CN104672136B - 1‑取代菲基‑n‑烷基(酰基)‑6,7‑二甲氧基‑1,2,3,4‑四氢异喹啉衍生物及其制备方法和用途 - Google Patents

1‑取代菲基‑n‑烷基(酰基)‑6,7‑二甲氧基‑1,2,3,4‑四氢异喹啉衍生物及其制备方法和用途 Download PDF

Info

Publication number
CN104672136B
CN104672136B CN201310705739.8A CN201310705739A CN104672136B CN 104672136 B CN104672136 B CN 104672136B CN 201310705739 A CN201310705739 A CN 201310705739A CN 104672136 B CN104672136 B CN 104672136B
Authority
CN
China
Prior art keywords
dimethoxy
phenanthryl
tetrahydroisoquinoline
trimethoxy
alkyl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
CN201310705739.8A
Other languages
English (en)
Other versions
CN104672136A (zh
Inventor
赵冬梅
宋帅
程卯生
王永瑞
张祯
郝晨洲
高禄华
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Shenyang Pharmaceutical University
Original Assignee
Shenyang Pharmaceutical University
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Shenyang Pharmaceutical University filed Critical Shenyang Pharmaceutical University
Priority to CN201310705739.8A priority Critical patent/CN104672136B/zh
Priority to PCT/CN2014/094210 priority patent/WO2015090216A1/zh
Publication of CN104672136A publication Critical patent/CN104672136A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN104672136B publication Critical patent/CN104672136B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/472—Non-condensed isoquinolines, e.g. papaverine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
    • C07D217/12—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with radicals, substituted by hetero atoms, attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring
    • C07D217/14—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with radicals, substituted by hetero atoms, attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring other than aralkyl radicals
    • C07D217/16—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with radicals, substituted by hetero atoms, attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring other than aralkyl radicals substituted by oxygen atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

本发明属药物合成领域，涉及1‑取代菲基‑N‑烷基(酰基)‑6,7‑二甲氧基‑1,2,3,4‑四氢异喹啉衍生物及其制备方法和用途。具体涉及一种在1位具有取代菲环、氮原子具有烷基或酰基取代的6,7‑二甲氧基‑1,2,3,4‑四氢异喹啉衍生物，及其制备方法和在医学上的应用。本发明的通式如（I）所示，体外抗肿瘤实验表明，本发明所述的化合物显示了良好的活性，具有较好的生理活性；在抑制肿瘤细胞迁移、侵袭方面，具有较高的研究价值，可进一步研制开发为新型的抗肿瘤药物。

Description

1-取代菲基-N-烷基(酰基)-6,7-二甲氧基-1,2,3,4-四氢异 喹啉衍生物及其制备方法和用途
技术领域
