CN101941918B - 一种咖萨因生物碱类似物、其制法和药物组合物与用途 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及通式(I,II)所示的咖萨因型生物碱的二环类似物,这类化合物的制备方法,含有它们的药物组合物以及这类化合物在制备预防和/或治疗癌症的药物中的应用。
Description
技术领域
本发明涉及一种咖萨因型二萜生物碱二环类似物,这类化合物的制备方法,含有它们的药物组合物以及这类化合物在制备预防和/或治疗癌症药物中的应用。
背景技术
从天然产物中寻找抗癌活性成分并进行新药研制是创制全新结构抗肿瘤药物的重要途径,在已发现的天然抗肿瘤活性成分中,相当一部分是从有毒药用植物资源中获得的。格木(Erthrophleum fordii Oliver)为豆科(Leguminosae)格木属植物,是我国传统草药,该植物种子和茎皮有毒,中毒后产生强烈而持久的局部麻醉。我们从2003年开始***研究格木的化学成分,利用活性跟踪的方法,从格木树皮的乙醇提取物中分离得到的6个咖萨因(Cassaine)型二萜生物碱化合物:
其中的化合物1~4为首次发现。体外抗肿瘤筛选显示(见表2),4个化合物(1, 2,3,5)对A2780等10种人类肿瘤细胞株具有不同程度的选择性活性,IC50达到10 -7M水平(屈晶等,Planta Med.2006,72:442-449)。我们首次发现该类化合物通过影响MAPK通路中激酶的表达水平,从而抑制MAPK信号转导通路,最终抑制肿瘤细胞的生长,具有新颖的作用机制。
澳大利亚学者Loder等曾报道咖萨因型二萜生物碱对人鼻咽癌细胞具有显著的细胞毒作用,nor-cassaidide和nor-cassamidide(化合物6)的ED50分别为31.2μM和29.0μM(Australian J.of Chem.1974,27,179)。
肿瘤的病因非常复杂,随着肿瘤生物学和相关学科的飞速发展,逐渐认识到癌变的本质是细胞信号转导通路的失调导致的细胞无限增殖。因此从信号转导通路中寻找抗肿瘤作用的生物靶标成为重要的研究方向。目前研究较多的是促***原活化的蛋白激酶(MAPK)通路、转化生长因子-β(TGF-β)通路、磷酸肌醇3激酶(PI-3K)通路等。其中MAPK信号转导通路采用高度保守的三级激酶级联传递信息,存在于所有真核生物中,在信号传递的过程中占据着相当重要的地位,它能介导细胞增殖、分化和凋亡,其某个环节发生问题可引起细胞生长失控、肿瘤的发生和发展(H.J.Schaeffer等,Molecular and Cellular Biology,1999,2435)。MAPK是细胞内的一种丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶,它受到刺激后磷酸化而活化。MAPK家族包括:P38mAPK、细胞外信号调节蛋白激酶(ERK)、c-jun N末端激酶(JNK)、ERK3、大丝裂原活化蛋白激酶-1(ERK5/BMK1)、ERK-7、NLK和ERK8等八个亚家族。由这些亚家族组成的多条通路中,主要包括P38通路、ERK1/2通路和JNK/SAPK通路。近年来,以不同通路中的蛋白 激酶/受体为靶标发现了较多颇有前景的抗肿瘤物质,见表1(杨亚平等,国际药学研究杂志2008,178)。
表1.作用于MAPK转导通路的抗肿瘤化合物
通路 | 靶点 | 药物 | 发展阶段 | 适应症 |
ERK1/2 | EGFR抑制剂 | 拉帕替尼 (Lapatinib) | 2007美国上市 | 乳腺癌 |
ERK1/2 | Ras蛋白抑制剂 | tipifarnib | III期临床 | 急性非淋巴细胞白血 病、乳腺癌、胰腺癌等 |
ERK1/2 | Raf蛋白抑制剂 | 索拉非尼 (Sorafenib) | 2005美国上市 | 转移性肾癌 |
JNK | GST-JNK复合物干 扰剂 | TLK286 | III期临床 | 铂类耐药卵巢癌 |
p38MAPK | p38MAPK抑制剂 | 硼替佐米 (bortezomib) | 2007美国上市 | 复发性和难治性多发 性骨髓瘤 |
注:EGFR:表皮生长因子受体;GST:谷胱甘肽转移酶
发明内容
本发明的要解决的技术问题在于提供通式(I)化合物、及其药效学上可接受的盐、盐的水合物、酯或前体药物。
本发明要解决的又一技术问题在于提供制备通式(I)化合物、及其药效学上可接受的盐、盐的水合物、酯或前体药物的方法。
本发明要解决的又一技术问题在于提供一种药物组合物,其包括至少一个通式(I)化合物、及其药效学上可接受的盐、盐的水合物、酯或前体药物及其药用盐及药用载体和/或赋形剂。
本发明要解决的再一技术问题在于提供通式(I)化合物、及其药效学上可接受的盐、盐的水合物、酯或前体药物在制备用于预防和/或治疗癌症药物中的应用。
为解决上述技术问题,本发明采用的技术方案为:
根据本发明,咖萨因型二萜生物碱的类似物及其药效学上可接受的盐、盐的水合物、酯或前体药物,如通式(I,II)所示:
其中,R1和R2独立的选自氢、取代或未取代的C1-6直链或支链烷基、苯基、-NR1R2构成取代或未取代的五元、六元或七元的含1~3个杂原子的饱和杂环;
R选自氢、取代或未取代的C1-6直链或支链烷基;
取代基选自羟基、苯基、C1-6直链或支链烷基。
根据本发明,优选的通式(I,II)所示的化合物包括,但不限定于通式(IA,IIA)所示的化合物:
其中,R1选自氢、取代或未取代的C1-6直链或支链烷基,
取代基选自羟基、苯基。
根据本发明,优选的通式(I,II)所示的化合物包括,但不限定于通式(IB,IIB)所示的化合物:
其中,R1和R2独立的选自取代或未取代的C1-6直链或支链烷基、苯基;
取代基选自羟基、苯基。
根据本发明,优选的通式(I,II)所示的化合物包括,但不限定于通式(IC,IIC)所示的化合物:
其中,-NR1R2构成取代或未取代的五元、六元或七元的含1~3个杂原子的饱和杂环;
取代基选自羟基、苯基、C1-6直链或支链烷基。
根据本发明,优选的通式(IC,IIC)所示的化合物包括,但不限定于通式(ICa,IICa)所示的化合物:
其中,X选自C、O、S、-NR3-,X在五元环的位置选自N原子的2-,3-,4-,5-位;
R3选自氢、C1-6直链或支链烷基;
R’选自氢、羟基、C1-6直链或支链烷基。
根据本发明,优选的通式(ICa,IICa)所示的化合物包括,但不限定于通式(ICa1,IICa1)所示的化合物:
其中,R’选自氢、羟基、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基。
根据本发明,优选的通式(IC,IIC)所示的化合物包括,但不限定于通式(ICb,IICb)所示的化合物:
其中,X选自C、O、S、-NR3-,X在六元环的位置选自N原子的邻位、对位或间位;
R3选自氢、C1-6直链或支链烷基;
R’选自氢、羟基、C1-6直链或支链烷基。
根据本发明,优选的通式(ICb,IICb)所示的化合物包括,但不限定于通式(ICb1,IICb1)所示的化合物:
其中,R’选自氢、羟基、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基。
根据本发明,优选的通式(ICb,IICb)所示的化合物包括,但不限定于通式(ICb2,IICb2)所示的化合物:
其中,R’选自氢、羟基、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基。
根据本发明,优选的通式(ICb,IICb)所示的化合物包括,但不限定于通式(ICb3,IICb3)所示的化合物:
其中,R3选自氢、甲基、乙基、丙基、异丙基;
R’选自氢、羟基、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基。
在本发明中,C1-6直链或支链烷基选自甲基、乙基、丙基、丁基、异丙基、异丁基、叔丁基、仲丁基、戊烷基或己烷基
根据本发明,优选化合物包括,但不限定于以下化合物:
本发明还提供了制备本发明化合物的制备方法:
1-位取代的(Z/E)-2-羧基次甲基-8-羟基反式十氢萘(式K)与不同取代的胺发生缩合反应生成通式I和II所示的化合物,或通过将式K反应生成酰氯,酰氯与不同取代的胺发生酰基化反应生成通式I和II所示的化合物:
其中,缩合反应的催化剂优选二环己基碳二亚胺(DCC)、N-乙基-N-二甲基胺基丙基碳二亚胺盐酸盐(EDC)、二异丙基碳二亚胺(DIC)、O-(苯并三氮 唑基-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲六氟磷酸盐(HBTU)、1H-苯并三氮唑基-1-基氧三(二甲胺基)鏻六氟磷酸盐(BOP);
其中,当选用EDC为缩合剂时,溶剂优选四氢呋喃,反应时间优选40~70℃,更优选45~55℃,最优选50℃;反应时间优选1~4小时,更优选2~3小时,最优选2小时;化合物K与催化剂的摩尔比优选为1∶1~4,最优选为1∶2。反应产物优选乙酸乙酯和盐酸萃取;粗产物优选制备高效液相色谱纯化,优选体积比为25~60∶40~75的乙腈/水的洗脱液洗脱。
本发明中式K的制备方法为:
(一)当R为氢时:
(1)将起始化合物Δ1,9-八氢萘酮(式A)合成8-羟基-Δ1,9-2-八氢萘酮(式C);
(2)将式C催化氢化合成8-羟基-2-顺式十氢萘酮(式D);
(3)将式D的8位羟基加保护基,生成式E;
(4)将式E经Wittig-Horner反应在2-位生成甲氧羰基次甲基(式F);
(5)式F去保护基合成(Z/E)-2-甲氧羰基次甲基-8-羟基顺式十氢萘(式G);
(6)将式G的8-位羟基氧化成酮(式H);
(7)将式H异构化为反式十氢萘(式J);
(8)将式I的酯基水解为羧基,得到(Z/E)-2-羧基次甲基-8-羟基反式十氢萘(式K):
(二)当R为取代或未取代的C1-6直链或支链烷基时:
由式E先与正丁基锂反应,然后与卤代烷反应,在1位引入烷基R(式E’):
本发明还涉及一种含有药物有效剂量的如通式I所述的化合物和药学上可接受的载体的药物组合物。
根据本发明,本发明化合物可以异构体的形式存在,而且通常所述的“本发明化合物”包括该化合物的异构体。
根据本发明的实施方案,所述的本发明化合物还包括其药效学上可接受的盐、盐的水合物、酯或前体药物。
本发明还涉及含有作为活性成份的本发明化合物和常规药物赋形剂或辅剂的药物组合物。通常本发明药物组合物含有0.1~95重量%的本发明化合物。在单元剂型中本发明化合物一般含量为0.1~100mg,优选的单元剂型含有4~50mg。
本发明化合物的药物组合物可根据本领域公知的方法制备。用于此目的时,如果需要,可将本发明化合物与一种或多种固体或液体药物赋形剂和/或辅剂结合,制成可作为人药或兽药使用的适当的施用形式或剂量形式。
本发明化合物或含有它的药物组合物可以单位剂量形式给药,给药途径可为肠道或非肠道,如口服、肌肉、皮下、鼻腔、口腔粘膜、皮肤、腹膜或直肠等。
本发明化合物或含有它的药物组合物的给药途径可为注射给药。注射包括静脉注射、肌肉注射、皮下注射、皮内注射和穴位注射等。
给药剂型可以是液体剂型、固体剂型。如液体剂型可以是真溶液类、胶体类、微粒剂型、乳剂剂型、混悬剂型。其他剂型例如片剂、胶囊、滴丸、气雾剂、丸剂、粉剂、溶液剂、混悬剂、乳剂、颗粒剂、栓剂、冻干粉针剂等。
本发明化合物可以制成普通制剂、也可以是缓释制剂、控释制剂、靶向制 剂及各种微粒给药***。
例如为了将单位给药剂型制成片剂,可以广泛使用本领域公知的各种载体。关于载体的例子是,例如稀释剂与吸收剂,如淀粉、糊精、硫酸钙、乳糖、甘露醇、蔗糖、氯化钠、葡萄糖、尿素、碳酸钙、白陶土、微晶纤维素、硅酸铝等;湿润剂与粘合剂,如水、甘油、聚乙二醇、乙醇、丙醇、淀粉浆、糊精、糖浆、蜂蜜、葡萄糖溶液、***胶浆、明胶浆、羧甲基纤维素钠、紫胶、甲基纤维素、磷酸钾、聚乙烯吡咯烷酮等;崩解剂,例如干燥淀粉、海藻酸盐、琼脂粉、褐藻淀粉、碳酸氢钠与枸橼酸、碳酸钙、聚氧乙烯山梨糖醇脂肪酸酯、十二烷基磺酸钠、甲基纤维素、乙基纤维素等;崩解抑制剂,例如蔗糖、三硬脂酸甘油酯、可可脂、氢化油等;吸收促进剂,例如季铵盐、十二烷基硫酸钠等;润滑剂,例如滑石粉、二氧化硅、玉米淀粉、硬脂酸盐、硼酸、液体石蜡、聚乙二醇等。还可以将片剂进一步制成包衣片,例如糖包衣片、薄膜包衣片、肠溶包衣片,或双层片和多层片。
例如为了将给药单元制成丸剂,可以广泛使用本领域公知的各种载体。关于载体的例子是,例如稀释剂与吸收剂,如葡萄糖、乳糖、淀粉、可可脂、氢化植物油、聚乙烯吡咯烷酮、单硬脂酸甘油脂、高岭土、滑石粉等;粘合剂,如***胶、黄蓍胶、明胶、乙醇、蜂蜜、液糖、米糊或面糊等;崩解剂,如琼脂粉、干燥淀粉、海藻酸盐、十二烷基磺酸钠、甲基纤维素、乙基纤维素等。
例如为了将给药单元制成胶囊,将有效成分本发明化合物与上述的各种载体混合,并将由此得到的混合物置于硬的明胶胶囊或软胶囊中。也可将有效成分本发明化合物制成微囊剂,混悬于水性介质中形成混悬剂,亦可装入硬胶囊中或制成注射剂应用。
例如,将本发明化合物制成注射用制剂,如溶液剂、混悬剂溶液剂、乳剂、冻干粉针剂,这种制剂可以是含水或非水的,可含一种和/或多种药效学上可接受的载体、稀释剂、粘合剂、润滑剂、防腐剂、表面活性剂或分散剂。如稀释剂可选自水、乙醇、聚乙二醇、1,3-丙二醇、乙氧基化的异硬脂醇、多氧化 的异硬脂醇、聚氧乙烯山梨醇脂、肪酸酯等。另外,为了制备等渗注射液,可以向注射用制剂中添加适量的氯化钠、葡萄糖或甘油,此外,还可以添加常规的助溶剂、缓冲剂、pH调节剂等。这些辅料是本领域常用的。
此外,如需要,也可以向药物制剂中添加着色剂、防腐剂、香料、矫味剂、甜味剂或其它材料。
为达到用药目的,增强治疗效果,本发明的药物或药物组合物可用任何公知的给药方法给药。
本发明化合物药物组合物的给药剂量取决于许多因素,例如所要预防或治疗疾病的性质和严重程度,患者或动物的性别、年龄、体重、性格及个体反应,给药途径、给药次数、治疗目的,因此本发明的治疗剂量可以有大范围的变化。一般来讲,本发明中药学成分的使用剂量是本领域技术人员公知的。可以根据本发明化合物组合物中最后的制剂中所含有的实际药物数量,加以适当的调整,以达到其治疗有效量的要求,完成本发明的预防或治疗目的。本发明化合物的每天的合适剂量范围:本发明的化合物的用量为0.001~100mg/Kg体重,优选为0.1~60mg/Kg体重,更优选为1~30mg/Kg体重,最优选为2~15mg/Kg体重。成人患者服用的本发明化合物每日为10~500mg,优选为20~100mg,可一次服用或分2~3次服用;儿童服用的剂量按照每kg体重5~30mg,优选为10~20mg/kg体重。上述剂量可以单一剂量形式或分成几个,例如二、三或四个剂量形式给药,这受限于给药医生的临床经验以及治疗手段的给药方案。本发明的化合物或组合物可单独服用,或与其他治疗药物或对症药物合并使用。
