CN107405299A - ***药物递送装置 - Google Patents

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威廉默斯·尼古拉斯·赫拉尔杜斯·玛丽亚·德拉特
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Abstract

本发明涉及一种配置为放置在***内的***药物递送装置，包括壳体、包含通常不经由***给予的生物活性化合物的至少一个储存器和用于控制化合物从储存器释放到***的装置。合适地，***装置进一步包括用于采集在她的***中携带该装置的人的生理学数据的装置。可替换地，配置为放置在***内的***药物递送装置包括壳体和用于采集在她的***中携带该装置的人的生理学数据的装置。本发明进一步涉及用于在尿道和膀胱问题、特别是急迫性尿失禁的治疗中使用的奥昔布宁，其中，借助于***装置将奥昔布宁给予至需要治疗的人，并涉及经由***装置给予用于在它们的对应适应症中使用的其他治疗学化合物。

Description

***药物递送装置
技术领域
本发明涉及一种用于在女性的多种医学病症的治疗中使用的***药物递送装置。该装置允许“个性化”或“个体化医学”。
背景技术
常常将***环***用于避孕和激素代替疗法。用于这些应用的不同的环***在现有技术中是已知的。
发明内容
根据本发明，现在已经发现了其他激素药物也可以经由***给予和吸收。经由***给予特别可用于例如由于吸收不足、胃肠(GI)道中的降解(例如肽和蛋白质)或其他因素具有相对低或可以忽略的口腔生物利用率的化合物，具有不期望的GI副作用的化合物，具有窄的治疗学范围的化合物，要求频繁的或高剂量的具有短的半衰期(t1/2)的化合物，要求复杂的暂时和/或剂量计划用于适当的疗效的化合物等。这些化合物可以是不需处方可合法出售的(OTC)化合物以及处方药物。
本发明因此涉及一种配置为放置在***内的***药物递送装置，包括壳体、包含一般不经由***给予的生物活性化合物的至少一个储存器和用于控制化合物从储存器释放到***的装置。
在另一个实施方式中，本发明涉及配置为放置在***内的***药物递送装置，包括壳体和用于采集在她的***中携带有该装置的人的诊断数据的装置。在此实施方式中，该装置是严格诊断的。
在进一步的实施方式中，在环中结合用于药物释放和诊断的装置。优选地响应于通过优选地位于环中或连接至环的测量装置采集环的使用者的诊断数据，以控制化合物从环的释放。为此，装置进一步包括用于采集在她的***中携带有装置的人的数据的装置。然后经由手提式装置/移动装置、或独立地/交互地通过环本身配置用于控制化合物从储存器的释放的装置，以响应于在她的***中携带有装置的人的生理学数据起作用。
也可以用定义的释放模式预编程本发明的控制化合物从***装置中的储存器的释放的装置，这例如取决于待分配的化合物。定义的释放模式包括例如连续释放、脉冲式释放、尖峰释放、延时释放、间断释放或它们的组合或其他任何期望的释放模式。在进一步的实施方式中，可以“根据需要”释放药剂。这是指例如可以通过患者基于她的医学投诉(medical complaint)或响应于她的诊断传感器的结果添加药物的量。该“根据需要”的可能性可以与上述释放模式中的任一种结合。
用于采集在她的***中携带有装置的人的生理学数据的装置可以包括但不限于用于测量***粘膜的渗出液的温度、葡萄糖水平，子***的物理-化学性质(如粘度、清澈度、量和湿度)的装置；用于监测子***或***粘膜的渗出液中的激素水平，特别是激素FSH、LH、17-β-***和***或它们的组合的装置；用于分析蛋白质或核酸如DNA的装置；用于检测分子，特别是信号分子如细胞因子的装置；监测(无)***周期的装置；测量透明质酸的装置或它们的组合。
在一个实施方式中，本发明涉及***装置，其负载有生物活性化合物。其次将该化合物视为装置的不可分割的部分。
