C1-C6烷氧基、任选取代的C1-C6烷基胺、任选取代的C3-C8环烷基、任选取代的C2-C9杂环烷基、芳基或杂芳基。在另一实施方案中是式(IIc)的化合物，其中p是1且R31是卤素或任选取代的C1-C6烷基。在另一实施方案中是式(IIc)的化合物，其中p是1且R31是卤素。在另一实施方案中是式(IIc)的化合物，其中p是1且R31是F。
在另一实施方案中是式(IIc)的化合物，其中R30是F，p是1且R31是卤素、-OH、-CN、-NO2、-NH2、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C1-C6烷氧基、任选取代的C1-C6烷基胺、任选取代的C3-C8环烷基、任选取代的C2-C9杂环烷基、芳基或杂芳基。在另一实施方案中是式(IIc)的化合物，其中R30是F，p是1且R31是卤素或任选取代的C1-C6烷基。在另一实施方案中是式(IIc)的化合物，其中R30是F，p是1且R31是卤素。在另一实施方案中是式(IIc)的化合物，其中R30是F，p是1且R31是F。
在另一实施方案中是式(IIc)的化合物，其中R30是p是2，且每个R31独立地为卤素、-OH、-CN、-NO2、-NH2、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C1-C6烷氧基、任选取代的C1-C6烷基胺、任选取代的C3-C8环烷基、任选取代的C2-C9杂环烷基、芳基或杂芳基。在另一实施方案中是式(IIc)的化合物，其中R30是p是2且每个R31独立地为卤素或任选取代的C1-C6烷基。在另一实施方案中是式(IIc)的化合物，其中R30是p是2且每个R31是卤素。在另一实施方案中是式(IIc)的化合物，其中R30是p是2且每个R31是F。
在另一实施方案中是式(IIc)的化合物，其中R30是p是1且R31是卤素、-OH、-CN、-NO2、-NH2、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C1-C6烷氧基、任选取代的C1-C6烷基胺、任选取代的C3-C8环烷基、任选取代的C2-C9杂环烷基、芳基或杂芳基。在另一实施方案中是式(IIc)的化合物，其中R30是p是1且R31是卤素或任选取代的C1-C6烷基。在另一实施方案中是式(IIc)的化合物，其中R30是p是1且R31是卤素。在另一实施方案中是式(IIc)的化合物，其中R30是p是1且R31是F。
在另一实施方案中是式(IIc)的化合物，其中R30是且p是0。
在另一实施方案中是式(IIc)的化合物，其中R30是p是2，且每个R31独立地为卤素、-OH、-CN、-NO2、-NH2、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C1-C6烷氧基、任选取代的C1-C6烷基胺、任选取代的C3-C8环烷基、任选取代的C2-C9杂环烷基、芳基或杂芳基。在另一实施方案中是式(IIc)的化合物，其中R30是p是2且每个R31独立地为卤素或任选取代的C1-C6烷基。在另一实施方案中是式(IIc)的化合物，其中R30是p是2且每个R31是卤素。在另一实施方案中是式(IIc)的化合物，其中R30是p是2且每个R31是F。
在另一实施方案中是式(IIc)的化合物，其中R30是p是1且R31是卤素、-OH、-CN、-NO2、-NH2、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C1-C6烷氧基、任选取代的C1-C6烷基胺、任选取代的C3-C8环烷基、任选取代的C2-C9杂环烷基、芳基或杂芳基。在另一实施方案中是式(IIc)的化合物，其中R30是p是1且R31是卤素或任选取代的C1-C6烷基。在另一实施方案中是式(IIc)的化合物，其中R30是p是1且R31是卤素。在另一实施方案中是式(IIc)的化合物，其中R30是p是1且R31是F。
在另一实施方案中是式(IIc)的化合物，其中R30是且p是0。
在另一实施方案中是式(IIc)的化合物，其中n是0。在另一实施方案中是式(IIc)的化合物，其中n是1。在另一实施方案中是式(IIc)的化合物，其中n是2。在另一实施方案中是式(IIc)的化合物，其中n是3。
在另一实施方案中是式(IIc)的化合物，其中n是1且R11是卤素。在另一实施方案中是式(IIc)的化合物，其中n是1且R11是F。在另一实施方案中是式(IIc)的化合物，其中n是1且R11是Cl。在另一实施方案中是式(IIc)的化合物，其中n是1且R11是C1-C6烷基。在另一实施方案中是式(IIc)的化合物，其中n是1且R11是C1-C6烷氧基。在另一实施方案中是式(IIc)的化合物，其中n是1且R11是-OCH2CH2OH。在另一实施方案中是式(IIc)的化合物，其中n是2且每个R11独立地为卤素、C1-C6烷基或C1-C6烷氧基。
在另一实施方案中是式(IIc)的化合物，其中R4和R5各自独立地选自氢、卤素和任选取代的C1-C6烷基。在另一实施方案中是式(IIc)的化合物，其中R4和R5各自独立地选自氢和任选取代的C1-C6烷基。在另一实施方案中是式(IIc)的化合物，其中R4和R5各自是氢。在另一实施方案中是式(IIc)的化合物，其中R4和R5各自独立地为任选取代的C1-C6烷基。在另一实施方案中是式(IIc)的化合物，其中R4和R5各自是甲基。在另一实施方案中是式(IIc)的化合物，其中R4和R5形成任选取代的C3-C6环烷基环或任选取代的C2-C7杂环烷基环。在一些实施方案中是式(IIc)的化合物，其中R4和R5形成任选取代的C3-C6环烷基环。在一些实施方案中是式(IIc)的化合物，其中R4和R5形成任选取代的C2-C7杂环烷基环。
在另一实施方案中是式(IIc)的化合物，其中R6和R7各自独立地选自氢、卤素和任选取代的C1-C6烷基。在另一实施方案中是式(IIc)的化合物，其中R6和R7各自独立地选自氢和任选取代的C1-C6烷基。在另一实施方案中是式(IIc)的化合物，其中R6和R7各自独立地为任选取代的C1-C6烷基。在另一实施方案中是式(IIc)的化合物，其中R6和R7各自是甲基。在另一实施方案中是式(IIc)的化合物，其中R6和R7各自是氢。
在前述实施方案的进一步实施方案中是式(IIc)的化合物，其中R2选自-CN、-C(O)OR25、-C(O)N(R25)R26、在前述实施方案的进一步实施方案中是式(IIc)的化合物，其中R2是-CN。
在前述实施方案的进一步实施方案中是式(IIc)的化合物，其中R2是-C(O)OR25。在前述实施方案的进一步实施方案中是式(IIc)的化合物，其中R2是-C(O)OR25，且R25独立地选自氢、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C3-C8环烷基、任选取代的芳基、任选取代的-(C1-C2亚烷基)-(芳基)、任选取代的C2-C9杂环烷基、任选取代的杂芳基和任选取代的-(C1-C2亚烷基)-(杂芳基)。在前述实施方案的进一步实施方案中是式(IIc)的化合物，其中R2是-C(O)OR25，且R25独立地选自氢和任选取代的C1-C6烷基。在前述实施方案的进一步实施方案中是式(IIc)的化合物，其中R2是-C(O)OR25，且R25是氢。在前述实施方案的进一步实施方案中是式(IIc)的化合物，其中R2是-C(O)OR25，且R25是任选取代的C1-C6烷基。在前述实施方案的进一步实施方案中是式(IIc)的化合物，其中R2是-C(O)OR25，且R25是未取代的C1-C6烷基。在前述实施方案的进一步实施方案中是式(IIc)的化合物，其中R2是-C(O)OR25，且R25是甲基。在前述实施方案的进一步实施方案中是式(IIc)的化合物，其中R2是-C(O)OR25，且R25是乙基。
在前述实施方案的进一步实施方案中是式(IIc)的化合物，其中R2是-C(O)N(R25)R26。在前述实施方案的进一步实施方案中是式(IIc)的化合物，其中R2是-C(O)N(R25)R26，且R25和R26各自独立地选自氢、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C3-C8环烷基、任选取代的芳基、任选取代的-(C1-C2亚烷基)-(芳基)、任选取代的C2-C9杂环烷基、任选取代的杂芳基和任选取代的-(C1-C2亚烷基)-(杂芳基)。在前述实施方案的进一步实施方案中是式(IIc)的化合物，其中R2是-C(O)N(R25)R26，且R25和R26各自独立地选自氢和任选取代的C1-C6烷基。在前述实施方案的进一步实施方案中是式(IIc)的化合物，其中R2是-C(O)N(R25)R26，且R25和R26是氢。在前述实施方案的进一步实施方案中是式(IIc)的化合物，其中R2是-C(O)N(R25)R26，且R25和R26各自独立地为任选取代的C1-C6烷基。在前述实施方案的进一步实施方案中是式(IIc)的化合物，其中R2是-C(O)N(R25)R26，R25是氢，且R26是任选取代的C1-C6烷基。在前述实施方案的进一步实施方案中是式(IIc)的化合物，其中R2是-C(O)N(R25)R26，且R25和R26各自独立地为未取代的C1-C6烷基。在前述实施方案的进一步实施方案中是式(IIc)的化合物，其中R2是-C(O)N(R25)R26，R25是氢，且R26是甲基。在前述实施方案的进一步实施方案中是式(IIc)的化合物，其中R2是-C(O)N(R25)R26，且R25和R26是甲基。在前述实施方案的进一步实施方案中是式(IIc)的化合物，其中R2是-C(O)N(R25)R26，且R25和R26是乙基。
在前述实施方案的进一步实施方案中是式(IIc)的化合物，其中R2是在前述实施方案的进一步实施方案中是式(IIc)的化合物，其中R2是且R25是任选取代的C1-C6烷基。在前述实施方案的进一步实施方案中是式(IIc)的化合物，其中R2是且R25是甲基。在前述实施方案的进一步实施方案中是式(IIc)的化合物，其中R2是且R25是乙基。
在前述实施方案的进一步实施方案中是式(IIc)的化合物，其中R2是在前述实施方案的进一步实施方案中是式(IIc)的化合物，其中R2是且R25是任选取代的C1-C6烷基。在前述实施方案的进一步实施方案中是式(IIc)的化合物，其中R2是且R25是甲基。在前述实施方案的进一步实施方案中是式(IIc)的化合物，其中R2是且R25是乙基。
在前述实施方案的进一步实施方案中是式(IIc)的化合物，其中R1选自氢、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C2-C6烯基、任选取代的C2-C6炔基、任选取代的C3-C8环烷基、任选取代的芳基、任选取代的-(C1-C2亚烷基)-(芳基)、任选取代的C2-C9杂环烷基、任选取代的杂芳基和任选取代的-(C1-C2亚烷基)-(杂芳基)。在前述实施方案的进一步实施方案中是式(IIc)的化合物，其中R1是氢。在前述实施方案的进一步实施方案中是式(IIc)的化合物，其中R1是任选取代的C1-C6烷基。在前述实施方案的进一步实施方案中是式(IIc)的化合物，其中R1是甲基。在前述实施方案的进一步实施方案中是式(IIc)的化合物，其中R1是任选取代的C2-C6烯基。在前述实施方案的进一步实施方案中是式(IIc)的化合物，其中R1是任选取代的C2-C6炔基。
在前述实施方案的进一步实施方案中是式(IIc)的化合物，其中R1和R2与它们所连接的碳原子一起形成任选取代的C2-C9杂环烷基环或任选取代的杂芳基环。在前述实施方案的进一步实施方案中是式(IIc)的化合物，其中R1和R2与它们所连接的碳原子一起形成任选取代的C2-C9杂环烷基环。在前述实施方案的进一步实施方案中是式(IIc)的化合物，其中R1和R2与它们所连接的碳原子一起形成任选取代的杂芳基环。
在前述实施方案的进一步实施方案中是式(IIc)的化合物，其中R8选自氢、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C3-C8环烷基、任选取代的芳基、任选取代的-(C1-C2亚烷基)-(芳基)、任选取代的杂芳基、任选取代的C2-C9杂环烷基和任选取代的-(C1-C2亚烷基)-(杂芳基)。在前述实施方案的进一步实施方案中是式(IIc)的化合物，其中R8选自氢和任选取代的C1-C6烷基。在前述实施方案的进一步实施方案中是式(IIc)的化合物，其中R8是任选取代的C1-C6烷基。在前述实施方案的进一步实施方案中是式(IIc)的化合物，其中R8是甲基。在前述实施方案的进一步实施方案中是式(IIc)的化合物，其中R8是乙基。在前述实施方案的进一步实施方案中是式(IIc)的化合物，其中R8是氢。
在本文提供的一些实施方案中，式(II)的化合物具有式(IId)的结构，或其药学上可接受的盐或溶剂合物：
其中：
每个R11独立地选自卤素、-CN、氨基、烷基氨基、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、C3-C8环烷基、C2-C9杂环烷基、芳基、杂芳基、-C(O)OR12、-C(O)N(R13)R14；
每个R12独立地选自氢和C1-C6烷基；
每个R13和R14各自独立地选自氢和C1-C6烷基；或者R13和R14与它们所连接的氮原子一起形成任选取代的C2-C9杂环烷基环；且
n是0、1、2或3。
在一个实施方案中是式(IId)的化合物，其中p是0。在另一实施方案中是式(IId)的化合物，其中p是1。在另一实施方案中是式(IId)的化合物，其中p是2。在另一实施方案中是式(IId)的化合物，其中p是3。在另一实施方案中是式(IId)的化合物，其中p是4。
在另一实施方案中是式(IId)的化合物，其中p是2且每个R31独立地为卤素、-OH、-CN、-NO2、-NH2、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C1-C6烷氧基、任选取代的C1-C6烷基胺、任选取代的C3-C8环烷基、任选取代的C2-C9杂环烷基、芳基或杂芳基。在另一实施方案中是式(IId)的化合物，其中p是2且每个R31独立地为卤素或任选取代的C1-C6烷基。在另一实施方案中是式(IId)的化合物，其中p是2且每个R31是卤素。在另一实施方案中是式(IId)的化合物，其中p是2且每个R31是F。
在另一实施方案中是式(IId)的化合物，其中R30是F，p是2，且每个R31独立地为卤素、-OH、-CN、-NO2、-NH2、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C1-C6烷氧基、任选取代的C1-C6烷基胺、任选取代的C3-C8环烷基、任选取代的C2-C9杂环烷基、芳基或杂芳基。在另一实施方案中是式(IId)的化合物，其中R30是F，p是2且每个R31独立地为卤素或任选取代的C1-C6烷基。在另一实施方案中是式(IId)的化合物，其中R30是F，p是2且每个R31是卤素。在另一实施方案中是式(IId)的化合物，其中R30是F，p是2且每个R31是F。
在另一实施方案中是式(IId)的化合物，其中p是1且R31是卤素、-OH、-CN、-NO2、-NH2、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C1-C6烷氧基、任选取代的C1-C6烷基胺、任选取代的C3-C8环烷基、任选取代的C2-C9杂环烷基、芳基或杂芳基。在另一实施方案中是式(IId)的化合物，其中p是1且R31是卤素或任选取代的C1-C6烷基。在另一实施方案中是式(IId)的化合物，其中p是1且R31是卤素。在另一实施方案中是式(IId)的化合物，其中p是1且R31是F。
在另一实施方案中是式(IId)的化合物，其中R30是F，p是1且R31是卤素、-OH、-CN、-NO2、-NH2、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C1-C6烷氧基、任选取代的C1-C6烷基胺、任选取代的C3-C8环烷基、任选取代的C2-C9杂环烷基、芳基或杂芳基。在另一实施方案中是式(IId)的化合物，其中R30是F，p是1且R31是卤素或任选取代的C1-C6烷基。在另一实施方案中是式(IId)的化合物，其中R30是F，p是1且R31是卤素。在另一实施方案中是式(IId)的化合物，其中R30是F，p是1且R31是F。
在另一实施方案中是式(IId)的化合物，其中R30是p是2，且每个R31独立地为卤素、-OH、-CN、-NO2、-NH2、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C1-C6烷氧基、任选取代的C1-C6烷基胺、任选取代的C3-C8环烷基、任选取代的C2-C9杂环烷基、芳基或杂芳基。在另一实施方案中是式(IId)的化合物，其中R30是p是2且每个R31独立地为卤素或任选取代的C1-C6烷基。在另一实施方案中是式(IId)的化合物，其中R30是p是2且每个R31是卤素。在另一实施方案中是式(IId)的化合物，其中R30是p是2且每个R31是F。
在另一实施方案中是式(IId)的化合物，其中R30是p是1且R31是卤素、-OH、-CN、-NO2、-NH2、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C1-C6烷氧基、任选取代的C1-C6烷基胺、任选取代的C3-C8环烷基、任选取代的C2-C9杂环烷基、芳基或杂芳基。在另一实施方案中是式(IId)的化合物，其中R30是p是1且R31是卤素或任选取代的C1-C6烷基。在另一实施方案中是式(IId)的化合物，其中R30是p是1且R31是卤素。在另一实施方案中是式(IId)的化合物，其中R30是p是1且R31是F。
在另一实施方案中是式(IId)的化合物，其中R30是且p是0。
在另一实施方案中是式(IId)的化合物，其中R30是p是2，且每个R31独立地为卤素、-OH、-CN、-NO2、-NH2、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C1-C6烷氧基、任选取代的C1-C6烷基胺、任选取代的C3-C8环烷基、任选取代的C2-C9杂环烷基、芳基或杂芳基。在另一实施方案中是式(IId)的化合物，其中R30是p是2且每个R31独立地为卤素或任选取代的C1-C6烷基。在另一实施方案中是式(IId)的化合物，其中R30是p是2且每个R31是卤素。在另一实施方案中是式(IId)的化合物，其中R30是p是2且每个R31是F。
在另一实施方案中是式(IId)的化合物，其中R30是p是1且R31是卤素、-OH、-CN、-NO2、-NH2、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C1-C6烷氧基、任选取代的C1-C6烷基胺、任选取代的C3-C8环烷基、任选取代的C2-C9杂环烷基、芳基或杂芳基。在另一实施方案中是式(IId)的化合物，其中R30是p是1且R31是卤素或任选取代的C1-C6烷基。在另一实施方案中是式(IId)的化合物，其中R30是p是1且R31是卤素。在另一实施方案中是式(IId)的化合物，其中R30是p是1且R31是F。
在另一实施方案中是式(IId)的化合物，其中R30是且p是0。
在另一实施方案中是式(IId)的化合物，其中n是0。在另一实施方案中是式(IId)的化合物，其中n是1。在另一实施方案中是式(IId)的化合物，其中n是2。在另一实施方案中是式(IId)的化合物，其中n是3。
在另一实施方案中是式(IId)的化合物，其中n是1且R11是卤素。在另一实施方案中是式(IId)的化合物，其中n是1且R11是F。在另一实施方案中是式(IId)的化合物，其中n是1且R11是Cl。在另一实施方案中是式(IId)的化合物，其中n是1且R11是C1-C6烷基。在另一实施方案中是式(IId)的化合物，其中n是1且R11是C1-C6烷氧基。在另一实施方案中是式(IId)的化合物，其中n是1且R11是-OCH2CH2OH。在另一实施方案中是式(IId)的化合物，其中n是2且每个R11独立地为卤素、C1-C6烷基或C1-C6烷氧基。
在另一实施方案中是式(IId)的化合物，其中R4和R5各自独立地选自氢、卤素和任选取代的C1-C6烷基。在另一实施方案中是式(IId)的化合物，其中R4和R5各自独立地选自氢和任选取代的C1-C6烷基。在另一实施方案中是式(IId)的化合物，其中R4和R5各自是氢。在另一实施方案中是式(IId)的化合物，其中R4和R5各自独立地为任选取代的C1-C6烷基。在另一实施方案中是式(IId)的化合物，其中R4和R5各自是甲基。在另一实施方案中是式(IId)的化合物，其中R4和R5形成任选取代的C3-C6环烷基环或任选取代的C2-C7杂环烷基环。在一些实施方案中是式(IId)的化合物，其中R4和R5形成任选取代的C3-C6环烷基环。在一些实施方案中是式(IId)的化合物，其中R4和R5形成任选取代的C2-C7杂环烷基环。
在另一实施方案中是式(IId)的化合物，其中R6和R7各自独立地选自氢、卤素和任选取代的C1-C6烷基。在另一实施方案中是式(IId)的化合物，其中R6和R7各自独立地选自氢和任选取代的C1-C6烷基。在另一实施方案中是式(IId)的化合物，其中R6和R7各自独立地为任选取代的C1-C6烷基。在另一实施方案中是式(IId)的化合物，其中R6和R7各自是甲基。在另一实施方案中是式(IId)的化合物，其中R6和R7各自是氢。
在前述实施方案的进一步实施方案中是式(IId)的化合物，其中R2选自-CN、-C(O)OR25、-C(O)N(R25)R26、在前述实施方案的进一步实施方案中是式(IId)的化合物，其中R2是-CN。
在前述实施方案的进一步实施方案中是式(IId)的化合物，其中R2是-C(O)OR25。在前述实施方案的进一步实施方案中是式(IId)的化合物，其中R2是-C(O)OR25，且R25独立地选自氢、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C3-C8环烷基、任选取代的芳基、任选取代的-(C1-C2亚烷基)-(芳基)、任选取代的C2-C9杂环烷基、任选取代的杂芳基和任选取代的-(C1-C2亚烷基)-(杂芳基)。在前述实施方案的进一步实施方案中是式(IId)的化合物，其中R2是-C(O)OR25，且R25独立地选自氢和任选取代的C1-C6烷基。在前述实施方案的进一步实施方案中是式(IId)的化合物，其中R2是-C(O)OR25，且R25是氢。在前述实施方案的进一步实施方案中是式(IId)的化合物，其中R2是-C(O)OR25，且R25是任选取代的C1-C6烷基。在前述实施方案的进一步实施方案中是式(IId)的化合物，其中R2是-C(O)OR25，且R25是未取代的C1-C6烷基。在前述实施方案的进一步实施方案中是式(IId)的化合物，其中R2是-C(O)OR25，且R25是甲基。在前述实施方案的进一步实施方案中是式(IId)的化合物，其中R2是-C(O)OR25，且R25是乙基。
在前述实施方案的进一步实施方案中是式(IId)的化合物，其中R2是-C(O)N(R25)R26。在前述实施方案的进一步实施方案中是式(IId)的化合物，其中R2是-C(O)N(R25)R26，且R25和R26各自独立地选自氢、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C3-C8环烷基、任选取代的芳基、任选取代的-(C1-C2亚烷基)-(芳基)、任选取代的C2-C9杂环烷基、任选取代的杂芳基和任选取代的-(C1-C2亚烷基)-(杂芳基)。在前述实施方案的进一步实施方案中是式(IId)的化合物，其中R2是-C(O)N(R25)R26，且R25和R26各自独立地选自氢和任选取代的C1-C6烷基。在前述实施方案的进一步实施方案中是式(IId)的化合物，其中R2是-C(O)N(R25)R26，且R25和R26是氢。在前述实施方案的进一步实施方案中是式(IId)的化合物，其中R2是-C(O)N(R25)R26，且R25和R26各自独立地为任选取代的C1-C6烷基。在前述实施方案的进一步实施方案中是式(IId)的化合物，其中R2是-C(O)N(R25)R26，R25是氢，且R26是任选取代的C1-C6烷基。在前述实施方案的进一步实施方案中是式(IId)的化合物，其中R2是-C(O)N(R25)R26，且R25和R26各自独立地为未取代的C1-C6烷基。在前述实施方案的进一步实施方案中是式(IId)的化合物，其中R2是-C(O)N(R25)R26，R25是氢，且R26是甲基。在前述实施方案的进一步实施方案中是式(IId)的化合物，其中R2是-C(O)N(R25)R26，且R25和R26是甲基。在前述实施方案的进一步实施方案中是式(IId)的化合物，其中R2是-C(O)N(R25)R26，且R25和R26是乙基。
在前述实施方案的进一步实施方案中是式(IId)的化合物，其中R2是在前述实施方案的进一步实施方案中是式(IId)的化合物，其中R2是且R25是任选取代的C1-C6烷基。在前述实施方案的进一步实施方案中是式(IId)的化合物，其中R2是且R25是甲基。在前述实施方案的进一步实施方案中是式(IId)的化合物，其中R2是且R25是乙基。
在前述实施方案的进一步实施方案中是式(IId)的化合物，其中R2是在前述实施方案的进一步实施方案中是式(IId)的化合物，其中R2是且R25是任选取代的C1-C6烷基。在前述实施方案的进一步实施方案中是式(IId)的化合物，其中R2是且R25是甲基。在前述实施方案的进一步实施方案中是式(IId)的化合物，其中R2是且R25是乙基。
在前述实施方案的进一步实施方案中是式(IId)的化合物，其中R1选自氢、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C2-C6烯基、任选取代的C2-C6炔基、任选取代的C3-C8环烷基、任选取代的芳基、任选取代的-(C1-C2亚烷基)-(芳基)、任选取代的C2-C9杂环烷基、任选取代的杂芳基和任选取代的-(C1-C2亚烷基)-(杂芳基)。在前述实施方案的进一步实施方案中是式(IId)的化合物，其中R1是氢。在前述实施方案的进一步实施方案中是式(IId)的化合物，其中R1是任选取代的C1-C6烷基。在前述实施方案的进一步实施方案中是式(IId)的化合物，其中R1是甲基。在前述实施方案的进一步实施方案中是式(IId)的化合物，其中R1是任选取代的C2-C6烯基。在前述实施方案的进一步实施方案中是式(IId)的化合物，其中R1是任选取代的C2-C6炔基。
在前述实施方案的进一步实施方案中是式(IId)的化合物，其中R1和R2与它们所连接的碳原子一起形成任选取代的C2-C9杂环烷基环或任选取代的杂芳基环。在前述实施方案的进一步实施方案中是式(IId)的化合物，其中R1和R2与它们所连接的碳原子一起形成任选取代的C2-C9杂环烷基环。在前述实施方案的进一步实施方案中是式(IId)的化合物，其中R1和R2与它们所连接的碳原子一起形成任选取代的杂芳基环。
在前述实施方案的进一步实施方案中是式(IId)的化合物，其中R8选自氢、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C3-C8环烷基、任选取代的芳基、任选取代的-(C1-C2亚烷基)-(芳基)、任选取代的杂芳基、任选取代的C2-C9杂环烷基和任选取代的-(C1-C2亚烷基)-(杂芳基)。在前述实施方案的进一步实施方案中是式(IId)的化合物，其中R8选自氢和任选取代的C1-C6烷基。在前述实施方案的进一步实施方案中是式(IId)的化合物，其中R8是任选取代的C1-C6烷基。在前述实施方案的进一步实施方案中是式(IId)的化合物，其中R8是甲基。在前述实施方案的进一步实施方案中是式(IId)的化合物，其中R8是乙基。在前述实施方案的进一步实施方案中是式(IId)的化合物，其中R8是氢。
在本文提供的一些实施方案中，式(II)的化合物具有式(IIe)的结构，或其药学上可接受的盐或溶剂合物：
其中：
每个R11独立地选自卤素、-CN、氨基、烷基氨基、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、C3-C8环烷基、C2-C9杂环烷基、芳基、杂芳基、-C(O)OR12、-C(O)N(R13)R14；
每个R12独立地选自氢和C1-C6烷基；
每个R13和R14各自独立地选自氢和C1-C6烷基；或者R13和R14与它们所连接的氮原子一起形成任选取代的C2-C9杂环烷基环；且
n是0、1或2。
在一个实施方案中是式(IIe)的化合物，其中p是0。在另一实施方案中是式(IIe)的化合物，其中p是1。在另一实施方案中是式(IIe)的化合物，其中p是2。在另一实施方案中是式(IIe)的化合物，其中p是3。在另一实施方案中是式(IIe)的化合物，其中p是4。
在另一实施方案中是式(IIe)的化合物，其中p是2且每个R31独立地为卤素、-OH、-CN、-NO2、-NH2、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C1-C6烷氧基、任选取代的C1-C6烷基胺、任选取代的C3-C8环烷基、任选取代的C2-C9杂环烷基、芳基或杂芳基。在另一实施方案中是式(IIe)的化合物，其中p是2且每个R31独立地为卤素或任选取代的C1-C6烷基。在另一实施方案中是式(IIe)的化合物，其中p是2且每个R31是卤素。在另一实施方案中是式(IIe)的化合物，其中p是2且每个R31是F。
在另一实施方案中是式(IIe)的化合物，其中R30是F，p是2，且每个R31独立地为卤素、-OH、-CN、-NO2、-NH2、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C1-C6烷氧基、任选取代的C1-C6烷基胺、任选取代的C3-C8环烷基、任选取代的C2-C9杂环烷基、芳基或杂芳基。在另一实施方案中是式(IIe)的化合物，其中R30是F，p是2且每个R31独立地为卤素或任选取代的C1-C6烷基。在另一实施方案中是式(IIe)的化合物，其中R30是F，p是2且每个R31是卤素。在另一实施方案中是式(IIe)的化合物，其中R30是F，p是2且每个R31是F。
在另一实施方案中是式(IIe)的化合物，其中p是1且R31是卤素、-OH、-CN、-NO2、-NH2、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C1-C6烷氧基、任选取代的C1-C6烷基胺、任选取代的C3-C8环烷基、任选取代的C2-C9杂环烷基、芳基或杂芳基。在另一实施方案中是式(IIe)的化合物，其中p是1且R31是卤素或任选取代的C1-C6烷基。在另一实施方案中是式(IIe)的化合物，其中p是1且R31是卤素。在另一实施方案中是式(IIe)的化合物，其中p是1且R31是F。
在另一实施方案中是式(IIe)的化合物，其中R30是F，p是1且R31是卤素、-OH、-CN、-NO2、-NH2、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C1-C6烷氧基、任选取代的C1-C6烷基胺、任选取代的C3-C8环烷基、任选取代的C2-C9杂环烷基、芳基或杂芳基。在另一实施方案中是式(IIe)的化合物，其中R30是F，p是1且R31是卤素或任选取代的C1-C6烷基。在另一实施方案中是式(IIe)的化合物，其中R30是F，p是1且R31是卤素。在另一实施方案中是式(IIe)的化合物，其中R30是F，p是1且R31是F。
在另一实施方案中是式(IIe)的化合物，其中R30是p是2，且每个R31独立地为卤素、-OH、-CN、-NO2、-NH2、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C1-C6烷氧基、任选取代的C1-C6烷基胺、任选取代的C3-C8环烷基、任选取代的C2-C9杂环烷基、芳基或杂芳基。在另一实施方案中是式(IIe)的化合物，其中R30是p是2且每个R31独立地为卤素或任选取代的C1-C6烷基。在另一实施方案中是式(IIe)的化合物，其中R30是p是2且每个R31是卤素。在另一实施方案中是式(IIe)的化合物，其中R30是p是2且每个R31是F。
在另一实施方案中是式(IIe)的化合物，其中R30是p是1且R31是卤素、-OH、-CN、-NO2、-NH2、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C1-C6烷氧基、任选取代的C1-C6烷基胺、任选取代的C3-C8环烷基、任选取代的C2-C9杂环烷基、芳基或杂芳基。在另一实施方案中是式(IIe)的化合物，其中R30是p是1且R31是卤素或任选取代的C1-C6烷基。在另一实施方案中是式(IIe)的化合物，其中R30是p是1且R31是卤素。在另一实施方案中是式(IIe)的化合物，其中R30是p是1且R31是F。
在另一实施方案中是式(IIe)的化合物，其中R30是且p是0。
在另一实施方案中是式(IIe)的化合物，其中R30是p是2，且每个R31独立地为卤素、-OH、-CN、-NO2、-NH2、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C1-C6烷氧基、任选取代的C1-C6烷基胺、任选取代的C3-C8环烷基、任选取代的C2-C9杂环烷基、芳基或杂芳基。在另一实施方案中是式(IIe)的化合物，其中R30是p是2且每个R31独立地为卤素或任选取代的C1-C6烷基。在另一实施方案中是式(IIe)的化合物，其中R30是p是2且每个R31是卤素。在另一实施方案中是式(IIe)的化合物，其中R30是p是2且每个R31是F。
在另一实施方案中是式(IIe)的化合物，其中R30是p是1且R31是卤素、-OH、-CN、-NO2、-NH2、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C1-C6烷氧基、任选取代的C1-C6烷基胺、任选取代的C3-C8环烷基、任选取代的C2-C9杂环烷基、芳基或杂芳基。在另一实施方案中是式(IIe)的化合物，其中R30是p是1且R31是卤素或任选取代的C1-C6烷基。在另一实施方案中是式(IIe)的化合物，其中R30是p是1且R31是卤素。在另一实施方案中是式(IIe)的化合物，其中R30是p是1且R31是F。
在另一实施方案中是式(IIe)的化合物，其中R30是且p是0。
在另一实施方案中是式(IIe)的化合物，其中n是0。在另一实施方案中是式(IIe)的化合物，其中n是1。在另一实施方案中是式(IIe)的化合物，其中n是2。
在另一实施方案中是式(IIe)的化合物，其中n是1且R11是卤素。在另一实施方案中是式(IIe)的化合物，其中n是1且R11是F。在另一实施方案中是式(IIe)的化合物，其中n是1且R11是Cl。在另一实施方案中是式(IIe)的化合物，其中n是1且R11是C1-C6烷基。在另一实施方案中是式(IIe)的化合物，其中n是1且R11是C1-C6烷氧基。在另一实施方案中是式(IIe)的化合物，其中n是1且R11是-OCH2CH2OH。在另一实施方案中是式(IIe)的化合物，其中n是2且每个R11独立地为卤素、C1-C6烷基或C1-C6烷氧基。
在另一实施方案中是式(IIe)的化合物，其中R4和R5各自独立地选自氢、卤素和任选取代的C1-C6烷基。在另一实施方案中是式(IIe)的化合物，其中R4和R5各自独立地选自氢和任选取代的C1-C6烷基。在另一实施方案中是式(IIe)的化合物，其中R4和R5各自是氢。在另一实施方案中是式(IIe)的化合物，其中R4和R5各自独立地为任选取代的C1-C6烷基。在另一实施方案中是式(IIe)的化合物，其中R4和R5各自是甲基。在另一实施方案中是式(IIe)的化合物，其中R4和R5形成任选取代的C3-C6环烷基环或任选取代的C2-C7杂环烷基环。在一些实施方案中是式(IIe)的化合物，其中R4和R5形成任选取代的C3-C6环烷基环。在一些实施方案中是式(IIe)的化合物，其中R4和R5形成任选取代的C2-C7杂环烷基环。
在另一实施方案中是式(IIe)的化合物，其中R6和R7各自独立地选自氢、卤素和任选取代的C1-C6烷基。在另一实施方案中是式(IIe)的化合物，其中R6和R7各自独立地选自氢和任选取代的C1-C6烷基。在另一实施方案中是式(IIe)的化合物，其中R6和R7各自独立地为任选取代的C1-C6烷基。在另一实施方案中是式(IIe)的化合物，其中R6和R7各自是甲基。在另一实施方案中是式(IIe)的化合物，其中R6和R7各自是氢。
在前述实施方案的进一步实施方案中是式(IIe)的化合物，其中R2选自-CN、-C(O)OR25、-C(O)N(R25)R26、在前述实施方案的进一步实施方案中是式(IIe)的化合物，其中R2是-CN。
在前述实施方案的进一步实施方案中是式(IIe)的化合物，其中R2是-C(O)OR25。在前述实施方案的进一步实施方案中是式(IIe)的化合物，其中R2是-C(O)OR25，且R25独立地选自氢、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C3-C8环烷基、任选取代的芳基、任选取代的-(C1-C2亚烷基)-(芳基)、任选取代的C2-C9杂环烷基、任选取代的杂芳基和任选取代的-(C1-C2亚烷基)-(杂芳基)。在前述实施方案的进一步实施方案中是式(IIe)的化合物，其中R2是-C(O)OR25，且R25独立地选自氢和任选取代的C1-C6烷基。在前述实施方案的进一步实施方案中是式(IIe)的化合物，其中R2是-C(O)OR25，且R25是氢。在前述实施方案的进一步实施方案中是式(IIe)的化合物，其中R2是-C(O)OR25，且R25是任选取代的C1-C6烷基。在前述实施方案的进一步实施方案中是式(IIe)的化合物，其中R2是-C(O)OR25，且R25是未取代的C1-C6烷基。在前述实施方案的进一步实施方案中是式(IIe)的化合物，其中R2是-C(O)OR25，且R25是甲基。在前述实施方案的进一步实施方案中是式(IIe)的化合物，其中R2是-C(O)OR25，且R25是乙基。
在前述实施方案的进一步实施方案中是式(IIe)的化合物，其中R2是-C(O)N(R25)R26。在前述实施方案的进一步实施方案中是式(IIe)的化合物，其中R2是-C(O)N(R25)R26，且R25和R26各自独立地选自氢、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C3-C8环烷基、任选取代的芳基、任选取代的-(C1-C2亚烷基)-(芳基)、任选取代的C2-C9杂环烷基、任选取代的杂芳基和任选取代的-(C1-C2亚烷基)-(杂芳基)。在前述实施方案的进一步实施方案中是式(IIe)的化合物，其中R2是-C(O)N(R25)R26，且R25和R26各自独立地选自氢和任选取代的C1-C6烷基。在前述实施方案的进一步实施方案中是式(IIe)的化合物，其中R2是-C(O)N(R25)R26，且R25和R26是氢。在前述实施方案的进一步实施方案中是式(IIe)的化合物，其中R2是-C(O)N(R25)R26，且R25和R26各自独立地为任选取代的C1-C6烷基。在前述实施方案的进一步实施方案中是式(IIe)的化合物，其中R2是-C(O)N(R25)R26，R25是氢，且R26是任选取代的C1-C6烷基。在前述实施方案的进一步实施方案中是式(IIe)的化合物，其中R2是-C(O)N(R25)R26，且R25和R26各自独立地为未取代的C1-C6烷基。在前述实施方案的进一步实施方案中是式(IIe)的化合物，其中R2是-C(O)N(R25)R26，R25是氢，且R26是甲基。在前述实施方案的进一步实施方案中是式(IIe)的化合物，其中R2是-C(O)N(R25)R26，且R25和R26是甲基。在前述实施方案的进一步实施方案中是式(IIe)的化合物，其中R2是-C(O)N(R25)R26，且R25和R26是乙基。
在前述实施方案的进一步实施方案中是式(IIe)的化合物，其中R2是在前述实施方案的进一步实施方案中是式(IIe)的化合物，其中R2是且R25是任选取代的C1-C6烷基。在前述实施方案的进一步实施方案中是式(IIe)的化合物，其中R2是且R25是甲基。在前述实施方案的进一步实施方案中是式(IIe)的化合物，其中R2是且R25是乙基。
在前述实施方案的进一步实施方案中是式(IIe)的化合物，其中R2是在前述实施方案的进一步实施方案中是式(IIe)的化合物，其中R2是且R25是任选取代的C1-C6烷基。在前述实施方案的进一步实施方案中是式(IIe)的化合物，其中R2是且R25是甲基。在前述实施方案的进一步实施方案中是式(IIe)的化合物，其中R2是且R25是乙基。
