CN107382852A - 一种基于羟基喹啉的kdm4抑制剂及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种基于羟基喹啉的KDM4抑制剂的制备方法，包括：将式(Ⅰ)所示的化合物与式(Ⅱ)所示的化合物反应，得到式(Ⅲ)所示的化合物，再通过式(Ⅲ)所示的化合物进行脱甲氧基反应后得到式(Ⅳ)所示的化合物；式(Ⅰ)，式(Ⅱ)，式(Ⅲ)，式(Ⅳ)。
Description
技术领域
本发明涉及KDM4抑制剂制备领域，具体涉及一种基于羟基喹啉的KDM4抑制剂及其制备方法。
背景技术
核小体是染色质的基本组成单位，由核心组蛋白H2A、H2B、H3、H4各2分子构成的八聚体和缠绕1.75圈的146bpDNA组成，组蛋白氨基末端可发生乙酰化、甲基化、磷酸化、泛素化等多种修饰，影响染色质结构，调控基因转录，其中组蛋白甲基化是组蛋白主要的修饰形式之一。甲基化组蛋白与不同效应蛋白协同参与调控异染色质形成、X染色体失活、特定基因转录调节、基因组完整性及细胞发育等多种生物学效应；组蛋白甲基修饰是甲基化酶和去甲基化酶动态相互作用的结构，而研究表明，组蛋白甲基化异常可导致基因错误表达，引起发育异常、代谢紊乱、疾病甚至肿瘤的发生。
组蛋白去甲基化酶作用位点主要为组蛋白H3上的赖氨酸(K)残基，包括H3上的K4、K9、K27和K36；通常H3K4、H3K36位点甲基化修饰介导基因转录活化，H3K4、H3K27的甲基化修饰则介导转录抑制。
目前已知有两大类组蛋白赖氨酸去甲基化酶家族：一类属于氨基酸氧化酶家族，包括赖氨酸特意性组蛋白去甲基化酶1(lysine-specific demethylase 1，LSD1/KDM1A)和LSD2(KDM1B)；另一类是含Jumonji C(JmjC)结构域的组蛋白去甲基化酶；组蛋白去甲基化酶4(lysine-specific demethylase 4，KDM4)是最大的JmjC去甲基化酶亚家族之一，在人类基因组中含有6个KDM4基因(KDM4A-F)。
KDM4抑制剂主要通过抑制KDM4活性，调控组蛋白异常甲基化状态可抑制或杀伤肿瘤细胞。KDM4抑制剂可分为：辅助因子α-酮戊二酸类似物、金属辅因子干扰物及组蛋白底物类似物和新型的表观遗传学类等。其中辅助因子α-酮戊二酸类由于人体中含有70-80个利用α-酮戊二酸的加氧酶，限制了这类抑制剂在实验或治疗中的应用；金属辅因子干扰物竞争结合到KDM4上二价铁离子或者锌离子结合位点来抑制其催化活性；组蛋白底物类似物能与KDM4去甲基化酶组蛋白底物竞争结合，达到抑制酶活性的作用；3-(8-羟基喹啉)-6-N-(3-苯丙基)苯甲酰胺属于表观遗传学类化合物，其对于包括缺乏AR的PC3细胞的各种癌细胞具有高选择性，可抑制肿瘤细胞去甲基化酶的功能，抑制肿瘤细胞生长。
3-(8-羟基喹啉)-6-N-(3-苯丙基)苯甲酰胺为KDM4抑制剂之一，主要用于抑制***肿瘤的生长，而对于这类化合物的合成方法现有技术中文献报道较少，并且现有技术中存在的问题包括：(1)均需要通过使用微波合成仪，合成条件苛刻，不适合工业放大；(2)使用的原料2-(三甲硅基)乙醇价格昂贵，成本较高，不适合工业放大；(3)最后采用的纯化方法需要高效液相色谱分离，分离成本较高，仅适用小量样品进行分离纯化，同样不适合工业化纯化；(4)最终拿到的终产品是该化合物的三氟乙酸盐的形式，并非纯化产物，同样不利于工业化生产。
发明内容
基于上述现有技术中存在的问题，本发明设计开发了一种基于羟基喹啉的KDM4抑制剂的制备方法，本发明的发明目的之一是提供一种能够适合工业化制备KDM4抑制剂的方法。
本发明的发明目的之二是解决了工业生产中对最后的终产品的简单纯化分离问题。
本发明还设计开发了一种基于羟基喹啉的KDM4抑制剂，本发明的发明目的是能够得到高纯度的KDM4抑制剂纯品化合物。
本发明提供的技术方案为：
一种基于羟基喹啉的KDM4抑制剂的制备方法，包括：
将式(Ⅰ)所示的化合物与式(Ⅱ)所示的化合物反应，得到式(Ⅲ)所示的化合物，再通过式(Ⅲ)所示的化合物进行脱甲氧基反应后得到式(Ⅳ)所示的化合物；
优选的是，将式(Ⅰ-1)所示的化合物与丙三醇反应得到所述式(Ⅰ)所示的化合物；
优选的是，将式(Ⅱ-1)所示的化合物进行酰胺缩合反应得到式(Ⅱ-2)所示的化合物后，将式(Ⅱ-2)所示的化合物进行硼酸化反应得到所述式(Ⅱ)所示的化合物；
优选的是，得到所述式(Ⅰ)所示的化合物包括如下反应过程：