经由根据本发明的***装置的给予特别适用于具有相对低的或可以忽略的口腔生物利用率、胃肠道中不期望的副作用、取决于复杂的暂时的给予计划的窄的治疗学范围和/或疗效或短半衰期的化合物。这些化合物可以来自多种治疗学类别，包括但不限于精神病学和神经学药物(例如依他普伦(escitalopram)、氟哌啶醇(haloperidol)、普拉克索(pramipexole))、用于治疗药物依赖性的化合物(例如尼古丁、纳曲酮(环丙羟二氢***酮，naltrexone)、丁丙诺啡)、镇痛剂(例如***、丁丙诺啡)、激素(例如戈那瑞林(戈那瑞林)、胰岛素、***、孕激素)、心血管药物(例如氯压定)和抗胆碱能药(例如奥昔布宁(oxybutynin)、索利那新(solifenacin))。即使通过较低的剂量，***释放并接近目标器官(如***、膀胱、子宫和卵巢)的化合物将通过简单扩散发挥“局部的”作用，并因此可以得到较高的浓度。本发明的给予方式因此特别适用于这些化合物。
本发明特别可用于奥昔布宁、依他普伦、普拉克索、丁丙诺啡、氯压定、戈那瑞林、胰岛素、尼古丁、孕激素、SPRM。除这些化合物之外，可以经由***环给予它们的类似物、同系物或激动剂或来自相同的化学类别并具有相同的药物作用的有关化合物。
具体实施方式
本发明因此涉及经由放置在***中并以控制方式从其释放化合物的装置给予某些生物活性化合物、特别是药物的新的方式。化合物是通常不经由***给予的药物和其他化合物。
装置包括其中定位了用于期望的功能所需的多种组件的壳体。壳体同时可以是放置在***中的载体。装置可以具有多种功能，但是在任何情况下将包括用于生物活性化合物的储存器和用于将化合物分配到***中的装置和以控制的方式进行这些的装置。另外的功能包括例如测量***中的某些参数如温度、葡萄糖、药物水平、激素水平、子***的物理-化学参数等的装置。
装置可以是环或者是可以舒适地***到并携带在***中的任何其他形式。装置因此可以具有次于用作保证***内的连续存在的载体的不同的形式和功能。装置可以例如是优选地在环的顶部具有柔性部件和刚性部件的环。装置以此方式配置为可以压缩较厚的刚性部件并将被首先***，然后在***通过平稳地设置在***的最深部分(后穹窿)的刚性部件之后将环去折叠，并且环的外部与***壁柔性接触以防止逐出并增强吸收。
在一个实施方式中，环包括配置为放置在***内的定位构件和包括选自以下各项的一个或多个组件的装置：药物储存器、诊断装置以及用于将药物从储存器分配到***中的诊断装置，其中，根据本发明，药物储存器负载有生物活性化合物、特别是以上列出的类型的化合物。优选地配制化合物、特别是药剂使得其在存储和环在原位的周期期间将是充分稳定的，并在必要时可以配制为具有吸收增强剂。
本发明的重要特征在于可以控制生物活性化合物从装置的释放，即使在装置存在于***中期间，即远程。为了实现这个目的，本发明的***环优选地具有编程药物的任何释放计划的电子装置。这允许“个性化”或“个体化的医学”。可以适应使用者需要编程类似周期性、每天、每晚、每小时、连续的、或脉冲/尖峰、根据需要等的计划。
可以基于用户的意愿(例如疼痛缓解)或由患者、医师或护士基于通过装置传输到外部世界的诊断测试的结果、或通过装置本身基于装置进行的诊断测量以释放模式的直接适配来预编程和/或远程调节计划。更合适地编程装置使得具体的测量结果自动导致对应的化合物的释放模式的适配。为了实现这个目的，装置包括测量装置如传感器、探针等。合适的传感器是温度传感器、pH传感器、葡萄糖传感器或可以测量子***的物理-化学性质(粘度、量、湿度、清澈度)的传感器或用于测量生物化合物如激素或药物的生物传感器。另外，信息存储在装置中或可以发送到指示装置如何响应于测量的参数以改变释放的装置。
可以以任何形式的环使用本发明，但是尤其是在PCT/EP2014/054148和共同未决申请EP-15188465(还未公开)中描述的实施方式。在另一个实施方式中，环可以具有环形状，其中，环的横截面可沿着环的圆周改变。在一个实施方式中，可以以与WO2011/039680中所描述的IntellicapTM技术组合使用环。IntellicapTM可以合适地用于包括***装置的释放、控制和诊断功能。
本发明的***装置包括可以填充药物的储存器或药筒，在吸收增强剂存在或不存在的情况下其在生物活性水平被***吸收或给予用于经由可编程的(预编程的或通过远程控制)释放的***局部药物递送。