在前述实施方案的进一步实施方案中是式(IIe)的化合物，其中R1选自氢、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C2-C6烯基、任选取代的C2-C6炔基、任选取代的C3-C8环烷基、任选取代的芳基、任选取代的-(C1-C2亚烷基)-(芳基)、任选取代的C2-C9杂环烷基、任选取代的杂芳基和任选取代的-(C1-C2亚烷基)-(杂芳基)。在前述实施方案的进一步实施方案中是式(IIe)的化合物，其中R1是氢。在前述实施方案的进一步实施方案中是式(IIe)的化合物，其中R1是任选取代的C1-C6烷基。在前述实施方案的进一步实施方案中是式(IIe)的化合物，其中R1是甲基。在前述实施方案的进一步实施方案中是式(IIe)的化合物，其中R1是任选取代的C2-C6烯基。在前述实施方案的进一步实施方案中是式(IIe)的化合物，其中R1是任选取代的C2-C6炔基。
在前述实施方案的进一步实施方案中是式(IIe)的化合物，其中R1和R2与它们所连接的碳原子一起形成任选取代的C2-C9杂环烷基环或任选取代的杂芳基环。在前述实施方案的进一步实施方案中是式(IIe)的化合物，其中R1和R2与它们所连接的碳原子一起形成任选取代的C2-C9杂环烷基环。在前述实施方案的进一步实施方案中是式(IIe)的化合物，其中R1和R2与它们所连接的碳原子一起形成任选取代的杂芳基环。
在前述实施方案的进一步实施方案中是式(IIe)的化合物，其中R8选自氢、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C3-C8环烷基、任选取代的芳基、任选取代的-(C1-C2亚烷基)-(芳基)、任选取代的杂芳基、任选取代的C2-C9杂环烷基和任选取代的-(C1-C2亚烷基)-(杂芳基)。在前述实施方案的进一步实施方案中是式(IIe)的化合物，其中R8选自氢和任选取代的C1-C6烷基。在前述实施方案的进一步实施方案中是式(IIe)的化合物，其中R8是任选取代的C1-C6烷基。在前述实施方案的进一步实施方案中是式(IIe)的化合物，其中R8是甲基。在前述实施方案的进一步实施方案中是式(IIe)的化合物，其中R8是乙基。在前述实施方案的进一步实施方案中是式(IIe)的化合物，其中R8是氢。
在本文提供的一些实施方案中，式(II)的化合物具有式(IIf)的结构，或其药学上可接受的盐或溶剂合物：
其中：
每个R11独立地选自卤素、-CN、氨基、烷基氨基、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、C3-C8环烷基、C2-C9杂环烷基、芳基、杂芳基、-C(O)OR12、-C(O)N(R13)R14；
每个R12独立地选自氢和C1-C6烷基；
每个R13和R14各自独立地选自氢和C1-C6烷基；或者R13和R14与它们所连接的氮原子一起形成任选取代的C2-C9杂环烷基环；且
n是0、1或2。
在一个实施方案中是式(IIf)的化合物，其中p是0。在另一实施方案中是式(IIf)的化合物，其中p是1。在另一实施方案中是式(IIf)的化合物，其中p是2。在另一实施方案中是式(IIf)的化合物，其中p是3。在另一实施方案中是式(IIf)的化合物，其中p是4。
在另一实施方案中是式(IIf)的化合物，其中p是2且每个R31独立地为卤素、-OH、-CN、-NO2、-NH2、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C1-C6烷氧基、任选取代的C1-C6烷基胺、任选取代的C3-C8环烷基、任选取代的C2-C9杂环烷基、芳基或杂芳基。在另一实施方案中是式(IIf)的化合物，其中p是2且每个R31独立地为卤素或任选取代的C1-C6烷基。在另一实施方案中是式(IIf)的化合物，其中p是2且每个R31是卤素。在另一实施方案中是式(IIf)的化合物，其中p是2且每个R31是F。
在另一实施方案中是式(IIf)的化合物，其中R30是F，p是2，且每个R31独立地为卤素、-OH、-CN、-NO2、-NH2、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C1-C6烷氧基、任选取代的C1-C6烷基胺、任选取代的C3-C8环烷基、任选取代的C2-C9杂环烷基、芳基或杂芳基。在另一实施方案中是式(IIf)的化合物，其中R30是F，p是2且每个R31独立地为卤素或任选取代的C1-C6烷基。在另一实施方案中是式(IIf)的化合物，其中R30是F，p是2且每个R31是卤素。在另一实施方案中是式(IIf)的化合物，其中R30是F，p是2且每个R31是F。
在另一实施方案中是式(IIf)的化合物，其中p是1且R31是卤素、-OH、-CN、-NO2、-NH2、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C1-C6烷氧基、任选取代的C1-C6烷基胺、任选取代的C3-C8环烷基、任选取代的C2-C9杂环烷基、芳基或杂芳基。在另一实施方案中是式(IIf)的化合物，其中p是1且R31是卤素或任选取代的C1-C6烷基。在另一实施方案中是式(IIf)的化合物，其中p是1且R31是卤素。在另一实施方案中是式(IIf)的化合物，其中p是1且R31是F。
在另一实施方案中是式(IIf)的化合物，其中R30是F，p是1且R31是卤素、-OH、-CN、-NO2、-NH2、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C1-C6烷氧基、任选取代的C1-C6烷基胺、任选取代的C3-C8环烷基、任选取代的C2-C9杂环烷基、芳基或杂芳基。在另一实施方案中是式(IIf)的化合物，其中R30是F，p是1且R31是卤素或任选取代的C1-C6烷基。在另一实施方案中是式(IIf)的化合物，其中R30是F，p是1且R31是卤素。在另一实施方案中是式(IIf)的化合物，其中R30是F，p是1且R31是F。
在另一实施方案中是式(IIf)的化合物，其中R30是p是2，且每个R31独立地为卤素、-OH、-CN、-NO2、-NH2、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C1-C6烷氧基、任选取代的C1-C6烷基胺、任选取代的C3-C8环烷基、任选取代的C2-C9杂环烷基、芳基或杂芳基。在另一实施方案中是式(IIf)的化合物，其中R30是p是2且每个R31独立地为卤素或任选取代的C1-C6烷基。在另一实施方案中是式(IIf)的化合物，其中R30是p是2且每个R31是卤素。在另一实施方案中是式(IIf)的化合物，其中R30是p是2且每个R31是F。
在另一实施方案中是式(IIf)的化合物，其中R30是p是1且R31是卤素、-OH、-CN、-NO2、-NH2、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C1-C6烷氧基、任选取代的C1-C6烷基胺、任选取代的C3-C8环烷基、任选取代的C2-C9杂环烷基、芳基或杂芳基。在另一实施方案中是式(IIf)的化合物，其中R30是p是1且R31是卤素或任选取代的C1-C6烷基。在另一实施方案中是式(IIf)的化合物，其中R30是p是1且R31是卤素。在另一实施方案中是式(IIf)的化合物，其中R30是p是1且R31是F。
在另一实施方案中是式(IIf)的化合物，其中R30是且p是0。
在另一实施方案中是式(IIf)的化合物，其中R30是p是2，且每个R31独立地为卤素、-OH、-CN、-NO2、-NH2、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C1-C6烷氧基、任选取代的C1-C6烷基胺、任选取代的C3-C8环烷基、任选取代的C2-C9杂环烷基、芳基或杂芳基。在另一实施方案中是式(IIf)的化合物，其中R30是p是2且每个R31独立地为卤素或任选取代的C1-C6烷基。在另一实施方案中是式(IIf)的化合物，其中R30是p是2且每个R31是卤素。在另一实施方案中是式(IIf)的化合物，其中R30是p是2且每个R31是F。
在另一实施方案中是式(IIf)的化合物，其中R30是p是1且R31是卤素、-OH、-CN、-NO2、-NH2、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C1-C6烷氧基、任选取代的C1-C6烷基胺、任选取代的C3-C8环烷基、任选取代的C2-C9杂环烷基、芳基或杂芳基。在另一实施方案中是式(IIf)的化合物，其中R30是p是1且R31是卤素或任选取代的C1-C6烷基。在另一实施方案中是式(IIf)的化合物，其中R30是p是1且R31是卤素。在另一实施方案中是式(IIf)的化合物，其中R30是p是1且R31是F。
在另一实施方案中是式(IIf)的化合物，其中R30是且p是0。
在另一实施方案中是式(IIf)的化合物，其中n是0。在另一实施方案中是式(IIf)的化合物，其中n是1。在另一实施方案中是式(IIf)的化合物，其中n是2。在另一实施方案中是式(IIf)的化合物，其中n是3。
在另一实施方案中是式(IIf)的化合物，其中n是1且R11是卤素。在另一实施方案中是式(IIf)的化合物，其中n是1且R11是F。在另一实施方案中是式(IIf)的化合物，其中n是1且R11是Cl。在另一实施方案中是式(IIf)的化合物，其中n是1且R11是C1-C6烷基。在另一实施方案中是式(IIf)的化合物，其中n是1且R11是C1-C6烷氧基。在另一实施方案中是式(IIf)的化合物，其中n是1且R11是-OCH2CH2OH。在另一实施方案中是式(IIf)的化合物，其中n是2且每个R11独立地为卤素、C1-C6烷基或C1-C6烷氧基。
在另一实施方案中是式(IIf)的化合物，其中R4和R5各自独立地选自氢、卤素和任选取代的C1-C6烷基。在另一实施方案中是式(IIf)的化合物，其中R4和R5各自独立地选自氢和任选取代的C1-C6烷基。在另一实施方案中是式(IIf)的化合物，其中R4和R5各自是氢。在另一实施方案中是式(IIf)的化合物，其中R4和R5各自独立地为任选取代的C1-C6烷基。在另一实施方案中是式(IIf)的化合物，其中R4和R5各自是甲基。在另一实施方案中是式(IIf)的化合物，其中R4和R5形成任选取代的C3-C6环烷基环或任选取代的C2-C7杂环烷基环。在一些实施方案中是式(IIf)的化合物，其中R4和R5形成任选取代的C3-C6环烷基环。在一些实施方案中是式(IIf)的化合物，其中R4和R5形成任选取代的C2-C7杂环烷基环。
在另一实施方案中是式(IIf)的化合物，其中R6和R7各自独立地选自氢、卤素和任选取代的C1-C6烷基。在另一实施方案中是式(IIf)的化合物，其中R6和R7各自独立地选自氢和任选取代的C1-C6烷基。在另一实施方案中是式(IIf)的化合物，其中R6和R7各自独立地为任选取代的C1-C6烷基。在另一实施方案中是式(IIf)的化合物，其中R6和R7各自是甲基。在另一实施方案中是式(IIf)的化合物，其中R6和R7各自是氢。
在前述实施方案的进一步实施方案中是式(IIf)的化合物，其中R2选自-CN、-C(O)OR25、-C(O)N(R25)R26、在前述实施方案的进一步实施方案中是式(IIf)的化合物，其中R2是-CN。
在前述实施方案的进一步实施方案中是式(IIf)的化合物，其中R2是-C(O)OR25。在前述实施方案的进一步实施方案中是式(IIf)的化合物，其中R2是-C(O)OR25，且R25独立地选自氢、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C3-C8环烷基、任选取代的芳基、任选取代的-(C1-C2亚烷基)-(芳基)、任选取代的C2-C9杂环烷基、任选取代的杂芳基和任选取代的-(C1-C2亚烷基)-(杂芳基)。在前述实施方案的进一步实施方案中是式(IIf)的化合物，其中R2是-C(O)OR25，且R25独立地选自氢和任选取代的C1-C6烷基。在前述实施方案的进一步实施方案中是式(IIf)的化合物，其中R2是-C(O)OR25，且R25是氢。在前述实施方案的进一步实施方案中是式(IIf)的化合物，其中R2是-C(O)OR25，且R25是任选取代的C1-C6烷基。在前述实施方案的进一步实施方案中是式(IIf)的化合物，其中R2是-C(O)OR25，且R25是未取代的C1-C6烷基。在前述实施方案的进一步实施方案中是式(IIf)的化合物，其中R2是-C(O)OR25，且R25是甲基。在前述实施方案的进一步实施方案中是式(IIf)的化合物，其中R2是-C(O)OR25，且R25是乙基。
在前述实施方案的进一步实施方案中是式(IIf)的化合物，其中R2是-C(O)N(R25)R26。在前述实施方案的进一步实施方案中是式(IIf)的化合物，其中R2是-C(O)N(R25)R26，且R25和R26各自独立地选自氢、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C3-C8环烷基、任选取代的芳基、任选取代的-(C1-C2亚烷基)-(芳基)、任选取代的C2-C9杂环烷基、任选取代的杂芳基和任选取代的-(C1-C2亚烷基)-(杂芳基)。在前述实施方案的进一步实施方案中是式(IIf)的化合物，其中R2是-C(O)N(R25)R26，且R25和R26各自独立地选自氢和任选取代的C1-C6烷基。在前述实施方案的进一步实施方案中是式(IIf)的化合物，其中R2是-C(O)N(R25)R26，且R25和R26是氢。在前述实施方案的进一步实施方案中是式(IIf)的化合物，其中R2是-C(O)N(R25)R26，且R25和R26各自独立地为任选取代的C1-C6烷基。在前述实施方案的进一步实施方案中是式(IIf)的化合物，其中R2是-C(O)N(R25)R26，R25是氢，且R26是任选取代的C1-C6烷基。在前述实施方案的进一步实施方案中是式(IIf)的化合物，其中R2是-C(O)N(R25)R26，且R25和R26各自独立地为未取代的C1-C6烷基。在前述实施方案的进一步实施方案中是式(IIf)的化合物，其中R2是-C(O)N(R25)R26，R25是氢，且R26是甲基。在前述实施方案的进一步实施方案中是式(IIf)的化合物，其中R2是-C(O)N(R25)R26，且R25和R26是甲基。在前述实施方案的进一步实施方案中是式(IIf)的化合物，其中R2是-C(O)N(R25)R26，且R25和R26是乙基。
在前述实施方案的进一步实施方案中是式(IIf)的化合物，其中R2是在前述实施方案的进一步实施方案中是式(IIf)的化合物，其中R2是且R25是任选取代的C1-C6烷基。在前述实施方案的进一步实施方案中是式(IIf)的化合物，其中R2是且R25是甲基。在前述实施方案的进一步实施方案中是式(IIf)的化合物，其中R2是且R25是乙基。
在前述实施方案的进一步实施方案中是式(IIf)的化合物，其中R2是在前述实施方案的进一步实施方案中是式(IIf)的化合物，其中R2是且R25是任选取代的C1-C6烷基。在前述实施方案的进一步实施方案中是式(IIf)的化合物，其中R2是且R25是甲基。在前述实施方案的进一步实施方案中是式(IIf)的化合物，其中R2是且R25是乙基。
在前述实施方案的进一步实施方案中是式(IIf)的化合物，其中R1选自氢、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C2-C6烯基、任选取代的C2-C6炔基、任选取代的C3-C8环烷基、任选取代的芳基、任选取代的-(C1-C2亚烷基)-(芳基)、任选取代的C2-C9杂环烷基、任选取代的杂芳基和任选取代的-(C1-C2亚烷基)-(杂芳基)。在前述实施方案的进一步实施方案中是式(IIf)的化合物，其中R1是氢。在前述实施方案的进一步实施方案中是式(IIf)的化合物，其中R1是任选取代的C1-C6烷基。在前述实施方案的进一步实施方案中是式(IIf)的化合物，其中R1是甲基。在前述实施方案的进一步实施方案中是式(IIf)的化合物，其中R1是任选取代的C2-C6烯基。在前述实施方案的进一步实施方案中是式(IIf)的化合物，其中R1是任选取代的C2-C6炔基。
在前述实施方案的进一步实施方案中是式(IIf)的化合物，其中R1和R2与它们所连接的碳原子一起形成任选取代的C2-C9杂环烷基环或任选取代的杂芳基环。在前述实施方案的进一步实施方案中是式(IIf)的化合物，其中R1和R2与它们所连接的碳原子一起形成任选取代的C2-C9杂环烷基环。在前述实施方案的进一步实施方案中是式(IIf)的化合物，其中R1和R2与它们所连接的碳原子一起形成任选取代的杂芳基环。
在前述实施方案的进一步实施方案中是式(IIf)的化合物，其中R8选自氢、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C3-C8环烷基、任选取代的芳基、任选取代的-(C1-C2亚烷基)-(芳基)、任选取代的杂芳基、任选取代的C2-C9杂环烷基和任选取代的-(C1-C2亚烷基)-(杂芳基)。在前述实施方案的进一步实施方案中是式(IIf)的化合物，其中R8选自氢和任选取代的C1-C6烷基。在前述实施方案的进一步实施方案中是式(IIf)的化合物，其中R8是任选取代的C1-C6烷基。在前述实施方案的进一步实施方案中是式(IIf)的化合物，其中R8是甲基。在前述实施方案的进一步实施方案中是式(IIf)的化合物，其中R8是乙基。在前述实施方案的进一步实施方案中是式(IIf)的化合物，其中R8是氢。
在本文提供的一些实施方案中，式(II)的化合物具有式(IIg)的结构，或其药学上可接受的盐或溶剂合物：
其中：
每个R11独立地选自卤素、-CN、氨基、烷基氨基、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、C3-C8环烷基、C2-C9杂环烷基、芳基、杂芳基、-C(O)OR12、-C(O)N(R13)R14；
每个R12独立地选自氢和C1-C6烷基；
每个R13和R14各自独立地选自氢和C1-C6烷基；或者R13和R14与它们所连接的氮原子一起形成任选取代的C2-C9杂环烷基环；且
n是0、1或2。
在一个实施方案中是式(IIg)的化合物，其中p是0。在另一实施方案中是式(IIg)的化合物，其中p是1。在另一实施方案中是式(IIg)的化合物，其中p是2。在另一实施方案中是式(IIg)的化合物，其中p是3。在另一实施方案中是式(IIg)的化合物，其中p是4。
在另一实施方案中是式(IIg)的化合物，其中p是2且每个R31独立地为卤素、-OH、-CN、-NO2、-NH2、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C1-C6烷氧基、任选取代的C1-C6烷基胺、任选取代的C3-C8环烷基、任选取代的C2-C9杂环烷基、芳基或杂芳基。在另一实施方案中是式(IIg)的化合物，其中p是2且每个R31独立地为卤素或任选取代的C1-C6烷基。在另一实施方案中是式(IIg)的化合物，其中p是2且每个R31是卤素。在另一实施方案中是式(IIg)的化合物，其中p是2且每个R31是F。
在另一实施方案中是式(IIg)的化合物，其中R30是F，p是2，且每个R31独立地为卤素、-OH、-CN、-NO2、-NH2、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C1-C6烷氧基、任选取代的C1-C6烷基胺、任选取代的C3-C8环烷基、任选取代的C2-C9杂环烷基、芳基或杂芳基。在另一实施方案中是式(IIg)的化合物，其中R30是F，p是2且每个R31独立地为卤素或任选取代的C1-C6烷基。在另一实施方案中是式(IIg)的化合物，其中R30是F，p是2且每个R31是卤素。在另一实施方案中是式(IIg)的化合物，其中R30是F，p是2且每个R31是F。
在另一实施方案中是式(IIg)的化合物，其中p是1且R31是卤素、-OH、-CN、-NO2、-NH2、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C1-C6烷氧基、任选取代的C1-C6烷基胺、任选取代的C3-C8环烷基、任选取代的C2-C9杂环烷基、芳基或杂芳基。在另一实施方案中是式(IIg)的化合物，其中p是1且R31是卤素或任选取代的C1-C6烷基。在另一实施方案中是式(IIg)的化合物，其中p是1且R31是卤素。在另一实施方案中是式(IIg)的化合物，其中p是1且R31是F。
在另一实施方案中是式(IIg)的化合物，其中R30是F，p是1且R31是卤素、-OH、-CN、-NO2、-NH2、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C1-C6烷氧基、任选取代的C1-C6烷基胺、任选取代的C3-C8环烷基、任选取代的C2-C9杂环烷基、芳基或杂芳基。在另一实施方案中是式(IIg)的化合物，其中R30是F，p是1且R31是卤素或任选取代的C1-C6烷基。在另一实施方案中是式(IIg)的化合物，其中R30是F，p是1且R31是卤素。在另一实施方案中是式(IIg)的化合物，其中R30是F，p是1且R31是F。
在另一实施方案中是式(IIg)的化合物，其中R30是p是2，且每个R31独立地为卤素、-OH、-CN、-NO2、-NH2、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C1-C6烷氧基、任选取代的C1-C6烷基胺、任选取代的C3-C8环烷基、任选取代的C2-C9杂环烷基、芳基或杂芳基。在另一实施方案中是式(IIg)的化合物，其中R30是p是2且每个R31独立地为卤素或任选取代的C1-C6烷基。在另一实施方案中是式(IIg)的化合物，其中R30是p是2且每个R31是卤素。在另一实施方案中是式(IIg)的化合物，其中R30是p是2且每个R31是F。
在另一实施方案中是式(IIg)的化合物，其中R30是p是1且R31是卤素、-OH、-CN、-NO2、-NH2、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C1-C6烷氧基、任选取代的C1-C6烷基胺、任选取代的C3-C8环烷基、任选取代的C2-C9杂环烷基、芳基或杂芳基。在另一实施方案中是式(IIg)的化合物，其中R30是p是1且R31是卤素或任选取代的C1-C6烷基。在另一实施方案中是式(IIg)的化合物，其中R30是p是1且R31是卤素。在另一实施方案中是式(IIg)的化合物，其中R30是p是1且R31是F。
在另一实施方案中是式(IIg)的化合物，其中R30是且p是0。
在另一实施方案中是式(IIg)的化合物，其中R30是p是2，且每个R31独立地为卤素、-OH、-CN、-NO2、-NH2、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C1-C6烷氧基、任选取代的C1-C6烷基胺、任选取代的C3-C8环烷基、任选取代的C2-C9杂环烷基、芳基或杂芳基。在另一实施方案中是式(IIg)的化合物，其中R30是p是2且每个R31独立地为卤素或任选取代的C1-C6烷基。在另一实施方案中是式(IIg)的化合物，其中R30是p是2且每个R31是卤素。在另一实施方案中是式(IIg)的化合物，其中R30是p是2且每个R31是F。
在另一实施方案中是式(IIg)的化合物，其中R30是p是1且R31是卤素、-OH、-CN、-NO2、-NH2、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C1-C6烷氧基、任选取代的C1-C6烷基胺、任选取代的C3-C8环烷基、任选取代的C2-C9杂环烷基、芳基或杂芳基。在另一实施方案中是式(IIg)的化合物，其中R30是p是1且R31是卤素或任选取代的C1-C6烷基。在另一实施方案中是式(IIg)的化合物，其中R30是p是1且R31是卤素。在另一实施方案中是式(IIg)的化合物，其中R30是p是1且R31是F。
在另一实施方案中是式(IIg)的化合物，其中R30是且p是0。
在另一实施方案中是式(IIg)的化合物，其中n是0。在另一实施方案中是式(IIg)的化合物，其中n是1。在另一实施方案中是式(IIg)的化合物，其中n是2。
在另一实施方案中是式(IIg)的化合物，其中n是1且R11是卤素。在另一实施方案中是式(IIg)的化合物，其中n是1且R11是F。在另一实施方案中是式(IIg)的化合物，其中n是1且R11是Cl。在另一实施方案中是式(IIg)的化合物，其中n是1且R11是C1-C6烷基。在另一实施方案中是式(IIg)的化合物，其中n是1且R11是C1-C6烷氧基。在另一实施方案中是式(IIg)的化合物，其中n是1且R11是-OCH2CH2OH。在另一实施方案中是式(IIg)的化合物，其中n是2且每个R11独立地为卤素、C1-C6烷基或C1-C6烷氧基。
在另一实施方案中是式(IIg)的化合物，其中R4和R5各自独立地选自氢、卤素和任选取代的C1-C6烷基。在另一实施方案中是式(IIg)的化合物，其中R4和R5各自独立地选自氢和任选取代的C1-C6烷基。在另一实施方案中是式(IIg)的化合物，其中R4和R5各自是氢。在另一实施方案中是式(IIg)的化合物，其中R4和R5各自独立地为任选取代的C1-C6烷基。在另一实施方案中是式(IIg)的化合物，其中R4和R5各自是甲基。在另一实施方案中是式(IIg)的化合物，其中R4和R5形成任选取代的C3-C6环烷基环或任选取代的C2-C7杂环烷基环。在一些实施方案中是式(IIg)的化合物，其中R4和R5形成任选取代的C3-C6环烷基环。在一些实施方案中是式(IIg)的化合物，其中R4和R5形成任选取代的C2-C7杂环烷基环。
在另一实施方案中是式(IIg)的化合物，其中R6和R7各自独立地选自氢、卤素和任选取代的C1-C6烷基。在另一实施方案中是式(IIg)的化合物，其中R6和R7各自独立地选自氢和任选取代的C1-C6烷基。在另一实施方案中是式(IIg)的化合物，其中R6和R7各自独立地为任选取代的C1-C6烷基。在另一实施方案中是式(IIg)的化合物，其中R6和R7各自是甲基。在另一实施方案中是式(IIg)的化合物，其中R6和R7各自是氢。
在前述实施方案的进一步实施方案中是式(IIg)的化合物，其中R2选自-CN、-C(O)OR25、-C(O)N(R25)R26、在前述实施方案的进一步实施方案中是式(IIg)的化合物，其中R2是-CN。
在前述实施方案的进一步实施方案中是式(IIg)的化合物，其中R2是-C(O)OR25。在前述实施方案的进一步实施方案中是式(IIg)的化合物，其中R2是-C(O)OR25，且R25独立地选自氢、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C3-C8环烷基、任选取代的芳基、任选取代的-(C1-C2亚烷基)-(芳基)、任选取代的C2-C9杂环烷基、任选取代的杂芳基和任选取代的-(C1-C2亚烷基)-(杂芳基)。在前述实施方案的进一步实施方案中是式(IIg)的化合物，其中R2是-C(O)OR25，且R25独立地选自氢和任选取代的C1-C6烷基。在前述实施方案的进一步实施方案中是式(IIg)的化合物，其中R2是-C(O)OR25，且R25是氢。在前述实施方案的进一步实施方案中是式(IIg)的化合物，其中R2是-C(O)OR25，且R25是任选取代的C1-C6烷基。在前述实施方案的进一步实施方案中是式(IIg)的化合物，其中R2是-C(O)OR25，且R25是未取代的C1-C6烷基。在前述实施方案的进一步实施方案中是式(IIg)的化合物，其中R2是-C(O)OR25，且R25是甲基。在前述实施方案的进一步实施方案中是式(IIg)的化合物，其中R2是-C(O)OR25，且R25是乙基。
在前述实施方案的进一步实施方案中是式(IIg)的化合物，其中R2是-C(O)N(R25)R26。在前述实施方案的进一步实施方案中是式(IIg)的化合物，其中R2是-C(O)N(R25)R26，且R25和R26各自独立地选自氢、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C3-C8环烷基、任选取代的芳基、任选取代的-(C1-C2亚烷基)-(芳基)、任选取代的C2-C9杂环烷基、任选取代的杂芳基和任选取代的-(C1-C2亚烷基)-(杂芳基)。在前述实施方案的进一步实施方案中是式(IIg)的化合物，其中R2是-C(O)N(R25)R26，且R25和R26各自独立地选自氢和任选取代的C1-C6烷基。在前述实施方案的进一步实施方案中是式(IIg)的化合物，其中R2是-C(O)N(R25)R26，且R25和R26是氢。在前述实施方案的进一步实施方案中是式(IIg)的化合物，其中R2是-C(O)N(R25)R26，且R25和R26各自独立地为任选取代的C1-C6烷基。在前述实施方案的进一步实施方案中是式(IIg)的化合物，其中R2是-C(O)N(R25)R26，R25是氢，且R26是任选取代的C1-C6烷基。在前述实施方案的进一步实施方案中是式(IIg)的化合物，其中R2是-C(O)N(R25)R26，且R25和R26各自独立地为未取代的C1-C6烷基。在前述实施方案的进一步实施方案中是式(IIg)的化合物，其中R2是-C(O)N(R25)R26，R25是氢，且R26是甲基。在前述实施方案的进一步实施方案中是式(IIg)的化合物，其中R2是-C(O)N(R25)R26，且R25和R26是甲基。在前述实施方案的进一步实施方案中是式(IIg)的化合物，其中R2是-C(O)N(R25)R26，且R25和R26是乙基。
在前述实施方案的进一步实施方案中是式(IIg)的化合物，其中R2是在前述实施方案的进一步实施方案中是式(IIg)的化合物，其中R2是且R25是任选取代的C1-C6烷基。在前述实施方案的进一步实施方案中是式(IIg)的化合物，其中R2是且R25是甲基。在前述实施方案的进一步实施方案中是式(IIg)的化合物，其中R2是且R25是乙基。
在前述实施方案的进一步实施方案中是式(IIg)的化合物，其中R2是在前述实施方案的进一步实施方案中是式(IIg)的化合物，其中R2是且R25是任选取代的C1-C6烷基。在前述实施方案的进一步实施方案中是式(IIg)的化合物，其中R2是且R25是甲基。在前述实施方案的进一步实施方案中是式(IIg)的化合物，其中R2是且R25是乙基。
在前述实施方案的进一步实施方案中是式(IIg)的化合物，其中R1选自氢、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C2-C6烯基、任选取代的C2-C6炔基、任选取代的C3-C8环烷基、任选取代的芳基、任选取代的-(C1-C2亚烷基)-(芳基)、任选取代的C2-C9杂环烷基、任选取代的杂芳基和任选取代的-(C1-C2亚烷基)-(杂芳基)。在前述实施方案的进一步实施方案中是式(IIg)的化合物，其中R1是氢。在前述实施方案的进一步实施方案中是式(IIg)的化合物，其中R1是任选取代的C1-C6烷基。在前述实施方案的进一步实施方案中是式(IIg)的化合物，其中R1是甲基。在前述实施方案的进一步实施方案中是式(IIg)的化合物，其中R1是任选取代的C2-C6烯基。在前述实施方案的进一步实施方案中是式(IIg)的化合物，其中R1是任选取代的C2-C6炔基。
在前述实施方案的进一步实施方案中是式(IIg)的化合物，其中R1和R2与它们所连接的碳原子一起形成任选取代的C2-C9杂环烷基环或任选取代的杂芳基环。在前述实施方案的进一步实施方案中是式(IIg)的化合物，其中R1和R2与它们所连接的碳原子一起形成任选取代的C2-C9杂环烷基环。在前述实施方案的进一步实施方案中是式(IIg)的化合物，其中R1和R2与它们所连接的碳原子一起形成任选取代的杂芳基环。
在前述实施方案的进一步实施方案中是式(IIg)的化合物，其中R8选自氢、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C3-C8环烷基、任选取代的芳基、任选取代的-(C1-C2亚烷基)-(芳基)、任选取代的杂芳基、任选取代的C2-C9杂环烷基和任选取代的-(C1-C2亚烷基)-(杂芳基)。在前述实施方案的进一步实施方案中是式(IIg)的化合物，其中R8选自氢和任选取代的C1-C6烷基。在前述实施方案的进一步实施方案中是式(IIg)的化合物，其中R8是任选取代的C1-C6烷基。在前述实施方案的进一步实施方案中是式(IIg)的化合物，其中R8是甲基。在前述实施方案的进一步实施方案中是式(IIg)的化合物，其中R8是乙基。在前述实施方案的进一步实施方案中是式(IIg)的化合物，其中R8是氢。
在本文提供的一些实施方案中，式(II)的化合物具有式(IIh)的结构，或其药学上可接受的盐或溶剂合物：
其中：
每个R11独立地选自卤素、-CN、氨基、烷基氨基、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、C3-C8环烷基、C2-C9杂环烷基、芳基、杂芳基、-C(O)OR12、-C(O)N(R13)R14；
每个R12独立地选自氢和C1-C6烷基；
每个R13和R14各自独立地选自氢和C1-C6烷基；或者R13和R14与它们所连接的氮原子一起形成任选取代的C2-C9杂环烷基环；且
n是0、1、2或3。
在一个实施方案中是式(IIh)的化合物，其中p是0。在另一实施方案中是式(IIh)的化合物，其中p是1。在另一实施方案中是式(IIh)的化合物，其中p是2。在另一实施方案中是式(IIh)的化合物，其中p是3。在另一实施方案中是式(IIh)的化合物，其中p是4。
在另一实施方案中是式(IIh)的化合物，其中p是2且每个R31独立地为卤素、-OH、-CN、-NO2、-NH2、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C1-C6烷氧基、任选取代的C1-C6烷基胺、任选取代的C3-C8环烷基、任选取代的C2-C9杂环烷基、芳基或杂芳基。在另一实施方案中是式(IIh)的化合物，其中p是2且每个R31独立地为卤素或任选取代的C1-C6烷基。在另一实施方案中是式(IIh)的化合物，其中p是2且每个R31是卤素。在另一实施方案中是式(IIh)的化合物，其中p是2且每个R31是F。
在另一实施方案中是式(IIh)的化合物，其中R30是F，p是2，且每个R31独立地为卤素、-OH、-CN、-NO2、-NH2、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C1-C6烷氧基、任选取代的C1-C6烷基胺、任选取代的C3-C8环烷基、任选取代的C2-C9杂环烷基、芳基或杂芳基。在另一实施方案中是式(IIh)的化合物，其中R30是F，p是2且每个R31独立地为卤素或任选取代的C1-C6烷基。在另一实施方案中是式(IIh)的化合物，其中R30是F，p是2且每个R31是卤素。在另一实施方案中是式(IIh)的化合物，其中R30是F，p是2且每个R31是F。
在另一实施方案中是式(IIh)的化合物，其中p是1且R31是卤素、-OH、-CN、-NO2、-NH2、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C1-C6烷氧基、任选取代的C1-C6烷基胺、任选取代的C3-C8环烷基、任选取代的C2-C9杂环烷基、芳基或杂芳基。在另一实施方案中是式(IIh)的化合物，其中p是1且R31是卤素或任选取代的C1-C6烷基。在另一实施方案中是式(IIh)的化合物，其中p是1且R31是卤素。在另一实施方案中是式(IIh)的化合物，其中p是1且R31是F。
在另一实施方案中是式(IIh)的化合物，其中R30是F，p是1且R31是卤素、-OH、-CN、-NO2、-NH2、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C1-C6烷氧基、任选取代的C1-C6烷基胺、任选取代的C3-C8环烷基、任选取代的C2-C9杂环烷基、芳基或杂芳基。在另一实施方案中是式(IIh)的化合物，其中R30是F，p是1且R31是卤素或任选取代的C1-C6烷基。在另一实施方案中是式(IIh)的化合物，其中R30是F，p是1且R31是卤素。在另一实施方案中是式(IIh)的化合物，其中R30是F，p是1且R31是F。
在另一实施方案中是式(IIh)的化合物，其中R30是p是2，且每个R31独立地为卤素、-OH、-CN、-NO2、-NH2、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C1-C6烷氧基、任选取代的C1-C6烷基胺、任选取代的C3-C8环烷基、任选取代的C2-C9杂环烷基、芳基或杂芳基。在另一实施方案中是式(IIh)的化合物，其中R30是p是2且每个R31独立地为卤素或任选取代的C1-C6烷基。在另一实施方案中是式(IIh)的化合物，其中R30是p是2且每个R31是卤素。在另一实施方案中是式(IIh)的化合物，其中R30是p是2且每个R31是F。
在另一实施方案中是式(IIh)的化合物，其中R30是p是1且R31是卤素、-OH、-CN、-NO2、-NH2、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C1-C6烷氧基、任选取代的C1-C6烷基胺、任选取代的C3-C8环烷基、任选取代的C2-C9杂环烷基、芳基或杂芳基。在另一实施方案中是式(IIh)的化合物，其中R30是p是1且R31是卤素或任选取代的C1-C6烷基。在另一实施方案中是式(IIh)的化合物，其中R30是p是1且R31是卤素。在另一实施方案中是式(IIh)的化合物，其中R30是p是1且R31是F。
在另一实施方案中是式(IIh)的化合物，其中R30是且p是0。
在另一实施方案中是式(IIh)的化合物，其中R30是p是2，且每个R31独立地为卤素、-OH、-CN、-NO2、-NH2、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C1-C6烷氧基、任选取代的C1-C6烷基胺、任选取代的C3-C8环烷基、任选取代的C2-C9杂环烷基、芳基或杂芳基。在另一实施方案中是式(IIh)的化合物，其中R30是p是2且每个R31独立地为卤素或任选取代的C1-C6烷基。在另一实施方案中是式(IIh)的化合物，其中R30是p是2且每个R31是卤素。在另一实施方案中是式(IIh)的化合物，其中R30是p是2且每个R31是F。
在另一实施方案中是式(IIh)的化合物，其中R30是p是1且R31是卤素、-OH、-CN、-NO2、-NH2、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C1-C6烷氧基、任选取代的C1-C6烷基胺、任选取代的C3-C8环烷基、任选取代的C2-C9杂环烷基、芳基或杂芳基。在另一实施方案中是式(IIh)的化合物，其中R30是p是1且R31是卤素或任选取代的C1-C6烷基。在另一实施方案中是式(IIh)的化合物，其中R30是p是1且R31是卤素。在另一实施方案中是式(IIh)的化合物，其中R30是p是1且R31是F。
在另一实施方案中是式(IIh)的化合物，其中R30是且p是0。
在另一实施方案中是式(IIh)的化合物，其中n是0。在另一实施方案中是式(IIh)的化合物，其中n是1。在另一实施方案中是式(IIh)的化合物，其中n是2。
在另一实施方案中是式(IIh)的化合物，其中n是1且R11是卤素。在另一实施方案中是式(IIh)的化合物，其中n是1且R11是F。在另一实施方案中是式(IIh)的化合物，其中n是1且R11是Cl。在另一实施方案中是式(IIh)的化合物，其中n是1且R11是C1-C6烷基。在另一实施方案中是式(IIh)的化合物，其中n是1且R11是C1-C6烷氧基。在另一实施方案中是式(IIh)的化合物，其中n是1且R11是-OCH2CH2OH。在另一实施方案中是式(IIh)的化合物，其中n是2且每个R11独立地为卤素、C1-C6烷基或C1-C6烷氧基。
在另一实施方案中是式(IIh)的化合物，其中R4和R5各自独立地选自氢、卤素和任选取代的C1-C6烷基。在另一实施方案中是式(IIh)的化合物，其中R4和R5各自独立地选自氢和任选取代的C1-C6烷基。在另一实施方案中是式(IIh)的化合物，其中R4和R5各自是氢。在另一实施方案中是式(IIh)的化合物，其中R4和R5各自独立地为任选取代的C1-C6烷基。在另一实施方案中是式(IIh)的化合物，其中R4和R5各自是甲基。在另一实施方案中是式(IIh)的化合物，其中R4和R5形成任选取代的C3-C6环烷基环或任选取代的C2-C7杂环烷基环。在一些实施方案中是式(IIh)的化合物，其中R4和R5形成任选取代的C3-C6环烷基环。在一些实施方案中是式(IIh)的化合物，其中R4和R5形成任选取代的C2-C7杂环烷基环。