在搅拌情况下，将无机酸、去离子水和甘油加入容器中，降至室温；分批次加入3-硝基苯磺酸钠，50～80℃反应后，再分批次加入式(Ⅰ-1)所示的化合物，剧烈搅拌，加热到120℃，反应12～24小时后加入水，用碱溶液调节pH值至中性后，使用水和有机溶剂萃取，干燥过滤后纯化得到式(Ⅰ)所示的化合物；
得到所述式(Ⅱ)所示的化合物包括如下反应过程：
将式(Ⅱ-1)所示的化合物溶于氯化亚砜中，回流反应1～3小时，冷却至0℃后加入二氯甲烷，加入三乙胺，随后滴入***的二氯甲烷稀释液反应升至室温，反应12～24小时后倒入冰水，将水层pH值调节至中性，使用二氯甲烷萃取，干燥过滤纯化后得到所述式(Ⅱ-2)所示的化合物；
将式(Ⅱ-2)所示的化合物、硼酸化合物、催化剂、醋酸钾以及1，4-二氧六环，在惰性气体保护下，110～125℃反应12～24小时后抽滤，将滤液除去，通过水和有机溶剂萃取，干燥过滤后纯化得到所述式(Ⅱ)所示的化合物；
得到所述式(Ⅲ)所示的化合物包括如下过程：
将式(Ⅰ)所示的化合物、式(Ⅱ)所示的化合物、催化剂和无水碳酸钠加入到去离子水和1，4-二氧六环的混合溶液中，冷却，旋蒸大部分1,4-二氧六环，在惰性气体保护下，110～125℃反应12～24小时后抽滤，将滤液除去，通过水和有机溶剂萃取，干燥过滤后纯化得到所述式(Ⅲ)所示的化合物；
得到所述式(Ⅳ)所示的化合物包括如下过程：
将所述式(Ⅲ)所示的化合物溶解于二氯甲烷，0～5℃滴加三溴化硼，自然回到室温后，将反应液缓慢倒入冰水中，通过水和有机溶剂萃取，干燥过滤后纯化得到所述式(Ⅳ)所示的化合物。
优选的是，所述无机酸为浓硫酸，所述碱溶液为浓氨水，所述有机溶剂为乙酸乙酯。
优选的是，在得到所述式(Ⅱ)所示的化合物的反应过程中，对所述式(Ⅱ)所示的化合物的纯化通过使用乙酸乙酯和石油醚的混合液作为展开剂进行柱层析分离纯化得到；
在得到所述式(Ⅲ)所示的化合物的反应过程中，对所述式(Ⅲ)所示的化合物的纯化通过使用甲醇和二氯甲烷的混合液作为展开剂进行柱层析分离纯化得到；
在得到所述式(Ⅳ)所示的化合物的反应过程中，对所述式(Ⅳ)所示的化合物的纯化通过使用甲醇和二氯甲烷的混合液将过滤后的粗产品溶解，室温搅拌1～4小时后抽滤得到。
优选的是，对所述式(Ⅱ)所示的化合物的纯化过程中，乙酸乙酯和石油醚的体积比为1:10～15；对所述式(Ⅲ)所示的化合物的纯化过程中，甲醇和二氯甲烷的体积比为1:70～100；对所述式(Ⅳ)所示的化合物的纯化过程中，甲醇和二氯甲烷的体积比为1：10～15，所述粗产品的质量和混合液的体积的比值为1g：3～5mL。
优选的是，所述硼酸化合物为联硼酸频哪醇酯，所述催化剂为[1，1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物。
优选的是，在进行所述式(Ⅲ)所示的化合物的合成过程中，所述式(Ⅰ)所示的化合物与所述式(Ⅱ)所示的化合物的反应摩尔比为1：0.8～1.2。
一种基于羟基喹啉的KDM4抑制剂，使用所述的基于羟基喹啉的KDM4抑制剂的制备方法进行合成反应得到所述KDM4抑制剂。
本发明与现有技术相比较所具有的有益效果：
1、本方法使用的原料价格便宜易得，每步均采用的是常见的合成方法，解决了合成设备大众化；
2、最后一步的产品纯化通过有机溶剂简单搅拌过滤的方法即可得到纯品，使纯化操作简单，而且能够得到该结构的纯品化合物，并非三氟乙酸盐的形式，并且纯品化合物的纯度能够达到95％以上，易于工业化放大生产。
附图说明
图1为本发明所述式(Ⅰ)所示的化合物的核磁共振氢谱图。
图2为本发明所述式(Ⅱ)所示的化合物的核磁共振氢谱图。
图3为本发明所述式(Ⅳ)所示的化合物的核磁共振氢谱图。
图4为本发明所述的实施例1中的式(Ⅳ)所示的化合物的高效液相色谱图。
图5为本发明所述的实施例2中的式(Ⅳ)所示的化合物的高效液相色谱图。
图6为本发明所述的实施例3中的式(Ⅳ)所示的化合物的高效液相色谱图。
具体实施方式
下面结合附图对本发明做进一步的详细说明，以令本领域技术人员参照说明书文字能够据以实施。
一种基于羟基喹啉的KDM4抑制剂的制备方法，包括：
将式(Ⅰ)所示的化合物与式(Ⅱ)所示的化合物反应，得到式(Ⅲ)所示的化合物，再通过式(Ⅲ)所示的化合物进行脱甲氧基反应后得到式(Ⅳ)所示的化合物；
在另一种实施例中，将式(Ⅰ-1)所示的化合物与丙三醇反应得到所述式(Ⅰ)所示的化合物；
在另一种实施例中，将式(Ⅱ-1)所示的化合物进行酰胺缩合反应得到式(Ⅱ-2)所示的化合物后，将式(Ⅱ-2)所示的化合物进行硼酸化反应得到所述式(Ⅱ)所示的化合物；
在另一种实施例中，得到所述式(Ⅰ)所示的化合物包括如下反应过程：