本发明还涉及本发明的化合物在制备治疗癌症药物中的应用,特别是在卵巢癌、乳腺癌、肝癌、结肠癌、胃癌、口腔癌、***、***癌、肺癌、胰腺癌、肾癌中的应用。
具体实施方式
本发明实施例中所用的起始化合物,可根据本领域的常规方法和/或本领域 技术人员熟知的方法制备的,并可按如下举例制备例制备。
下面的实施例用来进一步说明本发明,但这并不意味着对本发明的任何限制。
英文缩写的含义为:
BOP 1H-苯并三氮唑基-1-基氧三(二甲胺基)鏻六氟磷酸盐
DCC 二环己基碳二亚胺
DIC 二异丙基碳二亚胺
DMSO 二甲基亚砜
EDC N-乙基-N-二甲基胺基丙基碳二亚胺盐酸盐
ED50 半数有效剂量
EGFR 表皮生长因子受体
ERK 胞外信号调节激酶
ESI-MS 电喷雾质谱
GST 谷胱甘肽转移酶
HBTU O-(苯并三氮唑基-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲六氟磷酸盐
HPLC 高效液相色谱
IC50 半数抑制剂量
JNK c-Jun(蛋白)氨基端激酶
MAPK 丝裂原活化蛋白激酶
mCPBA 间氯过氧化苯甲酸
PCC 吡啶氯铬酸盐
SAPK 应激活化蛋白激酶
THF 四氢呋喃
TLC 薄层色谱
MTT 3-(4,5-二甲基噻唑-2-基)-2,5-二苯基四氮唑溴化物
NMR 核磁共振
NOE 核Overhauser效应
实施例1:
(1)8-羟基-Δ1,9-2-八氢萘酮(式C)的合成
将化合物式A 30克(0.2mol)Δ1,9-八氢萘酮(G Stork,et al.J.Am.Chem.Soc.1963,85:207)溶于50mL乙酸酐和45mL乙酰氯,慢慢滴加30mL吡啶,滴加完以后回流3小时。减压蒸除乙酸酐和乙酰氯,将棕黑色剩余物快速通过200克160~200目硅胶的色谱柱,用石油醚(沸点60~90℃,以下相同):***体积比为8∶2洗脱,得到化合物式B的无色油状物双烯醇乙酸酯25.3克,收率65.9%。
HNMR(CDCl3):5.78(s,1H,CH=C),5.48(s,1H,CH2CH=),2.04(s,3H,CH3CO),1.16~2.36(11H)。
在0℃下,称取间氯过氧苯甲酸(质量百分比含量85%)3.5克(0.201mol)的96%乙醇(50mL)溶液,在30分钟时间内滴入上步制备的25.3克(0.132mol)双烯醇乙酸酯(式B)的96%乙醇(20mL)溶液。反应液室温搅拌2小时,用含有硫代硫酸钠3.1g和碳酸氢钠1.7g的20mL水溶液室温搅拌1小时还原环氧键。溶液倾入200mL冷水,用二氯甲烷200mL萃取,有机相用饱和碳酸氢钠溶液和饱和氯化钠溶液洗,无水硫酸钠干燥,减压蒸干得黄色油状物。硅胶柱层析,用石油醚∶乙酸乙酯体积比为4∶1洗脱得化合物式C的黄色油状物2.1g,收率62.9%。
ESI-MS:167.2(M+1+);HNMR:(CDCl3):5.89(s,1H,CH=),4.38(s,1H,CHOH-),0.89~2.77(12H)。
(2)8-羟基-2-顺式十氢萘酮(式D)的合成
在5.0g式C化合物(30.1mmol)的50mL甲醇溶液中加入5%干重比的钯碳0.5g,室温中压(3bar)加氢4小时。过滤除去钯碳,50mL甲醇洗涤滤饼,减压蒸干。硅胶柱层析,用石油醚∶乙酸乙酯体积比为1∶1洗脱得式D化合物的无色油状物4.2g,收率83.1%。ESI-MS:169.2(M+1+)。
(3)8-(四氢吡喃-2-基氧)-2-顺式十氢萘酮(式E)的合成
在4.2g(25.0mmol)式D化合物的无水二氯甲烷溶液中加入3,4-二氢吡喃4.2g(50.0mmol)和吡啶对甲苯磺酸盐630mg(2.5mmol),室温搅拌2小时,然后加入200mL二氯甲烷,用饱和碳酸氢钠溶液和饱和氯化钠溶液洗,有机相用无水硫酸钠干燥,蒸干溶剂得式E化合物的无色油状物6.2g,收率98.4%。
ESI-MS:253.2(M+1+)。
(4)(Z/E)-2-甲氧羰基次甲基-8-(四氢吡喃-2-基氧基)顺式十氢萘(式F)的合成
在冰水浴下向70%(质量百分比浓度)NaH 1.0g(30mmol)的无水THF10mL混悬液中,慢慢滴加乙基磷酸二乙酯(Horner试剂)6.8g(美国Aldrich公司,30mmol)的THF(10mL)溶液,搅拌30分钟;然后慢慢滴加5.04g(20.0mmol)式E化合物的THF(20mL)溶液。混合物室温搅拌过夜,用乙酸乙酯稀释,用质量百分比含量为5%氯化氢水溶液、饱和碳酸氢钠溶液和饱和氯化钠溶液洗,有机相用无水硫酸钠干燥,蒸干溶剂,粗产物硅胶柱层析,用体积比为1∶1的石油醚∶乙酸乙酯洗脱得式F化合物的无色油状物4.3g,为碳碳双键Z-和E-式混合物,收率66.8%。
HNMR(CDCl3):5.55,5.64,5.68,5.70(4个单峰,1H,=CH),4.08-4.18(m,2H,COOCH2),3.44-3.94(m,4H,OCH和OCH2),0.78-0.88(m,3H,COOCH2CH3),ESI-MS:323.3(M+1+)。