在另一实施方案中是式(IIh)的化合物，其中R6和R7各自独立地选自氢、卤素和任选取代的C1-C6烷基。在另一实施方案中是式(IIh)的化合物，其中R6和R7各自独立地选自氢和任选取代的C1-C6烷基。在另一实施方案中是式(IIh)的化合物，其中R6和R7各自独立地为任选取代的C1-C6烷基。在另一实施方案中是式(IIh)的化合物，其中R6和R7各自是甲基。在另一实施方案中是式(IIh)的化合物，其中R6和R7各自是氢。
在前述实施方案的进一步实施方案中是式(IIh)的化合物，其中R2选自-CN、-C(O)OR25、-C(O)N(R25)R26、在前述实施方案的进一步实施方案中是式(IIh)的化合物，其中R2是-CN。
在前述实施方案的进一步实施方案中是式(IIh)的化合物，其中R2是-C(O)OR25。在前述实施方案的进一步实施方案中是式(IIh)的化合物，其中R2是-C(O)OR25，且R25独立地选自氢、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C3-C8环烷基、任选取代的芳基、任选取代的-(C1-C2亚烷基)-(芳基)、任选取代的C2-C9杂环烷基、任选取代的杂芳基和任选取代的-(C1-C2亚烷基)-(杂芳基)。在前述实施方案的进一步实施方案中是式(IIh)的化合物，其中R2是-C(O)OR25，且R25独立地选自氢和任选取代的C1-C6烷基。在前述实施方案的进一步实施方案中是式(IIh)的化合物，其中R2是-C(O)OR25，且R25是氢。在前述实施方案的进一步实施方案中是式(IIh)的化合物，其中R2是-C(O)OR25，且R25是任选取代的C1-C6烷基。在前述实施方案的进一步实施方案中是式(IIh)的化合物，其中R2是-C(O)OR25，且R25是未取代的C1-C6烷基。在前述实施方案的进一步实施方案中是式(IIh)的化合物，其中R2是-C(O)OR25，且R25是甲基。在前述实施方案的进一步实施方案中是式(IIh)的化合物，其中R2是-C(O)OR25，且R25是乙基。
在前述实施方案的进一步实施方案中是式(IIh)的化合物，其中R2是-C(O)N(R25)R26。在前述实施方案的进一步实施方案中是式(IIh)的化合物，其中R2是-C(O)N(R25)R26，且R25和R26各自独立地选自氢、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C3-C8环烷基、任选取代的芳基、任选取代的-(C1-C2亚烷基)-(芳基)、任选取代的C2-C9杂环烷基、任选取代的杂芳基和任选取代的-(C1-C2亚烷基)-(杂芳基)。在前述实施方案的进一步实施方案中是式(IIh)的化合物，其中R2是-C(O)N(R25)R26，且R25和R26各自独立地选自氢和任选取代的C1-C6烷基。在前述实施方案的进一步实施方案中是式(IIh)的化合物，其中R2是-C(O)N(R25)R26，且R25和R26是氢。在前述实施方案的进一步实施方案中是式(IIh)的化合物，其中R2是-C(O)N(R25)R26，且R25和R26各自独立地为任选取代的C1-C6烷基。在前述实施方案的进一步实施方案中是式(IIh)的化合物，其中R2是-C(O)N(R25)R26，R25是氢，且R26是任选取代的C1-C6烷基。在前述实施方案的进一步实施方案中是式(IIh)的化合物，其中R2是-C(O)N(R25)R26，且R25和R26各自独立地为未取代的C1-C6烷基。在前述实施方案的进一步实施方案中是式(IIh)的化合物，其中R2是-C(O)N(R25)R26，R25是氢，且R26是甲基。在前述实施方案的进一步实施方案中是式(IIh)的化合物，其中R2是-C(O)N(R25)R26，且R25和R26是甲基。在前述实施方案的进一步实施方案中是式(IIh)的化合物，其中R2是-C(O)N(R25)R26，且R25和R26是乙基。
在前述实施方案的进一步实施方案中是式(IIh)的化合物，其中R2是在前述实施方案的进一步实施方案中是式(IIh)的化合物，其中R2是且R25是任选取代的C1-C6烷基。在前述实施方案的进一步实施方案中是式(IIh)的化合物，其中R2是且R25是甲基。在前述实施方案的进一步实施方案中是式(IIh)的化合物，其中R2是且R25是乙基。
在前述实施方案的进一步实施方案中是式(IIh)的化合物，其中R2是在前述实施方案的进一步实施方案中是式(IIh)的化合物，其中R2是且R25是任选取代的C1-C6烷基。在前述实施方案的进一步实施方案中是式(IIh)的化合物，其中R2是且R25是甲基。在前述实施方案的进一步实施方案中是式(IIh)的化合物，其中R2是且R25是乙基。
在前述实施方案的进一步实施方案中是式(IIh)的化合物，其中R1选自氢、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C2-C6烯基、任选取代的C2-C6炔基、任选取代的C3-C8环烷基、任选取代的芳基、任选取代的-(C1-C2亚烷基)-(芳基)、任选取代的C2-C9杂环烷基、任选取代的杂芳基和任选取代的-(C1-C2亚烷基)-(杂芳基)。在前述实施方案的进一步实施方案中是式(IIh)的化合物，其中R1是氢。在前述实施方案的进一步实施方案中是式(IIh)的化合物，其中R1是任选取代的C1-C6烷基。在前述实施方案的进一步实施方案中是式(IIh)的化合物，其中R1是甲基。在前述实施方案的进一步实施方案中是式(IIh)的化合物，其中R1是任选取代的C2-C6烯基。在前述实施方案的进一步实施方案中是式(IIh)的化合物，其中R1是任选取代的C2-C6炔基。
在前述实施方案的进一步实施方案中是式(IIh)的化合物，其中R1和R2与它们所连接的碳原子一起形成任选取代的C2-C9杂环烷基环或任选取代的杂芳基环。在前述实施方案的进一步实施方案中是式(IIh)的化合物，其中R1和R2与它们所连接的碳原子一起形成任选取代的C2-C9杂环烷基环。在前述实施方案的进一步实施方案中是式(IIh)的化合物，其中R1和R2与它们所连接的碳原子一起形成任选取代的杂芳基环。
在前述实施方案的进一步实施方案中是式(IIh)的化合物，其中R8选自氢、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C3-C8环烷基、任选取代的芳基、任选取代的-(C1-C2亚烷基)-(芳基)、任选取代的杂芳基、任选取代的C2-C9杂环烷基和任选取代的-(C1-C2亚烷基)-(杂芳基)。在前述实施方案的进一步实施方案中是式(IIh)的化合物，其中R8选自氢和任选取代的C1-C6烷基。在前述实施方案的进一步实施方案中是式(IIh)的化合物，其中R8是任选取代的C1-C6烷基。在前述实施方案的进一步实施方案中是式(IIh)的化合物，其中R8是甲基。在前述实施方案的进一步实施方案中是式(IIh)的化合物，其中R8是乙基。在前述实施方案的进一步实施方案中是式(IIh)的化合物，其中R8是氢。
在本文提供的一些实施方案中，式(II)的化合物具有式(IIi)的结构，或其药学上可接受的盐或溶剂合物：
其中：
每个R11独立地选自卤素、-CN、氨基、烷基氨基、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、C3-C8环烷基、C2-C9杂环烷基、芳基、杂芳基、-C(O)OR12、-C(O)N(R13)R14；
每个R12独立地选自氢和C1-C6烷基；
每个R13和R14各自独立地选自氢和C1-C6烷基；或者R13和R14与它们所连接的氮原子一起形成任选取代的C2-C9杂环烷基环；且
n是0、1、2或3。
在一个实施方案中是式(IIi)的化合物，其中p是0。在另一实施方案中是式(IIi)的化合物，其中p是1。在另一实施方案中是式(IIi)的化合物，其中p是2。在另一实施方案中是式(IIi)的化合物，其中p是3。在另一实施方案中是式(IIi)的化合物，其中p是4。
在另一实施方案中是式(IIi)的化合物，其中p是2且每个R31独立地为卤素、-OH、-CN、-NO2、-NH2、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C1-C6烷氧基、任选取代的C1-C6烷基胺、任选取代的C3-C8环烷基、任选取代的C2-C9杂环烷基、芳基或杂芳基。在另一实施方案中是式(IIi)的化合物，其中p是2且每个R31独立地为卤素或任选取代的C1-C6烷基。在另一实施方案中是式(IIi)的化合物，其中p是2且每个R31是卤素。在另一实施方案中是式(IIi)的化合物，其中p是2且每个R31是F。
在另一实施方案中是式(IIi)的化合物，其中R30是F，p是2，且每个R31独立地为卤素、-OH、-CN、-NO2、-NH2、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C1-C6烷氧基、任选取代的C1-C6烷基胺、任选取代的C3-C8环烷基、任选取代的C2-C9杂环烷基、芳基或杂芳基。在另一实施方案中是式(IIi)的化合物，其中R30是F，p是2且每个R31独立地为卤素或任选取代的C1-C6烷基。在另一实施方案中是式(IIi)的化合物，其中R30是F，p是2且每个R31是卤素。在另一实施方案中是式(IIi)的化合物，其中R30是F，p是2且每个R31是F。
在另一实施方案中是式(IIi)的化合物，其中p是1且R31是卤素、-OH、-CN、-NO2、-NH2、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C1-C6烷氧基、任选取代的C1-C6烷基胺、任选取代的C3-C8环烷基、任选取代的C2-C9杂环烷基、芳基或杂芳基。在另一实施方案中是式(IIi)的化合物，其中p是1且R31是卤素或任选取代的C1-C6烷基。在另一实施方案中是式(IIi)的化合物，其中p是1且R31是卤素。在另一实施方案中是式(IIi)的化合物，其中p是1且R31是F。
在另一实施方案中是式(IIi)的化合物，其中R30是F，p是1且R31是卤素、-OH、-CN、-NO2、-NH2、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C1-C6烷氧基、任选取代的C1-C6烷基胺、任选取代的C3-C8环烷基、任选取代的C2-C9杂环烷基、芳基或杂芳基。在另一实施方案中是式(IIi)的化合物，其中R30是F，p是1且R31是卤素或任选取代的C1-C6烷基。在另一实施方案中是式(IIi)的化合物，其中R30是F，p是1且R31是卤素。在另一实施方案中是式(IIi)的化合物，其中R30是F，p是1且R31是F。
在另一实施方案中是式(IIi)的化合物，其中R30是p是2，且每个R31独立地为卤素、-OH、-CN、-NO2、-NH2、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C1-C6烷氧基、任选取代的C1-C6烷基胺、任选取代的C3-C8环烷基、任选取代的C2-C9杂环烷基、芳基或杂芳基。在另一实施方案中是式(IIi)的化合物，其中R30是p是2且每个R31独立地为卤素或任选取代的C1-C6烷基。在另一实施方案中是式(IIi)的化合物，其中R30是p是2且每个R31是卤素。在另一实施方案中是式(IIi)的化合物，其中R30是p是2且每个R31是F。
在另一实施方案中是式(IIi)的化合物，其中R30是p是1且R31是卤素、-OH、-CN、-NO2、-NH2、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C1-C6烷氧基、任选取代的C1-C6烷基胺、任选取代的C3-C8环烷基、任选取代的C2-C9杂环烷基、芳基或杂芳基。在另一实施方案中是式(IIi)的化合物，其中R30是p是1且R31是卤素或任选取代的C1-C6烷基。在另一实施方案中是式(IIi)的化合物，其中R30是p是1且R31是卤素。在另一实施方案中是式(IIi)的化合物，其中R30是p是1且R31是F。
在另一实施方案中是式(IIi)的化合物，其中R30是且p是0。
在另一实施方案中是式(IIi)的化合物，其中R30是p是2，且每个R31独立地为卤素、-OH、-CN、-NO2、-NH2、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C1-C6烷氧基、任选取代的C1-C6烷基胺、任选取代的C3-C8环烷基、任选取代的C2-C9杂环烷基、芳基或杂芳基。在另一实施方案中是式(IIi)的化合物，其中R30是p是2且每个R31独立地为卤素或任选取代的C1-C6烷基。在另一实施方案中是式(IIi)的化合物，其中R30是p是2且每个R31是卤素。在另一实施方案中是式(IIi)的化合物，其中R30是p是2且每个R31是F。
在另一实施方案中是式(IIi)的化合物，其中R30是p是1且R31是卤素、-OH、-CN、-NO2、-NH2、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C1-C6烷氧基、任选取代的C1-C6烷基胺、任选取代的C3-C8环烷基、任选取代的C2-C9杂环烷基、芳基或杂芳基。在另一实施方案中是式(IIi)的化合物，其中R30是p是1且R31是卤素或任选取代的C1-C6烷基。在另一实施方案中是式(IIi)的化合物，其中R30是p是1且R31是卤素。在另一实施方案中是式(IIi)的化合物，其中R30是p是1且R31是F。
在另一实施方案中是式(IIi)的化合物，其中R30是且p是0。
在另一实施方案中是式(IIi)的化合物，其中n是0。在另一实施方案中是式(IIi)的化合物，其中n是1。在另一实施方案中是式(IIi)的化合物，其中n是2。
在另一实施方案中是式(IIi)的化合物，其中n是1且R11是卤素。在另一实施方案中是式(IIi)的化合物，其中n是1且R11是F。在另一实施方案中是式(IIi)的化合物，其中n是1且R11是Cl。在另一实施方案中是式(IIi)的化合物，其中n是1且R11是C1-C6烷基。在另一实施方案中是式(IIi)的化合物，其中n是1且R11是C1-C6烷氧基。在另一实施方案中是式(IIi)的化合物，其中n是1且R11是-OCH2CH2OH。在另一实施方案中是式(IIi)的化合物，其中n是2且每个R11独立地为卤素、C1-C6烷基或C1-C6烷氧基。
在另一实施方案中是式(IIi)的化合物，其中R4和R5各自独立地选自氢、卤素和任选取代的C1-C6烷基。在另一实施方案中是式(IIi)的化合物，其中R4和R5各自独立地选自氢和任选取代的C1-C6烷基。在另一实施方案中是式(IIi)的化合物，其中R4和R5各自是氢。在另一实施方案中是式(IIi)的化合物，其中R4和R5各自独立地为任选取代的C1-C6烷基。在另一实施方案中是式(IIi)的化合物，其中R4和R5各自是甲基。在另一实施方案中是式(IIi)的化合物，其中R4和R5形成任选取代的C3-C6环烷基环或任选取代的C2-C7杂环烷基环。在一些实施方案中是式(IIi)的化合物，其中R4和R5形成任选取代的C3-C6环烷基环。在一些实施方案中是式(IIi)的化合物，其中R4和R5形成任选取代的C2-C7杂环烷基环。
在另一实施方案中是式(IIi)的化合物，其中R6和R7各自独立地选自氢、卤素和任选取代的C1-C6烷基。在另一实施方案中是式(IIi)的化合物，其中R6和R7各自独立地选自氢和任选取代的C1-C6烷基。在另一实施方案中是式(IIi)的化合物，其中R6和R7各自独立地为任选取代的C1-C6烷基。在另一实施方案中是式(IIi)的化合物，其中R6和R7各自是甲基。在另一实施方案中是式(IIi)的化合物，其中R6和R7各自是氢。
在前述实施方案的进一步实施方案中是式(IIi)的化合物，其中R2选自-CN、-C(O)OR25、-C(O)N(R25)R26、在前述实施方案的进一步实施方案中是式(IIi)的化合物，其中R2是-CN。
在前述实施方案的进一步实施方案中是式(IIi)的化合物，其中R2是-C(O)OR25。在前述实施方案的进一步实施方案中是式(IIi)的化合物，其中R2是-C(O)OR25，且R25独立地选自氢、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C3-C8环烷基、任选取代的芳基、任选取代的-(C1-C2亚烷基)-(芳基)、任选取代的C2-C9杂环烷基、任选取代的杂芳基和任选取代的-(C1-C2亚烷基)-(杂芳基)。在前述实施方案的进一步实施方案中是式(IIi)的化合物，其中R2是-C(O)OR25，且R25独立地选自氢和任选取代的C1-C6烷基。在前述实施方案的进一步实施方案中是式(IIi)的化合物，其中R2是-C(O)OR25，且R25是氢。在前述实施方案的进一步实施方案中是式(IIi)的化合物，其中R2是-C(O)OR25，且R25是任选取代的C1-C6烷基。在前述实施方案的进一步实施方案中是式(IIi)的化合物，其中R2是-C(O)OR25，且R25是未取代的C1-C6烷基。在前述实施方案的进一步实施方案中是式(IIi)的化合物，其中R2是-C(O)OR25，且R25是甲基。在前述实施方案的进一步实施方案中是式(IIi)的化合物，其中R2是-C(O)OR25，且R25是乙基。
在前述实施方案的进一步实施方案中是式(IIi)的化合物，其中R2是-C(O)N(R25)R26。在前述实施方案的进一步实施方案中是式(IIi)的化合物，其中R2是-C(O)N(R25)R26，且R25和R26各自独立地选自氢、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C3-C8环烷基、任选取代的芳基、任选取代的-(C1-C2亚烷基)-(芳基)、任选取代的C2-C9杂环烷基、任选取代的杂芳基和任选取代的-(C1-C2亚烷基)-(杂芳基)。在前述实施方案的进一步实施方案中是式(IIi)的化合物，其中R2是-C(O)N(R25)R26，且R25和R26各自独立地选自氢和任选取代的C1-C6烷基。在前述实施方案的进一步实施方案中是式(IIi)的化合物，其中R2是-C(O)N(R25)R26，且R25和R26是氢。在前述实施方案的进一步实施方案中是式(IIi)的化合物，其中R2是-C(O)N(R25)R26，且R25和R26各自独立地为任选取代的C1-C6烷基。在前述实施方案的进一步实施方案中是式(IIi)的化合物，其中R2是-C(O)N(R25)R26，R25是氢，且R26是任选取代的C1-C6烷基。在前述实施方案的进一步实施方案中是式(IIi)的化合物，其中R2是-C(O)N(R25)R26，且R25和R26各自独立地为未取代的C1-C6烷基。在前述实施方案的进一步实施方案中是式(IIi)的化合物，其中R2是-C(O)N(R25)R26，R25是氢，且R26是甲基。在前述实施方案的进一步实施方案中是式(IIi)的化合物，其中R2是-C(O)N(R25)R26，且R25和R26是甲基。在前述实施方案的进一步实施方案中是式(IIi)的化合物，其中R2是-C(O)N(R25)R26，且R25和R26是乙基。
在前述实施方案的进一步实施方案中是式(IIi)的化合物，其中R2是在前述实施方案的进一步实施方案中是式(IIi)的化合物，其中R2是且R25是任选取代的C1-C6烷基。在前述实施方案的进一步实施方案中是式(IIi)的化合物，其中R2是且R25是甲基。在前述实施方案的进一步实施方案中是式(IIi)的化合物，其中R2是且R25是乙基。
在前述实施方案的进一步实施方案中是式(IIi)的化合物，其中R2是在前述实施方案的进一步实施方案中是式(IIi)的化合物，其中R2是且R25是任选取代的C1-C6烷基。在前述实施方案的进一步实施方案中是式(IIi)的化合物，其中R2是且R25是甲基。在前述实施方案的进一步实施方案中是式(IIi)的化合物，其中R2是且R25是乙基。
在前述实施方案的进一步实施方案中是式(IIi)的化合物，其中R1选自氢、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C2-C6烯基、任选取代的C2-C6炔基、任选取代的C3-C8环烷基、任选取代的芳基、任选取代的-(C1-C2亚烷基)-(芳基)、任选取代的C2-C9杂环烷基、任选取代的杂芳基和任选取代的-(C1-C2亚烷基)-(杂芳基)。在前述实施方案的进一步实施方案中是式(IIi)的化合物，其中R1是氢。在前述实施方案的进一步实施方案中是式(IIi)的化合物，其中R1是任选取代的C1-C6烷基。在前述实施方案的进一步实施方案中是式(IIi)的化合物，其中R1是甲基。在前述实施方案的进一步实施方案中是式(IIi)的化合物，其中R1是任选取代的C2-C6烯基。在前述实施方案的进一步实施方案中是式(IIi)的化合物，其中R1是任选取代的C2-C6炔基。
在前述实施方案的进一步实施方案中是式(IIi)的化合物，其中R1和R2与它们所连接的碳原子一起形成任选取代的C2-C9杂环烷基环或任选取代的杂芳基环。在前述实施方案的进一步实施方案中是式(IIi)的化合物，其中R1和R2与它们所连接的碳原子一起形成任选取代的C2-C9杂环烷基环。在前述实施方案的进一步实施方案中是式(IIi)的化合物，其中R1和R2与它们所连接的碳原子一起形成任选取代的杂芳基环。
在前述实施方案的进一步实施方案中是式(IIi)的化合物，其中R8选自氢、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C3-C8环烷基、任选取代的芳基、任选取代的-(C1-C2亚烷基)-(芳基)、任选取代的杂芳基、任选取代的C2-C9杂环烷基和任选取代的-(C1-C2亚烷基)-(杂芳基)。在前述实施方案的进一步实施方案中是式(IIi)的化合物，其中R8选自氢和任选取代的C1-C6烷基。在前述实施方案的进一步实施方案中是式(IIi)的化合物，其中R8是任选取代的C1-C6烷基。在前述实施方案的进一步实施方案中是式(IIi)的化合物，其中R8是甲基。在前述实施方案的进一步实施方案中是式(IIi)的化合物，其中R8是乙基。在前述实施方案的进一步实施方案中是式(IIi)的化合物，其中R8是氢。
在本文提供的一些实施方案中，式(II)的化合物具有式(IIj)的结构，或其药学上可接受的盐或溶剂合物：
其中：
每个R11独立地选自卤素、-CN、氨基、烷基氨基、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、C3-C8环烷基、C2-C9杂环烷基、芳基、杂芳基、-C(O)OR12、-C(O)N(R13)R14；
每个R12独立地选自氢和C1-C6烷基；
每个R13和R14各自独立地选自氢和C1-C6烷基；或者R13和R14与它们所连接的氮原子一起形成任选取代的C2-C9杂环烷基环；且
n是0、1、2或3。
在一个实施方案中是式(IIj)的化合物，其中p是0。在另一实施方案中是式(IIj)的化合物，其中p是1。在另一实施方案中是式(IIj)的化合物，其中p是2。在另一实施方案中是式(IIj)的化合物，其中p是3。在另一实施方案中是式(IIj)的化合物，其中p是4。
在另一实施方案中是式(IIj)的化合物，其中p是2且每个R31独立地为卤素、-OH、-CN、-NO2、-NH2、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C1-C6烷氧基、任选取代的C1-C6烷基胺、任选取代的C3-C8环烷基、任选取代的C2-C9杂环烷基、芳基或杂芳基。在另一实施方案中是式(IIj)的化合物，其中p是2且每个R31独立地为卤素或任选取代的C1-C6烷基。在另一实施方案中是式(IIj)的化合物，其中p是2且每个R31是卤素。在另一实施方案中是式(IIj)的化合物，其中p是2且每个R31是F。
在另一实施方案中是式(IIj)的化合物，其中R30是F，p是2，且每个R31独立地为卤素、-OH、-CN、-NO2、-NH2、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C1-C6烷氧基、任选取代的C1-C6烷基胺、任选取代的C3-C8环烷基、任选取代的C2-C9杂环烷基、芳基或杂芳基。在另一实施方案中是式(IIj)的化合物，其中R30是F，p是2且每个R31独立地为卤素或任选取代的C1-C6烷基。在另一实施方案中是式(IIj)的化合物，其中R30是F，p是2且每个R31是卤素。在另一实施方案中是式(IIj)的化合物，其中R30是F，p是2且每个R31是F。
在另一实施方案中是式(IIj)的化合物，其中p是1且R31是卤素、-OH、-CN、-NO2、-NH2、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C1-C6烷氧基、任选取代的C1-C6烷基胺、任选取代的C3-C8环烷基、任选取代的C2-C9杂环烷基、芳基或杂芳基。在另一实施方案中是式(IIj)的化合物，其中p是1且R31是卤素或任选取代的C1-C6烷基。在另一实施方案中是式(IIj)的化合物，其中p是1且R31是卤素。在另一实施方案中是式(IIj)的化合物，其中p是1且R31是F。
在另一实施方案中是式(IIj)的化合物，其中R30是F，p是1且R31是卤素、-OH、-CN、-NO2、-NH2、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C1-C6烷氧基、任选取代的C1-C6烷基胺、任选取代的C3-C8环烷基、任选取代的C2-C9杂环烷基、芳基或杂芳基。在另一实施方案中是式(IIj)的化合物，其中R30是F，p是1且R31是卤素或任选取代的C1-C6烷基。在另一实施方案中是式(IIj)的化合物，其中R30是F，p是1且R31是卤素。在另一实施方案中是式(IIj)的化合物，其中R30是F，p是1且R31是F。
在另一实施方案中是式(IIj)的化合物，其中R30是p是2，且每个R31独立地为卤素、-OH、-CN、-NO2、-NH2、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C1-C6烷氧基、任选取代的C1-C6烷基胺、任选取代的C3-C8环烷基、任选取代的C2-C9杂环烷基、芳基或杂芳基。在另一实施方案中是式(IIj)的化合物，其中R30是p是2且每个R31独立地为卤素或任选取代的C1-C6烷基。在另一实施方案中是式(IIj)的化合物，其中R30是p是2且每个R31是卤素。在另一实施方案中是式(IIj)的化合物，其中R30是p是2且每个R31是F。
在另一实施方案中是式(IIj)的化合物，其中R30是p是1且R31是卤素、-OH、-CN、-NO2、-NH2、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C1-C6烷氧基、任选取代的C1-C6烷基胺、任选取代的C3-C8环烷基、任选取代的C2-C9杂环烷基、芳基或杂芳基。在另一实施方案中是式(IIj)的化合物，其中R30是p是1且R31是卤素或任选取代的C1-C6烷基。在另一实施方案中是式(IIj)的化合物，其中R30是p是1且R31是卤素。在另一实施方案中是式(IIj)的化合物，其中R30是p是1且R31是F。
在另一实施方案中是式(IIj)的化合物，其中R30是且p是0。
在另一实施方案中是式(IIj)的化合物，其中R30是p是2，且每个R31独立地为卤素、-OH、-CN、-NO2、-NH2、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C1-C6烷氧基、任选取代的C1-C6烷基胺、任选取代的C3-C8环烷基、任选取代的C2-C9杂环烷基、芳基或杂芳基。在另一实施方案中是式(IIj)的化合物，其中R30是p是2且每个R31独立地为卤素或任选取代的C1-C6烷基。在另一实施方案中是式(IIj)的化合物，其中R30是p是2且每个R31是卤素。在另一实施方案中是式(IIj)的化合物，其中R30是p是2且每个R31是F。
在另一实施方案中是式(IIj)的化合物，其中R30是p是1且R31是卤素、-OH、-CN、-NO2、-NH2、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C1-C6烷氧基、任选取代的C1-C6烷基胺、任选取代的C3-C8环烷基、任选取代的C2-C9杂环烷基、芳基或杂芳基。在另一实施方案中是式(IIj)的化合物，其中R30是p是1且R31是卤素或任选取代的C1-C6烷基。在另一实施方案中是式(IIj)的化合物，其中R30是p是1且R31是卤素。在另一实施方案中是式(IIj)的化合物，其中R30是p是1且R31是F。
在另一实施方案中是式(IIj)的化合物，其中R30是且p是0。
在另一实施方案中是式(IIj)的化合物，其中n是0。在另一实施方案中是式(IIj)的化合物，其中n是1。在另一实施方案中是式(IIj)的化合物，其中n是2。
在另一实施方案中是式(IIj)的化合物，其中n是1且R11是卤素。在另一实施方案中是式(IIj)的化合物，其中n是1且R11是F。在另一实施方案中是式(IIj)的化合物，其中n是1且R11是Cl。在另一实施方案中是式(IIj)的化合物，其中n是1且R11是C1-C6烷基。在另一实施方案中是式(IIj)的化合物，其中n是1且R11是C1-C6烷氧基。在另一实施方案中是式(IIj)的化合物，其中n是1且R11是-OCH2CH2OH。在另一实施方案中是式(IIj)的化合物，其中n是2且每个R11独立地为卤素、C1-C6烷基或C1-C6烷氧基。
在另一实施方案中是式(IIj)的化合物，其中R4和R5各自独立地选自氢、卤素和任选取代的C1-C6烷基。在另一实施方案中是式(IIj)的化合物，其中R4和R5各自独立地选自氢和任选取代的C1-C6烷基。在另一实施方案中是式(IIj)的化合物，其中R4和R5各自是氢。在另一实施方案中是式(IIj)的化合物，其中R4和R5各自独立地为任选取代的C1-C6烷基。在另一实施方案中是式(IIj)的化合物，其中R4和R5各自是甲基。在另一实施方案中是式(IIj)的化合物，其中R4和R5形成任选取代的C3-C6环烷基环或任选取代的C2-C7杂环烷基环。在一些实施方案中是式(IIj)的化合物，其中R4和R5形成任选取代的C3-C6环烷基环。在一些实施方案中是式(IIj)的化合物，其中R4和R5形成任选取代的C2-C7杂环烷基环。
在另一实施方案中是式(IIj)的化合物，其中R6和R7各自独立地选自氢、卤素和任选取代的C1-C6烷基。在另一实施方案中是式(IIj)的化合物，其中R6和R7各自独立地选自氢和任选取代的C1-C6烷基。在另一实施方案中是式(IIj)的化合物，其中R6和R7各自独立地为任选取代的C1-C6烷基。在另一实施方案中是式(IIj)的化合物，其中R6和R7各自是甲基。在另一实施方案中是式(IIj)的化合物，其中R6和R7各自是氢。
在前述实施方案的进一步实施方案中是式(IIj)的化合物，其中R2选自-CN、-C(O)OR25、-C(O)N(R25)R26、在前述实施方案的进一步实施方案中是式(IIj)的化合物，其中R2是-CN。
在前述实施方案的进一步实施方案中是式(IIj)的化合物，其中R2是-C(O)OR25。在前述实施方案的进一步实施方案中是式(IIj)的化合物，其中R2是-C(O)OR25，且R25独立地选自氢、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C3-C8环烷基、任选取代的芳基、任选取代的-(C1-C2亚烷基)-(芳基)、任选取代的C2-C9杂环烷基、任选取代的杂芳基和任选取代的-(C1-C2亚烷基)-(杂芳基)。在前述实施方案的进一步实施方案中是式(IIj)的化合物，其中R2是-C(O)OR25，且R25独立地选自氢和任选取代的C1-C6烷基。在前述实施方案的进一步实施方案中是式(IIj)的化合物，其中R2是-C(O)OR25，且R25是氢。在前述实施方案的进一步实施方案中是式(IIj)的化合物，其中R2是-C(O)OR25，且R25是任选取代的C1-C6烷基。在前述实施方案的进一步实施方案中是式(IIj)的化合物，其中R2是-C(O)OR25，且R25是未取代的C1-C6烷基。在前述实施方案的进一步实施方案中是式(IIj)的化合物，其中R2是-C(O)OR25，且R25是甲基。在前述实施方案的进一步实施方案中是式(IIj)的化合物，其中R2是-C(O)OR25，且R25是乙基。
在前述实施方案的进一步实施方案中是式(IIj)的化合物，其中R2是-C(O)N(R25)R26。在前述实施方案的进一步实施方案中是式(IIj)的化合物，其中R2是-C(O)N(R25)R26，且R25和R26各自独立地选自氢、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C3-C8环烷基、任选取代的芳基、任选取代的-(C1-C2亚烷基)-(芳基)、任选取代的C2-C9杂环烷基、任选取代的杂芳基和任选取代的-(C1-C2亚烷基)-(杂芳基)。在前述实施方案的进一步实施方案中是式(IIj)的化合物，其中R2是-C(O)N(R25)R26，且R25和R26各自独立地选自氢和任选取代的C1-C6烷基。在前述实施方案的进一步实施方案中是式(IIj)的化合物，其中R2是-C(O)N(R25)R26，且R25和R26是氢。在前述实施方案的进一步实施方案中是式(IIj)的化合物，其中R2是-C(O)N(R25)R26，且R25和R26各自独立地为任选取代的C1-C6烷基。在前述实施方案的进一步实施方案中是式(IIj)的化合物，其中R2是-C(O)N(R25)R26，R25是氢，且R26是任选取代的C1-C6烷基。在前述实施方案的进一步实施方案中是式(IIj)的化合物，其中R2是-C(O)N(R25)R26，且R25和R26各自独立地为未取代的C1-C6烷基。在前述实施方案的进一步实施方案中是式(IIj)的化合物，其中R2是-C(O)N(R25)R26，R25是氢，且R26是甲基。在前述实施方案的进一步实施方案中是式(IIj)的化合物，其中R2是-C(O)N(R25)R26，且R25和R26是甲基。在前述实施方案的进一步实施方案中是式(IIj)的化合物，其中R2是-C(O)N(R25)R26，且R25和R26是乙基。
在前述实施方案的进一步实施方案中是式(IIj)的化合物，其中R2是在前述实施方案的进一步实施方案中是式(IIj)的化合物，其中R2是且R25是任选取代的C1-C6烷基。在前述实施方案的进一步实施方案中是式(IIj)的化合物，其中R2是且R25是甲基。在前述实施方案的进一步实施方案中是式(IIj)的化合物，其中R2是且R25是乙基。
在前述实施方案的进一步实施方案中是式(IIj)的化合物，其中R2是在前述实施方案的进一步实施方案中是式(IIj)的化合物，其中R2是且R25是任选取代的C1-C6烷基。在前述实施方案的进一步实施方案中是式(IIj)的化合物，其中R2是且R25是甲基。在前述实施方案的进一步实施方案中是式(IIj)的化合物，其中R2是且R25是乙基。
在前述实施方案的进一步实施方案中是式(IIj)的化合物，其中R1选自氢、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C2-C6烯基、任选取代的C2-C6炔基、任选取代的C3-C8环烷基、任选取代的芳基、任选取代的-(C1-C2亚烷基)-(芳基)、任选取代的C2-C9杂环烷基、任选取代的杂芳基和任选取代的-(C1-C2亚烷基)-(杂芳基)。在前述实施方案的进一步实施方案中是式(IIj)的化合物，其中R1是氢。在前述实施方案的进一步实施方案中是式(IIj)的化合物，其中R1是任选取代的C1-C6烷基。在前述实施方案的进一步实施方案中是式(IIj)的化合物，其中R1是甲基。在前述实施方案的进一步实施方案中是式(IIj)的化合物，其中R1是任选取代的C2-C6烯基。在前述实施方案的进一步实施方案中是式(IIj)的化合物，其中R1是任选取代的C2-C6炔基。
在前述实施方案的进一步实施方案中是式(IIj)的化合物，其中R1和R2与它们所连接的碳原子一起形成任选取代的C2-C9杂环烷基环或任选取代的杂芳基环。在前述实施方案的进一步实施方案中是式(IIj)的化合物，其中R1和R2与它们所连接的碳原子一起形成任选取代的C2-C9杂环烷基环。在前述实施方案的进一步实施方案中是式(IIj)的化合物，其中R1和R2与它们所连接的碳原子一起形成任选取代的杂芳基环。
在前述实施方案的进一步实施方案中是式(IIj)的化合物，其中R8选自氢、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C3-C8环烷基、任选取代的芳基、任选取代的-(C1-C2亚烷基)-(芳基)、任选取代的杂芳基、任选取代的C2-C9杂环烷基和任选取代的-(C1-C2亚烷基)-(杂芳基)。在前述实施方案的进一步实施方案中是式(IIj)的化合物，其中R8选自氢和任选取代的C1-C6烷基。在前述实施方案的进一步实施方案中是式(IIj)的化合物，其中R8是任选取代的C1-C6烷基。在前述实施方案的进一步实施方案中是式(IIj)的化合物，其中R8是甲基。在前述实施方案的进一步实施方案中是式(IIj)的化合物，其中R8是乙基。在前述实施方案的进一步实施方案中是式(IIj)的化合物，其中R8是氢。
另一方面，本文提供具有式(III)的结构的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物：
其中：
R1选自氢、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C2-C6烯基、任选取代的C2-C6炔基、任选取代的C3-C8环烷基、任选取代的芳基、任选取代的-(C1-C2亚烷基)-(芳基)、任选取代的C2-C9杂环烷基、任选取代的杂芳基和任选取代的-(C1-C2亚烷基)-(杂芳基)；
R2选自-CN、-C(O)OR25、-C(O)N(R25)R26、或者R1和R2与它们所连接的碳原子一起形成任选取代的C2-C9杂环烷基环或任选取代的杂芳基环；
R4和R5各自独立地选自氢、卤素、任选取代的C1-C6烷氧基、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C2-C6烯基和任选取代的C2-C6炔基；或者R4和R5与它们所连接的碳原子一起形成任选取代的C3-C6环烷基环或任选取代的C2-C7杂环烷基环；
R6选自氢、卤素、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C2-C6烯基、任选取代的C2-C6炔基和-C(O)N(R27)R28；
R7选自氢、卤素、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C1-C6烷氧基、任选取代的C2-C6烯基和任选取代的C2-C6炔基；
R8选自氢、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C3-C8环烷基、任选取代的芳基、任选取代的-(C1-C2亚烷基)-(芳基)、任选取代的杂芳基、任选取代的C2-C9杂环烷基和任选取代的-(C1-C2亚烷基)-(杂芳基)；
每个R12独立地选自氢和C1-C6烷基；
每个R13和R14各自独立地选自氢和C1-C6烷基；或者R13和R14与它们所连接的氮原子一起形成任选取代的C2-C9杂环烷基环；
每个R15独立地选自卤素、-OH、-CN、-NO2、-NH2、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C1-C6烷氧基、任选取代的C1-C6烷基胺、任选取代的C3-C8环烷基、任选取代的C2-C9杂环烷基、芳基、杂芳基、-C(O)OR12、-C(O)N(R13)R14、-OC(O)OR12、-OC(O)N(R13)R14、-N(R13)C(O)OR12和-N(R13)C(O)N(R13)R14；
R25和R26各自独立地选自氢、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C3-C8环烷基、任选取代的芳基、任选取代的-(C1-C2亚烷基)-(芳基)、任选取代的C2-C9杂环烷基、任选取代的杂芳基和任选取代的-(C1-C2亚烷基)-(杂芳基)；