本发明属药物合成领域，涉及1-取代菲基-N-烷基(酰基)-6,7-二甲氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉衍生物及其制备方法和用途。具体涉及一种在1位具有取代菲基的6,7-二甲氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉衍生物，及其制备方法和在医学上的应用。
背景技术
肿瘤是机体中成熟的或在发展中的正常细胞，在有关因素的作用下，呈现过度增生或异常分化而形成的新生物，通常形成肿块，故名肿瘤。肿瘤分为良性和恶性两类，恶性肿瘤常称为癌症,是一种严重威胁人类健康的常见病、多发病。现今，癌症已成为全世界第二位的致死病因，2007年，大约有760万人死于癌症，占全球死亡病人的13%。国际癌症研究机构(IARC)发布的最新报告《2008世界癌症报告》显示，到2010年，癌症将超越心脑血管疾病，成为人类头号杀手；到2030年，全球癌症患者将达7500万，死亡人数将达1700万。在我国癌症已成为第一位的致死病因，近20年来我国的癌症死亡率上升了29%。因此，寻找高效低毒的***的方法是当前医学及药学科研工作者应迫切解决的重要问题。
微管蛋白抑制剂是一类重要的抗肿瘤药物，临床应用的作用于微管蛋白的抗肿瘤药物主要来源于天然植物，如紫杉醇类和长春碱类，但这些化合物毒性大、生物利用度低、价格昂贵。
那可丁(noscapine)是阿片中具有四氢异喹啉结构的生物碱，临床用于镇咳，无镇痛，镇静和呼吸抑制等特性，也不使人产生欣快感或依赖性。近年来，以那可丁为代表的四氢异喹啉天然产物及其衍生物在抗肿瘤方面的潜在应用前景也吸引了人们的注目。在对秋水仙碱相似结构化合物的随机抗肿瘤作用筛选过程中，Joshi研究小组发现了那可丁的抗肿瘤活性。那可丁及其衍生物那可丁及其衍生物可作用于微管，抑制其动态不稳定性，从而干扰肿瘤细胞的有丝***，起到抗肿瘤作用。它们具有抗肿瘤活性作用明显、毒副作用小、广谱、作用机制独特、口服吸收好、方便、安全、衍生物多等特点，具有广泛的开发空间。因此那可丁及其衍生物有望被开发为新一类抗肿瘤药物。
天然产物Combretastatin家族是一类具有广阔前景的抗肿瘤化合物，其中化合物CombretastatinA-4(CA-4)因其具有高效的抗肿瘤活性特别是抗耐药肿瘤活性、高选择性、低毒性成为研究热点。CA-4与秋水仙碱结构相似，能在远小于其MTD时即发挥活性作用，可与秋水仙碱竞争微管蛋白上结合位点。一系列的构效关系研究表明，本品属秋水仙碱样微管组装抑制剂，而非长春碱类。
随着全球肿瘤患者的不断增加，开发新的具有较高的药理活性、疗效确切的抗肿瘤药物以适应临床的需要将是药物研发的一个必然趋势。
发明内容：
采用活性片段拼合原理，我们将那可丁的异苯并呋喃酮片段替换为顺式二苯乙烯的结构片段，而后将二苯乙烯片段进行分子内偶联，即得到1-取代菲基-N-烷基(酰基)-6,7-二甲氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉衍生物，考察四氢异喹啉1位取代基对其抗肿瘤活性的影响，研究该类化合物的作用机制及构效关系。按照四氢异喹啉类衍生物的合成通法，我们设计并合成了20个具有菲环取代的四氢异喹啉类衍生物，并对其抗肿瘤增殖及迁移侵袭活性进行深入的研究。
本发明的目的是提供具有良好的抗肿瘤增殖及迁移侵袭活性的新型四氢异喹啉类化合物，具体涉及一种1位具有取代菲基的6,7-二甲氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉类化合物及其类似物。
本发明的另一目的是提供上述1位具有取代菲基的6,7-二甲氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉类化合物及其衍生物的制备方法。
本发明的新型1-取代菲基-N-烷基(酰基)-6,7-二甲氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉衍生物具有下述通式(I)的结构：
其中
R=C1-C10烷基，C1-C10烷基酰基,，C6-C12芳基酰基,，氨基酸，氨基酸盐,C1-C10烷基或者C6-C12芳基取代胺甲酰基；
R1=H，C1-C10烷基，C1-C10烷氧基；其取代个数为1个、2个或3个；
R2=H，OH，C1-C10烷基，C1-C10烷氧基，其取代个数为1个、2个或3个。
其中优选：R=C1-C4烷基,C1-C4烷基酰基,C6-C12芳基酰基、氨基酸,氨基酸盐,C1-C4烷基或者C6-C12芳基取代胺甲酰基。
R1=H，C1-C4烷基或C1-C4烷氧基，优选：甲氧基、乙氧基。
R2=H，OH，C1-C4烷基或C1-C4烷氧基，优选：OH、OCH3,OC2H5或OCH(CH3)2。
更优选：
R=CH3,C2H5,COCH3,COPh,氨基酸,氨基酸盐,苯乙胺甲酰基。
R1、R2=H,CH3,OH，OCH3,OC2H5或OCH(CH3)2。
本发明优选的化合物具有下述化合物1-20的结构：
本发明的新型1-取代菲基-N-烷基(酰基)-6,7-二甲氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉类化合物及其衍生物通过下述方法制备：采用取代的苯甲醛与取代的苯乙酸，取代基如权利要求所述。基本以烷氧基为主为起始原料，经缩合、酯化、偶联、水解，得到取代的菲甲酸；取代的菲甲酸与3,4二甲氧基苯乙胺经酰化、环合、还原、氮原子烷基化(酰基化)得到相应的化合物1-20。
本发明化合物1的制备过程如下：
所述化合物1的制备工艺包括：