本发明是基于实现可以经由***装置给予除激素之外的其他化合物。本发明因此涉及用于给予生物活性化合物如药物的装置的用途，该生物活性化合物一般不是***给予用于治疗通常使用这些化合物的异常和病症。差别是给予途径。
与口腔给予相比经由***的全身药物递送具有许多常见的优势如没有恶心(除非如果全身给予如例如细胞抑制剂，给予的药物还会引起恶心)、不刺激胃肠道、消除肝脏第一遍药物代谢、防止药物在胃肠道中的酶催降解。与非肠道给予相比，环是低侵入性的。其对于长期药物是优异的***并具有高生物利用率，允许目前口腔给予的低剂量药物、高生物利用率的优势，从而避免如注射、输注或皮下递送的肠胃外递送，并具有能够自身给予、自身控制***和移除的自许可的增加的优势，导致高便利性和高依从性。明显地，使用者是不固定的且是门诊病人。
与单独的单次口服剂量或单独的单次注射相比，本发明提供了在治疗要求更频繁的和/或不定时和/或复杂的药物递送计划的疾病和/或情形中的独特的优势。
本发明对于要求稳定的药物血清水平用于适当的疾病控制(例如高血压、抑郁、精神病和糖尿病)具体提供了优异的药物调节，因为从装置的释放可以适应使用者在特定时刻的需要。
本发明还允许化合物的脉冲式递送。在女性生物***的许多生理状态下，若干物质(如垂体激素和它们的药理学激动剂(拮抗剂)以及TSH等)以脉冲方式释放，而因此仅可以通过脉冲方式给予药物治疗某些疾病，例如卡曼氏综合症中的***诱导。因此编程用于脉冲式释放的***装置的可能性是非常有用的。
本发明还示出了用于治疗要求药物摄入中的高服药率的疾病的具体优势。***和激活的环将在停留在***期间(这可以是1-4周)具有100％服药率。
本发明允许药物递送因为它们要求每天注射或静脉注射而目前没有用于某些适应症的药物，例如用于避孕的适应症的选择性孕酮受体调节剂(SPRM)。
本发明完全适于不定时药物递送(如夜晚)、适于脉冲式药物递送，如在希望有孩子的患者中用脉冲式GnRH治疗由于***分泌不足的***不足无月经导致的不***如卡曼氏综合症的治疗，以及如OAB的治疗。
还可以组合多种药物递送方案。装置可以例如包括用于不同药剂的多个储存器。组合递送的另一个实例是在恒定的或稳定的下降基准线水平的顶部上在需要时或预编程的脉冲式药物递送，例如疼痛缓解和治疗、尼古丁上瘾和OAB。
在优选的实施方式中，装置用于支持戒烟的用途并包含具有编程的递送概况尼古丁。对于在用于轻度认知削弱的治疗中的用途，装置包含尼古丁并例如其编程用于连续释放。对于在用于非依从患者的高血压的治疗中的用途，装置负载有氯压定。对于在用于糖尿病神经性疼痛的治疗中的用途，装置也包含氯压定并编程用于连续释放。
本发明还允许接近解剖学上邻近器官如子宫、***和膀胱的药物递送。一个实例是具有用于避孕和/或月经过多来的孕激素***装置如环以替换已知的子宫装置与不同，这种环实现了孕激素随时间的连续适当的血清水平，并且如果需要具有可编程的剂量调节。另一个实例是用于OAB或子宫内膜异位的药物或用于避孕的药物，如果必要，在某些受试者中与抗-HIV药物结合。
在一个特别优选的实施方式中，本发明的装置用于使用奥昔布宁或另一种抗胆碱能化合物来治疗膀胱过度活动症(OAB)或急迫性尿失禁。口腔抗胆碱能药具有短t1/2和强首过效应(first-pass effect)。必须频繁和/或高剂量的使用它们，并且奥昔布宁的初级代谢产物N-去乙基奥昔布宁(DEO)在口腔给予之后引起强烈的副作用，特别是口干。当借助于根据本发明的***药物递送装置给予奥昔布宁(或另一种类似的化合物)时，奥昔布宁的治疗窗口通过以下各项变宽：改善疗效/副作用比率，经由避免首过效应来降低副作用并从而降低代谢物水平，通过允许使用较高的剂量而改善疗效，受益于接近膀胱的“局部的”扩散效应以及受益于编程的装置用于脉冲式递送抗胆碱能药、特别是奥昔布宁的可能性。连续剂量的拮抗剂将导致G-连接受体上调，因此降低疗效。通过脉冲式给予将避免上调。
本发明因此涉及奥昔布宁在尿道和膀胱问题、特别是急迫性尿失禁的治疗中的用途，其中，经由***、特别地借助于***装置、更特别地本文公开的***装置将奥昔布宁给予至需要治疗的人。本发明还涉及奥昔布宁在制备用于治疗尿道和膀胱问题、特别是急迫性尿失禁的药物中的用途，其中，将药剂配制为包含奥昔布宁或有关化合物的***装置。本发明还涉及用于治疗尿道和膀胱问题、特别是急迫性尿失禁的方法，其中，经由***、特别地借助于***装置、更特别地本文公开的***装置将奥昔布宁或有关化合物给予至需要治疗的人。特别地，奥昔布宁或有关化合物以脉冲式释放模式从装置中释放。