R27和R28各自独立地选自氢、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C3-C8环烷基、任选取代的芳基、任选取代的-(C1-C2亚烷基)-(芳基)、任选取代的C2-C9杂环烷基、任选取代的杂芳基和任选取代的-(C1-C2亚烷基)-(杂芳基)；或者R27和R28与它们所连接的氮原子一起形成任选取代的C2-C9杂环烷基环；
R30是卤素、-OH、-CN、-NO2、-NH2、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C1-C6烷氧基、任选取代的C1-C6烷基胺、任选取代的C3-C8环烷基、任选取代的C2-C9杂环烷基、芳基、杂芳基、
每个R31独立地为卤素、-OH、-CN、-NO2、-NH2、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C1-C6烷氧基、任选取代的C1-C6烷基胺、任选取代的C3-C8环烷基、任选取代的C2-C9杂环烷基、芳基或杂芳基；
每个R32和R33各自独立地选自氢、卤素和C1-C6烷基；
R34和R35各自独立地选自氢、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C3-C8环烷基和任选取代的C2-C9杂环烷基；或者R34和R35与它们所连接的氮原子一起形成任选取代的C2-C9杂环烷基环；
n是0、1、2或3
p是0、1、2、3或4；
r是0、1、2、3或4；且
t是2、3或4。
在一个实施方案中是式(III)的化合物，其中p是0。在另一实施方案中是式(III)的化合物，其中p是1。在另一实施方案中是式(III)的化合物，其中p是2。在另一实施方案中是式(III)的化合物，其中p是3。在另一实施方案中是式(III)的化合物，其中p是4。
在另一实施方案中是式(III)的化合物，其中p是2且每个R31独立地为卤素、-OH、-CN、-NO2、-NH2、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C1-C6烷氧基、任选取代的C1-C6烷基胺、任选取代的C3-C8环烷基、任选取代的C2-C9杂环烷基、芳基或杂芳基。在另一实施方案中是式(III)的化合物，其中p是2且每个R31独立地为卤素或任选取代的C1-C6烷基。在另一实施方案中是式(III)的化合物，其中p是2且每个R31是卤素。在另一实施方案中是式(III)的化合物，其中p是2且每个R31是F。
在另一实施方案中是式(III)的化合物，其中R30是F，p是2，且每个R31独立地为卤素、-OH、-CN、-NO2、-NH2、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C1-C6烷氧基、任选取代的C1-C6烷基胺、任选取代的C3-C8环烷基、任选取代的C2-C9杂环烷基、芳基或杂芳基。在另一实施方案中是式(III)的化合物，其中R30是F，p是2且每个R31独立地为卤素或任选取代的C1-C6烷基。在另一实施方案中是式(III)的化合物，其中R30是F，p是2且每个R31是卤素。在另一实施方案中是式(III)的化合物，其中R30是F，p是2且每个R31是F。
在另一实施方案中是式(III)的化合物，其中p是1且R31是卤素、-OH、-CN、-NO2、-NH2、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C1-C6烷氧基、任选取代的C1-C6烷基胺、任选取代的C3-C8环烷基、任选取代的C2-C9杂环烷基、芳基或杂芳基。在另一实施方案中是式(III)的化合物，其中p是1且R31是卤素或任选取代的C1-C6烷基。在另一实施方案中是式(III)的化合物，其中p是1且R31是卤素。在另一实施方案中是式(III)的化合物，其中p是1且R31是F。
在另一实施方案中是式(III)的化合物，其中R30是F，p是1且R31是卤素、-OH、-CN、-NO2、-NH2、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C1-C6烷氧基、任选取代的C1-C6烷基胺、任选取代的C3-C8环烷基、任选取代的C2-C9杂环烷基、芳基或杂芳基。在另一实施方案中是式(III)的化合物，其中R30是F，p是1且R31是卤素或任选取代的C1-C6烷基。在另一实施方案中是式(III)的化合物，其中R30是F，p是1且R31是卤素。在另一实施方案中是式(III)的化合物，其中R30是F，p是1且R31是F。
在另一实施方案中是式(III)的化合物，其中R30是p是2，且每个R31独立地为卤素、-OH、-CN、-NO2、-NH2、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C1-C6烷氧基、任选取代的C1-C6烷基胺、任选取代的C3-C8环烷基、任选取代的C2-C9杂环烷基、芳基或杂芳基。在另一实施方案中是式(III)的化合物，其中R30是p是2且每个R31独立地为卤素或任选取代的C1-C6烷基。在另一实施方案中是式(III)的化合物，其中R30是p是2且每个R31是卤素。在另一实施方案中是式(III)的化合物，其中R30是p是2且每个R31是F。
在另一实施方案中是式(III)的化合物，其中R30是p是1且R31是卤素、-OH、-CN、-NO2、-NH2、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C1-C6烷氧基、任选取代的C1-C6烷基胺、任选取代的C3-C8环烷基、任选取代的C2-C9杂环烷基、芳基或杂芳基。在另一实施方案中是式(III)的化合物，其中R30是p是1且R31是卤素或任选取代的C1-C6烷基。在另一实施方案中是式(III)的化合物，其中R30是p是1且R31是卤素。在另一实施方案中是式(III)的化合物，其中R30是p是1且R31是F。
在另一实施方案中是式(III)的化合物，其中R30是且p是0。
在另一实施方案中是式(III)的化合物，其中R30是p是2，且每个R31独立地为卤素、-OH、-CN、-NO2、-NH2、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C1-C6烷氧基、任选取代的C1-C6烷基胺、任选取代的C3-C8环烷基、任选取代的C2-C9杂环烷基、芳基或杂芳基。在另一实施方案中是式(III)的化合物，其中R30是p是2且每个R31独立地为卤素或任选取代的C1-C6烷基。在另一实施方案中是式(III)的化合物，其中R30是p是2且每个R31是卤素。在另一实施方案中是式(III)的化合物，其中R30是p是2且每个R31是F。
在另一实施方案中是式(III)的化合物，其中R30是p是1且R31是卤素、-OH、-CN、-NO2、-NH2、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C1-C6烷氧基、任选取代的C1-C6烷基胺、任选取代的C3-C8环烷基、任选取代的C2-C9杂环烷基、芳基或杂芳基。在另一实施方案中是式(III)的化合物，其中R30是p是1且R31是卤素或任选取代的C1-C6烷基。在另一实施方案中是式(III)的化合物，其中R30是p是1且R31是卤素。在另一实施方案中是式(III)的化合物，其中R30是p是1且R31是F。
在另一实施方案中是式(III)的化合物，其中R30是且p是0。
在另一实施方案中是式(III)的化合物，其中n是0。在另一实施方案中是式(III)的化合物，其中n是1。在另一实施方案中是式(III)的化合物，其中n是2。在另一实施方案中是式(III)的化合物，其中n是3。
在另一实施方案中是式(III)的化合物，其中n是1且R15是卤素。在另一实施方案中是式(III)的化合物，其中n是1且R15是F。在另一实施方案中是式(III)的化合物，其中n是1且R15是Cl。在另一实施方案中是式(III)的化合物，其中n是1且R15是任选取代的C1-C6烷基。在另一实施方案中是式(III)的化合物，其中n是1且R15是任选取代的C1-C6烷氧基。在另一实施方案中是式(III)的化合物，其中n是1且R15是-OCH2CH2OH。在另一实施方案中是式(III)的化合物，其中n是2且每个R15独立地选自卤素、-OH、-CN、-NO2、-NH2、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C1-C6烷氧基、任选取代的C1-C6烷基胺、任选取代的C3-C8环烷基、任选取代的C2-C9杂环烷基、芳基、杂芳基、-C(O)OR12、-C(O)N(R13)R14、-OC(O)OR12、-OC(O)N(R13)R14、-N(R13)C(O)OR12和-N(R13)C(O)N(R13)R14。在另一实施方案中是式(III)的化合物，其中n是2且每个R15独立地为卤素、任选取代的C1-C6烷基或任选取代的C1-C6烷氧基。
在另一实施方案中是式(III)的化合物，其中R4和R5各自独立地选自氢、卤素和任选取代的C1-C6烷基。在另一实施方案中是式(III)的化合物，其中R4和R5各自独立地选自氢和任选取代的C1-C6烷基。在另一实施方案中是式(III)的化合物，其中R4和R5各自是氢。在另一实施方案中是式(III)的化合物，其中R4和R5各自独立地为任选取代的C1-C6烷基。在另一实施方案中是式(III)的化合物，其中R4和R5各自是甲基。在另一实施方案中是式(III)的化合物，其中R4和R5形成任选取代的C3-C6环烷基环或任选取代的C2-C7杂环烷基环。在一些实施方案中是式(III)的化合物，其中R4和R5形成任选取代的C3-C6环烷基环。在一些实施方案中是式(III)的化合物，其中R4和R5形成任选取代的C2-C7杂环烷基环。
在另一实施方案中是式(III)的化合物，其中R6和R7各自独立地选自氢、卤素和任选取代的C1-C6烷基。在另一实施方案中是式(III)的化合物，其中R6和R7各自独立地选自氢和任选取代的C1-C6烷基。在另一实施方案中是式(III)的化合物，其中R6和R7各自独立地为任选取代的C1-C6烷基。在另一实施方案中是式(III)的化合物，其中R6和R7各自是甲基。在另一实施方案中是式(III)的化合物，其中R6和R7各自是氢。
在前述实施方案的进一步实施方案中是式(III)的化合物，其中R2选自-CN、-C(O)OR25、-C(O)N(R25)R26、在前述实施方案的进一步实施方案中是式(III)的化合物，其中R2是-CN。
在前述实施方案的进一步实施方案中是式(III)的化合物，其中R2是-C(O)OR25。在前述实施方案的进一步实施方案中是式(III)的化合物，其中R2是-C(O)OR25，且R25独立地选自氢、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C3-C8环烷基、任选取代的芳基、任选取代的-(C1-C2亚烷基)-(芳基)、任选取代的C2-C9杂环烷基、任选取代的杂芳基和任选取代的-(C1-C2亚烷基)-(杂芳基)。在前述实施方案的进一步实施方案中是式(III)的化合物，其中R2是-C(O)OR25，且R25独立地选自氢和任选取代的C1-C6烷基。在前述实施方案的进一步实施方案中是式(III)的化合物，其中R2是-C(O)OR25，且R25是氢。在前述实施方案的进一步实施方案中是式(III)的化合物，其中R2是-C(O)OR25，且R25是任选取代的C1-C6烷基。在前述实施方案的进一步实施方案中是式(III)的化合物，其中R2是-C(O)OR25，且R25是未取代的C1-C6烷基。在前述实施方案的进一步实施方案中是式(III)的化合物，其中R2是-C(O)OR25，且R25是甲基。在前述实施方案的进一步实施方案中是式(III)的化合物，其中R2是-C(O)OR25，且R25是乙基。
在前述实施方案的进一步实施方案中是式(III)的化合物，其中R2是-C(O)N(R25)R26。在前述实施方案的进一步实施方案中是式(III)的化合物，其中R2是-C(O)N(R25)R26，且R25和R26各自独立地选自氢、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C3-C8环烷基、任选取代的芳基、任选取代的-(C1-C2亚烷基)-(芳基)、任选取代的C2-C9杂环烷基、任选取代的杂芳基和任选取代的-(C1-C2亚烷基)-(杂芳基)。在前述实施方案的进一步实施方案中是式(III)的化合物，其中R2是-C(O)N(R25)R26，且R25和R26各自独立地选自氢和任选取代的C1-C6烷基。在前述实施方案的进一步实施方案中是式(III)的化合物，其中R2是-C(O)N(R25)R26，且R25和R26是氢。在前述实施方案的进一步实施方案中是式(III)的化合物，其中R2是-C(O)N(R25)R26，且R25和R26各自独立地为任选取代的C1-C6烷基。在前述实施方案的进一步实施方案中是式(III)的化合物，其中R2是-C(O)N(R25)R26，R25是氢，且R26是任选取代的C1-C6烷基。在前述实施方案的进一步实施方案中是式(III)的化合物，其中R2是-C(O)N(R25)R26，且R25和R26各自独立地为未取代的C1-C6烷基。在前述实施方案的进一步实施方案中是式(III)的化合物，其中R2是-C(O)N(R25)R26，R25是氢，且R26是甲基。在前述实施方案的进一步实施方案中是式(III)的化合物，其中R2是-C(O)N(R25)R26，且R25和R26是甲基。在前述实施方案的进一步实施方案中是式(III)的化合物，其中R2是-C(O)N(R25)R26，且R25和R26是乙基。
在前述实施方案的进一步实施方案中是式(III)的化合物，其中R2是在前述实施方案的进一步实施方案中是式(III)的化合物，其中R2是且R25是任选取代的C1-C6烷基。在前述实施方案的进一步实施方案中是式(III)的化合物，其中R2是且R25是甲基。在前述实施方案的进一步实施方案中是式(III)的化合物，其中R2是且R25是乙基。
在前述实施方案的进一步实施方案中是式(III)的化合物，其中R2是在前述实施方案的进一步实施方案中是式(III)的化合物，其中R2是且R25是任选取代的C1-C6烷基。在前述实施方案的进一步实施方案中是式(III)的化合物，其中R2是且R25是甲基。在前述实施方案的进一步实施方案中是式(III)的化合物，其中R2是且R25是乙基。
在前述实施方案的进一步实施方案中是式(III)的化合物，其中R1选自氢、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C2-C6烯基、任选取代的C2-C6炔基、任选取代的C3-C8环烷基、任选取代的芳基、任选取代的-(C1-C2亚烷基)-(芳基)、任选取代的C2-C9杂环烷基、任选取代的杂芳基和任选取代的-(C1-C2亚烷基)-(杂芳基)。在前述实施方案的进一步实施方案中是式(III)的化合物，其中R1是氢。在前述实施方案的进一步实施方案中是式(III)的化合物，其中R1是任选取代的C1-C6烷基。在前述实施方案的进一步实施方案中是式(III)的化合物，其中R1是甲基。在前述实施方案的进一步实施方案中是式(III)的化合物，其中R1是任选取代的C2-C6烯基。在前述实施方案的进一步实施方案中是式(III)的化合物，其中R1是任选取代的C2-C6炔基。
在前述实施方案的进一步实施方案中是式(III)的化合物，其中R1和R2与它们所连接的碳原子一起形成任选取代的C2-C9杂环烷基环或任选取代的杂芳基环。在前述实施方案的进一步实施方案中是式(III)的化合物，其中R1和R2与它们所连接的碳原子一起形成任选取代的C2-C9杂环烷基环。在前述实施方案的进一步实施方案中是式(III)的化合物，其中R1和R2与它们所连接的碳原子一起形成任选取代的杂芳基环。
在前述实施方案的进一步实施方案中是式(III)的化合物，其中R8选自氢、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C3-C8环烷基、任选取代的芳基、任选取代的-(C1-C2亚烷基)-(芳基)、任选取代的杂芳基、任选取代的C2-C9杂环烷基和任选取代的-(C1-C2亚烷基)-(杂芳基)。在前述实施方案的进一步实施方案中是式(III)的化合物，其中R8选自氢和任选取代的C1-C6烷基。在前述实施方案的进一步实施方案中是式(III)的化合物，其中R8是任选取代的C1-C6烷基。在前述实施方案的进一步实施方案中是式(III)的化合物，其中R8是甲基。在前述实施方案的进一步实施方案中是式(III)的化合物，其中R8是乙基。在前述实施方案的进一步实施方案中是式(III)的化合物，其中R8是氢。
另一方面，本文提供具有式(IV)的结构的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物：
其中：
R1选自氢、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C2-C6烯基、任选取代的C2-C6炔基、任选取代的C3-C8环烷基、任选取代的芳基、任选取代的-(C1-C2亚烷基)-(芳基)、任选取代的C2-C9杂环烷基、任选取代的杂芳基和任选取代的-(C1-C2亚烷基)-(杂芳基)；
R2选自-CN、-C(O)OR25、-C(O)N(R25)R26、或者R1和R2与它们所连接的碳原子一起形成任选取代的C2-C9杂环烷基环或任选取代的杂芳基环；
R4和R5各自独立地选自氢、卤素、任选取代的C1-C6烷氧基、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C2-C6烯基和任选取代的C2-C6炔基；或者R4和R5与它们所连接的碳原子一起形成任选取代的C3-C6环烷基环或任选取代的C2-C7杂环烷基环；
R6选自氢、卤素、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C2-C6烯基、任选取代的C2-C6炔基和-C(O)N(R27)R28；
R7选自氢、卤素、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C1-C6烷氧基、任选取代的C2-C6烯基和任选取代的C2-C6炔基；
R8选自氢、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C3-C8环烷基、任选取代的芳基、任选取代的-(C1-C2亚烷基)-(芳基)、任选取代的杂芳基、任选取代的C2-C9杂环烷基和任选取代的-(C1-C2亚烷基)-(杂芳基)；
每个R12独立地选自氢和C1-C6烷基；
每个R13和R14各自独立地选自氢和C1-C6烷基；或者R13和R14与它们所连接的氮原子一起形成任选取代的C2-C9杂环烷基环；
每个R15独立地选自卤素、-OH、-CN、-NO2、-NH2、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C1-C6烷氧基、任选取代的C1-C6烷基胺、任选取代的C3-C8环烷基、任选取代的C2-C9杂环烷基、芳基、杂芳基、-C(O)OR12、-C(O)N(R13)R14、-OC(O)OR12、-OC(O)N(R13)R14、-N(R13)C(O)OR12和-N(R13)C(O)N(R13)R14；
R25和R26各自独立地选自氢、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C3-C8环烷基、任选取代的芳基、任选取代的-(C1-C2亚烷基)-(芳基)、任选取代的C2-C9杂环烷基、任选取代的杂芳基和任选取代的-(C1-C2亚烷基)-(杂芳基)；
R27和R28各自独立地选自氢、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C3-C8环烷基、任选取代的芳基、任选取代的-(C1-C2亚烷基)-(芳基)、任选取代的C2-C9杂环烷基、任选取代的杂芳基和任选取代的-(C1-C2亚烷基)-(杂芳基)；或者R27和R28与它们所连接的氮原子一起形成任选取代的C2-C9杂环烷基环；
R30是卤素、-OH、-CN、-NO2、-NH2、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C1-C6烷氧基、任选取代的C1-C6烷基胺、任选取代的C3-C8环烷基、任选取代的C2-C9杂环烷基、芳基、杂芳基、
每个R31独立地为卤素、-OH、-CN、-NO2、-NH2、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C1-C6烷氧基、任选取代的C1-C6烷基胺、任选取代的C3-C8环烷基、任选取代的C2-C9杂环烷基、芳基或杂芳基；
每个R32和R33各自独立地选自氢、卤素和C1-C6烷基；
R34和R35各自独立地选自氢、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C3-C8环烷基和任选取代的C2-C9杂环烷基；或者R34和R35与它们所连接的氮原子一起形成任选取代的C2-C9杂环烷基环；
n是0、1、2或3
p是0、1、2、3或4；
r是0、1、2、3或4；且
t是2、3或4。
在一个实施方案中是式(IV)的化合物，其中p是0。在另一实施方案中是式(IV)的化合物，其中p是1。在另一实施方案中是式(IV)的化合物，其中p是2。在另一实施方案中是式(IV)的化合物，其中p是3。在另一实施方案中是式(IV)的化合物，其中p是4。
在另一实施方案中是式(IV)的化合物，其中p是2且每个R31独立地为卤素、-OH、-CN、-NO2、-NH2、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C1-C6烷氧基、任选取代的C1-C6烷基胺、任选取代的C3-C8环烷基、任选取代的C2-C9杂环烷基、芳基或杂芳基。在另一实施方案中是式(IV)的化合物，其中p是2且每个R31独立地为卤素或任选取代的C1-C6烷基。在另一实施方案中是式(IV)的化合物，其中p是2且每个R31是卤素。在另一实施方案中是式(IV)的化合物，其中p是2且每个R31是F。
在另一实施方案中是式(IV)的化合物，其中R30是F，p是2，且每个R31独立地为卤素、-OH、-CN、-NO2、-NH2、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C1-C6烷氧基、任选取代的C1-C6烷基胺、任选取代的C3-C8环烷基、任选取代的C2-C9杂环烷基、芳基或杂芳基。在另一实施方案中是式(IV)的化合物，其中R30是F，p是2且每个R31独立地为卤素或任选取代的C1-C6烷基。在另一实施方案中是式(IV)的化合物，其中R30是F，p是2且每个R31是卤素。在另一实施方案中是式(IV)的化合物，其中R30是F，p是2且每个R31是F。
在另一实施方案中是式(IV)的化合物，其中p是1且R31是卤素、-OH、-CN、-NO2、-NH2、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C1-C6烷氧基、任选取代的C1-C6烷基胺、任选取代的C3-C8环烷基、任选取代的C2-C9杂环烷基、芳基或杂芳基。在另一实施方案中是式(IV)的化合物，其中p是1且R31是卤素或任选取代的C1-C6烷基。在另一实施方案中是式(IV)的化合物，其中p是1且R31是卤素。在另一实施方案中是式(IV)的化合物，其中p是1且R31是F。
在另一实施方案中是式(IV)的化合物，其中R30是F，p是1且R31是卤素、-OH、-CN、-NO2、-NH2、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C1-C6烷氧基、任选取代的C1-C6烷基胺、任选取代的C3-C8环烷基、任选取代的C2-C9杂环烷基、芳基或杂芳基。在另一实施方案中是式(IV)的化合物，其中R30是F，p是1且R31是卤素或任选取代的C1-C6烷基。在另一实施方案中是式(IV)的化合物，其中R30是F，p是1且R31是卤素。在另一实施方案中是式(IV)的化合物，其中R30是F，p是1且R31是F。
在另一实施方案中是式(IV)的化合物，其中R30是p是2，且每个R31独立地为卤素、-OH、-CN、-NO2、-NH2、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C1-C6烷氧基、任选取代的C1-C6烷基胺、任选取代的C3-C8环烷基、任选取代的C2-C9杂环烷基、芳基或杂芳基。在另一实施方案中是式(IV)的化合物，其中R30是p是2且每个R31独立地为卤素或任选取代的C1-C6烷基。在另一实施方案中是式(IV)的化合物，其中R30是p是2且每个R31是卤素。在另一实施方案中是式(IV)的化合物，其中R30是p是2且每个R31是F。
在另一实施方案中是式(IV)的化合物，其中R30是p是1且R31是卤素、-OH、-CN、-NO2、-NH2、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C1-C6烷氧基、任选取代的C1-C6烷基胺、任选取代的C3-C8环烷基、任选取代的C2-C9杂环烷基、芳基或杂芳基。在另一实施方案中是式(IV)的化合物，其中R30是p是1且R31是卤素或任选取代的C1-C6烷基。在另一实施方案中是式(IV)的化合物，其中R30是p是1且R31是卤素。在另一实施方案中是式(IV)的化合物，其中R30是p是1且R31是F。
在另一实施方案中是式(IV)的化合物，其中R30是且p是0。
在另一实施方案中是式(IV)的化合物，其中R30是p是2，且每个R31独立地为卤素、-OH、-CN、-NO2、-NH2、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C1-C6烷氧基、任选取代的C1-C6烷基胺、任选取代的C3-C8环烷基、任选取代的C2-C9杂环烷基、芳基或杂芳基。在另一实施方案中是式(IV)的化合物，其中R30是p是2且每个R31独立地为卤素或任选取代的C1-C6烷基。在另一实施方案中是式(IV)的化合物，其中R30是p是2且每个R31是卤素。在另一实施方案中是式(IV)的化合物，其中R30是p是2且每个R31是F。
在另一实施方案中是式(IV)的化合物，其中R30是p是1且R31是卤素、-OH、-CN、-NO2、-NH2、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C1-C6烷氧基、任选取代的C1-C6烷基胺、任选取代的C3-C8环烷基、任选取代的C2-C9杂环烷基、芳基或杂芳基。在另一实施方案中是式(IV)的化合物，其中R30是p是1且R31是卤素或任选取代的C1-C6烷基。在另一实施方案中是式(IV)的化合物，其中R30是p是1且R31是卤素。在另一实施方案中是式(IV)的化合物，其中R30是p是1且R31是F。
在另一实施方案中是式(IV)的化合物，其中R30是且p是0。
在另一实施方案中是式(IV)的化合物，其中n是0。在另一实施方案中是式(IV)的化合物，其中n是1。在另一实施方案中是式(IV)的化合物，其中n是2。在另一实施方案中是式(IV)的化合物，其中n是3。
在另一实施方案中是式(IV)的化合物，其中n是1且R15是卤素。在另一实施方案中是式(IV)的化合物，其中n是1且R15是F。在另一实施方案中是式(IV)的化合物，其中n是1且R15是Cl。在另一实施方案中是式(IV)的化合物，其中n是1且R15是任选取代的C1-C6烷基。在另一实施方案中是式(IV)的化合物，其中n是1且R15是任选取代的C1-C6烷氧基。在另一实施方案中是式(IV)的化合物，其中n是1且R15是-OCH2CH2OH。在另一实施方案中是式(IV)的化合物，其中n是2且每个R15独立地选自卤素、-OH、-CN、-NO2、-NH2、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C1-C6烷氧基、任选取代的C1-C6烷基胺、任选取代的C3-C8环烷基、任选取代的C2-C9杂环烷基、芳基、杂芳基、-C(O)OR12、-C(O)N(R13)R14、-OC(O)OR12、-OC(O)N(R13)R14、-N(R13)C(O)OR12和-N(R13)C(O)N(R13)R14。在另一实施方案中是式(IV)的化合物，其中n是2且每个R15独立地为卤素、任选取代的C1-C6烷基或任选取代的C1-C6烷氧基。
在另一实施方案中是式(IV)的化合物，其中R4和R5各自独立地选自氢、卤素和任选取代的C1-C6烷基。在另一实施方案中是式(IV)的化合物，其中R4和R5各自独立地选自氢和任选取代的C1-C6烷基。在另一实施方案中是式(IV)的化合物，其中R4和R5各自是氢。在另一实施方案中是式(IV)的化合物，其中R4和R5各自独立地为任选取代的C1-C6烷基。在另一实施方案中是式(IV)的化合物，其中R4和R5各自是甲基。在另一实施方案中是式(IV)的化合物，其中R4和R5形成任选取代的C3-C6环烷基环或任选取代的C2-C7杂环烷基环。在一些实施方案中是式(IV)的化合物，其中R4和R5形成任选取代的C3-C6环烷基环。在一些实施方案中是式(IV)的化合物，其中R4和R5形成任选取代的C2-C7杂环烷基环。
在另一实施方案中是式(IV)的化合物，其中R6和R7各自独立地选自氢、卤素和任选取代的C1-C6烷基。在另一实施方案中是式(IV)的化合物，其中R6和R7各自独立地选自氢和任选取代的C1-C6烷基。在另一实施方案中是式(IV)的化合物，其中R6和R7各自独立地为任选取代的C1-C6烷基。在另一实施方案中是式(IV)的化合物，其中R6和R7各自是甲基。在另一实施方案中是式(IV)的化合物，其中R6和R7各自是氢。
在前述实施方案的进一步实施方案中是式(IV)的化合物，其中R2选自-CN、-C(O)OR25、-C(O)N(R25)R26、在前述实施方案的进一步实施方案中是式(IV)的化合物，其中R2是-CN。
在前述实施方案的进一步实施方案中是式(IV)的化合物，其中R2是-C(O)OR25。在前述实施方案的进一步实施方案中是式(IV)的化合物，其中R2是-C(O)OR25，且R25独立地选自氢、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C3-C8环烷基、任选取代的芳基、任选取代的-(C1-C2亚烷基)-(芳基)、任选取代的C2-C9杂环烷基、任选取代的杂芳基和任选取代的-(C1-C2亚烷基)-(杂芳基)。在前述实施方案的进一步实施方案中是式(IV)的化合物，其中R2是-C(O)OR25，且R25独立地选自氢和任选取代的C1-C6烷基。在前述实施方案的进一步实施方案中是式(IV)的化合物，其中R2是-C(O)OR25，且R25是氢。在前述实施方案的进一步实施方案中是式(IV)的化合物，其中R2是-C(O)OR25，且R25是任选取代的C1-C6烷基。在前述实施方案的进一步实施方案中是式(IV)的化合物，其中R2是-C(O)OR25，且R25是未取代的C1-C6烷基。在前述实施方案的进一步实施方案中是式(IV)的化合物，其中R2是-C(O)OR25，且R25是甲基。在前述实施方案的进一步实施方案中是式(IV)的化合物，其中R2是-C(O)OR25，且R25是乙基。
在前述实施方案的进一步实施方案中是式(IV)的化合物，其中R2是-C(O)N(R25)R26。在前述实施方案的进一步实施方案中是式(IV)的化合物，其中R2是-C(O)N(R25)R26，且R25和R26各自独立地选自氢、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C3-C8环烷基、任选取代的芳基、任选取代的-(C1-C2亚烷基)-(芳基)、任选取代的C2-C9杂环烷基、任选取代的杂芳基和任选取代的-(C1-C2亚烷基)-(杂芳基)。在前述实施方案的进一步实施方案中是式(IV)的化合物，其中R2是-C(O)N(R25)R26，且R25和R26各自独立地选自氢和任选取代的C1-C6烷基。在前述实施方案的进一步实施方案中是式(IV)的化合物，其中R2是-C(O)N(R25)R26，且R25和R26是氢。在前述实施方案的进一步实施方案中是式(IV)的化合物，其中R2是-C(O)N(R25)R26，且R25和R26各自独立地为任选取代的C1-C6烷基。在前述实施方案的进一步实施方案中是式(IV)的化合物，其中R2是-C(O)N(R25)R26，R25是氢，且R26是任选取代的C1-C6烷基。在前述实施方案的进一步实施方案中是式(IV)的化合物，其中R2是-C(O)N(R25)R26，且R25和R26各自独立地为未取代的C1-C6烷基。在前述实施方案的进一步实施方案中是式(IV)的化合物，其中R2是-C(O)N(R25)R26，R25是氢，且R26是甲基。在前述实施方案的进一步实施方案中是式(IV)的化合物，其中R2是-C(O)N(R25)R26，且R25和R26是甲基。在前述实施方案的进一步实施方案中是式(IV)的化合物，其中R2是-C(O)N(R25)R26，且R25和R26是乙基。
在前述实施方案的进一步实施方案中是式(IV)的化合物，其中R2是在前述实施方案的进一步实施方案中是式(IV)的化合物，其中R2是且R25是任选取代的C1-C6烷基。在前述实施方案的进一步实施方案中是式(IV)的化合物，其中R2是且R25是甲基。在前述实施方案的进一步实施方案中是式(IV)的化合物，其中R2是且R25是乙基。
在前述实施方案的进一步实施方案中是式(IV)的化合物，其中R2是在前述实施方案的进一步实施方案中是式(IV)的化合物，其中R2是且R25是任选取代的C1-C6烷基。在前述实施方案的进一步实施方案中是式(IV)的化合物，其中R2是且R25是甲基。在前述实施方案的进一步实施方案中是式(IV)的化合物，其中R2是且R25是乙基。
在前述实施方案的进一步实施方案中是式(IV)的化合物，其中R1选自氢、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C2-C6烯基、任选取代的C2-C6炔基、任选取代的C3-C8环烷基、任选取代的芳基、任选取代的-(C1-C2亚烷基)-(芳基)、任选取代的C2-C9杂环烷基、任选取代的杂芳基和任选取代的-(C1-C2亚烷基)-(杂芳基)。在前述实施方案的进一步实施方案中是式(IV)的化合物，其中R1是氢。在前述实施方案的进一步实施方案中是式(IV)的化合物，其中R1是任选取代的C1-C6烷基。在前述实施方案的进一步实施方案中是式(IV)的化合物，其中R1是甲基。在前述实施方案的进一步实施方案中是式(IV)的化合物，其中R1是任选取代的C2-C6烯基。在前述实施方案的进一步实施方案中是式(IV)的化合物，其中R1是任选取代的C2-C6炔基。
在前述实施方案的进一步实施方案中是式(IV)的化合物，其中R1和R2与它们所连接的碳原子一起形成任选取代的C2-C9杂环烷基环或任选取代的杂芳基环。在前述实施方案的进一步实施方案中是式(IV)的化合物，其中R1和R2与它们所连接的碳原子一起形成任选取代的C2-C9杂环烷基环。在前述实施方案的进一步实施方案中是式(IV)的化合物，其中R1和R2与它们所连接的碳原子一起形成任选取代的杂芳基环。
在前述实施方案的进一步实施方案中是式(IV)的化合物，其中R8选自氢、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C3-C8环烷基、任选取代的芳基、任选取代的-(C1-C2亚烷基)-(芳基)、任选取代的杂芳基、任选取代的C2-C9杂环烷基和任选取代的-(C1-C2亚烷基)-(杂芳基)。在前述实施方案的进一步实施方案中是式(IV)的化合物，其中R8选自氢和任选取代的C1-C6烷基。在前述实施方案的进一步实施方案中是式(IV)的化合物，其中R8是任选取代的C1-C6烷基。在前述实施方案的进一步实施方案中是式(IV)的化合物，其中R8是甲基。在前述实施方案的进一步实施方案中是式(IV)的化合物，其中R8是乙基。在前述实施方案的进一步实施方案中是式(IV)的化合物，其中R8是氢。
本文设想了上文针对各种变量描述的基团的任意组合。在整个说明书中，本领域技术人员可选择基团及其取代基以提供稳定的部分及化合物。
在一些实施方案中是选自以下的化合物：
或其药学上可接受的盐或药学上可接受的溶剂合物。
在一些实施方案中是选自以下的化合物：
或其药学上可接受的盐或药学上可接受的溶剂合物。
在一些实施方案中是选自以下的化合物：
或其药学上可接受的盐或药学上可接受的溶剂合物。
在一些实施方案中是选自以下的化合物：
或其药学上可接受的盐或药学上可接受的溶剂合物。
在一些实施方案中是选自以下的化合物：
或其药学上可接受的盐或药学上可接受的溶剂合物。
在一些实施方案中是选自以下的化合物：
或其药学上可接受的盐或药学上可接受的溶剂合物。
在一些实施方案中，治疗剂(例如式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)、(Ii)、(Ij)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)、(IIe)、(IIf)、(IIg)、(IIh)、(IIi)、(IIj)、(III)或(IV)的化合物)作为药学上可接受的盐存在于药物组合物中。在一些实施方案中，上述任意化合物适合用于本文描述的任何方法或组合物。
在某些实施方案中，本文给出的化合物具有一个或多个立体中心，并且每个中心独立地以R或S构型存在。本文给出的化合物包括所有非对映异构体形式、对映异构体形式和差向异构体形式以及其适当的混合物。如果需要的话，通过诸如立体选择性合成和/或通过手性色谱柱分离立体异构体的方法获得立体异构体。在一些实施方案中，式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)、(Ii)、(Ij)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)、(IIe)、(IIf)、(IIg)、(IIh)、(IIi)、(IIj)、(III)或(IV)的化合物用作单一对映异构体。在一些实施方案中，式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)、(Ii)、(Ij)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)、(IIe)、(IIf)、(IIg)、(IIh)、(IIi)、(IIj)、(III)或(IV)的化合物用作外消旋混合物。
本文描述的方法和制剂包括使用具有本文给出的结构的化合物的N-氧化物(如果适当的话)、晶形(也称为多晶型物)或药学上可接受的盐，以及这些化合物的具有相同活性类型的活性代谢物。
在一些情形下，化合物可作为互变异构体存在。本文给出的化合物的范围内包括所有互变异构体。
在一些实施方案中，将本文描述的化合物制备为前药。“前药”是指在体内转化为母体药物的药剂。前药往往是有用的，因为在一些情形下，它们可能比母体药物更易于施用。它们可例如通过口服施用而具有生物利用度，而母体则不然。前药也可在药物组合物中具有高于母体药物的提高的溶解度。在一些实施方案中，前药的设计提高了有效水溶性。在某些实施方案中，在体内施用后，前药被化学转化成化合物的生物学活性形式、药学活性形式或治疗活性形式。在某些实施方案中，前药被一个或多个步骤或过程酶促代谢成化合物的生物学活性形式、药学活性形式或治疗活性形式。
本文描述的化合物的前药包括但不限于酯、醚、碳酸酯、硫代碳酸酯、N-酰基衍生物、N-酰氧基烷基衍生物、叔胺的季化衍生物、N-曼尼希碱(N-Mannich bases)、席夫碱(Schiff bases)、氨基酸缀合物、磷酸酯和磺酸酯。参见例如Design of Prodrugs，Bundgaard,A.编著，Elseview,1985和Method in Enzymology，Widder,K.等人编著；Academic,1985，第42卷，第309-396页；Bundgaard,H.“Design and Application ofProdrugs”，见于ATextbook of Drug Design and Development，Krosgaard-Larsen和H.Bundgaard编著，1991,第5章,第113-191页；和Bundgaard,H.，Advanced Drug DeliveryReview,1992,8,1-38，其每一者以引用的方式并入本文。在一些实施方案中，本文公开的化合物中的羟基基团用于形成前药，其中羟基基团被引入酰氧基烷基酯、烷氧基羰基氧基烷基酯、烷基酯、芳基酯、磷酸酯、糖酯、醚等中。