(4)(Z/E)-2-甲氧羰基次甲基-8-羟基顺式十氢萘(式G)的合成
将4.3g化合物式F(13.3mmol)和1.0g吡啶对甲苯磺酸盐(4.0mmol)的90%EtOH(40mL)溶液在55℃搅拌24小时。混合物倾入水中,用***萃取,有机相用饱和氯化钠溶液洗,无水硫酸钠干燥,蒸干得式G的无色油状物3.1g,收率97.9%,ESI-MS:238.1(M+1+)。
(5)(Z/E)-2-羧基次甲基-8-羟基反式十氢萘(J)的合成
将3.1g(13.0mmol)式G化合物溶于干燥的50mL DCM中,加入16.8g(78.0mmol)吡啶氯铬酸盐,室温搅拌1小时,混合物经过快速硅胶柱层析,体积比 为1∶1的石油醚∶乙酸乙酯洗脱得式H的无色油状物,ESI-MS:236.1(M+1+);
化合物式H用0.25M甲醇钠的无水甲醇溶液(60mL)将顺式十氢萘转化为热力学更加稳定的反式十氢萘。TLC检测(石油醚∶乙酸乙酯体积比4∶1),经过24小时后,Rf=0.45的点消失,Rf=0.51的点产生。反应液倾入水中,用***萃取,萃取液用饱和氯化钠溶液洗,无水硫酸钠干燥,蒸干得式J化合物的无色油状物。
将化合物式J溶于10mL THF,加入30mL 1M的氢氧化钠溶液,室温搅拌4小时。将反应液倾入5mL浓盐酸和20克冰中,用200mL乙酸乙酯萃取,萃取液用1M盐酸、水、饱和氯化钠溶液洗,无水硫酸钠干燥,蒸干得白色固体(式K),为Z-和E-式混合物,ESI-MS:208.1(M+1+)。
(6)(Z)-和(E)-2-N-甲基-N-(2-羟基乙基)-胺基羰基次甲基-8-反式十氢萘酮(8A和8B)的合成:
42毫克(0.2mmol)的化合物式J溶于10mL无水THF,加入EDC盐酸盐77毫克(0.4mmol)和N-甲基乙醇胺30毫克(0.4mmol),50℃反应2小时。加入乙酸乙酯50mL和1N盐酸20mL萃取,有机相用1M盐酸、水、饱和氯化钠水溶液洗,无水硫酸钠干燥,浓缩去除溶剂。粗产物用制备HPLC纯化,乙腈/水25∶75(体积比)洗脱(流速4mL/分,波长230nm),E-式产物(通过核磁共振NOE实验确定碳碳双键构型)先洗脱,得无色油状物(8A)9.9毫克(收率19.7%)。
1HMNR(500M,CDCl3):5.83(s,1H,CH=),3.81(t,J=5.0,2H,CH2OH),3.58(q,J=5.0,2H,NCH2CH2),3.07(s,3H,NCH3),2.48(br,d,J=12.5,1H,照射5.83峰有NOE增益),2.40(ddd,J=13.5/2/1,1H),1.33~2.40(13H);ESI-MS:266.2(M+1+)。
Z-式产物后洗脱,得无色油状物(8B)7.6毫克(收率14.3%)。
1HMNR(500M,CDCl3):5.81(s,1H,CH=),3.80(t,J=5.0,2H,CH2OH),3.55(q,J=5.0,2H,NCH2CH2),3.12(s,3H,NCH3),1.37~2.37(15H),ESI-MS:266.5(M+1+)。
实施例2:(Z)-和(E)-2-N-(2-羟基乙基)-胺基羰基次甲基-8-反式十氢萘酮(9A和9B)
称取42毫克(0.2mmol)化合物式J溶于10mL无水THF,加入EDC盐酸盐77毫克(0.4mmol)和乙醇胺25毫克(0.4mmol),50℃反应2小时。加入乙酸乙酯50mL和1N盐酸20mL萃取,有机相用1M盐酸、水、饱和氯化钠水溶液洗,无水硫酸钠干燥,浓缩去除溶剂。
粗产物用制备HPLC纯化,乙腈/水28∶72(体积比)洗脱(流速4mL/分,波长230nm),E-式产物先洗脱,得化合物9A的无色油状物13.7毫克(收率27.2%)。
HNMR(CDCl3):9.20(br,s,1H,OH),5.83(br,s,1H,CONH),5.62(s,1H,CH=),3.75(t,J=5.0,2H,CH2OH),3.47(q,J=5.0,2H,NCH2CH2),0.87~2.42(14H);ESI-MS:252.7(M+1+)。
Z-式产物后洗脱,得化合物9B无色油状物9.8毫克(收率19.4%)。
HNMR(CDCl3):9.17(br,s,1H,OH),5.83(br,s,1H,CONH),5.58(s,1H,CH=),3.74(t,J=5.0,2H,CH2OH),3.49(br,s,2H,NCH2CH2),0.87~2.52(14H);ESI-MS:252.5(M+1+)。
实施例3:(Z)-和(E)-2-N-(2-苯基乙基)-胺基羰基次甲基-8-反式十氢萘酮(10A和10B)
将42毫克(0.2mmol)化合物J溶于10mL无水THF,加入EDC盐酸盐77毫克(0.4mmol)和苯乙胺49毫克(0.4mmol),50℃反应2小时。加入乙酸乙酯50mL和1N盐酸20mL萃取,有机相用1M盐酸、水、饱和氯化钠水溶液洗,无水硫酸钠干燥,浓缩去除溶剂。