在搅拌情况下，将无机酸、去离子水和甘油加入容器中，降至室温；分批次加入3-硝基苯磺酸钠，50～80℃反应后，再分批次加入式(Ⅰ-1)所示的化合物，剧烈搅拌，加热到120℃，反应12～24小时后加入水，用碱溶液调节pH值至中性后，使用水和有机溶剂萃取，干燥过滤后纯化得到式(Ⅰ)所示的化合物；
如图1所示，核磁共振氢谱分析：1H NMR(300MHz，CDCl3，ppm)：δ8.90(dd，J＝4.2，1.8Hz，1H)，8.00(dd，J＝8.4，1.8Hz，1H)，7.53(d，J＝1.8Hz，1H)，7.42(dd，J＝8.4，4.2Hz，1H)，7.11(d，J＝1.8Hz，1H)，4.07(s，3H)；
高分辨质谱分析结果：239.08；
得到所述式(Ⅱ)所示的化合物包括如下反应过程：
将式(Ⅱ-1)所示的化合物溶于氯化亚砜中，回流反应1～3小时，冷却至0℃后加入二氯甲烷，加入三乙胺，随后滴入***的二氯甲烷稀释液反应升至室温，反应12～24小时后倒入冰水，将水层pH值调节至中性，使用二氯甲烷萃取，干燥过滤纯化后得到所述式(Ⅱ-2)所示的化合物；
高分辨质谱分析结果：319.21；
将式(Ⅱ-2)所示的化合物、硼酸化合物、催化剂、醋酸钾以及1，4-二氧六环，在惰性气体保护下，110～125℃反应12～24小时后抽滤，将滤液除去，通过水和有机溶剂萃取，干燥过滤后纯化得到所述式(Ⅱ)所示的化合物；
如图2所示，核磁共振氢谱分析：1H NMR(300MHz，CD3OD，ppm)：δ8.19(dd，J＝1.8，1.2Hz，1H)，7.92–7.89(m，1H)，7.87(p，J＝1.2Hz，1H)，7.46(td，J＝7.5，0.6Hz，1H)，7.28–7.26(m，1H)，7.24–7.23(m，2H)，7.21–7.17(m，1H)，7.17-7.14(m，1H)，3.41(t，J＝7.2Hz，2H)，2.77–2.58(m，2H)，2.07–1.84(m，2H)，1.36(s，12H)；
高分辨质谱分析结果：366.27；
得到所述式(Ⅲ)所示的化合物包括如下过程：
将式(Ⅰ)所示的化合物、式(Ⅱ)所示的化合物、催化剂和无水碳酸钠加入到去离子水和1，4-二氧六环的混合溶液中，冷却，旋蒸大部分1,4-二氧六环，在惰性气体保护下，110～125℃反应12～24小时后抽滤，将滤液除去，通过水和有机溶剂萃取，干燥过滤后纯化得到所述式(Ⅲ)所示的化合物；
高分辨质谱分析结果：397.48
得到所述式(Ⅳ)所示的化合物包括如下过程：
将所述式(Ⅲ)所示的化合物溶解于二氯甲烷，0～5℃滴加三溴化硼，自然回到室温后，将反应液缓慢倒入冰水中，通过水和有机溶剂萃取，干燥过滤后纯化得到所述式(Ⅳ)所示的化合物；
如图3所示，核磁共振氢谱分析：1H NMR(300MHz，DMSO-d6，ppm)：δ10.05(s，1H)，8.86(dd，J＝4.2，1.5，Hz，1H)，8.67(t，J＝5.4Hz，1H)，8.41(dd，J＝8.4，1.5Hz，1H)，8.25(s，1H)，7.91(dd，J＝15.9，7.8Hz，2H)，7.78(d，J＝1.8Hz，1H)，7.66–7.55(m，2H)，7.50(d，J＝1.8Hz，1H)，7.34–7.21(m，4H)，7.21–7.13(m，1H)，3.33(q，J＝6.9Hz，2H)，2.72–2.60(t，J＝1.8Hz，2H)，1.97–1.71(m，2H)。
高分辨质谱分析结果：383.45。
在另一种实施例中，无机酸为浓硫酸，碱溶液为浓氨水，有机溶剂为乙酸乙酯。
在另一种实施例中，在得到式(Ⅱ)所示的化合物的反应过程中，对式(Ⅱ)所示的化合物的纯化通过使用乙酸乙酯和石油醚的混合液作为展开剂进行柱层析分离纯化得到；
在得到所述式(Ⅲ)所示的化合物的反应过程中，对式(Ⅲ)所示的化合物的纯化通过使用甲醇和二氯甲烷的混合液作为展开剂进行柱层析分离纯化得到；
在得到式(Ⅳ)所示的化合物的反应过程中，对式(Ⅳ)所示的化合物的纯化通过使用甲醇和二氯甲烷的混合液将过滤后的粗产品溶解，室温搅拌1～4小时后抽滤得到。
在另一种实施例中，对式(Ⅱ)所示的化合物的纯化过程中，乙酸乙酯和石油醚的体积比为1:10～15；对式(Ⅲ)所示的化合物的纯化过程中，甲醇和二氯甲烷的体积比为1:70～100；对式(Ⅳ)所示的化合物的纯化过程中，甲醇和二氯甲烷的体积比为1：10～15，粗产品的质量和混合液的体积的比值为1g：3～5mL。