奥昔布宁或任何其他的抗胆碱能药如索利纳新(solfenacin)合适地以液体的形式，能够从***药物递送***将药物分配到***腔体中。为此，活性成分(奥昔布宁)应置于溶液中或当作为悬浮液给予时必须能够溶解。为了促进穿透膜从装置的释放，可以进行pH调节或可以添加增溶剂如环糊精衍生物。在一个实施方式中，包含奥昔布宁的液体包含奥昔布宁基础(oxybutynin base)、盐酸盐、或它们的任何其他可生物相容的盐、晶体、共晶体或络合物或混合物如硫酸盐、磷酸盐、与环糊精的络合物例如羟基丙基-β-环糊精。
包含奥昔布宁的液体可以是真溶液、胶体溶液、乳液、微乳液、纳米乳液、悬浮液、微米悬浮液或纳米悬浮液。包含奥昔布宁的液体可以是具有低至中/高粘度的牛顿或非牛顿流体。装置的特征决定了仍可以从***药物递送***泵出的最大粘度。
包含奥昔布宁的液体合适地包含水性或非水性的可生物相容的溶剂或它们的混合物。其合适地包含高浓度的活性物质，允许***腔体的最佳药物吸收如高于80mg/ml。
将包含奥昔布宁的液体配制为在***环境中没有药物沉淀发生。这可以例如通过调节pH和/或添加少量的丙二醇的聚乙二醇防止。
在药品储藏条件下包含奥昔布宁的液体优选地稳定至少12个月以及在体温下稳定至少1个月。
在奥昔布宁的情况下，装置可以包括测量膀胱的肌电图(EMG)信号的功能。这些信号可以预测早期的膀胱收缩并且装置可以“根据需要”随后释放奥昔布宁。
本发明还涉及依他普伦在治疗抑郁中的用途，其中，借助于***装置给予依他普伦。
在进一步的实施方式中，本发明涉及普拉克索在治疗帕金森疾病中的用途，其中，借助于***装置将普拉克索给予至需要治疗的人。
另一个实施方式涉及丁丙诺啡在治疗阿片类上瘾或慢性疼痛中的用途，其中，借助于***装置将丁丙诺啡给予至需要治疗的人。
本发明还涉及用于治疗神经性疼痛或高血压的氯压定，其中，借助于***装置将氯压定给予至需要治疗的人。
本发明还涉及依他普伦、普拉克索、丁丙诺啡和氯压定对于它们的各自的医学适应症的用途，其中，经由***、特别地借助于***装置、更特别地本文公开的***装置将化合物给予至需要治疗的人。本发明进一步提供了用于治疗这些适应症的方法，其中，经由***、特别地借助于***装置、更特别地本文公开的***装置将化合物给予至需要治疗的人。
在一个优选的实施方式中，本发明的装置用于解决女性中的***分泌不足-低***状态(如卡曼氏综合症以及食欲减退)，其中，需要脉冲给予GnRH的(每90分钟一次脉冲)以使卵巢开始产生***和如果希望妊娠诱导***状况。这些女性通过GnRH环可以实现生物正常的***状况，在它们不希望有孩子的时间期间也是。目前，对于不希望有孩子的时期，用避孕剂取代那些患者的***分泌不足-低***(hypo-hypo)激素状况。对于该时期，用口服避孕激素替换是目前所实践的，但是这不足以防止医学不适和疾病(如骨质疏松)。那些女性通过GnRH环可以实现生物正常的***状况，以及在它们不希望有孩子的期间，从而避免医学抱怨和问题。
本发明因此涉及戈那瑞林在治疗卡曼氏综合症中的用途，其中，经由***、特别地借助于***装置、更特别地本文公开的***装置将戈那瑞林给予至需要治疗的人。本发明还涉及戈那瑞林在制备用于治疗卡曼氏综合症的药剂中的用途，其中，作为包含戈那瑞林或有关化合物的***装置配制药剂。本发明还涉及用于治疗卡曼氏综合症的方法，其中，经由***、特别地借助于***装置、更特别地本文公开的***装置将戈那瑞林或有关化合物给予至需要治疗的人。特别地，戈那瑞林或有关化合物以脉冲式释放模式从装置中释放。
在另一个优选的实施方式中，装置用于通过胰岛素或胰岛素激动剂治疗糖尿病。可以以预编程剂量/量/世间计划给予胰岛素。基于高血糖的主观医学症状和/或诊断葡萄糖传感的结果，“根据需要”胰岛素给予可以与某些剂量的胰岛素重叠。在读取计算机/手提式移动装置的结果之后或独立地和交互地经由装置本身的运算法则。可以在有或没有吸收增强剂的情况下以溶液给予胰岛素。