3,4-二甲氧基苯乙酸和茴香醛经缩合、酯化、偶联、水解得到3,6,7-三甲氧基-9-菲甲酸。3,6,7-三甲氧基-9-菲甲酸与6,7-二甲氧基苯乙胺经酰化、环合、还原、甲基化得到1-(3,6,7-三甲氧基-9-菲基)-N-甲基-6,7-二甲氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉(化合物1)。
本发明化合物2的制备过程如下：
3,4-二甲氧基苯乙酸和3,4-二甲氧基苯甲醛经缩合、酯化、偶联、水解得到3,4,6,7-四甲氧基-9-菲甲酸。3,4,6,7-四甲氧基-9-菲甲酸与6,7-二甲氧基苯乙胺经酰化、环合、还原、甲基化得到1-(2,3,6,7-四甲氧基-9-菲基)-N-甲基-6,7-二甲氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉(化合物2)。
本发明化合物3的制备过程如下：
3,4-二甲氧基苯乙酸和3-苄氧基4-甲氧基苯甲醛经缩合、酯化、偶联、水解得到2-苄氧基-3,6,7-三甲氧基-9-菲甲酸。2-苄氧基-3,6,7-三甲氧基-9-菲甲酸与6,7-二甲氧基苯乙胺经酰化、环合、还原、甲基化、脱保护得到1-(2-羟基-3,6,7-三甲氧基-9-菲基)-N-甲基-6,7-二甲氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉(化合物3)。
本发明化合物4的制备过程如下：
3,4-二甲氧基苯乙酸和4-苄氧基苯甲醛经缩合、酯化、偶联、水解得到3-苄氧基-6,7-二甲氧基-9-菲甲酸。3-苄氧基-6,7-二甲氧基-9-菲甲酸与6,7-二甲氧基苯乙胺经酰化、环合、还原、甲基化、脱保护得到1-(3-羟基-6,7-二甲氧基-9-菲基)-N-甲基-6,7-二甲氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉(化合物4)。
本发明化合物5的制备过程如下：
3,4-二甲氧基苯乙酸和3-苄氧基苯甲醛经缩合、酯化、偶联、水解得到2-苄氧基-6,7-二甲氧基-9-菲甲酸。2-苄氧基-6,7-二甲氧基-9-菲甲酸与6,7-二甲氧基苯乙胺经酰化、环合、还原、甲基化、脱保护得到1-(2-羟基-6,7-二甲氧基-9-菲基)-N-甲基-6,7-二甲氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉(化合物5)。
本发明化合物6的制备过程如下：
3,4-二甲氧基苯乙酸和3-甲氧基-4-苄氧基苯甲醛经缩合、酯化、偶联、水解得到3-苄氧基-2,6,7-三甲氧基-9-菲甲酸。3-苄氧基-2,6,7-三甲氧基-9-菲甲酸与6,7-二甲氧基苯乙胺经酰化、环合、还原、甲基化、脱保护得到1-(3-羟基-2,6,7-三甲氧基-9-菲基)-N-甲基-6,7-二甲氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉(化合物6)。
本发明化合物7的制备过程如下：
3,4-二甲氧基苯乙酸和4-异丙氧基苯甲醛经缩合、酯化、偶联、水解得到3-异丙氧基-6,7-二甲氧基-9-菲甲酸。3-异丙氧基-6,7-二甲氧基-9-菲甲酸与6,7-二甲氧基苯乙胺经酰化、环合、还原、甲基化、脱保护得到1-(3-异丙氧基-6,7-三甲氧基-9-菲基)-N-甲基-6,7-二甲氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉(化合物7)。
本发明化合物8的制备过程如下：
3,4,5-三甲氧基苯乙酸和4-苄氧基苯甲醛经缩合、酯化、偶联、水解得到3-苄氧基-5,6,7-三甲氧基-9-菲甲酸。3-苄氧基-5,6,7-三甲氧基-9-菲甲酸与6,7-二甲氧基苯乙胺经酰化、环合、还原、甲基化、脱保护得到1-(3-羟基-5,6,7-三甲氧基-9-菲基)-N-甲基-6,7-二甲氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉(化合物8)。
本发明化合物9的制备过程如下：
3,4,5-三甲氧基苯乙酸和茴香醛经缩合、酯化、偶联、水解得到3,5,6,7-三甲氧基-9-菲甲酸。3,5,6,7-三甲氧基-9-菲甲酸与6,7-二甲氧基苯乙胺经酰化、环合、还原、甲基化得到1-(3,5,6,7-四甲氧基-9-菲基)-N-甲基-6,7-二甲氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉(化合物9)。
本发明化合物10的制备过程如下：
3,4-二甲氧基苯乙酸和3-甲氧基-4-甲基苯甲醛经缩合、酯化、偶联、水解得到2,6,7-三甲氧基-3-甲基-9-菲甲酸。2,6,7-三甲氧基-3-甲基-9-菲甲酸与6,7-二甲氧基苯乙胺经酰化、环合、还原、甲基化得到1-(2,6,7-三甲氧基-3-甲基-9-菲基)-N-甲基-6,7-二甲氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉(化合物10)。
本发明化合物11的制备过程如下：
3,4-二甲氧基苯乙酸和茴香醛经缩合、酯化、偶联、水解得到3,6,7-三甲氧基-9-菲甲酸。3,6,7-三甲氧基-9-菲甲酸与6,7-二甲氧基苯乙胺经酰化、环合、还原、甲基化得到1-(3,6,7-三甲氧基-9-菲基)-N-乙基-6,7-二甲氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉(化合物11)。
本发明化合物12的制备过程如下：