在另一种实施例中，所述硼酸化合物为联硼酸频哪醇酯，所述催化剂为[1，1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物。
在另一种实施例中，在进行所述式(Ⅲ)所示的化合物的合成过程中，式(Ⅰ)所示的化合物与式(Ⅱ)所示的化合物的反应摩尔比为1：0.8～1.2。
一种基于羟基喹啉的KDM4抑制剂，使用基于羟基喹啉的KDM4抑制剂的制备方法进行合成反应得到所述KDM4抑制剂。
下面结合具体的实施例对本发明做进一步详细的说明。
主要实验试剂
3-硝基苯磺酸钠购自上海麦克林生化科技有限公司、4-溴-2-甲氧基苯胺购自安耐吉化学、3-溴苯甲酸购自百灵威科技有限公司、***购自Sigma-Aldrich西格玛奥德里奇(上海)贸易有限公司、联硼酸频哪醇酯购自阿达玛斯试剂有限公司、[1，1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物购自上海书亚医药科技有限公司、醋酸钾购自上海麦克林生化科技有限公司、1，4-二氧六环购自上海麦克林生化科技有限公司、三溴化硼购自安耐吉化学；
其他生化试剂包括甲醇、二氯甲烷、乙酸乙酯、石油醚、浓硫酸、氯化亚砜、氯化钠、无水硫酸钠、无水碳酸钠、三乙胺、浓氨水等均购自北京化工厂，均为国产分析纯；水为去离子水。
实施例1
式(Ⅰ)所示的化合物的合成
合成过程：
室温下，在三口瓶中机械搅拌下加入浓硫酸(37mL)与去离子水(28.8mL)，甘油(153.7mmol，41.5g)，降至室温，分批加入3-硝基苯磺酸钠(146.6mmol，33.0g)，65℃反应1小时，分批加入4-溴-2-甲氧基苯胺(式(Ⅰ-1)所示的化合物)(99mmol，20.0g)，剧烈搅拌，加热到120℃，反应12小时，加入水(200mL)，用浓氨水调节pH值约等于7.0，通过水和乙酸乙酯萃取，萃取后在有机相中加入无水硫酸钠干燥，过滤后，旋干溶剂，通过柱层析得18g黄褐色油状产品(式(Ⅰ)所示的化合物)，产率为76.4％，纯度90％。
核磁共振氢谱分析：1H NMR(300MHz，CDCl3，ppm)：δ8.90(dd，J＝4.2，1.8Hz，1H)，8.00(dd，J＝8.4，1.8Hz，1H)，7.53(d，J＝1.8Hz，1H)，7.42(dd，J＝8.4，4.2Hz，1H)，7.11(d，J＝1.8Hz，1H)，4.07(s，3H)；
高分辨质谱分析结果：239.08。
式(Ⅱ)所示的化合物的合成
合成过程：
在单口瓶中加入3-溴苯甲酸(式(Ⅱ-1)所示的化合物)(10g，49.8mmol)溶于氯化亚砜(8mL，99.5mmol)中，80℃回流反应1小时，薄层色谱监控反应结束，冷却至0℃后加入二氯甲烷(40mL)，加入三乙胺(8.5mL，59.7mmol)，随后滴入***(8.1g，59.7mmol)的二氯甲烷(10mL)稀释液，反应升至室温，然后继续反应12小时，向反应体系中倒入冰水混合物(100mL)，将水层调节pH＝7，通过二氯甲烷萃取，合并有机相，水洗2次，氯化钠水溶液洗一次，萃取后在有机相中加入无水硫酸钠干燥后浓缩滤液，用乙酸乙酯/石油醚(体积比为1/3)作为展开剂通过柱层析得到12.68g白色蜡状固体产物(式(Ⅱ-2)所示的化合物)，产率为80％；
高分辨质谱分析结果：319.21；
在单口瓶中加入(式(Ⅱ-2)所示的化合物)(2g，15.7mol)，联硼酸频哪醇酯(1.76g，17.35mmol)，[1，1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物(512mg，15.7mmol)，醋酸钾(1.8g，47.1mmol)，1，4-二氧六环(50mL)，氩气保护下110℃反应12小时后，冷却，抽滤，将滤液旋干，通过水和乙酸乙酯萃取，萃取后在有机相中加入无水硫酸钠干燥后浓缩滤液，用乙酸乙酯/石油醚(体积比为1/10)作为展开剂通过柱层析得到4.76g产物(式(Ⅱ)所示的化合物)，产率为83％。
核磁共振氢谱分析：1H NMR(300MHz，CD3OD，ppm)：δ8.19(dd，J＝1.8，1.2Hz，1H)，7.92–7.89(m，1H)，7.87(p，J＝1.2Hz，1H)，7.46(td，J＝7.5，0.6Hz，1H)，7.28–7.26(m，1H)，7.24–7.23(m，2H)，7.21–7.17(m，1H)，7.17-7.14(m，1H)，3.41(t，J＝7.2Hz，2H)，2.77–2.58(m，2H)，2.07–1.84(m，2H)，1.36(s，12H)。
高分辨质谱分析结果：366.27。