在另一个优选的实施方式中，本发明的装置用于戒烟的尼古丁替换疗法(NRT)。烟瘾中的重要的生物因素是尼古丁上瘾。目前的药物疗法(如贴片、口香糖、喷雾)示出了约10％(6个月之后)或更低的非常低的成功率。经由目前的贴片的持续的尼古丁给予连续占据尼古丁受体，导致那些受体灵敏度降低，同时喷雾和口香糖以及目前的贴片也不能产生发生在吸烟本身中的尼古丁的尖峰水平。通过本发明的装置，可以编程尼古丁释放使得其尽可能地针对剂量、间隔和“速度”(即，给予之后尼古丁出现在大脑中所需的时间)模拟吸烟诱导的尼古丁的释放。随后其应该是锥形的(较长的间隔和较小的剂量)。这导致如同吸烟本身一样血清水平中重复和迅速的尖峰，和逐渐的剂量减少连同更长的间隔。专家同意这种吸烟模拟释放模式对于戒烟将是理想的，同时随着时间间隔相对于绝对剂量稳定减少尼古丁“奖励”以支持尼古丁上瘾状况的逐渐痊愈。
为了该应用，将本发明的环编程为以不同于目前的贴片的若干方式的方式***递送尼古丁，即调节绝对尼古丁水平以模仿吸烟者的尼古丁水平，并编程尼古丁计划以模仿吸烟频率。随后，在例如3个月周期内逐渐减少(“锥形”)尼古丁水平，且在那些周期中同时逐渐延长尼古丁间隔。在某个时间(在上午4:00和8:00之间)将脉冲/间隔与基础低的尼古丁水平的某种昼夜节律结合几小时，在吸烟和使用尼古丁喷雾或口香糖期间，许多上瘾的人的低水平是困难的。计划可以是使用者控制的，或不是。如果预编程，则其以不能忘记和/或篡改的一致和逐渐减少和削弱的模式(“锥形”)递送这些(与贴片、口香糖和喷雾的情况一样)。本发明的装置可以作用3周，而不需要使用者的任何行为。
本发明因此涉及尼古丁在支持戒烟或治疗轻度认知削弱中的用途，其中，借助于***装置、更特别地本文公开的***装置将尼古丁给予至需要支持或治疗的人。本发明还涉及尼古丁用于制备支持戒烟的药物的用途，其中，作为包含尼古丁或有关化合物的***装置配制药剂。本发明还涉及用于支持戒烟的方法，其中，经由***、特别地借助于***装置、更特别地本文公开的***装置将尼古丁或有关化合物给予至需要治疗的人。尼古丁优选地以前文定义的锥形释放模式从装置释放到***中。
在另一个实施方式中，本发明的环可以用于治疗遭受睡眠问题如失眠的人们，这不一定是睡着的问题而是保持睡眠的问题。这将需要在睡眠第一小时期间连续低剂量的睡眠药物或重复剂量以保持睡着，这仅可以在不需要唤醒女性来服用药物的情况下通过本发明的***装置完成。然后将睡眠药物用于治疗睡眠异常，其中，***、优选地经由***装置、更优选地本文公开的***装置给予药物。
在进一步的实施方式中，根据需要通过药物递送将装置用于提供疼痛缓解。要求肠胃外疼痛缓解药物的患者具有泵和机构来调节剂量。泵使得它们是不固定的。本文公开的***装置解决了这些问题，产生更好的疗效并且显著改善了患者生活质量。
除以上之外，可以将装置用于局部药物递送。经由***装置的局部药物递送具有许多常见的优点，特别是由于降低或消除全身暴露减少副作用以及通过递送至作用部位减少剂量。
包含在***装置中的活性成分合适地为液体的形式，其能够将药物从***药物递送***分配到***穴中。为此，活性成分应本身是溶液或在作为悬浮液给予时必须能够溶解。为了促进穿透膜从装置的释放，可以进行pH调节或可以添加增溶剂如环糊精衍生物。在一个实施方式中，液体包含活性成分基础、氢氯酸盐、或它们的任何其他可生物相容的盐、晶体、共晶体或络合物或混合物，如硫酸盐、磷酸盐、与环糊精的络合物例如羟基丙基-β-环糊精。
包含活性成分的液体可以是真溶液、胶体溶液、乳液、微乳液、纳米乳液、悬浮液、微米悬浮液或纳米悬浮液。所述液体可以是具有低至中/高粘度的牛顿或非牛顿流体。装置的特征决定了仍可以被***药物递送***泵入的最大粘度。
包含活性成分的液体合适地包含水性或非水性的可生物相容的溶剂或它们的混合物。其合适地包含高浓度的活性物质，允许***穴的最佳药物吸收如高于80mg/ml。
将包含活性成分的液体配制为在***环境中不会发生药物沉淀。可以例如通过调节pH和/或添加少量的丙二醇的聚乙二醇来防止。
在药品储藏条件下包含活性成分的液体优选地稳定至少12个月以及在体温下稳定至少1个月。
根据本发明使用的装置也可以用于诊断目的。在第一实施方式中，诊断数据用于适应化合物或多种化合物从装置的释放。然而，也可能的是诊断功能是装置的唯一功能。在那种情况下，装置不一定包括药物储存器。