4-甲氧基苯乙酸和茴香醛经缩合、酯化、偶联、水解得到3,6-二甲氧基-9-菲甲酸。3,6-二甲氧基-9-菲甲酸与6,7-二甲氧基苯乙胺经酰化、环合、还原、甲基化得到1-(3,6-二甲氧基-9-菲基)-N-甲基-6,7-二甲氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉(化合物12)。
本发明化合物13的制备过程如下：
3,4-二甲氧基苯乙酸和茴香醛经缩合、酯化、偶联、水解得到3,6,7-三甲氧基-9-菲甲酸。3,6,7-三甲氧基-9-菲甲酸与6,7-二甲氧基苯乙胺经酰化、环合、还原得到1-(3,6,7-三甲氧基-9-菲基)-6,7-二甲氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉。
1-(3,6,7-三甲氧基-9-菲基)-6,7-二甲氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉与叔丁氧基羰基保护的S-苯丙氨酸发生酰化、脱保护反应，得到1-(3,6,7-三甲氧基-9-菲基)-N-((2R)-2-氨基-苯丙酰基)-6,7-二甲氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉(化合物13)。
本发明化合物14的制备过程如下：
3,4-二甲氧基苯乙酸和茴香醛经缩合、酯化、偶联、水解得到3,6,7-三甲氧基-9-菲甲酸。3,6,7-三甲氧基-9-菲甲酸与6,7-二甲氧基苯乙胺经酰化、环合、还原得到1-(3,6,7-三甲氧基-9-菲基)-6,7-二甲氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉。1-(3,6,7-三甲氧基-9-菲基)-6,7-二甲氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉与保护基保护的S-酪氨酸发生酰化、脱保护反应，得到1-(3,6,7-三甲氧基-9-菲基)-N-((2R)-2-氨基-3-(4-羟基苯基)-丙酰基)-6,7-二甲氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉(化合物14)。
本发明化合物15的制备过程如下：
3,4-二甲氧基苯乙酸和茴香醛经缩合、酯化、偶联、水解得到3,6,7-三甲氧基-9-菲甲酸。3,6,7-三甲氧基-9-菲甲酸与6,7-二甲氧基苯乙胺经酰化、环合、还原得到1-(3,6,7-三甲氧基-9-菲基)-6,7-二甲氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉。1-(3,6,7-三甲氧基-9-菲基)-6,7-二甲氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉与叔丁氧基羰基保护的S-赖氨酸发生酰化、脱保护反应，得到1-(3,6,7-三甲氧基-9-菲基)-N-((2S)-2,6-二氨基-己酰基)-6,7-二甲氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉(化合物15)。
本发明化合物16的制备过程如下：
3,4-二甲氧基苯乙酸和茴香醛经缩合、酯化、偶联、水解得到3,6,7-三甲氧基-9-菲甲酸。3,6,7-三甲氧基-9-菲甲酸与6,7-二甲氧基苯乙胺经酰化、环合、还原得到1-(3,6,7-三甲氧基-9-菲基)-6,7-二甲氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉。1-(3,6,7-三甲氧基-9-菲基)-6,7-二甲氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉与叔丁氧基羰基保护的S-赖氨酸发生酰化、脱保护、成盐反应，得到1-((R)-3,6,7-三甲氧基-9-菲基)-N-((2S)-2,6-二氨基盐酸盐-己酰基)-6,7-二甲氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉(化合物16)。
本发明化合物17的制备过程如下：
3,4-二甲氧基苯乙酸和茴香醛经缩合、酯化、偶联、水解得到3,6,7-三甲氧基-9-菲甲酸。3,6,7-三甲氧基-9-菲甲酸与6,7-二甲氧基苯乙胺经酰化、环合、还原得到1-(3,6,7-三甲氧基-9-菲基)-6,7-二甲氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉。1-(3,6,7-三甲氧基-9-菲基)-6,7-二甲氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉与保护基保护的S-谷氨酸发生酰化、脱保护、成盐反应，得到1-((R)-3,6,7-三甲氧基-9-菲基)-N-((2S)-4-羧酸钠盐-丁酰基)-6,7-二甲氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉(化合物17)。
本发明化合物18的制备过程如下：
3，4-二甲氧基苯乙酸和茴香醛经缩合、酯化、偶联、水解得到3,6,7-三甲氧基-9-菲甲酸。3,6,7-三甲氧基-9-菲甲酸与6,7-二甲氧基苯乙胺经酰化、环合、还原、乙酰化得到1-(3,6,7-三甲氧基-9-菲基)-N-乙酰基-6,7-二甲氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉(化合物18)。