权利要求的范围内包括本文描述的化合物的前药形式，其中前药在体内代谢以产生如本文所陈述的式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)、(Ii)、(Ij)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)、(IIe)、(IIf)、(IIg)、(IIh)、(IIi)、(IIj)、(III)或(IV)的化合物。在一些情况下，一些本文描述的化合物可以是另一种衍生物或活性化合物的前药。
在具体的实施方案中，本文描述的化合物与诸如水、乙醇等的药学上可接受的溶剂以溶剂化形式存在。在其它实施方案中，本文描述的化合物以非溶剂化形式存在。
在一些实施方案中，本文描述的式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)、(Ii)、(Ij)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)、(IIe)、(IIf)、(IIg)、(IIh)、(IIi)、(IIj)、(III)或(IV)的化合物包括其溶剂加合形式或晶体形式，特别是溶剂合物或多晶型物。溶剂合物含有化学计量量或非化学计量量的溶剂，并且可以在与诸如水、乙醇等的药学上可接受的溶剂一起结晶的过程期间形成。当溶剂是水时形成水合物，或者当溶剂是醇时形成醇化物。
在一些实施方案中，本文公开的式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)、(Ii)、(Ij)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)、(IIe)、(IIf)、(IIg)、(IIh)、(IIi)、(IIj)、(III)或(IV)的化合物上的位点易于发生各种代谢反应。因此在代谢反应处引入适当的取代基将减少、最小化或消除代谢途径。在具体的实施方案中，仅举例来说，用以降低或消除芳族环对代谢反应的易感性的适当取代基为卤素、氘或烷基基团。
在一些实施方案中，本文公开的式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)、(Ii)、(Ij)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)、(IIe)、(IIf)、(IIg)、(IIh)、(IIi)、(IIj)、(III)或(IV)的化合物是同位素标记的，要不是一个或多个原子被原子质量或质量数不同于自然界中常见的原子质量或质量数的原子置换的话，则其与本文给出的各种化学式和结构中所列举的那些相同。在一些实施方案中，一个或多个氢原子被氘置换。在一些实施方案中，本文描述的化合物上的代谢位点是氘化的。在一些实施方案中，用氘取代可提供由较大的代谢稳定性带来的某些治疗优点，举例如体内半衰期增加或剂量要求减少。
在一些实施方案中，诸如式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)、(Ii)、(Ij)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)、(IIe)、(IIf)、(IIg)、(IIh)、(IIi)、(IIj)、(III)或(IV)的化合物的本文描述的化合物呈各种形式，包括但不限于非晶形式、磨碎的形式和纳米颗粒形式。此外，本文描述的化合物包括晶形，也称为多晶型物。多晶型物包括化合物的相同元素组成的不同晶体堆积排列。多晶型物通常具有不同的X射线衍射图、熔点、密度、硬度、晶体形状、光学性质、稳定性和溶解度。诸如重结晶溶剂、结晶的速率和储存温度的各种因素可导致单晶形式占优势。
可采用多种技术来实现药学上可接受的盐、多晶型物和/或溶剂合物的筛选和表征，包括但不限于热分析、x射线衍射、光谱法、蒸汽吸附和显微镜检查。热分析方法涉及热化学降解或热物理过程，包括但不限于多晶型转变，并且这类方法用于分析多晶型形式之间的关系、测定失重、找出玻璃化转变温度或者用于赋形剂相容性研究。这类方法包括但不限于差示扫描量热法(DSC)、调制差示扫描量热法(MDCS)、热重分析(TGA)和热重及红外分析(TG/IR)。X射线衍射方法包括但不限于单晶和粉末衍射仪及同步加速器源。采用的各种光谱技术包括但不限于拉曼(Raman)、FTIR、UV-VIS和NMR(液态和固态)。各种显微镜检查技术包括但不限于偏振光显微镜检查、具有能量色散X射线分析(EDX)的扫描电子显微镜检查(SEM)、具有EDX的环境扫描电子显微镜检查(在气体或水蒸汽气氛中)、IR显微镜检查和拉曼显微镜检查。
在整个说明书中，可选择基团及其取代基以提供稳定的部分及化合物。
化合物的合成
在一些实施方案中，采用化学文献中描述的方式、采用本文描述的方法或通过其组合实现本文描述的化合物的合成。此外，本文给出的溶剂、温度及其它反应条件可有所变化。
在其它实施方案中，用于合成本文描述的化合物的起始材料和试剂是合成的或得自商业来源，如但不限于Sigma-Aldrich、FischerScientific(Fischer Chemicals)和AcrosOrganics。在进一步的实施方案中，采用本文描述的技术和材料以及本领域中公认的技术和材料来合成本文描述的化合物及具有不同取代基的其它相关化合物，本领域中公认的技术和材料如在例如以下文献中描述的那些：Fieser and Fieser’s Reagents forOrganic Synthesis，第1-17卷(John Wiley and Sons,1991)；Rodd’s Chemistry ofCarbon Compounds，第1-5卷和增补版(Elsevier Science Publishers,1989)；OrganicReactions，第1-40卷(John Wiley and Sons,1991)，Larock’s Comprehensive OrganicTransformations(VCH Publishers Inc.,1989)，March,Advanced Organic Chemistry第4版(Wiley 1992)；Carey和Sundberg，Advanced Organic Chemistry第4版，第A和B卷(Plenum 2000,2001)以及Green和Wuts，Protective Groups in Organic Synthesis第3版(Wiley 1999)(其全部针对这种公开内容以引用的方式并入)。制备如本文公开的化合物的一般方法可由反应得到，并且可通过采用适当的试剂和条件来改变反应，以引入见于如本文所提供的化学式的各种部分。
在一些实施方案中，如以下方案中所概述的那样制备本文描述的化合物。
方案1
方案2
保护基团的使用
在所描述的反应中，可能有必要保护反应性官能团，例如羟基、氨基、亚氨基、硫代或羧基基团(在这些是最终产物中所需的情况下)，以便避免它们不合需要地参与反应。保护基团用于阻断一些或所有的反应性部分，并防止这类基团参与化学反应，直到保护基团被移除。优选可通过不同的方式移除每个保护基团。在完全不同的反应条件下裂解的保护基团满足差别移除的要求。
可通过酸、碱、还原条件(举例如，氢解)和/或氧化条件移除保护基团。诸如三苯甲基、二甲氧基三苯甲基、缩醛和叔丁基二甲基甲硅烷基的基团是酸不稳定的，并且可用于在用可通过氢解移除的Cbz基团保护的氨基基团和碱不稳定的Fmoc基团的存在下保护羧基和羟基反应性部分。在用酸不稳定的基团(如氨基甲酸叔丁酯)或用兼具酸和碱稳定性但可水解移除的氨基甲酸酯阻断的胺的存在下，可用碱不稳定的基团(如但不限于甲基、乙基和乙酰基)阻断羧酸和羟基反应性部分。
也可用可水解移除的保护基团(如苄基基团)阻断羧酸和羟基反应性部分，而能够与酸形成氢键的胺基团则可用碱不稳定的基团(如Fmoc)进行阻断。羧酸反应性部分可通过转化成如本文例示的简单酯化合物(其包括转化成烷基酯)而受到保护，或者可将它们用可氧化移除的保护基团(如2,4-二甲氧基苄基)阻断，而共存的氨基基团可用氟化物不稳定的氨基甲酸甲硅烷基酯来阻断。
烯丙基阻断基团在酸和碱保护基团的存在下是有用的，因为前者是稳定的，并且可随后通过金属或π酸催化剂予以移除。例如，可在酸不稳定的氨基甲酸叔丁酯或碱不稳定的乙酸酯胺保护基团的存在下用Pd0催化的反应使烯丙基阻断的羧酸脱保护。又一种形式的保护基团是化合物或中间体可被连接于其上的树脂。只要残基被连接于树脂，则该官能团即被阻断并且不能反应。一旦被从树脂上释放出来，官能团便可进行反应。
典型地，阻断/保护基团可选自：
Greene和Wuts，Protective Groups in Organic Synthesis，第3版，John Wiley&Sons,New York,NY,1999以及Kocienski，Protective Groups,Thieme Verlag,New York,NY,1994(其针对这种公开内容以引用的方式并入本文)中描述了其它保护基团加上适用于产生保护基团以及将它们移除的技术的详述。
某些术语
除另有定义外，本文使用的所有技术术语和科学术语具有与所要求保护的主题所属领域通常所理解的相同的含义。在本文的术语有多个定义的情况下，以本部分中的内容为准。本文提到的所有专利、专利申请、出版物和公开的核苷酸及氨基酸序列(例如，可得自GenBank或其它数据库的序列)均以引用的方式并入本文。在提到URL或其它这种标识符或网址的情况下要理解的是，这类标识符可变化，且因特网上的特定信息可能转瞬即逝，但可通过搜索因特网找到等同的信息。其中的参考文献表明了这类信息的可用性和公开传播。
要理解的是，前面的一般描述和以下的详细描述仅是示例性和解释性的，并不限制所要求保护的任何主题。在本申请中，除另有明确说明外，单数的使用包括复数。必须指出的是，如说明书和所附权利要求书中所用，除上下文另有明确规定外，单数形式“一个(种)”和“该(所述)”包括复数指示项。在本申请中，除另有说明外，“或”的使用表示“和/或。”此外，术语“包括(including)”以及其它形式(如“include/incl udes/included”)的使用不是限制性的。
本文所用的段落标题仅用于组织目的，并不应被解释为限制所描述的主题。
标准化学术语的定义可见于工具书，包括但不限于Carey和Sundberg“AdvancedOrganic Chemistry第4版”A卷(2000)和B卷(2001)，Plenum Press，New York。除另指出外，采用质谱、NMR、HPLC、蛋白质化学、生物化学、重组DNA技术和药理学的常规方法。
除提供具体的定义外，结合本文描述的分析化学、合成有机化学和医药及药物化学所使用的命名法及其实验室程序和技术都是本领域中公认的。标准技术可用于化学合成、化学分析、药物制备、配制和递送以及患者的治疗。标准技术可用于重组DNA、寡核苷酸合成和组织培养及转化(例如，电穿孔、脂质转染)。可例如使用制造商的试剂盒的说明书或如本领域中通常实现的那样或如本文描述的那样来实施反应和纯化技术。通常可按常规的方法且如贯穿本说明书引用和讨论的各种一般性和更具体的参考文献中所描述的那样实施前面的技术和程序。
要理解的是，本文描述的方法及组合物不限于本文描述的特定方法、方案、细胞系、构建体和试剂，并且因此可变化。还要理解的是，本文所用的术语仅用于描述特定实施方案的目的，并非旨在限制本文描述的方法、化合物、组合物的范围。
如本文所用，C1-Cx包括C1-C2、C1-C3…C1-Cx。C1-Cx是指构成其所表示的部分(不包括任选的取代基)的碳原子的数目。
“烷基”基团是指脂族烃基团。烷基基团可包括或可不包括不饱和单元。烷基部分可以是“饱和烷基”基团，这表示其不含有任何不饱和单元(即碳-碳双键或碳-碳三键)。烷基基团也可以是“不饱和烷基”部分，这表示其含有至少一个不饱和单元。烷基部分无论是饱和的还是不饱和的均可以是支链的、直链的或环状的。
“烷基”基团可具有1至6个碳原子(每当在本文中出现时，诸如“1至6”的数值范围是指给定范围内的每个整数；例如“1至6个碳原子”表示烷基基团可由1个碳原子、2个碳原子、3个碳原子等、最多且包括6个碳原子组成，尽管本定义也涵盖没有指定数值范围的术语“烷基”的情况)。可将本文描述的化合物的烷基基团指定为“C1-C6烷基”或类似的名称。仅举例来说，“C1-C6烷基”表示烷基链中有一至六个碳原子，即，烷基链选自甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基、己基、丙烯-3-基(烯丙基)、环丙基甲基、环丁基甲基、环戊基甲基、环己基甲基。烷基基团可以是取代的或未取代的。根据结构，烷基基团可以是单价基或二价基(即，亚烷基基团)。
“烷氧基”是指“-O-烷基”，其中烷基如本文所定义。
术语“烯基”是指其中烷基基团的两个原子形成不是芳族基团的一部分的双键的烷基基团类型。烯基基团的非限制性实例包括–CH＝CH2、-C(CH3)＝CH2、-CH＝CHCH3、-CH＝C(CH3)2和–C(CH3)＝CHCH3。烯基部分可以是支链的、直链的或环状的(在这种情况下，其也被称为“环烯基”基团)。烯基基团可具有2至6个碳。烯基基团可以是取代的或未取代的。根据结构，烯基基团可以是单价基或二价基(即，亚烯基基团)。
术语“炔基”是指其中烷基基团的两个原子形成三键的烷基基团类型。炔基基团的非限制性实例包括–C≡CH、-C≡CCH3、–C≡CCH2CH3和–C≡CCH2CH2CH3。炔基部分的“R”部分可以是支链的、直链的或环状的。炔基基团可具有2至6个碳。炔基基团可以是取代的或未取代的。根据结构，炔基基团可以是单价基或二价基(即，亚炔基基团)。
“氨基”是指-NH2基团。
术语“烷基胺”或“烷基氨基”是指–N(烷基)xHy基团，其中烷基如本文所定义且x和y选自x＝1、y＝1和x＝2、y＝0。当x＝2时，烷基基团与它们所连接的氮合起来可任选地形成环状的环体系。“二烷基氨基”是指–N(烷基)2基团，其中烷基如本文所定义。
术语“芳族”是指具有含4n+2个π电子的离域π电子体系的平面环，其中n是整数。芳族环可由五个、六个、七个、八个、九个或超过九个原子形成。芳族化合物可以是任选取代的。术语“芳族”包括芳基基团(例如，苯基、萘基)和杂芳基基团(例如，吡啶基、喹啉基)两者。
如本文所用，术语“芳基”是指其中形成环的每个原子是碳原子的芳族环。芳族环可由五个、六个、七个、八个、九个或超过九个碳原子形成。芳基基团可以是任选取代的。芳基基团的实例包括但不限于苯基和萘基。根据结构，芳基基团可以是单价基或二价基(即，亚芳基基团)。
“羧基”是指–CO2H。在一些实施方案中，羧基部分可以被“羧酸生物电子等排体”置换，后者是指显示出与羧酸部分类似的物理和/或化学性质的官能团或部分。羧酸生物电子等排体具有与羧酸基团类似的生物学性质。具有羧酸部分的化合物可使羧酸部分与羧酸生物电子等排体交换，并且当与含羧酸的化合物相比时具有类似的物理和/或生物学性质。例如，在一个实施方案中，羧酸生物电子等排体将在生理pH下离子化到与羧酸基团大致相同的程度。羧酸的生物电子等排体的实例包括但不限于，
等等。
术语“环烷基”是指单环或多环非芳族基，其中形成环的每个原子(即，骨架原子)是碳原子。环烷基可以是饱和的或部分不饱和的。环烷基可与芳族环稠合(在这种情况下，环烷基通过非芳族环碳原子键合)。环烷基基团包括具有3至10个环原子的基团。环烷基基团的说明性实例包括但不限于以下部分：
等等。
术语“杂芳基”或者“杂芳族”是指包括一个或多个选自氮、氧和硫的环杂原子的芳基基团。含N“杂芳族”或“杂芳基”部分是指其中环的骨架原子中的至少一个是氮原子的芳族基团。多环杂芳基基团可以是稠合的或非稠合的。杂芳基基团的说明性实例包括以下部分：
等等。
“杂环烷基”基团或“杂脂环族”基团是指环烷基基团，其中至少一个骨架环原子是选自氮、氧和硫的杂原子。所述基可与芳基或杂芳基稠合。也称为非芳族杂环的杂环烷基基团的说明性实例包括：
等等。术语杂脂环族还包括碳水化合物的所有环形式，包括但不限于单糖、二糖和寡糖。除另指出外，杂环烷基在环中具有2至10个碳。要理解的是，当提到杂环烷基中碳原子的数目时，杂环烷基中碳原子的数目不同于构成杂环烷基(即杂环烷基环的骨架原子)的原子(包括杂原子)的总数目。
术语“卤代”或者“卤素”表示氟代、氯代、溴代和碘代。
术语“卤代烷基”是指被一个或多个卤素取代的烷基基团。卤素可以是相同的，或者它们可以是不同的。卤代烷基的非限制性实例包括-CH2Cl、-CF3、-CHF2、-CH2CF3、-CF2CF3、-CF(CH3)3等。
术语“氟代烷基”和“氟代烷氧基”包括分别被一个或多个氟原子取代的烷基和烷氧基基团。氟代烷基的非限制性实例包括-CF3、-CHF2、-CH2F、-CH2CF3、-CF2CF3、-CF2CF2CF3、-CF(CH3)3等。氟代烷氧基基团的非限制性实例包括-OCF3、-OCHF2、-OCH2F、-OCH2CF3、-OCF2CF3、-OCF2CF2CF3、-OCF(CH3)2等。
术语“杂烷基”是指这样的烷基，其中一个或多个骨架链原子选自除了碳以外的原子，例如氧、氮、硫、磷、硅或其组合。杂原子可位于杂烷基基团的任何内部位置。实例包括但不限于-CH2-O-CH3、-CH2-CH2-O-CH3、-CH2-NH-CH3、-CH2-CH2-NH-CH3、-CH2-N(CH3)-CH3、-CH2-CH2-NH-CH3、-CH2-CH2-N(CH3)-CH3、-CH2-S-CH2-CH3、-CH2-CH2,-S(O)-CH3、-CH2-CH2-S(O)2-CH3、-CH2-NH-OCH3、–CH2-O-Si(C H3)3、-CH2-CH＝N-OCH3和-CH＝CH-N(CH3)-CH3。此外，最多两个杂原子可以是连续的，举例来说如-CH2-NH-OCH3和–CH2-O-Si(CH3)3。不包括杂原子的数目，则“杂烷基”可具有1至6个碳原子。
术语“键”或“单键”是指当通过键连接的原子被视为较大子结构的一部分时两个原子或两个部分之间的化学键。
术语“部分”是指分子的特定片段或官能团。化学部分通常是嵌入或附着于分子的公认化学实体。
如本文所用，单独出现且没有数字标号的取代基“R”是指选自烷基、卤代烷基、杂烷基、烯基、环烷基、芳基、杂芳基(通过环碳键合)和杂环烷基的取代基。
术语“任选取代的”或“取代的”表示所提到的基团可以被单独且独立地选自以下的一个或多个另外的基团取代：烷基、环烷基、芳基、杂芳基、杂环烷基、-OH、烷氧基、芳氧基、烷硫基、芳硫基、烷基亚砜、芳基亚砜、烷基砜、芳基砜、-CN、炔烃、C1-C6烷基炔烃、卤代、酰基、酰氧基、-CO2H、-CO2-烷基、硝基、卤代烷基、氟代烷基和氨基，包括单和二取代氨基基团(例如–NH2、-NHR、-N(R)2)，及其受保护的衍生物。在一些实施方案中，任选的取代基独立地选自卤素、-CN、-NH2、-NH(CH3)、-N(CH3)2、-OH、-CO2H、-CO2烷基、-C(＝O)NH2、-C(＝O)NH(烷基)、-C(＝O)N(烷基)2、-S(＝O)2NH2、-S(＝O)2NH(烷基)、-S(＝O)2N(烷基)2、烷基、环烷基、氟代烷基、杂烷基、烷氧基、氟代烷氧基、杂环烷基、芳基、杂芳基、芳氧基、烷硫基、芳硫基、烷基亚砜、芳基亚砜、烷基砜和芳基砜。在一些实施方案中，任选的取代基独立地选自卤素、-CN、-NH2、-OH、-NH(CH3)、-N(CH3)2、-CH3、-CH2CH3、-CF3、-OCH3和-OCF3。在一些实施方案中，取代的基团是被前述基团中的一个或两个取代的。在一些实施方案中，脂族碳原子(无环或环状的、饱和或不饱和的碳原子，不包括芳族碳原子)上的任选的取代基包括氧代(＝O)。
本文描述的方法和制剂包括使用具有式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)、(Ii)、(Ij)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)、(IIe)、(IIf)、(IIg)、(IIh)、(IIi)、(IIj)、(III)或(IV)的结构的化合物的晶形(也称为多晶型物)或药学上可接受的盐以及这些化合物的具有相同活性类型的活性代谢物。
如本文所用，术语“约”或“大约”表示在给定值或范围的20％以内，优选10％以内，且更优选5％以内。
如本文所用的术语“治疗有效量”是指当对有需要的哺乳动物施用时可有效地至少部分地减轻或至少部分地预防本文描述的疾病、病症或病状的FXR调节剂的量。
如本文所用，术语“表达”包括多核苷酸被转录成mRNA并翻译成肽、多肽或蛋白质的过程。
术语“激活剂”在本说明书中用于表示导致所指示的受体激活的任何分子种类，而不管当局部施用该种类时是该种类本身结合于受体还是该种类的代谢物结合于受体。因此，激活剂可以是受体的配体，或者其可以是代谢成受体的配体的激活剂，即，在组织中形成并且是实际配体的代谢物。
如本文所用的术语“拮抗剂”是指结合于核激素受体且随后降低核激素受体的激动剂诱导的转录活性的小分子剂。
如本文所用的术语“激动剂”是指结合于核激素受体且随后在不存在已知激动剂的情况下提高核激素受体转录活性的小分子剂。
如本文所用的术语“反向激动剂”是指结合于核激素受体且随后降低在不存在已知激动剂的情况下存在的核激素受体转录活性的基础水平的小分子剂。
如本文所用的术语“调节”表示直接或间接地与靶标相互作用以便改变靶标的活性，包括(仅举例来说)提高靶标的活性、抑制靶标的活性、限制靶标的活性或延长靶标的活性。
术语“FXR调节剂”包括FXR激动剂、拮抗剂和组织选择性FXR调节剂以及诱导细胞中的FXR的表达和/或蛋白质水平的其它试剂。
术语“受试者”或“患者”涵盖哺乳动物。哺乳动物的实例包括但不限于哺乳动物类的任何成员：人，非人灵长类动物，如黑猩猩及其它猿和猴类；农畜，如牛、马、绵羊、山羊、猪；家畜，如兔、狗和猫；实验室动物，包括啮齿动物，如大鼠、小鼠和豚鼠等。一方面，哺乳动物是人。本领域技术人员认识到，降低一种哺乳动物病理学严重程度的疗法可预示该疗法对另一种哺乳动物有效果。
如本文所用的术语“治疗”(treat/treating/treatment)包括预防性地和/或治疗性地缓解、减弱或减轻疾病或病状的至少一种症状、预防另外的症状、抑制疾病或病状，例如阻止疾病或病状的发展、缓解疾病或病状、使疾病或病状消退、缓解由所述疾病或病状引起的病状或者使疾病或病状的症状停止。
施用途径
合适的施用途径包括但不限于口服、静脉内、经直肠、气雾剂、肠胃外、经眼、经肺、透粘膜、透皮、经***、经耳、经鼻和局部施用。此外，仅举例来说，肠胃外递送包括肌内、皮下、静脉内、髓内注射以及鞘内、直接心室内、腹膜内、***内和鼻内注射。
在某些实施方案中，以局部而非全身的方式施用如本文描述的化合物，例如经由将通常在贮库制剂或持续释放制剂中的化合物直接注射到器官里。在具体的实施方案中，通过植入(例如皮下或肌内)或通过肌内注射施用长效制剂。此外，在其它实施方案中，在靶向药物递送***中递送药物，例如在涂有器官特异性抗体的脂质体中递送。在这类实施方案中，脂质体被器官选择性地靶向和吸收。在又其它实施方案中，以快速释放制剂的形式、以延长释放制剂的形式或以中级释放制剂的形式提供如本文描述的化合物。在又其它实施方案中，局部施用本文描述的化合物。
FXR调节剂的药物组合物和施用方法
如本文描述的FXR调节剂的施用可呈任何药理学形式，包括单独或与药学上可接受的载体组合的治疗有效量的FXR调节剂。
可以按常规方式配制药物组合物，使用一种或多种生理学上可接受的载体，包括有助于将活性化合物处理成药学上可使用的制剂的赋形剂和助剂。适当的制剂取决于选定的施用途径。关于本文描述的药物组合物所适用的赋形剂的另外的细节可见于例如以下文献中：Remington:The Science and Practice of Pharmacy，第十九版(Easton,Pa.:MackPublishing Company,1995)；Hoover,John E.,Remington’s Pharmaceutical Sciences,Mack Publishing Co.,Easton,Pennsylvania1975；Liberman,H.A.和Lachman,L.编著，Pharmaceutical Dosage Forms,Marcel Decker,New York,N.Y.,1980；和PharmaceuticalDosage Forms and Drug Delivery Systems，第七版(Lippincott Williams&Wilkins1999)，上述文献针对这种公开内容以引用的方式并入本文。
如本文所用的药物组合物是指本文描述的式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)、(Ii)、(Ij)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)、(IIe)、(IIf)、(IIg)、(IIh)、(IIi)、(IIj)、(III)或(IV)的化合物与诸如载体、稳定剂、稀释剂、分散剂、悬浮剂、增稠剂和/或赋形剂的其它化学组分的混合物。药物组合物便于将化合物施用于生物体。在本文提供的治疗或使用方法的实践中，以药物组合物形式对患有待治疗的疾病、病症或病状的哺乳动物施用治疗有效量的本文描述的化合物。在一些实施方案中，哺乳动物是人。治疗有效量可根据疾病的严重程度、受试者的年龄和相对健康状况、所用化合物的效力及其它因素而有很大变化。可单独或与作为混合物的组分的一种或多种治疗剂组合(如在组合疗法中)使用式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)、(Ii)、(Ij)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)、(IIe)、(IIf)、(IIg)、(IIh)、(IIi)、(IIj)、(III)或(IV)的化合物。
可通过多种施用途径对受试者施用本文描述的药物制剂，包括但不限于口服、肠胃外(例如，静脉内、皮下、肌内)、鼻内、经颊、局部、经直肠或透皮施用途径。此外，本文描述的药物组合物包括本文描述的式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)、(Ii)、(Ij)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)、(IIe)、(IIf)、(IIg)、(IIh)、(IIi)、(IIj)、(III)或(IV)的化合物，可将其配制成任意合适的剂型，包括但不限于含水口服分散液、液体、凝胶、糖浆、酏剂、浆液、悬浮液、气雾剂、控释制剂、速融制剂、泡腾制剂、冻干制剂、片剂、粉剂、丸剂、糖衣丸、胶囊、延迟释放制剂、延长释放制剂、脉冲释放制剂、多颗粒制剂以及即释和控释混合型制剂。
可按常规的方式制备包括本文描述的化合物的药物组合物，仅举例来说如借助于常规的混合、溶解、造粒、制糖衣丸、研细、乳化、囊封、包埋或压缩过程。
根据剂量制剂的药代动力学参数和所采用的施用途径，可重复进行剂量施用。
特别有利的是以剂量单位形式配制组合物以便于施用和剂量的均匀性。如本文所用的剂量单位形式是指适合作为单位剂量用于待治疗的哺乳动物受试者的物理上离散的单位；每个单位含有经计算可产生与所需药物载体相关联的期望治疗效果的预定量的活性化合物。剂量单位形式的规格决定于且直接取决于(a)FXR调节剂的特质和要实现的特定治疗效果以及(b)混配这种活性化合物用于治疗个体中的敏感性的领域中固有的限制。本领域普通技术人员例如根据患者的近似体重或身体表面积或者待占用的身体空间的体积可以很容易地计算出具体剂量。也将根据选定的特定施用途径来计算剂量。本领域的普通技术人员按常规方式对确定用于治疗的适当剂量所必要的计算进行进一步的精细化。本领域技术人员可根据本文公开的在靶细胞的测定制剂中的FXR调节剂活性进行这类计算而无需过度的实验。结合标准的剂量-反应研究确定精确的剂量。可以理解的是，实际施用的组合物的量将由执业医生根据相关的情况来确定，所述相关的情况包括要治疗的病状、要施用的组合物的选择、个别患者的年龄、体重和反应、患者症状的严重程度以及选定的施用途径。
可通过在细胞培养物或实验动物中例如用于测定LD50(对群体的50％致死的剂量)和ED50(在群体的50％中治疗有效的剂量)的标准药学程序来确定这类FXR调节剂的毒性和治疗功效。毒性与治疗效果之间的剂量比为治疗指数，并且可将其表示为比率LD50/ED50。表现出大治疗指数的FXR调节剂是优选的。虽然可使用表现出毒副作用的FXR调节剂，但应仔细地设计将这类调节剂靶向受影响的组织的部位的递送***，以便使对未感染的细胞的潜在损害最小化，并因此减少副作用。
获自细胞培养测定和动物研究的数据可用于制定一系列用于人的剂量。这类FXR调节剂的剂量优选处于包括ED50且毒性很小或没有毒性的循环浓度的范围内。剂量可在此范围内变化，这取决于所采用的剂型和所利用的施用途径。对于本文描述的方法中所使用的任何FXR调节剂，最初可由细胞培养测定估计治疗有效剂量。可在动物模型中制定剂量以达到包括如在细胞培养物中测定的IC50(即，实现症状的半最大抑制的FXR调节剂的浓度)的循环血浆浓度范围。这种信息可用于更精确地确定在人中的有用剂量。可例如通过高效液相色谱法来测量血浆中的水平。
给药方法和治疗方案
可使用本文描述的化合物来制备用于调节FXR或用于治疗可至少部分地受益于FXR的调节的疾病或病状的药剂。此外，治疗本文描述的任何疾病或病状(在需要这种治疗的受试者中)的方法涉及以治疗有效量对所述受试者施用含有至少一种本文描述的化合物或其药学上可接受的盐或药学上可接受的溶剂合物或水合物的药物组合物。
施用含有本文描述的化合物的组合物可用于预防性和/或治疗性处理。在治疗应用中，以足以治愈或至少部分地阻止疾病或病状的症状的量对已罹患疾病或病状的患者施用组合物。对此用途有效的量将取决于疾病或病状的严重程度和病程、先前的疗法、患者的健康状态、体重和对药物的反应以及治疗医师的判断。
在预防应用中，对易患或以其它方式有患特定的疾病、病症或病状的风险的患者施用含有本文描述的化合物的组合物。这种量被定义为“预防有效量或剂量”。在此用途中，精确的量还取决于患者的健康状态、体重等。当在患者中使用时，对此用途有效的量将取决于疾病、病症或病状的严重程度和病程、先前的疗法、患者的健康状态和对药物的反应以及治疗医师的判断。
在其中患者的病状没有改善的情况下，经医生的判断，化合物的施用可以是长期地施用，即长时间段，包括贯穿患者生命的持续时间，以便减轻或以其它方式控制或限制患者的疾病或病状的症状。
在其中患者的状态确实有改善的情况下，经医生的判断，可连续地给予化合物的施用；或者，可暂时减少或暂时中止药物施用的剂量达一段时间(即，“停药期”)。停药期的长度可在2天与1年之间变化，仅举例来说，包括2天、3天、4天、5天、6天、7天、10天、12天、15天、20天、28天、35天、50天、70天、100天、120天、150天、180天、200天、250天、280天、300天、320天、350天或365天。停药期期间的剂量减少可以是约10％至约100％，仅举例来说，包括约10％、约15％、约20％、约25％、约30％、约35％、约40％、约45％、约50％、约55％、约60％、约65％、约70％、约75％、约80％、约85％、约90％、约95％或约100％。
一旦患者的病状已出现改善，则必要时施用维持剂量。随后，可根据症状情况将施用的剂量或频率或这两者减至改善的疾病、病症或病状得以保持的水平。然而，若有任何症状复发，则患者可能需要长期间断性治疗。
将对应于这种量的给定药剂的量将根据多种因素而有所变化，如特定的化合物、疾病或病状及其严重程度、需要治疗的受试者或宿主的特性(例如，体重)，但仍可根据围绕病例的特定情况按本领域中公认的方式予以确定，这些情况包括例如施用的具体药剂、施用途径、所治疗的病状和所治疗的受试者或宿主。然而，一般来说，成年人治疗所用的剂量通常将在每天约0.01mg至每天约5000mg的范围内，在一些实施方案中为每天约1mg至每天约1500mg。所需剂量可方便地以单次剂量提供或者作为同时(或经短时间段)或以适当的间隔施用的分次剂量提供，例如每天两个、三个、四个或更多个子剂量。
本文描述的药物组合物可呈适合单次施用精确剂量的单位剂型。在单位剂型中，制剂被分成含有适量的一种或多种化合物的单位剂量。单位剂量可呈含有离散量的制剂的包装的形式。非限制性实例是包装的片剂或胶囊以及小瓶或安瓿中的粉剂。可将水性悬浮液组合物包装在单剂量不可重新盖紧的容器中。或者，可使用多剂量可重新盖紧的容器，典型的是在组合物中包括防腐剂。仅举例来说，可在包括但不限于安瓿的单位剂型中或在加有防腐剂的多剂量容器中提供用于肠胃外注射的制剂。
适于本文描述的化合物的日剂量为约0.001mg/kg至约30mg/kg。在一个实施方案中，日剂量为约0.01mg/kg至约10mg/kg。包括但不限于人的较大型哺乳动物中指示的日剂量在约0.1mg至约1000mg范围内，以单次剂量或以分次剂量(包括但不限于一天多达四次)或以延长释放形式方便地施用。用于口服施用的合适单位剂型包括约1至约500mg活性成分。在一个实施方案中，单位剂量是约1mg、约5mg、约10mg、约20mg、约50mg、约100mg、约200mg、约250mg、约400mg或约500mg。前述范围仅是建议性的，因为关于个体治疗方案的变量数很大，并且与这些推荐值偏差相当大的情况并不罕见。可根据许多变量来改变这类剂量，这些变量不限于所使用的化合物的活性、待治疗的疾病或病状、施用模式、个别受试者的要求、所治疗的疾病或病状的严重程度以及执业医生的判断。
可通过在细胞培养物或实验动物中的标准药学程序来确定这类治疗方案的毒性和治疗功效，包括但不限于测定LD50(对群体的50％致死的剂量)和ED50(在群体的50％中治疗有效的剂量)。毒性与治疗效果之间的剂量比为治疗指数，并且可将其表示为LD50与ED50之间的比率。表现出高治疗指数的化合物是优选的。获自细胞培养测定和动物研究的数据可用于制定一系列用于人的剂量。这类化合物的剂量优选处于包括ED50且毒性最小的循环浓度的范围内。剂量可在此范围内变化，这取决于所采用的剂型和所利用的施用途径。
实施例
为了说明的目的提供以下实施例，且并不旨在本文提供的权利要求的范围。这些实施例中和贯穿本说明书的所有文献引文都以引用的方式并入本文，用于由此要提供的所有法律目的。用于合成本文描述的化合物的起始材料和试剂可以是合成的或者可得自商业来源，如但不限于Sigma-Aldrich、Acros Organics、Fluka和Fischer Scientific。
实施例1：4-氯-12-(3,4-二氯苯甲酰基)-14,14-二甲基-6,8,12-三氮杂三环[7.5.0.02,7]十四碳-1(9),2,4,6,10-五烯-10-羧酸丙烷-2-基酯(8)的合成
步骤1：1-(5-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-N,N-二甲基甲胺(1)
将多聚甲醛(2.2g，72mmol)和盐酸二甲胺(5.9g，72mmol)添加到5-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(10g，65.6mmol)在正丁醇(60mL)中的搅拌溶液中。在回流下加热反应物3h。使溶液冷却到室温并通过添加饱和NaHCO3溶液猝灭。将所得混合物用乙酸乙酯(500mL×3)萃取。将有机萃取物合并，用盐水(500mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥并浓缩，得到化合物1(13.8g，100％产率)，其不经纯化即用于下一反应。LC-MS：210.21(M+H),C10H12ClN3。1H NMR(DMSO,400MHz)δ12.33(br,1H),10.727(br,1H),8.48(s,1H),8.27(s,1H),7.85(s,1H),4.41(s,2H),2.69(s,6H)。
步骤2：1-(5-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-N,N,N-三甲基甲铵碘化物(2)
在0℃下将碘甲烷(10mL，164mmol)滴加到化合物1(13.8g，65.6mmol)在THF(300mL)中的搅拌溶液中。然后在室温下搅拌反应物过夜。收集所得沉淀物并干燥，得到化合物2(21g，91％产率)。其不经纯化即用于下一反应。LC-MS：224.22(M+),C11H15ClIN3。1HNMR(DMSO,400MHz)δ:12.47(br,1H),8.51-8.46(m,1H),8.32(s,1H),7.98-7.94(m,1H),4.69(s,2H),3.13(s,3H),3.06(s,6H)。
步骤3：2-(5-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)乙腈(3)
将***(6g，120mmol)添加到化合物2(21g，60mmol)在水(750mL)中的搅拌溶液中。在100℃下搅拌反应物2h，然后冷却。将混合物用乙酸乙酯(200mL×3)萃取。将有机萃取物合并，经无水硫酸钠干燥并浓缩。通过快速色谱法(DCM/MeOH，50/1)纯化残留物，得到呈白色固体的化合物3(6.5g，52％产率)。LC-MS：190.07(M-H),C9H6ClN3。1H NMR(DMSO,400MHz)δ:11.98(br,1H),8.41(s,1H),8.25(s,1H),7.59(s,1H),4.06(s,2H)。
步骤4：5-氯-3-(氰甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-羧酸叔丁酯(4)
将Boc2O(7g，32.3mmol)添加到化合物3(6.5g，34mmol)和DMAP(410mg，3.4mmol)在THF(170mL)中的搅拌溶液中。在室温下搅拌反应物10分钟。通过添加柠檬酸(10％)猝灭反应物。将所得混合物用乙酸乙酯萃取。将有机物合并，经无水硫酸钠干燥并减压浓缩。通过硅胶柱色谱法纯化残留物，得到呈白色固体的化合物4(6g，60％产率)。LC-MS：292.3(M+H),C14H14ClN3O2。1H NMR(CDCl3,300MHz)δ:8.51(s,1H),7.90(s,1H),7.74(s,1H),3.78(s,2H),1.69(s,9H)。
步骤5：5-氯-3-(2-氰基丙烷-2-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-羧酸叔丁酯(5)
将氢化钠(1.37g，34.2mmol，在矿物油中60％)在DMF(40mL)中的悬浮液在氮气下冷却到-40℃。将化合物4(4.0g，13.7mmol)和碘甲烷(2.6mL，41.1mmol)在DMF(40mL)中的混合物滴加到悬浮液中。将反应物升温至-10℃并搅拌3h，然后通过添加饱和氯化铵溶液猝灭。将所得混合物用乙酸乙酯萃取。将有机萃取物合并，用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥并浓缩。将残留物合并，通过硅胶柱色谱法纯化，得到化合物5(3.0g，68％产率)。LC-MS：320.3(M+H),C16H18ClN3O2。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ:8.42(s,1H),8.03(s,1H),7.52(s,1H),1.75(s,6H),1.60(s,9H)。
步骤6：2-(5-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-2-甲基丙腈(6)
向化合物5(0.5g，1.57mmol)在EA(4mL)中的搅拌溶液中添加3N HCl/EA(4mL)。将反应混合物在室温下搅拌过夜，然后通过添加NaHCO3水溶液猝灭。将混合物用EA萃取两次。将有机物合并，用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥并浓缩，得到呈浅黄色油状物的化合物6(0.33g，97％产率)，其不经纯化即用于下一反应。LC-MS：218.23(M-H),C11H10ClN3。1H NMR(CDCl3,300MHz)δ:12.83(br,1H),10.69(br,2H),8.65(s,1H),8.46(s,1H),7.66(s,1H),1.86(s,6H)。
步骤7：2-(5-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-2-甲基丙-1-胺(7)