本发明的***环的诊断部件的优选的特征是监测女性的***周期。在女性的正常***周期中，将会存在一些女性(预)激素的变化，指示***(临近)事件。温度实际上仅是***过后的信号并因而不太有价值，但是可以与例如化学监测组合使用来改善预测和/或监测。***检测/周期监测可以用于所有想要了解她们的***期的具有孕育问题的女性中的ART周期(辅助再现技术)如人工授精、IVF等中的周期和/或刺激监测或想要运用“天然”避孕并因此需要了解无风险/***安全期的女性中。
本发明的环的诊断功能的实例特别是温度监测、葡萄糖水平监测、多种甾类激素(17-β-***、***)和释放激素(FSH、LH、TSH等)监测、测量药物水平、测量子***的pH或物理化学性质、蛋白质分析、DNA化合物分析、检测信号分子(例如细胞因子和其他的)。环与***粘膜接触并在***壁的渗出液和/或子***中通过传感器进行测量。
在***中测量的某些参数可以用于计算血清中的参数的水平。为此，需要进行转换。技术人员了解如何转换。
可以包括在装置中的另一种功能是测量子***的物理-化学性质(如量、湿度、清澈度和粘度)。在***时，粘液大部分是透明的。该功能因此可以用于预测***的临近。
为了确定女性在佩戴该装置时是否适应，也可以包括温度传感器。如果装置位于***中，则温度将记录约38℃，并且这些结果可以被记录和传输至外部计算机或手提装置。另外，如果可应用，装置也可以保留释放的化合物的量的记录。
可以通过任何***装置进行本发明。原则上，装置可以具有任何形状。但是在一个优选的实施方式中，装置是环，特别是包含柔性部件和刚性部件的环。在此实施方式中，环的柔性部件具有多种建议的形状且也可以包括与环通信的天线，例如与编程有关或用于将环中的诊断***产生的数据传输到外部和/或接收来自身体外的命令。电子装置优选地是基于如WO2011/039680中所描述的IntellicapTM技术。此外，环包括特殊的泵和容器/药筒和信息和数据传输装置。
以以下方式设计本发明的环：安全，在***、移除或使用装置时不引起***上皮和子宫颈的病理伤害，由批准的医学级材料生产，不刺激，不致敏，不具有破损的风险，不具有电子部件分解到***中的风括防止险，并包括错误剂量递送的内置件。
环的外表面合适地是平滑的以避免刺激***壁。环的内表面优选地是平滑的以允许方便地***。环的弹性提供环在***中的稳定的定位。合适地，在不损害环的圆形或卵形结构的情况下，将具有致动器的电子部件连接到药物储存器并一起容纳在环中。环的构造使得正确的嵌入是明确的。
可以预编程用于本发明的环以用于个性化的药物或使用近场通信(NFC)技术、蓝牙或其他***由人外部传输装置编程和程序调节。另外，可以将环配置为使得通过环中的诊断装置采集的数据被直接转换为适配的释放参数。
环可以收集给予的药物的数据用于医师评估。另外，当传感器在环中使用时，可以传输和存储诊断数据。电子装置和机械装置合适地形成在嵌入之后平稳地安置在***的深部(后穹窿)的环的硬的和较厚的部分。
诊断结果可以与外部传输装置如计算机、手机或网络通信或用于自主进料模式来触发从药物储存器的释放。
本发明的环的其他优选的功能部件与***预测/监测有关并包括四种激素的测定：FSH、LH、17-β-***和***或它们的组合、透明质酸的测量。
“芯片上实验室(lab-on-a-chip)”的可能性将允许远程控制药物的调节或诊断的交互和环的药物递送部件，可能性包括药物测定来建立本文提到的药物以及抗镇静剂、抗血栓形成剂等的最佳血清水平以及葡萄糖传感器。
在一个优选的实施方式中，因此结合药物递送部件和诊断部件的所有功能以提供可以基于诊断结果调节药物递送剂量的独立和交互的***。
在一个实施方式中，环可以交互且连续地监测糖尿病女性的葡萄糖水平并相应调节胰岛素递送。另外，可以将监测结果传送到外部空间，例如至手提式装置如手机或平板。然后使用者也可以监测她的葡萄糖水平。用于***中的葡萄糖监测的合适的传感器是CGS(连续的葡萄糖传感)传感器。
在另一个优选的实施方式中，诊断部件可以预测即将出现的癫痫损害并递送正常剂量的指示药物来防止即将出现的癫痫损害。