本发明化合物19的制备过程如下：
4-甲氧基苯乙酸和茴香醛经缩合、酯化、偶联、水解得到3,6-二甲氧基-9-菲甲酸。3,6-二甲氧基-9-菲甲酸与6,7-二甲氧基苯乙胺经酰化、环合、还原、酰化得到1-(3,6,7-三甲氧基-9-菲基)-N-苯甲酰基-6,7-二甲氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉(化合物19)。
本发明化合物20的制备过程如下：
3,4-二甲氧基苯乙酸和茴香醛经缩合、酯化、偶联、水解得到3,6,7-三甲氧基-9-菲甲酸。3,6,7-三甲氧基-9-菲甲酸与6,7-二甲氧基苯乙胺经酰化、环合、还原、酰化、取代，得到1-(3,6,7-三甲氧基-9-菲基)-N-苯乙胺基甲酰基-6,7-二甲氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉(化合物20)。
本发明所涉及的1-取代菲基-N-烷基(酰基)-6,7-二甲氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉衍生物，体外抗肿瘤实验表明，本发明所述的化合物显示了良好的活性，具有较好的生理活性；在抑制肿瘤细胞迁移、侵袭方面，具有较高的研究价值，可进一步研制开发为新型的抗肿瘤药物。
具体实施方式：
实施例一：1-(3,6,7-三甲氧基-9-菲基)-N-甲基-6,7-二甲氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉(化合物1)的制备
1)(E)-2-(3,4-二甲氧基苯基)-3-(4-甲氧基苯基)乙烯酸的制备
将3,4-二甲氧基苯乙酸(19.6g，0.1mol)、对甲氧基苯甲醛(16.3g，0.12mol)醋酸酐(38mL)和三乙胺(19mL)加入到100mL茄形瓶中，在氩气保护下加热回流9h。停止反应，将反应液倾入热的150mL10%氢氧化钠水溶液，加热回流0.5h，降温至室温。溶液用***萃取(3×100mL)，弃去有机层，水层冰浴下加浓盐酸溶液调pH=3，析出大量土黄色固体，搅拌0.5h，抽滤，滤饼干燥。得土黄色色固体16.62g，收率53.3%。
2)(E)-2-(3,4-二甲氧基苯基)-3-(4-甲氧基苯基)乙烯酸甲酯的制备
将(E)-2-(3,4-二甲氧基苯基)-3-(4-甲氧基苯基)乙烯酸(16.62g，0.053mol)溶于200mL无水甲醇中，加入1mL浓硫酸，氩气保护下加热回流20h。停止反应，溶液冷却至室温，析出浅黄色结晶。抽滤，滤饼无水甲醇洗涤，干燥，得浅黄色固体12.9g，收率74.3%。
3)3,6,7-三甲氧基9-菲甲酸甲酯的制备
将(E)-2-(3,4-二甲氧基苯基)-3-(4-甲氧基苯基)乙烯酸甲酯(12.9g，39mmol)在氩气保护下溶解于130mL重蒸的二氯甲烷中，在冰盐浴条件下缓慢加入三氟氧钒(6.5g，52mmol)的溶液(将三氟氧钒溶解在重蒸二氯甲烷和乙酸乙酯(70mL+70mL)的混合液中，氩气保护)，1.5h加毕，保温搅拌反应0.5h，TLC检测反应完成。将反应液倾入碎冰中，室温搅0.5h。二氯甲烷萃取(3×50mL)，合并有机相，饱和食盐水(3×50mL)洗涤，无水硫酸钠干燥过夜，滤除干燥剂，滤液浓缩得粗品。柱层析纯化，得浅黄白色产品10.4g，收率80.04%。
4)3,6,7-三甲氧基9-菲甲酸的制备
将3,6,7-三甲氧基9-菲甲酸甲酯(10.4g，33mmol)溶于甲醇(10mL)与水(100mL)的混合溶剂中，加入氢氧化钠(10g，0.25mol)，加热回流4h，TLC检测，反应完成。冰浴下，浓盐酸溶液调pH=3，析出大量白色固体，抽滤，滤饼水洗，干燥。得白色固体9.8g，收率95.3%。
5)N-(3,4-二甲氧基苯乙基)-3,6,7-三甲氧基9-菲甲酰胺的制备
将3,6,7-三甲氧基9-菲甲酸(9.8g，31.4mmol)溶于200mL干燥的二氯甲烷溶液中，冰浴条件下加入1-羟基苯并三氮唑(HOBt)(6.37g，47.2mmol)，1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDCI)(9.02g，47.2mmol)，室温反应3.5h。加入二异丙基乙胺(DIEA)(8.1g，62.8mmol)，3,4-二甲氧基苯乙胺(5.68g，31.4mmol)，室温反应1h，TLC检测，反应完成。加入20mL水，淬灭反应。萃取，水洗涤有机层(2×20mL)，2N盐酸洗涤(2×20mL)，饱和碳酸氢钠洗涤(2×20mL)，饱和食盐水洗涤(3×50mL)，无水硫酸钠干燥。滤除干燥剂，滤液浓缩得粗品。柱层析纯化，得白色固体11.5g，收率77.3%。
6)1-(3,6,7-三甲氧基-9-菲基)-6,7-二甲氧基-3,4-二氢异喹啉的制备
氩气保护条件下，将N-(3,4-二甲氧基苯乙基)-3,6,7-三甲氧基9-菲甲酰胺(11.5g，24mmol)分散于120mL乙二醇二甲醚中，一次性加入三氯氧磷(22.1mL，0.24mmol)，加热回流反应3.5h，TCL检测反应完成。蒸除大部分溶剂，加入甲苯30mL，共沸蒸除溶剂，重复以上操作三次，得棕色油状物，无需纯化，直接进行下一步反应。
7)1-(3,6,7-三甲氧基-9-菲基)-6,7-二甲氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉的制备