粗产物用制备HPLC纯化,乙腈/水60∶40(体积比)洗脱(流速4mL/分,波长254nm),E-式产物先洗脱,得化合物10A的无色油状物25.8毫克(收率41.6%)。
HNMR(CDCl3):7.31(t,J=7.3,,2H,m-Ph),7.23(t,J=7.3,,2H,p-Ph),7.20(t,J=7.3,,2H,o-Ph),5.48(s,1H,CH=),5.41(br,s,1H,CONH),3.88(br,d,J=14.0,1H),3.54(q,J=6.5,3H,NCH2),2.83(t,J=6.5,1H,PhCH2),1.25~2.40(13H);ESI-MS:312.8(M+1+)。
Z-式产物后洗脱,得化合物10B无色油状物19.8毫克(收率31.9%)。
HNMR(CDCl3):7.32(t,J=7.3,,2H,m-Ph),7.22(t,J=7.3,,1H,p-Ph),7.20(t,J=7.3,2H,o-Ph),5.48(s,1H,CH=),5.38(br,s,1H,CONH),3.83(br,d,J=14.0,1H),3.55(q,J=6.5,3H,NCH2),2.83(t,J=6.5,2H,PhCH2),1.25~2.40(13H);ESI-MS:312.9。
实施例4:(Z)-和(E)-2-N-吡咯烷基羰基次甲基-8-反式十氢萘酮(11A和11B)
将42毫克(0.2mmol)化合物J溶于10mL无水THF,加入EDC盐酸盐77毫克(0.4mmol)和吡咯烷57毫克(0.4mmol),50℃反应2小时。加入乙酸乙酯50mL和1N盐酸20mL萃取,有机相用1M盐酸、水、饱和氯化钠水溶液洗,无水硫酸钠干燥,浓缩去除溶剂。
粗产物用制备HPLC纯化,乙腈/水50∶50(体积比)洗脱(流速4mL/分,波长254nm),E-式产物先洗脱,得化合物11A的无色油状物18.8毫克(收率36.0%)。
HNMR(CDCl3):5.77(s,1H,CH=),3.48(t,J=6.5,2H,NCH2),3.40(t,J=6.5,2H,NCH2),1.25~2.39(18H),ESI-MS:262.6(M+1+)。
Z-式产物后洗脱,得化合物11B的无色油状物14.7毫克(收率28.2%)。
HNMR(CDCl3):5.77(s,1H,CH=),3.47(m,2H,NCH2),3.42(t,J=5.8,1H,NCH2),3.33(t,J=5.5,1H,NCH2),1.22~2.38(18H),ESI-MS:262.7(M+1+)。
实施例5:(Z)-和(E)-2-N-六氢吡啶基羰基次甲基-8-反式十氢萘酮(12A和12B)
将42毫克(0.2mmol)化合物J溶于10mL无水THF,加入EDC盐酸盐77毫克(0.4mmol)和六氢吡啶0.4mmol,50℃反应2小时。加入乙酸乙酯50mL和1N盐酸20mL萃取,有机相用1M盐酸、水、饱和氯化钠水溶液洗,无水硫酸钠干燥,浓缩去除溶剂。
粗产物用制备HPLC纯化,乙腈/水50∶50(体积比)洗脱(流速4mL/分,波长230nm),E-式产物先洗脱,得化合物12A的无色油状物15.9毫克(收率28.9%)。
HNMR(CDCl3):5.69(s,1H,CH=),3.57(q,J=6.0,2H,NCH2),3.42(t,J=6.0,2H, NCH2),2.88(dt,J=13.5/1,1H),1.25~2.44(19H);ESI-MS:276.4(M+1+)。
Z-式产物后洗脱,得化合物12B的无色油状物12.8毫克(收率23.3%)。
HNMR(CDCl3):5.73(s,1H,CH=),3.58(m,2H,NCH2),3.42(t,J=5.8,1H,NCH2),3.33(t,J=5.5,1H,NCH2),2.88(dt,J=13.5/1.8,1H),1.25~2.45(19H),ESI-MS:276.4(M+1+)。
实施例6:(Z)-和(E)-2-N-***啉基羰基次甲基--8-反式十氢萘酮(13A和13B)
取42毫克(0.2mmol)化合物J溶于10mL无水THF,加入EDC盐酸盐77毫克(0.4mmol)和***啉35毫克(0.4mmol),50℃反应2小时。加入乙酸乙酯50mL和1N盐酸20mL萃取,有机相用1M盐酸、水、饱和氯化钠水溶液洗,无水硫酸钠干燥,浓缩去除溶剂。
粗产物用制备HPLC纯化,乙腈/水35∶65(体积比)洗脱(流速4mL/分,波长230nm),E-式产物先洗脱,得化合物13A的无色油状物20.8毫克(收率37.5%)。
HNMR(CDCl3):5.72(s,1H,CH=),3.64-3.67(m,6H,3CH2),3.47(br,d,2H,CH2),2.95(br,t,J=13.5,1H),1.32~2.33(13H),ESI-MS:278.3(M+1+)。
Z-式产物后洗脱,得化合物13B的无色油状物16.1毫克(收率29.1%)。