对于药物递送，环包括选自以下各项中的一种或多种组件：药物存储空间(储存器)，用于调节药物释放的装置，至药物释放部位的传输***，位于药物递送部位的膜或微孔表面，用于可变、连续、中断或单一药物递送的装置，用于以流体溶液、(胶黏剂)凝胶组合物、发泡组合物、流体组合物药物递送以恢复或保护***生态(例如pH)的装置等。
可以将功能组件合适地整合到电子胶囊中。这种电子胶囊可以例如包括以下元件中的一种或多种：至诊断传感器的内部连接电子***，至药物释放部件(存储器、输送、接触表面)的内部连接件，分析诊断参数的装置，存储诊断数据的装置，将数据传输至外部数据装备的装置，用于外部控制功能、优选地嵌入在保护壳体中的接收器，在故障时自动关闭的故障报警信号等。
为了优化使用条件，将环配置为使得其在***内原位1-4周，在使用时可以保持***，***时没有伴侣的病理伤害出现，通过装置递送的药物对伴侣没有不利影响，装置不会排出且没有诱导的或无意排放的活性化合物，装置在***中的位置允许正确监测等。
环由于能够自身使用尤其被女性所接受，通过清除指令、通过自身***和自身移除、通过在1-4周期间舒适使用(没有疼痛或刺激)、通过伙伴接受和在***期间无干扰、以及通过清楚的(预编程的)使用或便于通过遥控调节。
本发明还涉及包括配置为放置在***内的定位构件和包括选自药物储存器、诊断***和用于将药物从储存器分配到***中的***中的一种或多种组件的电子装置的***环，其中，药物储存器负载有药剂且优选地将药剂配制为使得其在存储和在环在原位的周期期间将是充分稳定的并可以配制为具有吸收增强剂。化合物例如由于不足的吸收、胃肠(GI)道中的降解(例如肽和蛋白质)、或其他因素具有相对低的或可以忽略的口腔生物利用率，或具有不需要的GI副作用、窄的治疗学范围，对于疗效要求复杂的暂时的给予计划表。
经由根据本发明的***装置给予生物活性化合物允许任何给予计划。与其中化合物包含在聚合物基体并以通过位置和化合物和聚合物的浓度指定的方式从其中释放的用于给予激素的已知的***环不同，环装置中储存器的存在允许给予任何剂量。此外，甚至在装置存在于***期间，可以适配剂量和释放模式，例如响应于通过装置中的针对装置在***中进行的测量。
在本申请中，词语“装置”和“环”可互换地使用。
将在以下实施例中进一步阐明本发明。给出实施例仅用于示出目的且不旨在以任何方式限于本发明。通过图1和2中示出的装置进行实施例中描述的实验。
图1示出了以延伸(左边)和塌陷状态(右边)的根据本发明使用的装置的形状。该形状包括第一刚性构件101、第二刚性构件102、第一柔性构件111和柔性部件110。此处，第一柔性构件111由弹性材料制成并包括凹槽105以允许当装置100被塌陷状态时第一和第二刚性构件101、102朝向彼此移动。
药物递送和/或诊断机构的功能部件合并到刚性构件101、102中，而(电气)连接件可以容纳在柔性构件111或柔性部件110中。
图2举例说明了图1的装置，示出了装置的一些组件的示例性配置。此处，可以看出药物递送机构的功能部件即电池7、控制器6、泵3、储存器2和传感器5合并到第一刚性构件101和第二刚性构件102中。此处，可以识别开口120，通过其可以通过泵3将保持在储存器中的药剂抽吸出来。该开口将位于环的外周的某个地方以保证与***粘膜的最佳接触。此处，可以看到电气连接件121使得多个组件彼此接触并与电池7接触。
在图2中，收发器可以合并到控制器6中或可以可替换地作为单独部件配置在第一刚性构件101中。该收发器允许控制器6和用于远程控制的外部***或装置之间的数据通信或用于交换数据如测量数据。
第一刚性构件101设置有开口或膜以使传感器5能够进行预定义的测量。如果使用可以或不可以配置在第一刚性构件101中的另外的传感器，则可以提供类似的开口或膜。这些开口将位于环的外周或内周的某个地方以保证与***粘膜或子***的最佳接触。

Claims (24)

1.一种配置用于放置在***内的***药物递送装置，包括壳体、包含一般不经由***给予的生物活性化合物的至少一个储存器和用于控制所述化合物从所述储存器释放到***中的装置。
2.根据权利要求1所述的***装置，进一步包括用于采集在她的***中携带有所述装置的人的生理学数据的装置。