在0℃下将LiAlH4(120mg，3.13mmol)分批添加到化合物6(330mg，1.57mmol)在THF(10mL)中的搅拌溶液中。然后在70℃下加热反应物并搅拌5h。然后使反应混合物冷却到室温并用水猝灭。将混合物用2N HCl酸化至pH 2-3并用乙酸乙酯洗涤。将水相用饱和碳酸氢钠溶液碱化至pH 8并用乙酸乙酯萃取。将有机萃取物合并，经无水硫酸钠干燥并浓缩，得到化合物7(0.22g，66％产率)，其不经纯化即用于下一反应。LC-MS：224.0(M+H),C11H14ClN3。1HNMR(CDCl3,400MHz)δ10.27(br,1H),8.22(s,1H),8.03(s,1H),7.15(s,1H),2.95(s,2H),1.39(s,6H)。
步骤8：3-氯-5,5-二甲基-5,6,7,10-四氢吡啶并[3',2':4,5]吡咯并[2,3-d]氮杂-9-羧酸异丙酯(8)
在微波辐照下将化合物7(160mg，0.71mmol)、3-溴-2-氧代丙酸异丙酯(300mg，1.43mmol)和活性炭(2mg)在异丙醇(5mL)中的混合物在120℃下加热1.2h。滤出活性炭并浓缩滤液。通过硅胶柱色谱法(PE/EA，20/1至10/1)纯化残留物，得到呈黄色固体的化合物8(52mg，22％产率)。LC-MS：334.32(M+H),C17H20ClN3O2。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ11.35(br,1H),8.04(br,1H),7.95(br,2H),5.20-5.14(m,1H),3.27(br,1H),1.50(s,6H),1.31(d,J＝6.0Hz,6H)。
步骤9：4-氯-12-(3,4-二氯苯甲酰基)-14,14-二甲基-6,8,12-三氮杂三环[7.5.0.02,7]十四碳-1(9),2,4,6,10-五烯-10-羧酸丙烷-2-基酯(9)
向化合物8(105mg，0.31mmol)和DIPEA(0.55mL，3.10mmol)在二氯甲烷(5mL)中的搅拌溶液中添加DCM(2mL)中的3,4-二氯苯甲酰氯(0.65g，3.10mmol)。将反应混合物在室温下搅拌10分钟，然后将其用DCM稀释。将混合物用NaHCO3水溶液和盐水洗涤。将有机物经无水硫酸钠干燥并真空浓缩。通过硅胶柱色谱法(PE/EA，20/1至10/1)纯化残留物，得到呈黄色固体的标题化合物(130mg，81％)。LC-MS：508.20(M+H),C24H22Cl3N3O3。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ:11.17(br,1H),8.23(s,1H),8.06(s,1H),7.91(s,1H),7.73(s,1H),7.55(d,J＝8.0Hz,1H),7.42(d,J＝8.0Hz,1H),5.20-5.14(m,1H),4.06(br,1H),1.57(s,6H),1.23(d,J＝6.0Hz,6H)。
实施例2：4-氯-12-(3,4-二氟苯甲酰基)-14,14-二甲基-6,8,12-三氮杂三环[7.5.0.02,7]十四碳-1(9),2,4,6,10-五烯-10-羧酸丙烷-2-基酯(10)的合成
向化合物8(52mg，0.15mmol)和DIPEA(0.13mL，0.75mmol)在二氯甲烷(4mL)中的搅拌溶液中添加DCM(1mL)中的3,4-二氟苯甲酰氯(0.09mL，0.75mmol)。将反应混合物在室温下搅拌10分钟，然后将其用DCM稀释。将混合物用NaHCO3水溶液和盐水洗涤。将有机物经无水硫酸钠干燥并真空浓缩。通过硅胶柱色谱法(PE/EA，20/1至10/1)纯化残留物，得到标题化合物(33mg，43％)。LC-MS：474.30(M+H),C24H22ClF2N3O3。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ11.10(br,1H),8.23(s,1H),8.04(s,1H),7.90(s,1H),7.54-7.49(m,1H),7.38-7.34(m,1H),7.29-7.22(m,1H),5.19-5.13(m,1H),4.06(br,1H),1.56(s,6H),1.22(d,J＝6.4Hz,6H)。
实施例3：4-氯-12-(4-氟苯甲酰基)-14,14-二甲基-6,8,12-三氮杂三环[7.5.0.02,7]十四碳-1(9),2,4,6,10-五烯-10-羧酸丙烷-2-基酯(11)的合成
向化合物8(100mg，0.30mmol)和DIPEA(0.52mL，3.0mmol)在二氯甲烷(5mL)中的搅拌溶液中添加DCM(2mL)中的4-氟苯甲酰氯(0.48g，3.0mmol)。将反应混合物在室温下搅拌10分钟，然后将其用DCM稀释。将混合物用NaHCO3水溶液和盐水洗涤。将有机物经无水硫酸钠干燥并真空浓缩。通过硅胶柱色谱法(PE/EA，20/1至10/1)纯化残留物，得到呈黄色固体的标题化合物(100mg,73％)。LC-MS：456.41(M+H),C24H23ClFN3O3。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ11.20(br,1H),8.22(s,1H),8.06(s,1H),7.94(s,1H),7.65-7.62(m,2H),7.18-7.14(m,2H),5.18-5.12(m,1H),4.07(br,1H),1.57(s,6H),1.20(d,J＝6.0Hz,6H)。
实施例4：5-氯-12-(3,4-二氟苯甲酰基)-14,14-二甲基-3,8,12-三氮杂三环[7.5.0.02,7]十四碳-1(9),2,4,6,10-五烯-10-羧酸丙烷-2-基酯(22)的合成
步骤1：5-氯-2-((三甲基甲硅烷基)乙炔基)吡啶-3-胺(12)
在0℃下将乙炔基三甲基硅烷(42.8g，0.44mol)滴加到2-溴-5-氯吡啶-3-胺(45g，0.22mol)、Pd(PPh3)2Cl2(15.5g，22mmol)、CuI(4.2g，22mmol)和三乙胺(66g，0.66mol)在THF(400mL)中的搅拌混合物中。在氮气下将反应混合物在室温下搅拌5h。将混合物用水(1.2L)稀释并用乙酸乙酯(1L×3)萃取。将有机萃取物合并，用盐水(300mL×3)洗涤，经无水硫酸钠干燥并浓缩。通过硅胶柱色谱法纯化残留物，得到化合物12(39g，80％产率)。LC-MS：225.01(M+H),C10H13ClN2Si。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ:7.92(s,1H),7.04(s,1H),4.36(br,2H),0.29(s,9H)。
步骤2：6-氯-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶(13)
在0℃下将氢化钠(34g，0.85mol，在矿物油中60％)分批添加到化合物12(38g，0.17mol)在DMF(200mL)中的溶液中。在室温和氮气下搅拌反应物5h。将混合物倒入冰-水(500mL)里并用乙酸乙酯(500mL×3)萃取。将有机萃取物合并，用盐水(200mL×2)洗涤，经无水硫酸钠干燥并浓缩。通过硅胶柱色谱法纯化残留物，得到化合物13(20g，78％产率)。LC-MS：153.14(M+H),C7H5ClN2。1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ11.48(br,1H),8.31(s,1H),7.89(s,1H),7.70(m,1H),6.59(m,1H)。
步骤3：1-(6-氯-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-基)-N,N-二甲基甲胺(14)
将多聚甲醛(3.26g，0.11mol)和盐酸二甲胺(8.85g，0.11mol)添加到化合物13(15g，98.7mmol)在正丁醇(60mL)中的溶液中。回流反应物2h。使溶液冷却到室温并倒入15％HCl(100mL)里。弃去丁醇层并用2M NaOH将水相调节至pH13-14。将所得混合物用乙酸乙酯(100mL×3)萃取。将有机萃取物合并，用盐水(50mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥并浓缩，得到化合物14(20g，97％产率)，其不经纯化即用于下一反应。LC-MS：210.27(M+H),C10H12ClN3。
步骤4：1-(6-氯-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-基)-N,N,N-三甲基甲铵碘化物(15)
在0℃下将碘甲烷(67.9g，0.48mol)滴加到化合物14(20g，95.7mmol)在THF(60mL)中的搅拌溶液中。在0℃下再搅拌反应物2h。收集所得沉淀物并用二氯甲烷(30mL)洗涤，得到化合物15(27g，80％产率)，其不经纯化即用于下一反应。
该化合物用LC-MS得到确认：224.15(M-I),C11H15ClIN3。
步骤5：2-(6-氯-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-基)乙腈(16)
将***(8.4g，0.17mol)添加到化合物15(30g，85.5mmol)在水(100mL)中的搅拌混合物中。将反应混合物在100℃下搅拌1h。收集所得沉淀物并将滤液用乙酸乙酯(100mL×3)萃取。将有机萃取物合并，经无水硫酸钠干燥并浓缩。将残留物与收集的固体合并，得到化合物16(15g，92％产率)，其不经纯化即用于下一反应。该化合物用LC-MS得到确认：192.19(M+H),C9H6ClN3。
步骤6：6-氯-3-(氰甲基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-羧酸叔丁酯(17)
将Boc2O(27.4g，0.13mmol)添加到化合物16(16g，83.8mmol)和DMAP(1.36g，8.4mmol)在THF(100mL)中的搅拌溶液中。在室温下将反应混合物再搅拌一小时。真空除去溶剂并通过硅胶柱色谱法纯化残留物，得到呈白色固体的化合物17(17g，70％产率)。LC-MS：292.32(M+H),C14H14ClN3O2。1H NMR(CDCl3,300MHz)δ8.51(s,1H),8.45(s,1H),7.90(s,1H),3.92(s,2H),1.70(s,9H)。
步骤7：6-氯-3-(2-氰基丙烷-2-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-羧酸叔丁酯(18)
在-40℃下将氢化钠(11.8g，0.29mol，在矿物油中60％)分批添加到化合物17(17g，58.4mmol)在DMF(60mL)中的搅拌溶液中(保持内部温度在-30℃与-40℃之间)。在此温度下将混合物进一步搅拌10分钟并添加碘甲烷(40g，0.28mol)。然后将反应混合物在-40℃下再搅拌一小时。用冰水(200mL)猝灭反应物并用乙酸乙酯(200mL×3)萃取。将有机萃取物合并，用盐水(100mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥并浓缩。将残留物合并通过硅胶柱色谱法纯化，得到化合物18(12g，64％产率)。LC-MS：320.30(M+H),C16H18ClN3O2。1H NMR(CDCl3,300MHz)δ8.52(s,1H),8.43(s,1H),7.81(s,1H),1.95(s,2H),1.70(s,9H)。
步骤8：2-(6-氯-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-基)-2-甲基丙腈(19)
将化合物18(0.5g，1.6mmol)在4N HCl/二噁烷(mL)中的溶液在80℃下加热3h。真空除去溶剂。将残留物溶于水(20mL)并用饱和碳酸氢钠溶液碱化至pH 9。将所得混合物用乙酸乙酯(20mL×3)萃取。将有机萃取物合并，用盐水(20mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥并浓缩，得到化合物19(0.33g，96％产率)，其不经纯化即用于下一反应。LC-MS：220.23(M+H),C11H10ClN3。
步骤9：2-(6-氯-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-基)-2-甲基丙-1-胺(20)
在0℃下将LiAlH4(76mg，2mmol)分批添加到化合物19(219mg，1mmol)在THF(10mL)中的搅拌溶液中。在70℃下搅拌反应物2h。使反应混合物冷却到室温并用水(0.5mL)猝灭。将混合物用2N HCl酸化至pH 2-3并用乙酸乙酯(5mL)洗涤。将水相用饱和碳酸氢钠溶液碱化至pH 8并用乙酸乙酯(5mL×3)萃取。将有机萃取物合并，经无水硫酸钠干燥并浓缩，得到化合物20(0.2g，90％产率，含～20％脱氯产物)，其不经纯化即用于下一反应。LC-MS：224.33(M+H),C11H14ClN3。
步骤10：3-氯-10,10-二甲基-5,8,9,10-四氢吡啶并[2',3':4,5]吡咯并[2,3-d]氮杂-6-羧酸异丙酯(21)
在微波辐照下将化合物20(50mg，0.22mmol)、3-溴-2-氧代丙酸异丙酯(93mg，0.45mmol)和活性炭(2mg)在异丙醇(5mL)中的混合物在110℃下加热30分钟。滤出活性炭并浓缩滤液。在110℃下用化合物20(150mg，0.67mmol)、3-溴-2-氧代丙酸异丙酯(442mg，2.7mmol)和活性炭(5mg)进行另一批微波辐照一小时。将两批粗物质合并，并通过硅胶柱色谱法、然后通过制备型HPLC纯化，得到化合物21(90mg，30％产率)。该化合物用LC-MS得到确认：334.04(M+H),C17H20ClN3O2。
步骤11：5-氯-12-(3,4-二氟苯甲酰基)-14,14-二甲基-3,8,12-三氮杂三环[7.5.0.02,7]十四碳-1(9),2,4,6,10-五烯-10-羧酸丙烷-2-基酯(22)
在室温下将3,4-二氟苯甲酰氯(37mg，0.21mmol)和DIPEA(27mg，0.21mmol)添加到化合物21(10mg，0.03mmol)在二氯甲烷(0.5mL)中的搅拌溶液中，并将最终反应混合物在室温下搅拌30分钟。用化合物21(80mg，0.24mmol)进行另一批酰化。将两批合并并真空浓缩。将残留物通过硅胶柱色谱法且然后通过制备型HPLC纯化，并用石油/乙酸乙酯(20:1，1mL×3)洗涤，得到标题产物，即化合物22(25mg，19％产率)。LC-MS：474.81(M+H),C24H22ClF2N3O3。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ:10.88(br,1H),8.39(s,1H),7.93(s,1H),7.62(s,1H),7.54-7.49(m,1H),7.39-7.36(m,1H),7.29-7.23(m,1H),5.19-5.12(m,1H),4.05(br,1H),1.71(s,6H),1.23(d,J＝6.0Hz,6H)。
实施例5：5-氟-12-(3,4-二氟苯甲酰基)-14,14-二甲基-3,8,12-三氮杂三环[7.5.0.02,7]十四碳-1(9),2,4,6,10-五烯-10-羧酸丙烷-2-基酯(33)的合成
步骤1：5-氟-2-((三甲基甲硅烷基)乙炔基)吡啶-3-胺(23)
在0℃下将乙炔基三甲基硅烷(0.82mL，6.3mmol)滴加到2-溴-5-氟吡啶-3-胺(1.0g，5.23mmol)、Pd(PPh3)2Cl2(0.18g，0.26mmol)和CuI(50mg，0.26mmol)在三乙胺(15mL)中的搅拌混合物中。在室温和氮气下搅拌反应物4h。将混合物在减压下浓缩。通过硅胶柱色谱法(PE/EA，20/1至10/1)纯化残留物，得到化合物23(0.8g，73％产率)。LC-MS：209.16(M+H),C10H13FN2Si。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ:7.83(s,1H),6.75-6.72(m,1H),4.40(br,2H),0.28(s,9H)。
步骤2：6-氟-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶(24)
在0℃下将t-BuOK(11.3g，101mmol)添加到化合物23(7.5g，33.65mmol)在DMF(100mL)中的搅拌溶液中。在室温和氮气下搅拌反应物2h。将混合物倒入冰-水(100mL)里并用乙酸乙酯(200mL×3)萃取。将有机萃取物合并，用盐水(200mL×2)洗涤，经无水硫酸钠干燥并浓缩。通过硅胶柱色谱法纯化残留物，得到化合物24(3.7g，75％产率)。LC-MS：137.11(M+H),C7H5FN2。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ:7.85(s,1H),6.75-6.72(m,1H),4.41(br,2H)。
步骤3：1-(6-氟-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-基)-N,N-二甲基甲胺(25)
将多聚甲醛(0.24g，8.1mmol)和盐酸二甲胺(0.66g，8.1mmol)添加到化合物24(1.0g，7.35mmol)在正丁醇(10mL)中的搅拌溶液中。回流反应物3h。使溶液冷却到室温并倒入15％HCl(100mL)里。弃去丁醇层并用2M NaOH将水相调节到pH13-14。将所得混合物用乙酸乙酯(100mL×3)萃取。将有机萃取物合并，用盐水(100mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥并浓缩，得到化合物25(1.0g，71％产率)，其不经纯化即用于下一反应。LC-MS：194.02(M+H),C10H12FN3。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ:10.13(br,1H),8.36(s,1H),7.31-7.22(m,2H),3.75(s,2H),2.32(s,6H)。
步骤4：1-(6-氟-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-基)-N,N,N-三甲基甲铵碘化物(26)
在0℃下将碘甲烷(0.81mL，13.0mmol)滴加到化合物25(1.0g，5.2mmol)在THF(20mL)中的搅拌溶液中。在室温下搅拌反应物过夜。收集所得沉淀物并干燥，得到化合物26(1.3g，76％产率)，其不经纯化即用于下一反应。LC-MS：208.25(M+),C11H15FIN3。1H NMR(D2O,400MHz)δ:8.11(s,1H),7.83(s,1H),7.55-7.52(m,1H),4.56(s,2H),3.15(s,3H),3.04(s,6H)。
步骤5：2-(6-氟-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-基)乙腈(27)
将***(0.37g，7.6mmol)添加到化合物26(1.3g，3.8mmol)在水(30mL)中的搅拌溶液中。将反应混合物在100℃下搅拌2h，然后使之冷却。将混合物用乙酸乙酯(50mL×3)萃取。将有机萃取物合并，经无水硫酸钠干燥并浓缩，得到化合物27(0.24g，36％产率)，其不经纯化即用于下一反应。LC-MS：174.04(M-H),C9H6FN3。1H NMR(DMSO,300MHz)δ:11.47(br,1H),8.38(s,1H),7.73-7.68(m,2H),4.03(s,2H)。
步骤6：6-氟-3-(氰甲基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-羧酸叔丁酯(28)
将Boc2O(0.28g，1.3mmol)添加到化合物27(0.24g，1.37mmol)和DMAP(17mg，0.14mmol)在THF(10mL)中的搅拌溶液中。将混合物在室温下搅拌10分钟。通过添加柠檬酸(10％)猝灭反应物。将所得混合物用乙酸乙酯萃取。将有机萃取物合并，经无水硫酸钠干燥并减压浓缩。通过硅胶柱色谱法纯化残留物，得到呈白色固体的化合物28(0.33g，88％产率)。LC-MS：276.0(M+H),C14H14FN3O2。1H NMR1H NMR(CDCl3,300MHz)δ:8.45(s,1H),8.16(br,1H),7.90(s,1H),3.93(s,2H),1.70(s,9H)。
步骤7：6-氟-3-(2-氰基丙烷-2-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-羧酸叔丁酯(29)
在氮气下将氢化钠(120mg，3.0mmol，在矿物油中60％)在DMF(10mL)中的悬浮液冷却到-40℃。滴加化合物28(330mg，1.2mmol)和碘甲烷(0.22mL，3.6mmol)在DMF(10mL)中的混合物。使混合物升温至-10℃并搅拌4h，然后通过添加饱和氯化铵溶液猝灭。将所得混合物用乙酸乙酯萃取。将有机萃取物合并，用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥并浓缩。将残留物合并通过硅胶柱色谱法纯化，得到化合物29(0.29g，80％产率)。LC-MS：304.36(M+H),C16H18FN3O2。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ:8.46(s,1H),8.13(br,1H),7.79(s,1H),1.94(s,6H),1.68(s,9H)。
步骤8：2-(6-氟-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-基)-2-甲基丙腈(30)
向化合物29(0.24g，0.95mmol)在EA(3mL)中的搅拌溶液中添加3N HCl/EA(3mL)。在室温下搅拌反应物过夜，然后浓缩。LCMS显示出产物和起始材料的混合物。添加另一份HCl/EA(5mL)并在室温下再搅拌反应物5h，然后再次浓缩。将残留物在EA(5mL)中浆化0.5h，然后过滤。将滤饼真空干燥，得到呈白色固体的化合物30(0.18g，93％产率)，其不经纯化即用于下一反应。LC-MS：204.04(M+H),C11H10FN3。1H NMR(DMSO,300MHz)δ:11.68(br,1H),8.44(s,1H),7.79-7.75(m,1H),7.67(s,1H),1.84(s,6H)。
步骤9：2-(6-氟-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-基)-2-甲基丙-1-胺(31)
在室温下将化合物30(0.20g)在具有雷尼镍(Raney nickel)(在水中0.2g)的甲醇(100mL)中的溶液在帕尔氢化器(Parr hydrogenator)(4atm)中氢化过夜。滤出固体并浓缩滤液，得到呈浅黄色固体的化合物31(0.20g，定量)，其不经纯化即用于下一反应。LC-MS：208.04(M+H),C11H14FN3。1H NMR(DMSO,300MHz)δ11.45(br,1H),8.34(s,1H),7.90(br,2H),7.70-7.66(m,1H),7.47(s,1H),3.27(s,2H),1.47(s,6H)。
步骤10：3-c氟-10,10-二甲基-5,8,9,10-四氢吡啶并[2',3':4,5]吡咯并[2,3-d]氮杂-6-羧酸异丙酯(32)
在微波辐照下将化合物31(80mg，0.48mmol)、3-溴-2-氧代丙酸异丙酯(130mg，0.72mmol)和活性炭(2mg)在异丙醇(4mL)中的混合物在110℃下加热2h。滤出活性炭并浓缩滤液。通过硅胶柱色谱法(PE/EA，20/1，然后DCM/CH3OH，20/1)、接着是MS触发的制备型HPLC纯化残留物，得到呈黄色固体的化合物32(90mg，34％产率)。LC-MS：318.41(M+H),C17H20FN3O2。1H NMR(CDCl3,300MHz)δ:11.23(br,1H),8.26(s,1H),77.97(br,1H),7.28(s,1H),5.66(br,1H),5.21-5.13(m,1H),3.29(br,2H),1.65(s,6H),1.34(d,J＝6.0Hz,6H)。
步骤11：5-氟-12-(3,4-二氟苯甲酰基)-14,14-二甲基-3,8,12-三氮杂三环[7.5.0.02,7]十四碳-1(9),2,4,6,10-五烯-10-羧酸丙烷-2-基酯(33)
3,4-二氟苯甲酰氯化合物32(40mg，0.126mmol)和DIPEA(0.20mL，1.26mmol)在二氯甲烷(4mL)中的搅拌溶液，添加在DCM(1mL)中的3,4-二氟苯甲酰氯(0.14mL，1.26mmol)。将反应混合物在室温下搅拌30分钟。用化合物32(15mg，0.047mmol)进行另一批酰化反应。将两批合并，用饱和NaHCO3溶液和盐水洗涤。将有机物经无水硫酸钠干燥并真空浓缩。通过硅胶柱色谱法纯化残留物，得到黄色固体，将其在PE/EA(2mL，20/1)的混合物中浆化，得到标题化合物(25mg，31％)。LC-MS：458.40(M+H),C24H22F3N3O3。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ:10.86(br,1H),8.36(s,1H),8.88(s,1H),7.53-7.48(m,1H),7.39-7.22(m,3H),5.18-5.12(m,1H),4.11(br,1H),1.71(s,6H),1.23(d,J＝6.0Hz,6H)。
实施例6：12-(3,4-二氟苯甲酰基)-14,14-二甲基-4-甲氧基-3,8,12-三氮杂三环[7.5.0.02,7]十四碳-1(9),2,4,6,10-五烯-10-羧酸丙烷-2-基酯(42)的合成
步骤1：1-(5-甲氧基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-基)-N,N-二甲基甲胺(34)
将多聚甲醛(0.22g，7.43mmol)和盐酸二甲胺(0.61g，7.43mmol)添加到5-甲氧基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶(1.0g，6.76mmol)在正丁醇(10mL)中的搅拌溶液中。回流反应物3h。使溶液冷却到室温并通过添加饱和NaHCO3溶液猝灭。将所得混合物用乙酸乙酯(100mL×3)萃取。将有机萃取物合并，用盐水(100mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥并浓缩，得到化合物34(1.22g，88％产率)，其不经纯化即用于下一反应。LC-MS：206.24(M+H),C11H15N3O。1H NMR(CDCl3,300MHz)δ:8.73(br,1H),7.52(s,1H),7.25(s,1H),6.63-6.56(m,1H),4.00(s,3H),3.75(s,2H),2.35(s,6H)。
步骤2：1-(5-甲氧基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-基)-N,N,N-三甲基甲铵碘化物(35)
在0℃下将碘甲烷(0.93mL，14.9mmol)滴加到化合物34(1.22g，5.95mmol)在THF(30mL)中的搅拌溶液中。在室温下搅拌反应物过夜。收集所得沉淀物并干燥，得到化合物35(1.4g，70％产率)，其不经纯化即用于下一反应。LC-MS：347.0(M+H),C12H18IN3O。1H NMR(D2O,400MHz)δ:7.78(br,1H),7.67(br,1H),6.67(br,1H),4.54(s,2H),3.86(s,3H),3.11(m,9H)。
步骤3：2-(5-甲氧基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-基)乙腈(36)
将***(0.40g，8.06mmol)添加到化合物2(1.4g，4.03mmol)在水(40mL)中的搅拌溶液中。在100℃下搅拌反应物2h，然后冷却。将混合物用乙酸乙酯(50mL×3)萃取。将有机萃取物合并，经无水硫酸钠干燥并浓缩。通过快速色谱法(PE/EA，5/1)纯化残留物，得到呈白色固体的化合物3(0.45g，60％产率)。LC-MS：188.22(M+H),C10H9N3O。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ:8.14(br,1H),7.57(s,1H),7.36(s,1H),6.65(s,1H),3.99(s,3H),3.91(d,2H)。
步骤4：5-甲氧基-3-(氰甲基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-羧酸叔丁酯(37)
将Boc2O(0.52g，2.4mmol)添加到化合物36(0.45g，2.4mmol)和DMAP(29mg，0.24mmol)在THF(10mL)中的搅拌溶液中。在室温下搅拌反应物10分钟。通过添加柠檬酸(10％)猝灭反应物。将所得混合物用乙酸乙酯萃取。将有机物合并，经硫酸钠干燥并减压浓缩。通过硅胶柱色谱法纯化残留物，得到呈白色固体的化合物37(0.55g，80％产率)。LC-MS：288.41(M+H),C15H17N3O3。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ:8.14(br,1H),7.57(s,1H),7.36(s,1H),6.66-6.64(m,1H),3.99(s,3H),3.91(s,2H)。
步骤5：5-甲氧基-3-(2-氰基丙烷-2-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-羧酸叔丁酯(38)
在氮气下使氢化钠(191mg，4.8mmol，在矿物油中60％)在DMF(10mL)中的悬浮液冷却到-40℃。滴加化合物37(550mg，1.9mmol)和碘甲烷(0.35mL，5.7mmol)在DMF(10mL)中的混合物。使反应混合物升温至-10℃并搅拌4h，然后通过添加饱和氯化铵溶液猝灭。将所得混合物用乙酸乙酯萃取。将有机萃取物合并，用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥并浓缩。通过硅胶柱色谱法纯化残留物，得到化合物38(0.43g，71％产率)。LC-MS：316.40(M+H),C17H21N3O3。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ8.11(br,1H),7.55(m,1H),7.29(m,1H),6.72-6.70(m,1H),3.98(s,3H),1.96(s,6H),1.66(s,6H)。
步骤6：2-(5-甲氧基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-基)-2-甲基丙腈(39)
向化合物38(0.43g，1.36mmol)在EA(2mL)中的搅拌溶液中添加3N HCl/EA(10mL)。在室温下搅拌反应物2h，然后通过添加NaHCO3水溶液猝灭。将混合物用EA萃取两次。将有机物合并，用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥并浓缩，得到呈浅黄色油状物的化合物39(0.28g，95％产率)，其不经纯化即用于下一反应。LC-MS：215.96(M+H),C12H13N3O。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ8.10(br,1H),7.55(d,J＝8.8Hz,1H),7.29(s,1H),6.62(d,J＝8.8Hz,1H),3.99(s,3H),1.96(s,6H)。
步骤7：2-(5-甲氧基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-基)-2-甲基丙-1-胺(40)
在室温下将化合物39(0.28g)在具有雷尼镍(在水中0.2g)的甲醇(100mL)中的搅拌溶液在帕尔氢化器(4atm)中氢化过夜，然后过滤。将滤液浓缩，得到呈浅黄色固体的化合物40(0.28g，定量)，其不经纯化即用于下一反应。LC-MS：220.29(M+H),C12H17N3O。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ10.87(br,1H),7.64-7.61(m,1H),7.17(s,1H),6.49(s,1H),3.87(s,3H),2.89(s,2H),1.36(s,6H)。
步骤8：2-甲氧基-10,10-二甲基-5,8,9,10-四氢吡啶并[2',3':4,5]吡咯并[2,3-d]氮杂-6-羧酸异丙酯(41)
在微波辐照下将化合物40(330mg，1.51mmol)、3-溴-2-氧代丙酸异丙酯(472mg，2.27mmol)和活性炭(2mg)在异丙醇(20mL)中的混合物在100℃下加热1h。滤出活性炭并浓缩滤液。通过硅胶柱色谱法、接着是MS触发的制备型HPLC纯化残留物，得到呈黄色固体的化合物41(10mg，34％产率)。LC-MS：330.38(M+H),C18H23N3O3。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ11.87(br,1H),7.84(d,J＝8.0Hz,1H),7.37(d,J＝8.0Hz,1H),6.37(br,1H),5.11-5.04(m,1H),3.90(s,3H),3.30(br,2H),1.57(br,6H),1.26(d,J＝6.0Hz,6H)。
步骤9：12-(3,4-二氟苯甲酰基)-14,14-二甲基-4-甲氧基-3,8,12-三氮杂三环[7.5.0.02,7]十四碳-1(9),2,4,6,10-五烯-10-羧酸丙烷-2-基酯(42)
向化合物41(47mg，0.143mmol)和DIPEA(0.25mL，1.43mmol)在二氯甲烷(4mL)中的搅拌溶液中添加在DCM(1mL)中的3,4-二氟苯甲酰氯(0.08mL，0.714mmol)。在室温下搅拌反应物30分钟，然后用DCM稀释。将混合物用NaHCO3水溶液和盐水洗涤。将有机物经无水硫酸钠干燥并真空浓缩。通过硅胶柱色谱法纯化残留物，得到黄色固体，通过制备型TLC将其进一步纯化，得到标题化合物(25mg，37％)。LC-MS：470.40(M+H),C25H25F2N3O4。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ10.67(br,1H),7.81(s,1H),7.57-7.49(m,2H),7.39-7.36(m,1H),7.27-7.21(m,1H),6.60(d,J＝6.0Hz,8.4H),5.17-5.11(m,1H),4.00(br,4H),1.71(s,6H),1.23(d,J＝6.4Hz,6H)。
实施例7：12-(4-氟苯甲酰基)-14,14-二甲基-4-甲氧基-3,8,12-三氮杂三环[7.5.0.02,7]十四碳-1(9),2,4,6,10-五烯-10-羧酸丙烷-2-基酯(43)的合成
向化合物41(56mg，0.17mmol)和DIPEA(0.30mL，1.70mmol)在二氯甲烷(4mL)中的搅拌溶液中添加在DCM(2mL)中的4-氟苯甲酰氯(135mg，0.85mmol)。将反应物在室温下搅拌30分钟，然后用DCM稀释。将混合物用NaHCO3水溶液和盐水洗涤。将有机物经无水硫酸钠干燥并真空浓缩。通过硅胶柱色谱法(石油醚/乙酸乙酯，100/1至50/1然后30/1)纯化残留物，得到呈黄色固体的标题化合物(30mg，39％)。LC-MS：452.44(M+H),C25H26FN3O4。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ10.78(br,1H),7.87(s,1H),7.66-7.62(m,2H),7.58(d,J＝8.4Hz,1H),7.15(t,J＝8.4Hz,1H),6.60(d,J＝8.4Hz,1H),5.16-5.09(m,1H),4.02(br,4H),1.73(s,6H),1.20(d,J＝6.0Hz,6H)。
实施例8：12-(3,4-二氟苯甲酰基)-14,14-二甲基-3,8,12-三氮杂三环[7.5.0.02,7]十四碳-1(9),2,4,6,10-五烯-10-羧酸丙烷-2-基酯(55)的合成
步骤1：N,N-二甲基-1-(1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-基)甲胺(44)
向1,4-氮杂吲哚(8.7g，1.0当量)在正丁醇(100mL)中的溶液中添加甲醛(6.6g在水中37％，1.1当量)和二甲胺盐酸盐(6.6g，1.1当量)。将所得混合物在回流下加热3h。将混合物冷却并真空除去溶剂。将混合物用100mL乙酸乙酯稀释，用饱和NaHCO3、水和盐水洗涤，经Na2SO4干燥并真空浓缩，得到化合物44(13g)，其不经进一步纯化即使用。
步骤2：2-(1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-基)乙腈(45)
向化合物44(13g，1.0当量)在THF(100mL)中的溶液中滴加硫酸二甲酯(9.3g，1.0当量)。将所得混合物在回流下加热30分钟。除去溶剂，并将残留物溶于80mL水中。向混合物中添加KCN(5.3g，1.1当量)并将混合物回流3h。将反应物冷却到室温并由乙酸乙酯(3×40mL)萃取。将合并的有机层真空浓缩，得到化合物45(8.3g)，其不经纯化即使用。
步骤3：3-(2-氰基丙烷-2-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-羧酸叔丁酯(46)
向化合物45(8.3g，1.0当量)在CH2Cl2(50mL)中的溶液中添加二碳酸二叔丁酯(12.7g，1.1当量)、DMAP(100mg)和三乙胺(8.1g，1.5当量)。将反应混合物在室温下搅拌2.5h。将混合物用NH4Cl和盐水洗涤，得到n-Boc保护的中间体(13.5g)。在-78℃和N2下经30分钟向中间体(13.5g)和CH3I(22.5g，3.0当量)在无水THF(100mL)中的溶液中滴加LiHMDS(158mL，在THF中1M，3.0当量)。将所得混合物在-78℃下搅拌20分钟，然后经2h逐渐升温至0℃。将反应物通过饱和NH4Cl猝灭，然后由乙酸乙酯(2×150mL)萃取。将有机相经Na2SO4干燥并真空浓缩，得到化合物46(16.7g)，其不经进一步纯化即使用。
步骤4：2-甲基-2-(1-(苯基磺酰基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-基)丙腈(47)
向化合物46(16.7g，1.0当量)在MeOH(100mL)中的溶液中添加K2CO3(40g，5.0当量)。将混合物在60℃下加热1小时。通过过滤除去无机盐，并将滤液用250mL乙酸乙酯稀释，用水和盐水洗涤并浓缩，得到中间体(10.8g)。在0℃下向中间体(10.8g，1.0当量)在无水THF(100mL)中的溶液中添加NaH(3.5g，60％，1.5当量)。将反应混合物在0℃下搅拌30分钟，然后滴加在THF(20mL)中的苯磺酰氯(11.4g，1.1当量)。将所得混合物在0℃下搅拌1h。将反应物用冰-水猝灭并由乙酸乙酯(3×125mL)萃取。将合并的有机层真空浓缩并通过柱色谱法纯化残留物，得到化合物47(7.3g)。
步骤5：2-(2-碘-1-(苯基磺酰基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-基)-2-甲基丙腈(48)
在-78℃和N2下将LDA(45mL，在THF中1M，2.0当量)滴加到化合物47(7.3g，1.0当量)在无水THF(50mL)中的溶液中。将混合物在-78℃下搅拌30分钟。将I2(11.4g，2.0当量)添加到反应混合物中。将所得混合物在-78℃下搅拌5分钟，然后在一小时内升温至0℃。将反应物通过饱和NH4Cl猝灭，用10％Na2S2O5(30mL)和盐水洗涤。将有机相经Na2SO4干燥并真空浓缩，得到化合物48(10.1g)，其不经进一步纯化即使用。
步骤6：2-(2-碘-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-基)-2-甲基丙腈(49)