式(Ⅲ)所示的化合物的合成
合成过程：
在单口瓶中加入式(Ⅰ)所示的化合物(12g，50.6mmol)，式(Ⅱ)所示的化合物(16g，43.8mmol)，[1，1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物(4.5g，5.06mmol)，加入无水碳酸钠(10g，101.2mmol)，去离子水(50mL)，1，4-二氧六环(150mL)，惰性气体保护下，110℃反应12小时后抽滤，冷却后旋蒸大部分1，4-二氧六环溶剂，通过水和乙酸乙酯萃取，萃取后在有机相中加入无水硫酸钠干燥浓缩滤液后，用甲醇/二氧甲烷(体积比为1/70)作为展开剂通过柱层析得到15.05g产物(式(Ⅲ)所示的化合物)，产率75％。
高分辨质谱分析结果：397.48。
式(Ⅳ)所示的化合物的合成
合成过程：
在单口瓶中加入式(Ⅲ)所示的化合物(1.8g，4.7mmol)，溶解于二氯甲烷(50mL)，0℃滴加三溴化硼(11.75g，47mmol)，自然回到室温，薄层色谱监测反应结束后，将反应液缓慢倒入冰水(200mL)中，通过水和乙酸乙酯萃取，萃取后在有机相中加入无水硫酸钠浓缩干燥后得到粗产品，用二氯甲烷/甲醇(体积比为10/1)的混合液溶解粗产品(粗产品的质量与混合溶液的体积比值为1g/3mL)，室温搅拌2小时后，抽滤干燥，得到1.50g灰白色固体产物(式(Ⅳ)所示的化合物)，产率83.3％，如图4所示，1为式(Ⅳ)所示的化合物，纯度为97％。
核磁共振氢谱分析：1H NMR(300MHz，DMSO-d6，ppm)：δ10.05(s，1H)，8.86(dd，J＝4.2，1.5，Hz，1H)，8.67(t，J＝5.4Hz，1H)，8.41(dd，J＝8.4，1.5Hz，1H)，8.25(s，1H)，7.91(dd，J＝15.9，7.8Hz，2H)，7.78(d，J＝1.8Hz，1H)，7.66–7.55(m，2H)，7.50(d，J＝1.8Hz，1H)，7.34–7.21(m，4H)，7.21–7.13(m，1H)，3.33(q，J＝6.9Hz，2H)，2.72–2.60(t，J＝1.8Hz，2H)，1.97–1.71(m，2H)。
高分辨质谱分析结果：383.45。
实施例2
式(Ⅰ)所示的化合物的合成
合成过程：
室温下，在三口瓶中机械搅拌下加入浓硫酸(37mL)与去离子水(28.8mL)，甘油(153.7mmol，41.5g)，降至室温，分批加入3-硝基苯磺酸钠(146.6mmol，33.0g)，80℃反应3小时，分批加入4-溴-2-甲氧基苯胺(式(Ⅰ-1)所示的化合物)(99mmol，20.0g)，剧烈搅拌，加热到120℃，反应18小时，加入水(200mL)，用浓氨水调节pH值约等于7.0，通过水和乙酸乙酯萃取，萃取后在有机相中加入无水硫酸钠干燥，过滤后，旋干溶剂，通过柱层析得19.2g黄褐色油状产品(式(Ⅰ)所示的化合物)，产率为81.5％，纯度92％。
核磁共振氢谱分析：1H NMR(300MHz，CDCl3，ppm)：δ8.90(dd，J＝4.2，1.8Hz，1H)，8.00(dd，J＝8.4，1.8Hz，1H)，7.53(d，J＝1.8Hz，1H)，7.42(dd，J＝8.4，4.2Hz，1H)，7.11(d，J＝1.8Hz，1H)，4.07(s，3H)；
高分辨质谱分析结果：239.08。
式(Ⅱ)所示的化合物的合成
合成过程：
在单口瓶中加入3-溴苯甲酸(式(Ⅱ-1)所示的化合物)(10g，49.8mmol)溶于氯化亚砜(8mL，99.5mmol)中，80℃回流3小时，薄层色谱监控反应结束，冷却至0℃后加入二氯甲烷(40mL)，加入三乙胺(8.5mL，59.7mmol)，随后滴入***(8.1g，59.7mmol)的二氯甲烷(10mL)稀释液，反应升至室温，然后继续反应24小时，向反应体系中倒入冰水混合物(100mL)，将水层调节pH＝7，通过二氯甲烷萃取，合并有机相，水洗2次，氯化钠水溶液洗一次，萃取后在有机相中加入无水硫酸钠干燥后浓缩滤液，用乙酸乙酯/石油醚(体积比为1/5)作为展开剂通过柱层析得到14.05g白色蜡状固体产物(式(Ⅱ-2)所示的化合物)，产率为88.6％；
高分辨质谱分析结果：319.21；