将新鲜制得的1-(3,6,7-三甲氧基-9-菲基)-6,7-二甲氧基-3,4-二氢异喹啉溶于120mL无水甲醇中，反应体系降温至-5℃，将硼氢化钠(7.3g，0.19mol)缓慢的分批加入反应体系中，约1h加完。保温反应0.5h，室温反应12h，析出大量白色固体，抽滤，滤饼以无水甲醇洗涤，干燥。得白色固体8.6g，收率74.9%。
8)1-(3,6,7-三甲氧基-9-菲基)-N-甲基-6,7-二甲氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉的制备
将化合物7(8.6g，18.8mmol)溶于100mL丙酮中，室温条件下，加入碘甲烷(1.17mL，18.8mmol)，无水碳酸钾(3.1g，22.6mmol)，室温反应4h，TLC检测反应完成。加入1.2mL二乙胺，室温搅拌1h，滤除不溶物，蒸除溶剂。柱层析纯化，得目标产物，白色固体8.09g，收率90.8%。1H-NMR(300MHz，CDCl3，ppm)δ：2.34(s，3H)，2.63-2.84(m，2H)，3.20-3.34(m，2H)，3.96(s，3H)，4.02(s，3H)，4.04(s，3H)，4.05(s，3H)，4.08(s，3H)，4.59(s，1H)，6.15(s，1H)，6.63(s，1H)，6.92-7.03(dd，1H，J1=9.7，J2=2.2)，7.48(s，1H)，7.62-7.64(d，1H，J2=2.2)，8.30-8.33(d，1H，J=9.7)，9.13(s，1H)；ESI-MS：m/z474.1[M+H]+。
实施例二：1-(2,3,6,7-四甲氧基-9-菲基)-N-甲基-6,7-二甲氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉(化合物2)的制备
化合物2的制备过程同化合物1的制备方法。采用3,4-二甲氧基苯甲醛及3,4-二甲氧基苯乙酸为起始原料。经过缩合、酯化、偶联、水解、酰化、环合、还原、烷基化得到1-(2,3,6,7-四甲氧基-9-菲基)-N-甲基-6,7-二甲氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉(化合物2)，总收率17.2%。1H-NMR(300MHz，CDCl3，ppm)δ：2.25(s，3H)，2.70(s，1H)，2.85-2.88(d，1H)，3.25-3.26(d，1H)，3.40(s，3H)，3.50(s，1H)，3.87(s，3H)，3.95(s，3H)，4.05(s，3H)，4.07(s，3H)，4.08(s，3H)，4.59(s，1H)，6.15(s，1H)，6.63(s，1H)，6.92(s，1H)，7.48(s，1H)，7.63(s，1H)，8.31(s，1H)，9.01(s，1H)；ESI-MS：m/z504.2[M+H]+。
实施例三：1-(2-羟基-3,6,7-三甲氧基-9-菲基)-N-甲基-6,7-二甲氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉(化合物3)的制备
化合物3的制备过程与化合物2的制备方法相似。采用3-羟基-4-甲氧基苯甲醛及3,4-二甲氧基苯乙酸为起始原料，经过烷基化、缩合、酯化、偶联、水解、酰化、环合、还原、烷基化得到1-(2-羟基-3,6,7-三甲氧基-9-菲基)-N-甲基-6,7-二甲氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉。
1-(2-羟基-3,6,7-三甲氧基-9-菲基)-N-甲基-6,7-二甲氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉(0.25g，0.46mmol)溶于100mL无水甲醇中，加入30mg10%的无水Pd/C，1,4环己二烯(0.26mL，2.75mmol)，25℃超声反应1.5小时，滤除Pd/C，蒸除滤液，柱层析纯化得目标产物，总收率12.5%。1H-NMR(300MHz，CDCl3，ppm)δ：2.35(s，3H)，2.62-2.63(t，1H)，2.85-2.88(d，1H)，3.25-3.26(d，1H)，3.50(s，1H)，3.93(s，3H)，3.98(s，3H)，4.02(s，3H)，4.07(s，3H)，4.08(s，3H)，4.63(s，1H)，6.22(s，1H)，6.59(s，1H)，6.88(s，1H)，7.48(s，1H)，7.61(s，1H)，7.82(s，1H)，8.31(s，1H)，9.01(s，1H)；ESI-MS：m/z490.3[M+H]+。
实施例四：1-(3-羟基-6,7-二甲氧基-9-菲基)-N-甲基-6,7-二甲氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉(化合物4)的制备
化合物4的制备过程与化合物3的制备方法相似。采用4-羟基苯甲醛及3,4-二甲氧基苯乙酸为起始原料，经过烷基化、缩合、酯化、偶联、水解、酰化、环合、还原、烷基化、脱保护基得到1-(3-羟基-6,7-二甲氧基-9-菲基)-N-甲基-6,7-二甲氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉(化合物4)，收率14.2%。1H-NMR(300MHz，CDCl3，ppm)δ：2.34(s，3H)，2.63-2.84(m，2H)，3.20-3.34(m，2H)，3.96(s，3H)，4.02(s，3H)，4.05(s，3H)，4.08(s，3H)，4.59(s，1H)，6.15(s，1H)，6.63(s，1H)，6.92-7.03(dd，1H，J1=9.7，J2=2.2)，7.48(s，1H)，7.62-7.64(d，1H，J2=2.2)，7.82(s，1H)，8.30-8.33(d，1H，J=9.7)，9.13(s，1H)；ESI-MS：m/z459.9[M+H]+。