向化合物48(7.9g，1.0当量)在THF(10mL)中的溶液中添加TBAF(88mL，在THF中1M，5.0当量)。将所得混合物在室温下搅拌1h。真空除去溶剂。将残留物溶于100mL乙酸乙酯，用饱和NH4Cl、水和盐水洗涤。将溶剂真空浓缩，得到化合物49(5.4g)，其不经进一步纯化即使用。
步骤7：2-(2-碘-1-(4-甲氧基苄基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-基)-2-甲基丙腈(50)
在0℃和N2下向化合物49(5.4g，1.0当量)在无水THF(50mL)中的溶液中添加NaH(2.2g，60％，3.0当量)。将混合物在室温下搅拌30分钟，然后在室温下滴加对甲氧基苄基氯(3.3g，1.2当量)。将所得混合物在室温下搅拌2h。将反应物用饱和NH4Cl猝灭，用水和盐水洗涤。通过柱色谱法纯化粗混合物，得到化合物50(5.2g，69.5％)。
步骤8：2-(3-(2-氰基丙烷-2-基)-1-(4-甲氧基苄基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-2-基)乙酸异丙酯(51)
向化合物50(1.7g，1.0当量)在无水THF(50mL)中的溶液中添加Pd(P(tBu)3)2(1.7g)。将混合物用氮气冲洗5分钟。在N2下滴加(2-异丙氧基-2-氧代乙基)溴化锌在THF(21mL，～0.3M，1.6当量)中的溶液。将所得混合物在油浴中搅拌，温度从室温开始在10分钟内到70℃，然后在70℃下加热反应物1h。将反应混合物冷却到室温，并用60mL饱和NH4Cl猝灭。通过柱色谱法纯化粗混合物，得到化合物51(1.5g，93.4％)。
步骤9：2-(3-(1-(叔丁氧基羰基氨基)-2-甲基丙烷-2-基)-1-(4-甲氧基苄基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-2-基)乙酸异丙酯(52)
向化合物51(1.5g，1.0当量)在THF(20mL)和iPrOH(30mL)中的溶液中添加Boc酐(1.6g，2.0当量)、在水中的8mL Ra-Ni和几滴饱和NH4OH。将所得混合物在H2 40psi下氢化5h。通过过滤小心地除去催化剂。将溶剂真空浓缩并通过柱色谱法纯化残留物，得到化合物52(1.6g，84％)。
步骤10：2-(3-(1-(叔丁氧基羰基氨基)-2-甲基丙烷-2-基)-1-(4-甲氧基苄基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-2-基)-3-(二甲基氨基)丙烯酸异丙酯(53)
将化合物52(1.6g)在1-叔丁氧基-N,N,N',N'-四甲基甲二胺(8mL)中的溶液用氮气冲洗，然后在密封管中在115℃下加热4h。将混合物冷却到室温，用100mL CH2Cl2稀释，用水和盐水洗涤。通过柱色谱法纯化粗混合物，得到化合物53(1.52g，85％)。
步骤11：10,10-二甲基-5,8,9,10-四氢吡啶并[2',3':4,5]吡咯并[2,3-d]氮杂-6-羧酸异丙酯(54)
将化合物53(1.0g)在TFA(8mL)中的溶液在90℃下加热2h。真空除去TFA。将残留物溶于100mL CH2Cl2，用饱和NaHCO3和盐水洗涤。通过柱色谱法纯化粗混合物，得到化合物54(0.42g，76％)。
步骤12：12-(3,4-二氟苯甲酰基)-14,14-二甲基-3,8,12-三氮杂三环[7.5.0.02,7]十四碳-1(9),2,4,6,10-五烯-10-羧酸丙烷-2-基酯(55)
向化合物54(40mg，1.0当量)和DIEA(52mg，3.0当量)在CH2Cl2(3mL)中的溶液中添加3,4-二氟苯甲酰氯(59mg，2.5当量)。将所得混合物在室温下搅拌2h。将混合物用饱和NaHCO3和盐水洗涤。通过柱色谱法纯化粗混合物，得到化合物55(42mg，产率71％)。LC-MS：440.4(M+H)。
实施例9：12-(3,4-二氟苯甲酰基)-14,14-二甲基-3,8,12-三氮杂三环[7.5.0.02,7]十四碳-1(9),2,4,6,10-五烯-10-羧酸乙-2-基酯(56)的合成
采用与实施例8中概述类似的程序制备标题化合物56。LC-MS：426.1(M+H)。
实施例10：12-(3,4-二氟苯甲酰基)-14,14-二甲基-6,8,12-三氮杂三环[7.5.0.02,7]十四碳-1(9),2,4,6,10-五烯-10-羧酸丙烷-2-基酯(57)的合成
采用与实施例8中概述类似的程序制备标题化合物57。LC-MS：440.1(M+H)。
实施例11：12-(3,4-二氟苯甲酰基)-14,14-二甲基-6,8,12-三氮杂三环[7.5.0.02,7]十四碳-1(9),2,4,6,10-五烯-10-羧酸乙-2-基酯(58)的合成
采用与实施例8中概述类似的程序制备标题化合物58。LC-MS：440.1(M+H)。
实施例12：4-氟-12-(3,4-二氟苯甲酰基)-14,14-二甲基-6,8,12-三氮杂三环[7.5.0.02,7]十四碳-1(9),2,4,6,10-五烯-10-羧酸丙烷-2-基酯(59)的合成
采用与实施例2中概述类似的程序制备标题化合物59。LC-MS：440.1(M+H)。
实施例13：12-(3,4-二氟苯甲酰基)-14,14-二甲基-5-(2-羟基乙氧基)-4-氯-3,8,12-三氮杂三环[7.5.0.02,7]十四碳-1(9),2,4,6,10-五烯-10-羧酸丙烷-2-基酯(72)的合成
步骤1：6-氟-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶N-氧化物(60)
在室温下向化合物24(1.2g，8.8mol，1.0当量)在DCM(100mL)中的搅拌溶液中添加mCPBA(2.3g，13.2mmol，1.5当量)。在室温下搅拌过夜后，在0℃下冷却反应物1h，然后过滤以收集固体。将固体用二***洗涤，然后在高真空下干燥，得到呈固体的化合物60(1.3g，8.5mmol，97％)，其不经进一步纯化即使用。
步骤2：5-氯-6-氟-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-羧酸甲酯(61)
向化合物60(1.3g，8.5mmol，1.0当量)和六甲基二硅氮烷(1.5g，9.4mmol，1.1当量)在无水THF(80mL)中的搅拌悬浮液中添加氯甲酸甲酯(2.4g，25.5mmol，3当量)。在室温下搅拌反应物1h，然后在85℃下搅拌反应物20小时。将反应物用冰/水猝灭，并用EtOAc萃取。将有机溶液经Na2SO4干燥并浓缩，得到呈黄色固体的化合物61(1.6g，7.0mmol，82％)，其不经进一步纯化即使用。
步骤3：5-氯-6-氟-1-(4-甲氧基苄基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶(62)
在0℃下向化合物61(1.6g，7.0mmol，1.0当量)在MeOH中的搅拌溶液中添加MeONa(1.5g，21mmol，3当量)。在0℃下搅拌15分钟后，真空除去MeOH。将残留物悬浮于水中，将pH调节至中性，并将混合物用EtOAc(2x)萃取。将有机溶液经Na2SO4干燥并浓缩至干，得到1.1g黄色固体。将该固体添加到K2CO3和PMB-Cl在MeCN(50mL)中的混合物中。在回流下加热反应物4h，然后冷却到室温。过滤混合物并浓缩滤液。将残留物溶于EtOAc中，并用水和盐水洗涤。将有机相浓缩。通过硅胶柱色谱法纯化残留物，得到呈白色固体的化合物62(1.3g，4.5mmol，65％)。
步骤4：6-(2-(烯丙氧基)乙氧基)-5-氯-1-(4-甲氧基苄基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶(63)
向2-烯丙氧基乙醇(0.55g，5.4mmol，1.2当量)在无水DMSO(10mL)中的溶液中添加NaH(217mg，5.4mmol，1.2当量)。在室温下搅拌30分钟后，滴入化合物62在DMSO(1.5mL)中的溶液。加热反应物至80℃并搅拌过夜。将反应物用水猝灭，并用EtOAc/己烷(8/2)萃取。将有机相用水洗涤，经Na2SO4干燥并浓缩。通过硅胶柱色谱法纯化残留物，得到呈白色固体的化合物63(1.4g，3.7mmol，83％)。
步骤5：2-(5-氯-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-6-基氧基)乙醇(64)
将化合物63(1.4g，3.7mmol，1.0当量)和苯甲醚(1.14g，11.1mmol，3当量)在20mLTFA中的混合物在130℃下搅拌48小时。在高真空下除去TFA。将残留物溶于DCM中，并用饱和NaHCO3溶液小心地洗涤两次。将有机溶液经Na2SO4干燥并浓缩。用硅胶柱色谱法纯化残留物，得到呈黄色固体的化合物64(630mg，3.0mmol，77％)，。
步骤6：2-(5-氯-3-((二甲基氨基)甲基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-6-基氧基)乙醇(65)
向化合物64(630mg，2.97mmol，1.0当量)在n-BuOH(10mL)中的搅拌溶液中添加在水中的37％甲醛(2.6mL，3.3mmol，1.1当量)和盐酸二甲胺(280mg，3.4mmol，1.15当量)。将反应混合物在回流下加热3h。冷却后，将反应物倒入1N HCl(80mL)里。弃去丁醇层，并用2MNaOH将水相调节至pH 13-14。将所得混合物用EtOAc萃取。将合并的有机溶液用盐水洗涤，经Na2SO4干燥并浓缩，得到化合物65(490mg，61％)，其不经纯化即用于下一反应。
步骤7：2-(5-氯-6-(2-羟基乙氧基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-基)乙腈(66)
在0℃下向化合物65(490mg，1.83mmol，1.0当量)在无水THF(15mL)中的搅拌溶液中滴加硫酸二甲酯(253mg，2.0mmol，1.1当量)。将混合物在回流下加热1h并冷却。倾析溶剂，并收集胶样沉淀物并用己烷洗涤。将残留物溶于20mL水中并添加KCN(155mg，2.38mmol，1.3当量)。在回流下加热反应物1.5h，然后使之冷却。将反应混合物用EtOAc(30mL×3)萃取。将合并的有机相经Na2SO4干燥并浓缩，得到化合物66(460mg，99％)，其不经纯化即用于下一反应。
步骤8：5-氯-3-(氰甲基)-6-(2-羟基乙氧基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-羧酸叔丁酯(67)
向化合物66(460mg，1.8mmol，1.0当量)和DMAP(22mg，0.18mmol，0.1当量)在无水THF(15mL)中的搅拌溶液中添加Boc2O(864mg，4.0mmol，2.2当量)。将混合物在室温下搅拌30分钟，然后用EtOAc(40mL)稀释。将混合物用1N HCl、饱和NaHCO3和水洗涤。将有机相经Na2SO4干燥并浓缩。用硅胶柱色谱法纯化残留物，得到呈白色固体的化合物67(380mg，47％)。
步骤9：5-氯-3-(2-氰基丙烷-2-基)-6-(2-羟基乙氧基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-羧酸叔丁酯(68)
在-78℃下向化合物67(380mg，0.84mmol，1.0当量)和碘甲烷(360mg，2.5mmol，3当量)在无水THF(5mL)中的搅拌溶液中滴加在THF(2.5mL，3当量)中的1M LiHMDS。在-78℃下搅拌30分钟后，将反应物用水猝灭，并用EtOAc萃取。将有机相用水和盐水洗涤，经Na2SO4干燥并浓缩。用硅胶柱色谱法纯化残留物，得到呈白色固体的化合物68(250mg，63％)。
步骤10：2-(5-氯-6-(2-羟基乙氧基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-基)-2-甲基丙腈(69)
向化合物68(250mg，0.52mmol，1.0当量)在MeOH(5mL)中的搅拌溶液中添加K2CO3(215mg，1.56mmol，3当量)。在60℃下搅拌2h后，使反应物冷却并滤出固体。将溶液浓缩。将残留物溶于EtOAc，用水和盐水洗涤，经Na2SO4干燥。将溶液浓缩至干，得到呈白色固体的化合物69(150mg，100％)。
步骤11：2-(3-(1-氨基-2-甲基丙烷-2-基)-5-氯-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-6-基氧基)乙醇(70)
在室温下将化合物69(150mg，0.52mmol，1当量)与雷尼镍(在水中0.1g)的溶液在帕尔氢化器(60psi)中氢化过夜。滤出固体并浓缩滤液，得到化合物70(110mg，75％)，其不经纯化即用于下一反应。
步骤12：3-(2-羟基乙氧基)-2-氯-10,10-二甲基-5,8,9,10-四氢吡啶并[2',3':4,5]吡咯并[2,3-d]氮杂-6-羧酸异丙酯(71)
在微波辐照下将化合物70(110mg，0.39mmol，1.0当量)、3-溴-2-氧代丙酸异丙酯(97mg，0.47mmol，1.2当量)和活性炭(3mg)在异丙醇(3mL)中的混合物在110℃下搅拌2h。滤出活性炭并浓缩滤液。用硅胶柱色谱法纯化残留物，得到呈白色固体的化合物71(22.5mg，15％)。
步骤13：12-(3,4-二氟苯甲酰基)-14,14-二甲基-5-(2-羟基乙氧基)-4-氯-3,8,12-三氮杂三环[7.5.0.02,7]十四碳-1(9),2,4,6,10-五烯-10-羧酸丙烷-2-基酯(72)
向化合物71(22.5mg，0.06mmol，1.0当量)和DIPEA(15mg，0.12mmol，2当量)在二氯甲烷(2mL)中的溶液中添加DCM(1mL)中的3,4-二氟苯甲酰氯(12.3mg，0.07mmol，1.1当量)。将反应混合物在室温下搅拌30分钟，然后用饱和NaHCO3溶液和盐水洗涤。将有机相经Na2SO4干燥并浓缩。通过柱色谱法纯化残留物，得到呈黄色固体的化合物72(20mg，64％)。LC-MS：534.4(M+H)。
实施例14：12-(3,4-二氟苯甲酰基)-14,14-二甲基-4-(2-羟基乙氧基)-3,8,12-三氮杂三环[7.5.0.02,7]十四碳-1(9),2,4,6,10-五烯-10-羧酸丙烷-2-基酯(84)的合成
步骤1：2-(2-(烯丙氧基)乙氧基)-3-氯-5-硝基吡啶(73)
向2-烯丙氧基乙醇(5.8g，57mmol，1.1当量)在无水THF(10mL)中的溶液中添加NaH(1.37g，57mmol，1.1当量)。在室温下搅拌30分钟后，在-20℃下将该溶液滴入2,3-二氯-5-硝基吡啶(10g，52mmol，1当量)在THF(10mL)中的溶液里。在室温下搅拌反应物1小时，用水(50mL)猝灭并用EtOAc萃取。将有机相用水洗涤，经Na2SO4干燥并浓缩，得到呈棕色油状物的化合物73(13g，97％)。
步骤2：6-(2-(烯丙氧基)乙氧基)-5-氯吡啶-3-胺(74)
向SnCl2-2H2O(6g，26mmol，2当量)在EtOH(40mL)中的溶液中添加化合物73(3.5g，13.5mmol，1.0当量)。加热反应物至回流。每30分钟向反应物中添加SnCl2-2H2O(3g，13mmol，1当量)，直到总共添加5当量SnCl2-2H2O。在回流下加热过夜后，在真空下除去溶剂。向残留物中添加水。用4N NaOH溶液将pH调节至13-14，并用EtOAc萃取混合物。将有机相用水洗涤，经Na2SO4干燥并浓缩。通过硅胶柱色谱法(己烷/EtOAc)纯化残留物，得到呈黄色油状物的化合物74(750mg，24％)。
步骤3：6-(2-(烯丙氧基)乙氧基)-2-溴-5-氯吡啶-3-胺(75)
向化合物74(750mg，3.2mmol，1当量)在乙酸(10mL)中的溶液中添加溴(1.0g，6.4mmol，2当量)。将混合物在100℃下搅拌6h。在高真空下除去过量的Br2和AcOH，得到化合物75(780mg，77％)。
步骤4：6-(2-(烯丙氧基)乙氧基)-5-氯-2-((三甲基甲硅烷基)乙炔基)吡啶-3-胺(76)
在0℃下向化合物75(780mg，2.5mmol，1当量)、Pd(PPh3)2Cl2(183mg，0.26mmol，0.1当量)和CuI(50mg，0.26mmol，0.1当量)在三甲胺(20ml)中的搅拌混合物中添加乙炔基三甲基硅烷(301mg，3.1mmol，1.2当量)。在室温和氮气下搅拌反应物3小时。LCMS显示起始材料已消耗，并且形成两种新产物。滤出固体并减压浓缩滤液。通过硅胶柱色谱法(己烷/DCM)纯化残留物，得到呈黄色油状物的化合物76(620mg，77％)。
步骤5：5-(2-(烯丙氧基)乙氧基)-6-氯-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶(77)
在0℃下向化合物76(620mg，1.9mol，1.0当量)在无水DMF(20mL)中的溶液中添加NaH(185mg，7.6mmol，4当量)。在室温下搅拌5小时后，将反应物倒入50mL冰/水里并用EtOAc/己烷(9/1，40mL X 2)萃取。将有机相用水、盐水洗涤，用Na2SO4干燥并浓缩至干。用硅胶柱色谱法(己烷/EtOAc)纯化残留物，得到呈棕色固体的化合物77(210mg，44％)。
步骤6：2-(5-(2-(烯丙氧基)乙氧基)-6-氯-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-基)乙腈(78)
向化合物77(210mg，0.83mmol，1.0当量)在n-BuOH(4mL)中的溶液中添加在水中的37％甲醛(0.8mL，1mmol，1.2当量)和盐酸二甲胺(82mg，1mmol，1.2当量)。在回流下加热反应物1h。在冷却后，将反应物倒入1N HCl(80mL)里。弃去丁醇层并用2M NaOH将水相调节至pH 13-14。将所得混合物用EtOAc萃取。将合并的有机溶液用盐水洗涤，经Na2SO4干燥并浓缩。将残留物溶于THF(6mL)中，并在0℃下滴加硫酸二甲酯(126mg，1mmol，1.2当量)。将混合物在回流下加热1h并浓缩。将残留物溶于H2O/THF(5/1，12mL)中并添加KCN(82mg，1.25mmol，1.5当量)。在回流下加热反应物1h，然后使之冷却。将反应物用EtOAc(20mL X 3)萃取。将合并的有机相经Na2SO4干燥并浓缩，得到化合物78(270mg)，其不经纯化即用于下一反应。
步骤7：5-(2-(烯丙氧基)乙氧基)-6-氯-3-(氰甲基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-羧酸叔丁酯(79)
向化合物78(270mg，0.93mmol，1.0当量)和DMAP(11mg，0.09mmol，0.1当量)在无水THF(5mL)中的溶液中添加Boc2O(222mg，1.0mmol，1.1当量)。将混合物在室温下搅拌1.5小时，然后用EtOAc(20mL)稀释。将混合物用1N HCl、饱和NaHCO3和水洗涤。将有机相经Na2SO4干燥并浓缩，得到化合物79(390mg)，其不经纯化即用于下一反应。
步骤8：2-(5-(2-(烯丙氧基)乙氧基)-6-氯-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-基)-2-甲基丙腈(80)
在-78℃下向化合物79(390mg，0.99mmol，1.0当量)和碘甲烷(355mg，2.5mmol，2.5当量)在无水THF(4mL)中的溶液中滴加在THF(2.5mL，2.5当量)中的1M LiHMDS。在-78℃下搅拌30分钟后，将反应物用水猝灭，并用EtOAc萃取。将有机相用水和盐水洗涤，经Na2SO4干燥并浓缩。将残留物和K2CO3(420mg，3mmol，3当量)溶于MeOH(5mL)中。在室温下搅拌30分钟后，滤出固体并浓缩滤液。将残留物溶于EtOAc中，用水和盐水洗涤，经Na2SO4干燥并浓缩。用硅胶柱色谱法(己烷/EtOAc)纯化残留物，得到呈白色固体的化合物80(150mg，56％来自化合物77)。
步骤9：2-(6-氯-5-(2-羟基乙氧基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-基)-2-甲基丙腈(81)
向RhCl3-H2O(30mg，0.14mmol，0.3当量)在EtOH(5mL)中的溶液中添加化合物80(150mg，0.47mmol，1.0当量)。将反应混合物在室温下搅拌2h并浓缩。用硅胶柱色谱法(DCM/THF)纯化残留物，得到呈黄色油状物的化合物81(110mg，84％)。
步骤10：2-(3-(1-氨基-2-甲基丙烷-2-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基氧基)乙醇(82)
在室温下将化合物81(110mg，0.39mmol，1当量)与雷尼镍(在水中0.1g)的溶液在帕尔氢化器(60psi)中氢化过夜。滤出固体并浓缩滤液，得到化合物82(90mg，92％产率)，其不经纯化即用于下一反应。
步骤11：2-(2-羟基乙氧基)-10,10-二甲基-5,8,9,10-四氢吡啶并[2',3':4,5]吡咯并[2,3-d]氮杂-6-羧酸异丙酯(83)
在微波辐照下将化合物82(90mg，0.36mmol，1.0当量)、3-溴-2-氧代丙酸异丙酯(85mg，0.4mmol，1.1当量)和活性炭(3mg)在异丙醇(3mL)中的混合物在110℃下搅拌1h。滤出活性炭并浓缩滤液。用硅胶柱色谱法纯化残留物，得到呈黄色固体的化合物83(44mg，34％)。
步骤12：12-(3,4-二氟苯甲酰基)-14,14-二甲基-4-(2-羟基乙氧基)-3,8,12-三氮杂三环[7.5.0.02,7]十四碳-1(9),2,4,6,10-五烯-10-羧酸丙烷-2-基酯(84)
向化合物83(44mg，0.12mmol，1.0当量)和DIPEA(24mg，0.18mmol，1.5当量)在二氯甲烷(4mL)中的溶液中添加DCM(1mL)中的3,4-二氟苯甲酰氯(19.4mg，0.11mmol，0.9当量)。将反应混合物在室温下搅拌30分钟，然后用饱和NaHCO3溶液和盐水洗涤。将有机相经Na2SO4干燥并浓缩。用硅胶柱色谱法(DCM/EtOAc)纯化残留物，得到呈黄色固体的化合物84(30mg，50％)。LC-MS：500.5(M+H)。
实施例15：3-氯-8-(3,4-二氟苯甲酰基)-N-异丙基-10,10-二甲基-5,8,9,10-四氢吡啶并[2',3':4,5]吡咯并[2,3-d]氮杂-6-甲酰胺(85)的合成
在0℃下向异丙胺(70mg，1.10mol)在甲苯中的溶液中添加三甲基铝[0.4mL(在甲苯中的2M溶液)，0.90mol]。15分钟后，添加化合物22(110mg，0.23mol)，并在密封管中将反应混合物在110℃下加热16h。将反应物用冰水猝灭并用乙酸乙酯萃取。将合并的乙酸乙酯层用水和盐水洗涤，经硫酸钠干燥并减压浓缩。将残留物在硅胶上使用己烷中的30％乙酸乙酯纯化，得到呈黄色固体的化合物85(40mg，51％)。LC-MS：473.1。
实施例16：4-氯-12-(4-(2-吗啉代乙氧基)苯甲酰基)-14,14-二甲基-6,8,12-三氮杂三环[7.5.0.02,7]十四碳-1(9),2,4,6,10-五烯-10-羧酸丙烷-2-基酯(89)的合成
向4-羟基苯甲酸甲酯(68.1g，1.0当量)在乙腈(1.3L)中的溶液中添加N-(2-氯乙基)吗啉HCl盐(99.9g，1.2当量)和Cs2CO3(291.7g，2.0当量)。搅拌所得混合物并在回流下(80℃油浴)加热过夜。将反应混合物冷却到室温并滤出无机固体。将溶剂蒸发。将油状残留物溶于EtOAc/己烷混合物(3:1，500mL)并用水(500mL)洗涤。将水层用EtOAc/己烷(3:1，2x100mL)再萃取更多。将合并的有机萃取物真空蒸发，得到呈淡黄色油状物的化合物86(126.1g)，其不经纯化即使用。
将化合物86(126.1g)在6N HCl(880mL)中的悬浮液在回流下(135℃油浴)加热过夜。将反应混合物真空浓缩以除去大部分水，然后在0℃下冷却。将所得到的沉淀物过滤，用冷的2N HCl(2×100mL)洗涤，得到白色固体。将固体以高真空干燥，得到化合物87HCl盐(112.9g，82％)。
将化合物87HCl盐(112.8g)在SOCl2(450mL)中的悬浮液在90℃下加热12h。真空除去过量的SOCl2至～225mL，并用庚烷(560mL)沉淀产物，得到白色固体。将固体过滤，用庚烷洗涤并以高真空干燥，得到化合物88HCl盐(116g，98％)。
采用如实施例4步骤11中所述的条件由化合物21和化合物88制备化合物89。LC-MS：567。
实施例17：3-氯-8-(4-(2-吗啉代乙氧基)苯甲酰基)-N-异丙基-10,10-二甲基-5,8,9,10-四氢吡啶并[2',3':4,5]吡咯并[2,3-d]氮杂-6-甲酰胺(90)的合成
采用如实施例15中所述的条件由化合物89制备化合物90。LC-MS：566.4。
实施例18：12-(4-(2-吗啉代乙氧基)苯甲酰基)-14,14-二甲基-4-(甲氧基)-3,8,12-三氮杂三环[7.5.0.02,7]十四碳-1(9),2,4,6,10-五烯-10-羧酸丙烷-2-基酯(91)的合成
采用如实施例6步骤9中所述的条件由化合物41和化合物88制备化合物91。LC-MS：563.5(M+H)。
实施例19：5-氯-4-甲氧基-12-(3,4-二氟苯甲酰基)-14,14-二甲基-3,8,12-三氮杂三环[7.5.0.02,7]十四碳-1(9),2,4,6,10-五烯-10-羧酸丙烷-2-基酯(101)的合成
采用上文概述的条件并如实施例4中所述制备化合物101。LC-MS：504.4(M+H)。
实施例20：12-(3,4-二氟苯甲酰基)-14,14-二甲基-N-(丙烷-2-基)-6,8,12-三氮杂三环[7.5.0.02,7]十四碳-1(9),2,4,6,10-五烯-10-甲酰胺(102)的合成
采用实施例15中所述的条件由化合物57制备化合物92。
实施例21：FXR激动剂反式激活测定
对于反式激活测定，将细胞用100ng报告载体和10ng表达质粒瞬时转染。四十纳克pGL4.74用作转染效率的内部对照。添加pGEM载体以使在每次测定中转染的DNA的量标准化(2μg)。根据制造商的方案使用FuGENE HD(Roche，Mannheim，Germany)进行所有转染。转染后二十四小时，用增加浓度的测试化合物再刺激细胞18h。对照培养物接收单独的媒介物(0.1％DMSO)。将荧光素酶值用海肾(Renilla reniformis)荧光素酶单位标准化以用于转染效率。数据示于下表1中。
表1
A，EC50<1μM；B，EC50＝1-10μM；NT＝未测试
实施例22：用以评估式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)、(Ii)、(Ij)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)、(IIe)、(IIf)、(IIg)、(IIh)、(IIi)、(IIj)、(III)或(IV)的化合物在患有非酒精性脂肪性肝炎(NASH)和晚期纤维化的受试者中的安全性的1期研究
本研究的主要目的是表征当对患有活检证实的NASH与晚期肝纤维化的受试者口服施用式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)、(Ii)、(Ij)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)、(IIe)、(IIf)、(IIg)、(IIh)、(IIi)、(IIj)、(III)或(IV)的化合物时的安全性、耐受性和剂量限制毒性(DLT)。
·多剂量的式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)、(Ii)、(Ij)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)、(IIe)、(IIf)、(IIg)、(IIh)、(IIi)、(IIj)、(III)或(IV)的化合物的安全性和耐受性；
·2种剂量水平(25mg和50mg)的式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)、(Ii)、(Ij)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)、(IIe)、(IIf)、(IIg)、(IIh)、(IIi)、(IIj)、(III)或(IV)的化合物对胰岛素抗性和葡萄糖体内平衡的影响；和
·式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)、(Ii)、(Ij)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)、(IIe)、(IIf)、(IIg)、(IIh)、(IIi)、(IIj)、(III)或(IV)的化合物对如通过评价肝酶及肝和代谢功能和炎症的生化标志物测量的肝细胞功能的影响。
患者：符合条件的受试者将是年龄18岁至75岁的男士和女士。
标准：
入选标准：
·在包括筛查评估和测试在内的任何研究相关的程序之前，必须从受试者或合法授权的代表人处获得机构审查委员会(Institutional Review Board)(IRB)依据国家规范批准的书面知情同意书和隐私声明(例如对于美国场所的健康保险流通与责任法案[HIPAA]授权(Health Insurance Portability and Accountability Act[HIPAA]Authorization))
·受试者在同意时≥18岁且<76岁
·受试者在距筛查12个月内已进行过经皮穿刺肝活组织检查，显示出确定性诊断为NASH与晚期(布伦特第3阶段)肝纤维化
排除标准：
·受试者是怀孕或哺乳期女性
·在筛查前1年内的任何时间，在连续3个月以上的时期内受试者有目前大量的饮酒或大量饮酒的历史。大量的饮酒的定义是平均而言女性每天超过20克，男性每天超过30克(在美国标准饮酒被认为是14克酒精)。
·根据当地的研究医师判断，受试者不能可靠地量化饮酒。
·在筛查之前的当年中，受试者既往使用与非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)相关的药物(胺碘酮、甲氨蝶呤、全身性糖皮质激素、四环素、它莫西芬、剂量大于激素替代用剂量的***、合成代谢类固醇、丙戊酸及其它已知的肝毒素)超过2周。
·受试者需要使用被CYP3A4代谢的具有窄治疗窗口的药物，如快速作用的阿片类药物(阿芬太尼和芬太尼)、免疫抑制药物(环孢霉素、西罗莫司和他克莫司)、一些心血管药(麦角胺、奎尼丁和二氢麦角胺)和选择性精神药物(匹莫齐特)。
·受试者之前有过或已经计划(在研究期间)减肥手术(例如，胃成形术、胆肠吻合(Roux-en-Y)胃绕道手术)。
·受试者并发感染，包括原因不明的发热诊断和可能的中枢败血症的迹象(受试者在治疗开始时必须不发热)。
·筛查时受试者的血小板计数低于100,000/mm3。
·受试者有如通过在筛查时存在任何以下异常情况所定义的肝功能代偿不全的临床迹象：
·血清白蛋白不到3.5克/分升(g/dL)。
·INR大于1.1。
·直接胆红素高于1.3毫克/分升(mg/dL)。
·受试者有出血性食管曲张、腹水或肝性脑病的病史
·受试者有丙型肝炎的病史。经筛查发现具有丙型肝炎抗体的患者即使对HCVRNA呈PCR阴性也被排除在本研究外。
·受试者有其它形式的慢性肝病的迹象：
·如通过存在乙型肝炎表面抗原定义的乙型肝炎。
·如通过相容性肝组织学定义的持续性自身免疫性肝病的迹象
·如通过存在以下这些标准中的至少2项定义的原发性胆汁性肝硬化(i)主要基于碱性磷酸酶升高的胆汁淤积症的生化证据(ii)存在抗线粒体抗体(iii)非化脓性破坏性胆管炎和小叶间胆管破坏的组织学证据。
·原发性硬化性胆管炎。
·如通过血浆铜蓝蛋白低于正常和相容性肝组织学的界限所定义的威尔森氏病(Wilson’s disease)。
·如通过肝组织学中的诊断特征所定义的α-1-抗胰蛋白酶缺乏(通过α-1抗胰蛋白酶水平低于正常值得以确认；由研究医师判断排除)。
·如通过肝活组织切片上存在3+或4+可染色铁所定义的血色沉着病或铁过载的病史
·如基于典型的暴露和病史所定义的药物诱导的肝病。
·已知的胆管阻塞。
·疑似或证实的肝癌。
·除NASH以外的任何其它类型的肝病。
·筛查时血清ALT大于300单位/升(U/L)的受试者。
·筛查时血清肌酸酐为1.5mg/dL或更高的受试者。
·在随机分组之前30天开始的期间中使用据信可改善或治疗NASH或肝病或肥胖症的任何处方或非处方药或草药治疗的受试者。正在使用维生素E或ω-3脂肪酸的受试者可继续其使用。
·受试者在第0天之前的8周内有过大手术、有重大外伤或者预期在研究过程中需要大手术程序。
·具有胆汁导流病史的受试者。
·对人体免疫缺陷病毒感染呈已知阳性的受试者。
·患有可能预期寿命不到5年的活跃性严重医学疾病的受试者。
·在筛查之前的当年中有包括吸入或注射药物在内的活跃性物质滥用的受试者。
·在第0天之前的12个月内有临床上显著且不受控制的心血管病(例如，不受控制的高血压、心肌梗死、不稳定型心绞痛)、纽约心脏学会II级或更高级充血性心力衰竭、需要药物治疗的严重心律失常或者II级或更高级周围血管性疾病的受试者。
·受试者在随机分组前30天中已参与临床试用性新药(IND)试验。
·受试者患有被认为参与临床试用性研究有高风险的临床上显著的医学或精神病学病状。
·受试者患有在研究者看来会妨碍依从性或阻碍完成研究的任何其它病状。
·受试者先前已暴露于GR MD 02。
·已知对研究药物或其任何赋形剂过敏的受试者。
·患有至少5年随访未显示复发的恶性疾病(除了皮肤的基底细胞癌和鳞状细胞癌以及原位***外)的受试者。
·经筛查检查，受试者具有异常的胸部x光片，显示有急性或慢性肺病。
研究设计：
·分配：随机
·端点分类：安全性/效力研究
·干预模型：平行分配
·遮蔽：双盲(受试者、研究者)
·主要目的：治疗
主要结果量度：
本研究的主要目标是表征安全性，其包括当对患有活检证实的NASH与晚期肝纤维化的受试者静脉内施用式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)、(Ii)、(Ij)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)、(IIe)、(IIf)、(IIg)、(IIh)、(IIi)、(IIj)、(III)或(IV)的化合物时的耐受性和剂量限制毒性(DLT)。具体地，这一量度将通过经历指示DLT的治疗紧急不良事件的受试者数予以评估。
次要结果量度：
·一个次要目标是表征式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)、(Ii)、(Ij)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)、(IIe)、(IIf)、(IIg)、(IIh)、(IIi)、(IIj)、(III)或(IV)的化合物的首次剂量PK曲线。PK曲线是通过式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)、(Ii)、(Ij)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)、(IIe)、(IIf)、(IIg)、(IIh)、(IIi)、(IIj)、(III)或(IV)的化合物的AUC(血浆浓度对时间曲线下面积)和Cmax(峰值血浆浓度)评估的。
·研究的一个次要目标是表征在首次剂量后3天开始施用每日口服剂量后式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)、(Ii)、(Ij)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)、(IIe)、(IIf)、(IIg)、(IIh)、(IIi)、(IIj)、(III)或(IV)的化合物的PK曲线和血清水平积累。
·一个次要目标是评估血清丙氨酸转氨酶(ALT)、天冬氨酸转氨酶(AST)、AST:ALT比率、碱性磷酸酶和γ谷氨酰转肽酶(GGTP)的变化；AST/血小板比率指数的变化。[时帧：基线；第7周(研究结束)][指定为安全问题：否]
·本研究的一个次要目标是评估血清丙氨酸转氨酶(ALT)、天冬氨酸转氨酶(AST)、AST:ALT比率、碱性磷酸酶和γ谷氨酰转肽酶(GGTP)水平的变化；和AST/血小板比率指数的变化。
·本研究的一个次要目标是评估血清中探索性药效动力学生物标志物的变化[时帧：基线；第7周(研究结束)][指定为安全问题：否]
·本研究的一个次要目标是评估血清中探索性药效动力学生物标志物的水平，包括半乳凝素-3标志物、炎性标志物、细胞死亡标志物和纤维化标志物
·如通过评估肝酶及肝功能和代谢功能的生化标志物测量的肝细胞功能。
本研究是剂量范围研究，以顺序的方式评估式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)、(Ii)、(Ij)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)、(IIe)、(IIf)、(IIg)、(IIh)、(IIi)、(IIj)、(III)或(IV)的化合物在患有活检证实的NASH与晚期纤维化的受试者中的安全性、耐受性和剂量限制毒性(DLT)。这是一种剂量递增设计，包括3个顺序的群组以评价式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)、(Ii)、(Ij)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)、(IIe)、(IIf)、(IIg)、(IIh)、(IIi)、(IIj)、(III)或(IV)的化合物当一天一次口服施用7周时的安全性。每个群组将由8名受试者组成，6名随机接受式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)、(Ii)、(Ij)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)、(IIe)、(IIf)、(IIg)、(IIh)、(IIi)、(IIj)、(III)或(IV)的化合物，且2名随机接受安慰剂。基于数据安全监测委员会(DSMB)和FDA审查，可补充由8名受试者组成的2个附加群组。
本文描述的实施例和实施方案仅用于说明的目的，并且在一些实施方案中，各种修改或变化将包括在本公开内容的界限和所附权利要求的范围内。
Claims (73)
1.一种具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或前药：
其中：
R1选自氢、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C2-C6烯基、任选取代的C2-C6炔基、任选取代的C3-C8环烷基、任选取代的芳基、任选取代的-(C1-C2亚烷基)-(芳基)、任选取代的C2-C9杂环烷基、任选取代的杂芳基和任选取代的-(C1-C2亚烷基)-(杂芳基)；
R2选自-CN、-C(O)OR25、-C(O)N(R25)R26、或者R1和R2与它们所连接的碳原子一起形成任选取代的C2-C9杂环烷基环或任选取代的杂芳基环；
R3选自氢、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C2-C6烯基、任选取代的C2-C6炔基、任选取代的C3-C8环烷基、任选取代的芳基、任选取代的-(C1-C2亚烷基)-(芳基)、任选取代的杂芳基、任选取代的C2-C9杂环烷基、任选取代的-(C1-C2亚烷基)-(杂芳基)、-C(O)R20、-C(O)OR20、-S(O)2R20、-C(O)N(R21)R22、-C(O)N(R21)S(O)2R24、-C(O)N(R23)N(R21)R22、-C(O)N(R23)N(R21)S(O)2R24、-N(R23)C(O)R20、-N(R23)C(O)N(R21)R22、-N(R23)C(O)N(R21)S(O)2R24、-N(R20)C(O)N(R23)N(R21)R22、-N(R20)C(O)N(R23)N(R21)S(O)2R24、-N(R23)C(O)OR20、-P(O)OR20和-P(O)(OR19)OR20；