在单口瓶中加入(式(Ⅱ-2)所示的化合物)(10g，78.5mol)，联硼酸频哪醇酯(8.8g，86.75mmol)，[1，1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物(2.56g，78.5mmol)，醋酸钾(9g，235.5mmol)，1，4-二氧六环(300mL)，氩气保护下125℃反应18小时后，冷却，抽滤，将滤液旋干，通过水和乙酸乙酯萃取，萃取后在有机相中加入无水硫酸钠干燥后浓缩滤液，用乙酸乙酯/石油醚(体积比为1/15)作为展开剂通过柱层析得到25.65g产物(式(Ⅱ)所示的化合物)，产率为89.5％。
核磁共振氢谱分析：1H NMR(300MHz，CD3OD，ppm)：δ8.19(dd，J＝1.8，1.2Hz，1H)，7.92–7.89(m，1H)，7.87(p，J＝1.2Hz，1H)，7.46(td，J＝7.5，0.6Hz，1H)，7.28–7.26(m，1H)，7.24–7.23(m，2H)，7.21–7.17(m，1H)，7.17-7.14(m，1H)，3.41(t，J＝7.2Hz，2H)，2.77–2.58(m，2H)，2.07–1.84(m，2H)，1.36(s，12H)。
高分辨质谱分析结果：366.27。
式(Ⅲ)所示的化合物的合成
合成过程：
在单口瓶中加入式(Ⅰ)所示的化合物(12g，50.6mmol)，式(Ⅱ)所示的化合物(18.5g，50.6mmol)，[1，1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物(4.5g，5.06mmol)，加入无水碳酸钠(10g，101.2mmol)，去离子水(50mL)，1，4-二氧六环(150mL)，惰性气体保护下，125℃反应18小时后抽滤，冷却后旋蒸大部分1，4-二氧六环溶剂，通过水和乙酸乙酯萃取，萃取后在有机相中加入无水硫酸钠干燥浓缩滤液后，用甲醇/二氧甲烷(体积比为1/100)作为展开剂通过柱层析得到17.68g产物(式(Ⅲ)所示的化合物)，产率88％。
高分辨质谱分析结果：397.48。
式(Ⅳ)所示的化合物的合成
合成过程：
在单口瓶中加入式(Ⅲ)所示的化合物(9g，23.5mmol)，溶解于二氯甲烷(150mL)，0℃滴加三溴化硼(58.75g，235mmol)，自然回到室温，薄层色谱监测反应结束后，将反应液缓慢倒入冰水(500mL)中，通过水和乙酸乙酯萃取，萃取后在有机相中加入无水硫酸钠浓缩干燥后得到粗产品，用二氯甲烷/甲醇(体积比为15/1)的混合液溶解粗产品(粗产品的质量与混合溶液的体积比值为1g/5mL)，室温搅拌2小时后，抽滤干燥，得到8.3g灰白色固体产物(式(Ⅳ)所示的化合物)，产率92.2％，如图5所示，1为式(Ⅳ)所示的化合物，纯度为97％。
核磁共振氢谱分析：1H NMR(300MHz，DMSO-d6，ppm)：δ10.05(s，1H)，8.86(dd，J＝4.2，1.5，Hz，1H)，8.67(t，J＝5.4Hz，1H)，8.41(dd，J＝8.4，1.5Hz，1H)，8.25(s，1H)，7.91(dd，J＝15.9，7.8Hz，2H)，7.78(d，J＝1.8Hz，1H)，7.66–7.55(m，2H)，7.50(d，J＝1.8Hz，1H)，7.34–7.21(m，4H)，7.21–7.13(m，1H)，3.33(q，J＝6.9Hz，2H)，2.72–2.60(t，J＝1.8Hz，2H)，1.97–1.71(m，2H)。
高分辨质谱分析结果：383.45。
实施例3
式(Ⅰ)所示的化合物的合成
合成过程：
室温下，在三口瓶中机械搅拌下加入浓硫酸(185mL)与去离子水(144mL)，甘油(768.5mmol，207.5g)，降至室温，分批加入3-硝基苯磺酸钠(733mmol，165g)，80℃反应3小时，分批加入4-溴-2-甲氧基苯胺(式(Ⅰ-1)所示的化合物)(495mmol，100.0g)，剧烈搅拌，加热到120℃，反应过夜，加入水(600mL)，用浓氨水调节pH值约等于7.0，通过水和乙酸乙酯萃取，萃取后在有机相中加入无水硫酸钠干燥，过滤后，旋干溶剂，通过柱层析得103g黄褐色油状产品(式(Ⅰ)所示的化合物)，产率为87.4％，纯度94％。
核磁共振氢谱分析：1H NMR(300MHz，CDCl3，ppm)：δ8.90(dd，J＝4.2，1.8Hz，1H)，8.00(dd，J＝8.4，1.8Hz，1H)，7.53(d，J＝1.8Hz，1H)，7.42(dd，J＝8.4，4.2Hz，1H)，7.11(d，J＝1.8Hz，1H)，4.07(s，3H)；
高分辨质谱分析结果：239.08。
式(Ⅱ)所示的化合物的合成
合成过程：