实施例五：1-(2-羟基-6,7-二甲氧基-9-菲基)-N-甲基-6,7-二甲氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉(化合物5)的制备
化合物5的制备过程与化合物3的制备方法相似。采用3-羟基苯甲醛及3,4-二甲氧基苯乙酸为起始原料，经过烷基化、缩合、酯化、偶联、水解、酰化、环合、还原、烷基化、脱保护基得到1-(2-羟基-6,7-二甲氧基-9-菲基)-N-甲基-6,7-二甲氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉(化合物5)，收率13.1%。1H-NMR(300MHz，CDCl3，ppm)δ：2.35(s，3H)，2.62-2.63(t，1H)，2.85-2.88(d，1H)，3.25-3.26(d，1H)，3.50(s，1H)，3.93(s，3H)，4.02(s，3H)，4.07(s，3H)，4.08(s，3H)，4.63(s，1H)，6.22(s，1H)，6.59(s，1H)，6.72(s，1H)，7.03(s，1H)，7.48(s，1H)，7.55(s，1H)，7.58(s，1H)，8.01(s，1H)，8.87(s，1H)；ESI-MS：m/z460.4[M+H]+。
实施例六：1-(3-羟基-2,6,7-三甲氧基-9-菲基)-N-甲基-6,7-二甲氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉(化合物6)的制备
化合物6的制备过程与化合物3的制备方法相似。采用3-甲氧基-4-羟基苯甲醛及3,4-二甲氧基苯乙酸为起始原料，经过烷基化、缩合、酯化、偶联、水解、酰化、环合、还原、烷基化、脱保护基得到1-(3-羟基-2,6,7-三甲氧基-9-菲基)-N-甲基-6,7-二甲氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉(化合物6)，收率11.8%。1H-NMR(300MHz，CDCl3，ppm)δ：2.35(s，3H)，2.62-2.63(t，1H)，2.85-2.88(d，1H)，3.25-3.26(d，1H)，3.50(s，1H)，3.93(s，3H)，3.98(s，3H)，4.02(s，3H)，4.07(s，3H)，4.08(s，3H)，4.63(s，1H)，6.22(s，1H)，6.59(s，1H)，6.88(s，1H)，7.48(s，1H)，7.61(s，1H)，7.82(s，1H)，8.31(s，1H)，9.01(s，1H)；ESI-MS：m/z490.3[M+H]+。
实施例七：1-(3-异丙氧基-6,7-三甲氧基-9-菲基)-N-甲基-6,7-二甲氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉(化合物7)的制备
化合物7的制备过程与化合物3的制备方法相似。将4-羟基苯甲醛(2.68g，22mmol)、异丙醇(2.52mL，33mmol)及三苯基磷(8.65g，33mmol)溶于130mL四氢呋喃中，反应液冷至0℃，滴加DIAD(6.6mL，33mL)，室温搅拌2h，减压蒸除溶剂，残余物经硅胶柱色谱分离得黄色油状物2.69g，收率78.5%。以制得的4-异丙氧基苯甲醛、3,4-二甲氧基苯乙酸为原料，经过烷基化、缩合、酯化、偶联、水解、酰化、环合、还原、烷基化得到1-(3-异丙氧基-6,7-三甲氧基-9-菲基)-N-甲基-6,7-二甲氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉(化合物7)。总收率：13.2%。1H-NMR(300MHz，CDCl3，ppm)δ：1.02(s，6H)，2.34(s，3H)，2.63-2.84(m，2H)，3.20-3.34(m，2H)，3.96(s，3H)，4.02(s，3H)，4.04(s，1H)，4.05(s，3H)，4.08(s，3H)，4.59(s，1H)，6.15(s，1H)，6.63(s，1H)，6.92-7.03(dd，1H，J1=9.7，J2=2.2)，7.48(s，1H)，7.62-7.64(d，1H，J2=2.2)，8.30-8.33(d，1H，J=9.7)，9.13(s，1H)；ESI-MS：m/z502.0[M+H]+。
实施例八：1-(3-羟基-5,6,7-三甲氧基-9-菲基)-N-甲基-6,7-二甲氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉(化合物8)的制备
化合物8的制备过程与化合物3的制备方法相似。采用4-羟基苯甲醛及3,4,5-三甲氧基苯乙酸为起始原料，经过烷基化、缩合、酯化、偶联、水解、酰化、环合、还原、烷基化、脱保护基得到1-(3-羟基-5,6,7-三甲氧基-9-菲基)-N-甲基-6,7-二甲氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉(化合物8)，收率12.5%。1H-NMR(300MHz，CDCl3，ppm)δ：2.55(s，3H)，2.71-2.84(m，2H)，2.97-2.99(m，1H)，3.12-3.16(m，1H)，3.91(s，3H)，3.94(s，3H)，3.99(s，3H)，4.03(s，1H)，4.05(s，3H)，4.08(s，3H)，5.39(s，1H)，6.15(s，1H)，6.57(s，1H)，6.89(s，1H)，6.98(s，1H)，7.48(s，1H)，7.55(s，1H)，7.75(s，1H)，8.43(s，1H)，9.16(s，1H)；ESI-MS：m/z489.9[M+H]+。