HNMR(CDCl3):5.72(s,1H,CH=),3.61~3.64(m,6H,3CH2),3.49(br,s,2H,CH2),2.97(br,d,J=13.5,1H),1.32-2.39(13H),ESI-MS:278.5(M+1+)。
实施例7:(Z)-和(E)-2-N-(4-甲基哌嗪基)-羰基次甲基-8-反式十氢萘酮(14A和14B)
取42毫克(0.2mmol)化合物J溶于10mL无水THF,加入EDC盐酸盐77毫克(0.4mmol)和N-甲基哌嗪40毫克(0.4mmol),50℃反应2小时。加入乙酸乙酯50mL和1N盐酸20mL萃取,有机相1M盐酸、水、饱和氯化钠水溶液洗,无水硫酸钠干燥,浓缩去除溶剂。
粗产物用制备HPLC纯化,乙腈/水35∶65(体积比)洗脱(流速4mL/分,波长230nm),E-式产物先洗脱,得化合物14A的无色油状物(11.7毫克(20.2%)。
HNMR(CDCl3):5.76(s,1H,CH=),3.66(br,s,2H,CONCH2),3.51(t,J=5.0,2H,CONCH2),2.93(dt,J=13.5/2,1H),2.46(br,d,J=12,1H),2.40(m,4H,MeNCH2),2.34(s,3H,NCH3),1.25~2.30(12H),ESI-MS:291.5(M+1+)。
Z-式产物后洗脱,得化合物14B的无色油状物9.3毫克(16.0%)。
HNMR(CDCl3):5.73(s,1H,CH=),3.69(m,1H,CONCH2),3.61(m,1H,CONCH2),3.52(m,1H,CONCH2),3.48(m,1H,CONCH2),2.95(dt,J=13/2,1H),2.33(m,4H,MeNCH2),2.28(s,3H,NCH3),1.25~2.30(13H),ESI-MS:291.6(M+1+)。
药理实验
实验例1:格木中分离的咖萨因型二萜生物碱体外抗肿瘤活性的测定(MTT法)
实验步骤:
1.培养正常生长的肿瘤细胞,以1×104cell/mL接种到96孔板中(每孔100μL),在37℃,5%CO2培养箱中培养24小时。
2.分别添加被试化合物,在5%CO2、完全湿度培养箱中培养5天。
3.弃除培养液,每孔加入0.04%MTT 100μL,同样条件下培养4个小时。
4.弃除培养液,加入DMSO(每孔150μL),混合后于测定波长570nm,参比波长450nm,比色记录光吸收度,计算化合物对肿瘤细胞生长的抑制率。
表2.化合物(1-6)的体外抗肿瘤活性(MTT法)测定结果IC50(10-6M)
化合物 | A2780 | Bel- 7402 | BGC- 823 | MCF-7 | HCT-8 | KB | Hela | PC-3M | A549 | Ketr3 |
喜树碱* | 0.27 | 12.70 | 9.60 | ND** | 3.10 | 0.50 | >10 | 4.36 | 3.05 | >10 |
1 | 6.58 | 3.87 | 4.74 | 7.79 | 2.85 | 2.48 | 0.91 | 1.62 | 0.89 | 0.9 |
2 | 9.96 | >10 | 2.77 | ND** | >10 | ND** | ND** | ND** | 3.05 | ND** |
3 | 1.84 | 2.60 | 2.55 | >10 | 2.05 | >10 | >10 | >10 | 2.75 | >10 |
4 | >10 | >10 | >10 | >10 | >10 | >10 | >10 | >10 | >10 | >10 |
5 | 1.32 | 2.32 | 3.62 | 7.94 | 1.12 | 0.76 | 0.57 | 0.67 | 0.42 | 0.63 |
6 | >10 | >10 | >10 | >10 | >10 | >10 | >10 | >10 | >10 | >10 |
注:*阳性对照,**未测定;A2780:人卵巢癌细胞;Bel-7402:人肝癌细胞;BGC-823:人胃癌细胞;MCF-7:人乳腺癌细胞HCT-8:人结肠癌细胞;KB:人口腔上皮癌细胞;Hela:人***细胞;PC-3M:人***癌细胞;A549:人肺腺癌细胞;Ketr3:人肾癌细胞。
实验例2:化合物(3,5)抗肿瘤活性的作用机理研究
对化合物(3,5)分别在人结肠癌细胞HCT-8和人肺腺癌细胞A549中进行Western免疫印痕实验,测定结果表明:对人结肠癌细胞HCT-8,化合物(3,5)可抑制P38蛋白的表达,说明化合物(3,5)可抑制人结肠癌中MAPK信号通路的传导,影响P38蛋白的磷酸化水平,从而影响结肠癌细胞的转移能力。
对人肺腺癌细胞A549,化合物(3,5)可明显抑制Erk1/2、JNK和P38蛋白的表达,以化合物(3)的作用为强,说明化合物(3,5)可明显抑制Erk1/2、JNK和P38蛋白的表达,以化合物(3)的作用为强,说明化合物(3,5)可抑制人非小细胞肺癌中MAPK信号通路的传导,影响Erk1/2蛋白的磷酸化水平以及JNK和P38蛋白表达水平,对JNK和P38蛋白磷酸化水平无明显影响,从而 影响非小细胞肺癌的增殖能力。