在单口瓶中加入3-溴苯甲酸(式(Ⅱ-1)所示的化合物)(50g，249mmol)溶于氯化亚砜(40mL，497.5mmol)中，80℃回流1小时，薄层色谱监控反应结束，冷却至0℃后加入二氯甲烷(200mL)，加入三乙胺(42.5mL，298.5mmol)，随后滴入***(40.5g，298.5mmol)的二氯甲烷(50mL)稀释液，反应升至室温，然后继续反应24小时，向反应体系中倒入冰水混合物(300mL)，将水层调节pH＝7，通过二氯甲烷萃取，合并有机相，水洗2次，氯化钠水溶液洗一次，萃取后在有机相中加入无水硫酸钠干燥后浓缩滤液，用乙酸乙酯/石油醚(体积比为1/5)作为展开剂通过柱层析得到73.4g白色蜡状固体产物(式(Ⅱ-2)所示的化合物)，产率为92.6％；
高分辨质谱分析结果：319.21；
在单口瓶中加入(式(Ⅱ-2)所示的化合物)(50g，392.5mol)，联硼酸频哪醇酯(44g，433.75mmol)，[1，1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物(12.8g，392.5mmol)，醋酸钾(45g，1177.5mmol)，1，4-二氧六环(500mL)，氩气保护下125℃反应24小时后，冷却，抽滤，将滤液旋干，通过水和乙酸乙酯萃取，萃取后在有机相中加入无水硫酸钠干燥后浓缩滤液，用乙酸乙酯/石油醚(体积比为1/15)作为展开剂通过柱层析得到123g产物(式(Ⅱ)所示的化合物)，产率为85.8％。
核磁共振氢谱分析：1H NMR(300MHz，CD3OD，ppm)：δ8.19(dd，J＝1.8，1.2Hz，1H)，7.92–7.89(m，1H)，7.87(p，J＝1.2Hz，1H)，7.46(td，J＝7.5，0.6Hz，1H)，7.28–7.26(m，1H)，7.24–7.23(m，2H)，7.21–7.17(m，1H)，7.17-7.14(m，1H)，3.41(t，J＝7.2Hz，2H)，2.77–2.58(m，2H)，2.07–1.84(m，2H)，1.36(s，12H)。
高分辨质谱分析结果：366.27。
式(Ⅲ)所示的化合物的合成
合成过程：
在单口瓶中加入式(Ⅰ)所示的化合物(60g，253mmol)，式(Ⅱ)所示的化合物(80g，219mmol)，[1，1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物(22.5g，25.3mmol)，加入无水碳酸钠(50g，506mmol)，去离子水(300mL)，1，4-二氧六环(500mL)，惰性气体保护下，125℃反应24小时后抽滤，冷却后旋蒸大部分1，4-二氧六环溶剂，通过水和乙酸乙酯萃取，萃取后在有机相中加入无水硫酸钠干燥浓缩滤液后，用甲醇/二氧甲烷(体积比为1/80)作为展开剂通过柱层析得到88.3g产物(式(Ⅲ)所示的化合物)，产率88％。
高分辨质谱分析结果：397.48。
式(Ⅳ)所示的化合物的合成
合成过程：
在单口瓶中加入式(Ⅲ)所示的化合物(45g，117.5mmol)，溶解于二氯甲烷(500mL)，0℃滴加三溴化硼(293.75g，1175mmol)，自然回到室温，薄层色谱监测反应结束后，将反应液缓慢倒入冰水(1000mL)中，通过水和乙酸乙酯萃取，萃取后在有机相中加入无水硫酸钠浓缩干燥后得到粗产品，用二氯甲烷/甲醇(体积比为15/1)的混合液溶解粗产品(粗产品的质量与混合溶液的体积比值为1g/5mL)，室温搅拌2小时后，抽滤干燥，得到41.8g灰白色固体产物(式(Ⅳ)所示的化合物)，产率92.9％，如图6所示，1为式(Ⅳ)所示的化合物，纯度为97％。
核磁共振氢谱分析：1H NMR(300MHz，DMSO-d6，ppm)：δ10.05(s，1H)，8.86(dd，J＝4.2，1.5，Hz，1H)，8.67(t，J＝5.4Hz，1H)，8.41(dd，J＝8.4，1.5Hz，1H)，8.25(s，1H)，7.91(dd，J＝15.9，7.8Hz，2H)，7.78(d，J＝1.8Hz，1H)，7.66–7.55(m，2H)，7.50(d，J＝1.8Hz，1H)，7.34–7.21(m，4H)，7.21–7.13(m，1H)，3.33(q，J＝6.9Hz，2H)，2.72–2.60(t，J＝1.8Hz，2H)，1.97–1.71(m，2H)。
高分辨质谱分析结果：383.45。
尽管本发明的实施方案已公开如上，但其并不仅仅限于说明书和实施方式中所列运用，它完全可以被适用于各种适合本发明的领域，对于熟悉本领域的人员而言，可容易地实现另外的修改，因此在不背离权利要求及等同范围所限定的一般概念下，本发明并不限于特定的细节和这里示出与描述的图例。