3.根据权利要求1或2所述的***装置，其中，所述用于控制所述化合物从所述储存器释放的装置配置为响应于在她的***中携带有所述装置的人的生理学数据起作用。
4.根据权利要求1或2所述的***装置，其中，远程操作所述用于控制所述化合物从所述储存器释放的装置，特别是通过在她的***中携带有所述装置的人、护士或医师。
5.根据权利要求1或2所述的***装置，其中，用定义的释放模式预编程所述用于控制所述化合物从所述储存器释放的装置。
6.根据权利要求4所述的***装置，其中，所述定义的释放模式包括连续释放、脉冲式释放、尖峰释放、延时释放、间断释放或它们的组合。
7.根据权利要求6所述的***装置，其中，根据需要进行所述释放，如果必要，与权利要求6中的所述释放模式组合。
8.一种配置用于放置在***内的***药物递送装置，包括壳体和用于采集在她的***中携带有所述装置的人的生理学数据的装置。
9.根据权利要求2-7中任一项所述的***装置，其中，所述用于采集在她的***中携带有所述装置的人的诊断数据的装置包括用于测量温度、葡萄糖水平、子***的物理-化学性质如清澈度、湿度和粘度的装置，用于监测药物水平的装置，用于测量激素水平、特别是激素FSH、LH、17-β-***和***或它们的组合的装置，用于分析蛋白质或核酸如DNA的装置，用于检测分子、特别是信号分子如细胞因子的装置，监测(无)***周期的装置，测量透明质酸的装置或它们的组合。
10.根据权利要求9所述的***装置，其中，在***粘膜的渗出液和/或子***中进行测量。
11.根据权利要求1-10中任一项所述的***装置，其负载有所述生物活性化合物。
12.根据权利要求1-11中任一项所述的***装置，其中，所述化合物是具有相对低的或可忽略的口腔生物利用率、短半衰期(t1/2)、强首过效应、胃肠道中不期望的副作用、窄的治疗学范围和/或取决于复杂的暂时给予计划的疗效的化合物。
13.根据权利要求1-12中任一项所述的***装置，其中，所述化合物选自由精神病学和神经学药物(例如依他普伦、氟哌啶醇、普拉克索)，用于药物依赖性治疗的化合物(例如尼古丁、纳曲酮、丁丙诺啡)，镇痛剂(例如***、丁丙诺啡)，激素(例如戈那瑞林、胰岛素、***、孕激素)，心血管药物(例如氯压定)和抗胆碱能药(例如奥昔布宁、索利那新)组成的组。
14.根据权利要求1-13中任一项所述的***装置，其中，所述化合物选自由奥昔布宁、依他普伦、普拉克索、丁丙诺啡、氯压定、戈那瑞林、胰岛素、尼古丁、孕激素、SPRM、或它们的类似物、同系物或激动剂或来自相同化学类别并具有相同的药物效果的有关化合物组成的组。
15.奥昔布宁用于在尿道和膀胱问题、特别是急迫性尿失禁的治疗中的用途，其中，借助于权利要求1-14中任一项所述的***装置将奥昔布宁给予需要治疗的人。
16.依他普伦用于在抑郁的治疗中的用途，其中，借助于权利要求1-14中任一项所述的***装置给予依他普伦。
17.普拉克索用于在帕金森疾病的治疗中的用途，其中，借助于权利要求1-14中任一项所述的***装置将普拉克索给予需要治疗的人。
18.丁丙诺啡用于在阿片类上瘾或慢性疼痛的治疗中的用途，其中，借助于权利要求1-14中任一项所述的***装置将丁丙诺啡给予至需要治疗的人。
19.氯压定用于在绝经后不适或高血压的治疗中的用途，其中，借助于权利要求1-14中任一项所述的***装置将氯压定给予至需要治疗的人。
20.戈那瑞林用于在卡曼氏综合症的治疗中的用途，其中，借助于权利要求1-14中任一项所述的***装置将戈那瑞林给予至需要治疗的人。
21.胰岛素用于在糖尿病的治疗中的用途，其中，借助于权利要求1-14中任一项所述的***装置将胰岛素给予至需要治疗的人。
22.尼古丁用于在支持戒烟或在轻度认知障碍的治疗中的用途，其中，借助于权利要求1-14中任一项所述的***装置将尼古丁给予至需要支持或治疗的人。
23.孕激素用于避孕中的用途，其中，借助于权利要求1-14中任一项所述的***装置将孕激素给予至需要治疗的人。
24.SPRM用于避孕中的用途，其中，借助于权利要求1-14中任一项所述的***装置将SPRM给予至需要治疗的人。
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