这是首次对咖萨因型二萜生物碱类化合物细胞毒活性作用机理的研究,首次发现咖萨因型二萜生物碱通过抑制MAPK信号通路的传导从而抑制肿瘤细胞的生长,为阐明该类化合物的抗肿瘤活性的作用机理奠定了基础,有望寻找具有新的作用机理的靶向抗肿瘤药物。
实验例3:合成的单环和二环化合物体外抗肿瘤活性测定(MTT法)
单环简化物(7)是以2-甲基环己酮为起始原料,参照双环化合物(8A/B)的合成路线合成,未纯化Z-和E-式异构体。
化合物(5)由格木树皮中分离纯化(屈晶等,Planta Med.2006,72:442-449)。
实验结果如表3所示。
表3.化合物(8-14A/B)的体外抗肿瘤活性(MTT法)测定结果IC50(10-6M)
化合物 | HCT-8 | Bel-7402 | BGC-823 | A549 | A2780 |
5 | 1.12 | 2.32 | 3.62 | 0.42 | 1.32 |
7 | >10 | >10 | >10 | >10 | >10 |
8A | 1.73 | 2.31 | 2.56 | 2.29 | 1.96 |
8B | >10 | >10 | >10 | >10 | >10 |
9A | >10 | >10 | >10 | >10 | >10 |
9B | >10 | >10 | >10 | >10 | >10 |
10A | >10 | >10 | >10 | >10 | >10 |
10B | >10 | >10 | >10 | >10 | >10 |
11A | >10 | >10 | >10 | >10 | >10 |
11B | >10 | >10 | >10 | >10 | >10 |
12A | >10 | >10 | >10 | >10 | >10 |
12B | >10 | >10 | >10 | >10 | >10 |
13A | >10 | 2.28 | 1.89 | >10 | 1.25 |
13B | 2.16 | 5.12 | 1.58 | 2.24 | 2.25 |
14A | >10 | >10 | >10 | >10 | >10 |
实验结果说明:抗肿瘤活性筛选结果表明单环化合物(7)无活性,14个双环化合物中(8A,13A,13B)有活性(IC50达到10-6M水平),与天然产物(5)活性相当。
Claims (10)
1.一种咖萨因型生物碱的二环类似物,其特征在于,所述的化合物选自:
2.权利要求1所述化合物的制备方法,其特征在于:
(Z/E)-2-羧基次甲基-8-羰基反式十氢萘(式J)与不同取代的胺发生缩合反应生成通式I和II所示的化合物,或通过将式J反应生成酰氯,酰氯与不同取代的胺发生酰基化反应生成通式I和II所示的化合物:
其中,R选自氢;R1选自甲基,R2选自羟乙基,或者NR1R2选自
3.如权利要求2所述的制备方法,其特征在于:缩合反应的缩合剂选自二环己基碳二亚胺(DCC)、1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺(EDC)、二异丙基碳二亚胺(DIC)、O-(苯并三氮唑基-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲六氟磷酸盐(HBTU)、1H-苯并三氮唑基-1-基氧三(二甲胺基)鏻六氟磷酸盐(BOP)。
4.如权利要求1所述化合物的制备方法,其特征在于:式J的制备方法为:当R为氢时,
(1)将起始化合物Δ1,9-八氢萘酮(式A)合成8-羟基-Δ1,9-2-八氢萘酮(式C);
(2)将式C催化氢化合成8-羟基-2-顺式十氢萘酮(式D);
(3)将式D的8位羟基加保护基,生成式E;
(4)将式E经Wittig-Horner反应在2-位生成乙氧羰基次甲基(式F);
(5)式F去保护基生成(Z/E)-2-乙氧羰基次甲基-8-羟基顺式十氢萘(式G);
(6)将式G的8-位羟基氧化成酮(式H);
(7)将式H异构化为反式十氢萘(式K);
(8)将式K的酯基水解为羧基,得到(Z/E)-2-羧基次甲基-8-羰基反式十氢萘(式J):
5.一种药物组合物,其特征在于,含有有效剂量的如权利要求1所述的任一化合物和药学上可接受的载体。
6.根据权利要求5的药物组合物,其特征在于,所述的药物组合物选自片剂、胶囊、丸剂、注射剂。
7.根据权利要求5的药物组合物,其特征在于,所述的药物组合物选自缓释制剂、控释制剂。
8.根据权利要求5的药物组合物,其特征在于,所述的药物组合物选自微粒给药***。
9.如权利要求1所述的化合物在制备预防和/或治疗癌症药物中的应用。
10.根据权利要求9的应用,其特征在于,所述的癌症选自卵巢癌、乳腺癌、肝癌、结肠癌、胃癌、口腔癌、***、***癌、肺癌、胰腺癌、肾癌。
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