Claims (10)
1.一种基于羟基喹啉的KDM4抑制剂的制备方法，其特征在于，包括：
将式(Ⅰ)所示的化合物与式(Ⅱ)所示的化合物反应，得到式(Ⅲ)所示的化合物，再通过式(Ⅲ)所示的化合物进行脱甲氧基反应后得到式(Ⅳ)所示的化合物；
2.如权利要求1所述的基于羟基喹啉的KDM4抑制剂的制备方法，其特征在于，将式(Ⅰ-1)所示的化合物与丙三醇反应得到所述式(Ⅰ)所示的化合物；
3.如权利要求1或2所述的基于羟基喹啉的KDM4抑制剂的制备方法，其特征在于，将式(Ⅱ-1)所示的化合物进行酰胺缩合反应得到式(Ⅱ-2)所示的化合物后，将式(Ⅱ-2)所示的化合物进行硼酸化反应得到所述式(Ⅱ)所示的化合物；
4.如权利要求3所述的基于羟基喹啉的KDM4抑制剂的制备方法，其特征在于，得到所述式(Ⅰ)所示的化合物包括如下反应过程：
在搅拌情况下，将无机酸、去离子水和甘油加入容器中，降至室温；分批次加入3-硝基苯磺酸钠，50～80℃反应后，再分批次加入式(Ⅰ-1)所示的化合物，剧烈搅拌，加热到120℃，反应12～24小时后加入水，用碱溶液调节pH值至中性后，使用水和有机溶剂萃取，干燥过滤后纯化得到式(Ⅰ)所示的化合物；
得到所述式(Ⅱ)所示的化合物包括如下反应过程：
将式(Ⅱ-1)所示的化合物溶于氯化亚砜中，回流反应1～3小时，冷却至0℃后加入二氯甲烷，加入三乙胺，随后滴入***的二氯甲烷稀释液反应升至室温，反应12～24小时后倒入冰水，将水层pH值调节至中性，使用二氯甲烷萃取，干燥过滤纯化后得到所述式(Ⅱ-2)所示的化合物；
将式(Ⅱ-2)所示的化合物、硼酸化合物、催化剂、醋酸钾以及1，4-二氧六环，在惰性气体保护下，110～125℃反应12～24小时后抽滤，将滤液除去，通过水和有机溶剂萃取，干燥过滤后纯化得到所述式(Ⅱ)所示的化合物；
得到所述式(Ⅲ)所示的化合物包括如下过程：
将式(Ⅰ)所示的化合物、式(Ⅱ)所示的化合物、催化剂和无水碳酸钠加入到去离子水和1，4-二氧六环的混合溶液中，冷却，旋蒸大部分1,4-二氧六环，在惰性气体保护下，110～125℃反应12～24小时后抽滤，将滤液除去，通过水和有机溶剂萃取，干燥过滤后纯化得到所述式(Ⅲ)所示的化合物；
得到所述式(Ⅳ)所示的化合物包括如下过程：
将所述式(Ⅲ)所示的化合物溶解于二氯甲烷，0～5℃滴加三溴化硼，自然回到室温后，将反应液缓慢倒入冰水中，通过水和有机溶剂萃取，干燥过滤后纯化得到所述式(Ⅳ)所示的化合物。
5.如权利要求4所述的基于羟基喹啉的KDM4抑制剂的制备方法，其特征在于，所述无机酸为浓硫酸，所述碱溶液为浓氨水，所述有机溶剂为乙酸乙酯。
6.如权利要求5所述的基于羟基喹啉的KDM4抑制剂的制备方法，其特征在于，在得到所述式(Ⅱ)所示的化合物的反应过程中，对所述式(Ⅱ)所示的化合物的纯化通过使用乙酸乙酯和石油醚的混合液作为展开剂进行柱层析分离纯化得到；
在得到所述式(Ⅲ)所示的化合物的反应过程中，对所述式(Ⅲ)所示的化合物的纯化通过使用甲醇和二氯甲烷的混合液作为展开剂进行柱层析分离纯化得到；
在得到所述式(Ⅳ)所示的化合物的反应过程中，对所述式(Ⅳ)所示的化合物的纯化通过使用甲醇和二氯甲烷的混合液将过滤后的粗产品溶解，室温搅拌1～4小时后抽滤得到。
7.如权利要求6所述的基于羟基喹啉的KDM4抑制剂的制备方法，其特征在于，对所述式(Ⅱ)所示的化合物的纯化过程中，乙酸乙酯和石油醚的体积比为1:10～15；对所述式(Ⅲ)所示的化合物的纯化过程中，甲醇和二氯甲烷的体积比为1:70～100；对所述式(Ⅳ)所示的化合物的纯化过程中，甲醇和二氯甲烷的体积比为1：10～15，所述粗产品的质量和混合液的体积的比值为1g：3～5mL。
8.如权利要求7中任一项所述的基于羟基喹啉的KDM4抑制剂的制备方法，其特征在于，所述硼酸化合物为联硼酸频哪醇酯，所述催化剂为[1，1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物。
9.如权利要求8所述的基于羟基喹啉的KDM4抑制剂的制备方法，其特征在于，在进行所述式(Ⅲ)所示的化合物的合成过程中，所述式(Ⅰ)所示的化合物与所述式(Ⅱ)所示的化合物的反应摩尔比为1：0.8～1.2。
10.一种基于羟基喹啉的KDM4抑制剂，其特征在于，使用如权利要求1-9所述的基于羟基喹啉的KDM4抑制剂的制备方法进行合成反应得到所述KDM4抑制剂。
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