R4和R5各自独立地选自氢、卤素、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C1-C6烷氧基、任选取代的C2-C6烯基和任选取代的C2-C6炔基；或者R4和R5与它们所连接的碳原子一起形成任选取代的C3-C6环烷基环或任选取代的C2-C7杂环烷基环；
R6选自氢、卤素、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C2-C6烯基、任选取代的C2-C6炔基和-C(O)N(R27)R28；
R7选自氢、卤素、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C1-C6烷氧基、任选取代的C2-C6烯基和任选取代的C2-C6炔基；
R8选自氢、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C3-C8环烷基、任选取代的芳基、任选取代的-(C1-C2亚烷基)-(芳基)、任选取代的杂芳基、任选取代的C2-C9杂环烷基和任选取代的-(C1-C2亚烷基)-(杂芳基)；
R9和R10与它们所连接的碳原子一起形成任选取代的含氮6元杂芳基环；
R19、R20和R23各自独立地选自氢、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C2-C6烯基、任选取代的C2-C6炔基、任选取代的C3-C8环烷基、任选取代的芳基、任选取代的-(C1-C2亚烷基)-(芳基)、任选取代的C2-C9杂环烷基、任选取代的杂芳基和任选取代的-(C1-C2亚烷基)-(杂芳基)；
R21和R22各自独立地选自氢、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C2-C6烯基、任选取代的C2-C6炔基、任选取代的C3-C8环烷基、任选取代的芳基、任选取代的-(C1-C2亚烷基)-(芳基)、任选取代的C2-C9杂环烷基、任选取代的杂芳基和任选取代的-(C1-C2亚烷基)-(杂芳基)；或者R21和R22与它们所连接的氮原子一起形成任选取代的C2-C9杂环烷基环；
R24选自任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C2-C6烯基、任选取代的C2-C6炔基、任选取代的C3-C8环烷基、任选取代的、芳基任选取代的-(C1-C2亚烷基)-(芳基)、任选取代的C2-C9杂环烷基、任选取代的杂芳基和任选取代的-(C1-C2亚烷基)-(杂芳基)；且
R25和R26各自独立地选自氢、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C3-C8环烷基、任选取代的芳基、任选取代的-(C1-C2亚烷基)-(芳基)、任选取代的C2-C9杂环烷基、任选取代的杂芳基和任选取代的-(C1-C2亚烷基)-(杂芳基)；
R27和R28各自独立地选自氢、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C3-C8环烷基、任选取代的芳基、任选取代的-(C1-C2亚烷基)-(芳基)、任选取代的C2-C9杂环烷基、任选取代的杂芳基和任选取代的-(C1-C2亚烷基)-(杂芳基)；或者R27和R28与它们所连接的氮原子一起形成任选取代的C2-C9杂环烷基环。
2.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或前药，其具有式(Ia)的结构：
其中：
每个R11独立地选自卤素、-CN、氨基、烷基氨基、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、C3-C8环烷基、C2-C9杂环烷基、芳基、杂芳基、-C(O)OR12、-C(O)N(R13)R14；
每个R12独立地选自氢和C1-C6烷基；
每个R13和R14各自独立地选自氢和C1-C6烷基；或者R13和R14与它们所连接的氮原子一起形成任选取代的C2-C9杂环烷基环；且
n是0、1、2或3。
3.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或前药，其具有式(Ib)的结构：
其中：
每个R11独立地选自卤素、-CN、氨基、烷基氨基、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、C3-C8环烷基、C2-C9杂环烷基、芳基、杂芳基、-C(O)OR12、-C(O)N(R13)R14；
每个R12独立地选自氢和C1-C6烷基；
每个R13和R14各自独立地选自氢和C1-C6烷基；或者R13和R14与它们所连接的氮原子一起形成任选取代的C2-C9杂环烷基环；且
n是0、1、2或3。
4.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或前药，其具有式(Ic)的结构：
其中：
每个R11独立地选自卤素、-CN、氨基、烷基氨基、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、C3-C8环烷基、C2-C9杂环烷基、芳基、杂芳基、-C(O)OR12、-C(O)N(R13)R14；
每个R12独立地选自氢和C1-C6烷基；
每个R13和R14各自独立地选自氢和C1-C6烷基；或者R13和R14与它们所连接的氮原子一起形成任选取代的C2-C9杂环烷基环；且
n是0、1、2或3。
5.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或前药，其具有式(Id)的结构：
其中：
每个R11独立地选自卤素、-CN、氨基、烷基氨基、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、C3-C8环烷基、C2-C9杂环烷基、芳基、杂芳基、-C(O)OR12、-C(O)N(R13)R14；
每个R12独立地选自氢和C1-C6烷基；
每个R13和R14各自独立地选自氢和C1-C6烷基；或者R13和R14与它们所连接的氮原子一起形成任选取代的C2-C9杂环烷基环；且
n是0、1、2或3。
6.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或前药，其具有式(Ie)的结构：
其中：
每个R11独立地选自卤素、-CN、氨基、烷基氨基、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、C3-C8环烷基、C2-C9杂环烷基、芳基、杂芳基、-C(O)OR12、-C(O)N(R13)R14；
每个R12独立地选自氢和C1-C6烷基；
每个R13和R14各自独立地选自氢和C1-C6烷基；或者R13和R14与它们所连接的氮原子一起形成任选取代的C2-C9杂环烷基环；且
n是0、1或2。
7.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或前药，其具有式(If)的结构：
其中：
每个R11独立地选自卤素、-CN、氨基、烷基氨基、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、C3-C8环烷基、C2-C9杂环烷基、芳基、杂芳基、-C(O)OR12、-C(O)N(R13)R14；
每个R12独立地选自氢和C1-C6烷基；
每个R13和R14各自独立地选自氢和C1-C6烷基；或者R13和R14与它们所连接的氮原子一起形成任选取代的C2-C9杂环烷基环；且
n是0、1或2。
8.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或前药，其具有式(Ig)的结构：
其中：
每个R11独立地选自卤素、-CN、氨基、烷基氨基、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、C3-C8环烷基、C2-C9杂环烷基、芳基、杂芳基、-C(O)OR12、-C(O)N(R13)R14；
每个R12独立地选自氢和C1-C6烷基；
每个R13和R14各自独立地选自氢和C1-C6烷基；或者R13和R14与它们所连接的氮原子一起形成任选取代的C2-C9杂环烷基环；且
n是0、1或2。
9.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或前药，其具有式(Ih)的结构：
其中：
每个R11独立地选自卤素、-CN、氨基、烷基氨基、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、C3-C8环烷基、C2-C9杂环烷基、芳基、杂芳基、-C(O)OR12、-C(O)N(R13)R14；
每个R12独立地选自氢和C1-C6烷基；
每个R13和R14各自独立地选自氢和C1-C6烷基；或者R13和R14与它们所连接的氮原子一起形成任选取代的C2-C9杂环烷基环；且
n是0、1或2。
10.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或前药，其具有式(Ii)的结构：
其中：
每个R11独立地选自卤素、-CN、氨基、烷基氨基、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、C3-C8环烷基、C2-C9杂环烷基、芳基、杂芳基、-C(O)OR12、-C(O)N(R13)R14；
每个R12独立地选自氢和C1-C6烷基；
每个R13和R14各自独立地选自氢和C1-C6烷基；或者R13和R14与它们所连接的氮原子一起形成任选取代的C2-C9杂环烷基环；且
n是0、1或2。
11.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或前药，其具有式(Ij)的结构：
其中：
每个R11独立地选自卤素、-CN、氨基、烷基氨基、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、C3-C8环烷基、C2-C9杂环烷基、芳基、杂芳基、-C(O)OR12、-C(O)N(R13)R14；
每个R12独立地选自氢和C1-C6烷基；
每个R13和R14各自独立地选自氢和C1-C6烷基；或者R13和R14与它们所连接的氮原子一起形成任选取代的C2-C9杂环烷基环；且
n是0、1或2。
12.如权利要求2-11中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或前药，其中n是0。
13.如权利要求1-12中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或前药，其中R6和R7是氢。
14.如权利要求1-13中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或前药，其中R4和R5各自独立地为任选取代的C1-C6烷基。
15.如权利要求1-13中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或前药，其中R4和R5是甲基。
16.如权利要求1-15中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或前药，其中R3是-C(O)N(R21)R22。
17.如权利要求16所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或前药，其中R21是氢且R22是任选取代的芳基。
18.如权利要求1-15中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或前药，其中R3是-C(O)R20。
19.如权利要求1-15中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或前药，其中R3是-S(O)2R20。
20.如权利要求18或19所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或前药，其中R20是任选取代的芳基。
21.一种具有式(II)的结构的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或前药：
其中：
R1选自氢、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C2-C6烯基、任选取代的C2-C6炔基、任选取代的C3-C8环烷基、任选取代的芳基、任选取代的-(C1-C2亚烷基)-(芳基)、任选取代的C2-C9杂环烷基、任选取代的杂芳基和任选取代的-(C1-C2亚烷基)-(杂芳基)；
R2选自-CN、-C(O)OR25、-C(O)N(R25)R26、或者R1和R2与它们所连接的碳原子一起形成任选取代的C2-C9杂环烷基环或任选取代的杂芳基环；
R4和R5各自独立地选自氢、卤素、任选取代的C1-C6烷氧基、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C2-C6烯基和任选取代的C2-C6炔基；或者R4和R5与它们所连接的碳原子一起形成任选取代的C3-C6环烷基环或任选取代的C2-C7杂环烷基环；
R6选自氢、卤素、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C2-C6烯基、任选取代的C2-C6炔基和-C(O)N(R27)R28；
R7选自氢、卤素、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C1-C6烷氧基、任选取代的C2-C6烯基和任选取代的C2-C6炔基；
R8选自氢、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C3-C8环烷基、任选取代的芳基、任选取代的-(C1-C2亚烷基)-(芳基)、任选取代的杂芳基、任选取代的C2-C9杂环烷基和任选取代的-(C1-C2亚烷基)-(杂芳基)；
R9和R10与它们所连接的碳原子一起形成任选取代的含氮6元杂芳基环；
R25和R26各自独立地选自氢、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C3-C8环烷基、任选取代的芳基、任选取代的-(C1-C2亚烷基)-(芳基)、任选取代的C2-C9杂环烷基、任选取代的杂芳基和任选取代的-(C1-C2亚烷基)-(杂芳基)；
R27和R28各自独立地选自氢、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C3-C8环烷基、任选取代的芳基、任选取代的-(C1-C2亚烷基)-(芳基)、任选取代的C2-C9杂环烷基、任选取代的杂芳基和任选取代的-(C1-C2亚烷基)-(杂芳基)；或者R27和R28与它们所连接的氮原子一起形成任选取代的C2-C9杂环烷基环；
R30是卤素、
每个R31独立地为卤素、-OH、-CN、-NO2、-NH2、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C1-C6烷氧基、任选取代的C1-C6烷基胺、任选取代的C3-C8环烷基、任选取代的C2-C9杂环烷基、芳基或杂芳基；
每个R32和R33各自独立地选自氢、卤素和C1-C6烷基；
R34和R35各自独立地选自氢、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C3-C8环烷基和任选取代的C2-C9杂环烷基；或者R34和R35与它们所连接的氮原子一起形成任选取代的C2-C9杂环烷基环；
p是0、1、2、3或4；
r是0、1、2、3或4；且
t是2、3或4。
22.如权利要求21所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或前药，其具有式(IIa)的结构：
其中：
每个R11独立地选自卤素、-CN、氨基、烷基氨基、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、C3-C8环烷基、C2-C9杂环烷基、芳基、杂芳基、-C(O)OR12、-C(O)N(R13)R14；
每个R12独立地选自氢和C1-C6烷基；
每个R13和R14各自独立地选自氢和C1-C6烷基；或者R13和R14与它们所连接的氮原子一起形成任选取代的C2-C9杂环烷基环；且
n是0、1、2或3。
23.如权利要求22所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或前药，其具有式(IIb)的结构：
其中：
每个R11独立地选自卤素、-CN、氨基、烷基氨基、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、C3-C8环烷基、C2-C9杂环烷基、芳基、杂芳基、-C(O)OR12、-C(O)N(R13)R14；
每个R12独立地选自氢和C1-C6烷基；
每个R13和R14各自独立地选自氢和C1-C6烷基；或者R13和R14与它们所连接的氮原子一起形成任选取代的C2-C9杂环烷基环；且
n是0、1、2或3。
24.如权利要求22所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或前药，其具有式(IIc)的结构：
其中：
每个R11独立地选自卤素、-CN、氨基、烷基氨基、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、C3-C8环烷基、C2-C9杂环烷基、芳基、杂芳基、-C(O)OR12、-C(O)N(R13)R14；
每个R12独立地选自氢和C1-C6烷基；
每个R13和R14各自独立地选自氢和C1-C6烷基；或者R13和R14与它们所连接的氮原子一起形成任选取代的C2-C9杂环烷基环；且
n是0、1、2或3。
25.如权利要求22所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或前药，其具有式(IId)的结构：
其中：
每个R11独立地选自卤素、-CN、氨基、烷基氨基、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、C3-C8环烷基、C2-C9杂环烷基、芳基、杂芳基、-C(O)OR12、-C(O)N(R13)R14；
每个R12独立地选自氢和C1-C6烷基；
每个R13和R14各自独立地选自氢和C1-C6烷基；或者R13和R14与它们所连接的氮原子一起形成任选取代的C2-C9杂环烷基环；且
n是0、1、2或3。
26.如权利要求22所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或前药，其具有式(IIe)的结构：
其中：
每个R11独立地选自卤素、-CN、氨基、烷基氨基、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、C3-C8环烷基、C2-C9杂环烷基、芳基、杂芳基、-C(O)OR12、-C(O)N(R13)R14；
每个R12独立地选自氢和C1-C6烷基；
每个R13和R14各自独立地选自氢和C1-C6烷基；或者R13和R14与它们所连接的氮原子一起形成任选取代的C2-C9杂环烷基环；且
n是0、1或2。
27.如权利要求22所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或前药，其具有式(IIf)的结构：
其中：
每个R11独立地选自卤素、-CN、氨基、烷基氨基、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、C3-C8环烷基、C2-C9杂环烷基、芳基、杂芳基、-C(O)OR12、-C(O)N(R13)R14；
每个R12独立地选自氢和C1-C6烷基；
每个R13和R14各自独立地选自氢和C1-C6烷基；或者R13和R14与它们所连接的氮原子一起形成任选取代的C2-C9杂环烷基环；且
n是0、1或2。
28.如权利要求22所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或前药，其具有式(IIg)的结构：
其中：
每个R11独立地选自卤素、-CN、氨基、烷基氨基、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、C3-C8环烷基、C2-C9杂环烷基、芳基、杂芳基、-C(O)OR12、-C(O)N(R13)R14；
每个R12独立地选自氢和C1-C6烷基；
每个R13和R14各自独立地选自氢和C1-C6烷基；或者R13和R14与它们所连接的氮原子一起形成任选取代的C2-C9杂环烷基环；且
n是0、1或2。
29.如权利要求22所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或前药，其具有式(IIh)的结构：
其中：
每个R11独立地选自卤素、-CN、氨基、烷基氨基、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、C3-C8环烷基、C2-C9杂环烷基、芳基、杂芳基、-C(O)OR12、-C(O)N(R13)R14；
每个R12独立地选自氢和C1-C6烷基；
每个R13和R14各自独立地选自氢和C1-C6烷基；或者R13和R14与它们所连接的氮原子一起形成任选取代的C2-C9杂环烷基环；且
n是0、1或2。
30.如权利要求22所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或前药，其具有式(IIi)的结构：
其中：
每个R11独立地选自卤素、-CN、氨基、烷基氨基、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、C3-C8环烷基、C2-C9杂环烷基、芳基、杂芳基、-C(O)OR12、-C(O)N(R13)R14；
每个R12独立地选自氢和C1-C6烷基；
每个R13和R14各自独立地选自氢和C1-C6烷基；或者R13和R14与它们所连接的氮原子一起形成任选取代的C2-C9杂环烷基环；且
n是0、1或2。
31.如权利要求22所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或前药，其具有式(IIj)的结构：
其中：
每个R11独立地选自卤素、-CN、氨基、烷基氨基、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、C3-C8环烷基、C2-C9杂环烷基、芳基、杂芳基、-C(O)OR12、-C(O)N(R13)R14；
每个R12独立地选自氢和C1-C6烷基；
每个R13和R14各自独立地选自氢和C1-C6烷基；或者R13和R14与它们所连接的氮原子一起形成任选取代的C2-C9杂环烷基环；且
n是0、1或2。
32.如权利要求22-31中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或前药，其中n是0。
33.如权利要求22-31中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或前药，其中n是1且R11选自卤素、C1-C6烷基和C1-C6烷氧基。
34.如权利要求33所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或前药，其中n是1且R11是卤素。
35.如权利要求33所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或前药，其中n是1且R11是C1-C6烷基。
36.如权利要求33所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或前药，其中n是1且R11是C1-C6烷氧基。
37.如权利要求22-31中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或前药，其中n是2且每个R11独立地选自卤素、C1-C6烷基和C1-C6烷氧基。
38.一种具有式(III)的结构的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或前药：
其中：
R1选自氢、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C2-C6烯基、任选取代的C2-C6炔基、任选取代的C3-C8环烷基、任选取代的芳基、任选取代的-(C1-C2亚烷基)-(芳基)、任选取代的C2-C9杂环烷基、任选取代的杂芳基和任选取代的-(C1-C2亚烷基)-(杂芳基)；
R2选自-CN、-C(O)OR25、-C(O)N(R25)R26、或者R1和R2与它们所连接的碳原子一起形成任选取代的C2-C9杂环烷基环或任选取代的杂芳基环；
R4和R5各自独立地选自氢、卤素、任选取代的C1-C6烷氧基、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C2-C6烯基和任选取代的C2-C6炔基；或者R4和R5与它们所连接的碳原子一起形成任选取代的C3-C6环烷基环或任选取代的C2-C7杂环烷基环；
R6选自氢、卤素、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C2-C6烯基、任选取代的C2-C6炔基和-C(O)N(R27)R28；
R7选自氢、卤素、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C1-C6烷氧基、任选取代的C2-C6烯基和任选取代的C2-C6炔基；
R8选自氢、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C3-C8环烷基、任选取代的芳基、任选取代的-(C1-C2亚烷基)-(芳基)、任选取代的杂芳基、任选取代的C2-C9杂环烷基和任选取代的-(C1-C2亚烷基)-(杂芳基)；
每个R12独立地选自氢和C1-C6烷基；
每个R13和R14各自独立地选自氢和C1-C6烷基；或者R13和R14与它们所连接的氮原子一起形成任选取代的C2-C9杂环烷基环；
每个R15独立地选自卤素、-OH、-CN、-NO2、-NH2、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C1-C6烷氧基、任选取代的C1-C6烷基胺、任选取代的C3-C8环烷基、任选取代的C2-C9杂环烷基、芳基、杂芳基、-C(O)OR12、-C(O)N(R13)R14、-OC(O)OR12、-OC(O)N(R13)R14、-N(R13)C(O)OR12和-N(R13)C(O)N(R13)R14；
R25和R26各自独立地选自氢、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C3-C8环烷基、任选取代的芳基、任选取代的-(C1-C2亚烷基)-(芳基)、任选取代的C2-C9杂环烷基、任选取代的杂芳基和任选取代的-(C1-C2亚烷基)-(杂芳基)；
R27和R28各自独立地选自氢、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C3-C8环烷基、任选取代的芳基、任选取代的-(C1-C2亚烷基)-(芳基)、任选取代的C2-C9杂环烷基、任选取代的杂芳基和任选取代的-(C1-C2亚烷基)-(杂芳基)；或者R27和R28与它们所连接的氮原子一起形成任选取代的C2-C9杂环烷基环；
R30是卤素、-OH、-CN、-NO2、-NH2、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C1-C6烷氧基、任选取代的C1-C6烷基胺、任选取代的C3-C8环烷基、任选取代的C2-C9杂环烷基、芳基、杂芳基、
每个R31独立地为卤素、-OH、-CN、-NO2、-NH2、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C1-C6烷氧基、任选取代的C1-C6烷基胺、任选取代的C3-C8环烷基、任选取代的C2-C9杂环烷基、芳基或杂芳基；
每个R32和R33各自独立地选自氢、卤素和C1-C6烷基；
R34和R35各自独立地选自氢、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C3-C8环烷基和任选取代的C2-C9杂环烷基；或者R34和R35与它们所连接的氮原子一起形成任选取代的C2-C9杂环烷基环；
n是0、1、2或3
p是0、1、2、3或4；
r是0、1、2、3或4；且
t是2、3或4。
39.一种具有式(IV)的结构的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或前药：
其中：
R1选自氢、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C2-C6烯基、任选取代的C2-C6炔基、任选取代的C3-C8环烷基、任选取代的芳基、任选取代的-(C1-C2亚烷基)-(芳基)、任选取代的C2-C9杂环烷基、任选取代的杂芳基和任选取代的-(C1-C2亚烷基)-(杂芳基)；
R2选自-CN、-C(O)OR25、-C(O)N(R25)R26、或者R1和R2与它们所连接的碳原子一起形成任选取代的C2-C9杂环烷基环或任选取代的杂芳基环；
R4和R5各自独立地选自氢、卤素、任选取代的C1-C6烷氧基、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C2-C6烯基和任选取代的C2-C6炔基；或者R4和R5与它们所连接的碳原子一起形成任选取代的C3-C6环烷基环或任选取代的C2-C7杂环烷基环；
R6选自氢、卤素、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C2-C6烯基、任选取代的C2-C6炔基和-C(O)N(R27)R28；
R7选自氢、卤素、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C1-C6烷氧基、任选取代的C2-C6烯基和任选取代的C2-C6炔基；
R8选自氢、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C3-C8环烷基、任选取代的芳基、任选取代的-(C1-C2亚烷基)-(芳基)、任选取代的杂芳基、任选取代的C2-C9杂环烷基和任选取代的-(C1-C2亚烷基)-(杂芳基)；
每个R12独立地选自氢和C1-C6烷基；
每个R13和R14各自独立地选自氢和C1-C6烷基；或者R13和R14与它们所连接的氮原子一起形成任选取代的C2-C9杂环烷基环；
每个R15独立地选自卤素、-OH、-CN、-NO2、-NH2、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C1-C6烷氧基、任选取代的C1-C6烷基胺、任选取代的C3-C8环烷基、任选取代的C2-C9杂环烷基、芳基、杂芳基、-C(O)OR12、-C(O)N(R13)R14、-OC(O)OR12、-OC(O)N(R13)R14、-N(R13)C(O)OR12和-N(R13)C(O)N(R13)R14；
R25和R26各自独立地选自氢、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C3-C8环烷基、任选取代的芳基、任选取代的-(C1-C2亚烷基)-(芳基)、任选取代的C2-C9杂环烷基、任选取代的杂芳基和任选取代的-(C1-C2亚烷基)-(杂芳基)；
R27和R28各自独立地选自氢、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C3-C8环烷基、任选取代的芳基、任选取代的-(C1-C2亚烷基)-(芳基)、任选取代的C2-C9杂环烷基、任选取代的杂芳基和任选取代的-(C1-C2亚烷基)-(杂芳基)；或者R27和R28与它们所连接的氮原子一起形成任选取代的C2-C9杂环烷基环；
R30是卤素、-OH、-CN、-NO2、-NH2、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C1-C6烷氧基、任选取代的C1-C6烷基胺、任选取代的C3-C8环烷基、任选取代的C2-C9杂环烷基、芳基、杂芳基、
每个R31独立地为卤素、-OH、-CN、-NO2、-NH2、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C1-C6烷氧基、任选取代的C1-C6烷基胺、任选取代的C3-C8环烷基、任选取代的C2-C9杂环烷基、芳基或杂芳基；
每个R32和R33各自独立地选自氢、卤素和C1-C6烷基；
R34和R35各自独立地选自氢、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C3-C8环烷基和任选取代的C2-C9杂环烷基；或者R34和R35与它们所连接的氮原子一起形成任选取代的C2-C9杂环烷基环；
n是0、1、2或3
p是0、1、2、3或4；
r是0、1、2、3或4；且
t是2、3或4。
40.如权利要求38或权利要求39所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或前药，其中n是0。
41.如权利要求38或权利要求39所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或前药，其中n是1且R15选自卤素、任选取代的C1-C6烷基和任选取代的C1-C6烷氧基。
42.如权利要求41所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或前药，其中n是1且R15是卤素。
43.如权利要求41所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或前药，其中n是1且R15是任选取代的C1-C6烷基。
44.如权利要求41所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或前药，其中n是1且R15是任选取代的C1-C6烷氧基。
45.如权利要求38或权利要求39所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或前药，其中n是2且每个R15独立地选自卤素、任选取代的C1-C6烷基和任选取代的C1-C6烷氧基。
46.如权利要求21-45中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或前药，其中R30是F。
47.如权利要求21-45中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或前药，其中R30是
48.如权利要求21-45中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或前药，其中R30是
49.如权利要求21-48中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或前药，其中p是1。
50.如权利要求49所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或前药，其中R31是卤素。
51.如权利要求50所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或前药，其中R31是F。
52.如权利要求21-51中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或前药，其中R6和R7是氢。
53.如权利要求21-52中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或前药，其中R4和R5各自独立地为任选取代的C1-C6烷基。
54.如权利要求21-52中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或前药，其中R4和R5是甲基。
55.如权利要求1-54中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或前药，其中R2是-C(O)OR25。
56.如权利要求55所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或前药，其中R25是任选取代的C1-C6烷基。
57.如权利要求56所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或前药，其中R25是甲基。
58.如权利要求56所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或前药，其中R25是乙基。
59.如权利要求56所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或前药，其中R25是异丙基。
60.如权利要求1-54中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或前药，其中R2是-C(O)N(R25)R26。
61.如权利要求60所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或前药，其中R25是任选取代的C1-C6烷基。
62.如权利要求61所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或前药，其中R25是甲基。
63.如权利要求61所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或前药，其中R25是乙基。
64.如权利要求61所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或前药，其中R25是异丙基。
65.如权利要求60-64中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或前药，其中R26是氢。
66.如权利要求1-65中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或前药，其中R1是氢。
67.如权利要求1-66中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或前药，其中R8是氢。
68.一种具有以下结构的化合物：
或其药学上可接受的盐或药学上可接受的溶剂合物。
69.一种药物组合物，其包含药学上可接受的稀释剂、赋形剂或粘结剂，和如权利要求1-68中任一项所述的化合物；或其药学上可接受的盐或溶剂合物。
70.一种治疗哺乳动物中可受益于类法尼醇X受体(FXR)调节的疾病、病症或病状的方法，其包括对所述哺乳动物施用根据权利要求1-68中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物。
71.一种调节FXR活性的方法，其包括使FXR或其一部分与根据权利要求1-68中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物接触。
72.如权利要求71所述的方法，其中哺乳动物中的所述疾病、病症或病状选自非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、高脂血症、高胆固醇血症、高甘油三酯血症、血脂异常、脂肪营养不良、动脉粥样硬化、动脉粥样硬化病、动脉粥样硬化病事件、动脉粥样硬化性心血管病、X综合征、糖尿病、II型糖尿病、胰岛素不敏感、高血糖症、胆汁淤积症和肥胖症。
73.如权利要求72所述的方法，其中所述疾病或病症是非酒精性脂肪性肝炎(NASH)。
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