实施例九：1-(3,5,6,7-四甲氧基-9-菲基)-N-甲基-6,7-二甲氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉(化合物9)的制备
化合物9的制备过程与化合物1的制备方法相似。采用4-甲氧基苯甲醛及3,4,5-三甲氧基苯乙酸为起始原料，经过缩合、酯化、偶联、水解、酰化、环合、还原、烷基化得到1-(3,5,6,7-四甲氧基-9-菲基)-N-甲基-6,7-二甲氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉(化合物9)，收率14.9%。1H-NMR(300MHz，CDCl3，ppm)δ：2.57(s，3H)，2.72-2.84(m，2H)，2.97-3.00(m，1H)，3.13-3.17(m，1H)，3.78(s，3H)，3.92(s，3H)，3.95(s，3H)，3.99(s，3H)，4.02(s，1H)，4.04(s，3H)，4.06(s，3H)，5.33(s，1H)，6.25(s，1H)，6.61(s，1H)，6.89(s，1H)，6.98(s，1H)，7.52(s，1H)，7.79(s，1H)，8.63(s，1H)，9.04(s，1H)；ESI-MS：m/z504.4[M+H]+。
实施例十：1-(3-甲基-6,7-三甲氧基-9-菲基)-N-甲基-6,7-二甲氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉(化合物10)的制备
1H-NMR(300MHz，CDCl3，ppm)δ：2.57(s，3H)，2.72-2.84(m，2H)，2.97-3.00(m，1H)，3.13-3.17(m，1H)，3.78(s，3H)，3.92(s，3H)，3.95(s，3H)，3.99(s，3H)，4.02(s，1H)，4.04(s，3H)，4.06(s，3H)，5.33(s，1H)，6.25(s，1H)，6.61(s，1H)，6.89(s，1H)，6.98(s，1H)，7.52(s，1H)，7.79(s，1H)，8.63(s，1H)，9.04(s，1H)；ESI-MS：m/z458.1[M+H]+。
实施例十一：1-(3,6,7-三甲氧基-9-菲基)-N-乙基-6,7-二甲氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉(化合物11)的制备
化合物11的制备过程同化合物1的制备方法。采用4-甲氧基苯甲醛及3,4-二甲氧基苯乙酸为起始原料。经过缩合、酯化、偶联、水解、酰化、环合、还原、得到1-(3,6,7-三甲氧基-9-菲基)-6,7-二甲氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉。
将1-(3,6,7-三甲氧基-9-菲基)-6,7-二甲氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉(0.22g，4.7mmol)溶于30mL丙酮中，室温条件下，加入碘甲烷(0.29mL，4.7mmol)，无水碳酸钾(0.78g，5.7mmol)，室温反应4h，TLC检测反应完成。加入0.3mL二乙胺，室温搅拌1h，滤除不溶物，蒸除溶剂。柱层析纯化，得1-(3,6,7-三甲氧基-9-菲基)-N-乙基-6,7-二甲氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉(化合物11)，总收率16.8%。1H-NMR(300MHz，CDCl3，ppm)δ：1.02(t，3H)，2.23(t，2H)，2.63-2.84(m，2H)，3.20-3.34(m，2H)，3.96(s，3H)，4.02(s，3H)，4.04(s，3H)，4.05(s，3H)，4.08(s，3H)，4.59(s，1H)，6.15(s，1H)，6.63(s，1H)，6.92-7.03(dd，1H，J1=9.7，J2=2.2)，7.48(s，1H)，7.62-7.64(d，1H，J2=2.2)，8.30-8.33(d，1H，J=9.7)，9.13(s，1H)；ESI-MS：m/z488.6[M+H]+。
实施例十二：1-(3,6-二甲氧基-9-菲基)-N-甲基-6,7-二甲氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉(化合物12)的制备
化合物12的制备过程同化合物1的制备方法。采用4-甲氧基苯甲醛及4-甲氧基苯乙酸为起始原料。经过缩合、酯化、偶联、水解、酰化、环合、还原、烷基化得到1-(3,6-二甲氧基-9-菲基)-N-甲基-6,7-二甲氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉(化合物12)，总收率16.4%。1H-NMR(300MHz，CDCl3，ppm)δ：2.25(s，3H)，2.62-2.70(m，1H)，2.80-2.85(d，1H)，3.19-3.24(m，2H)，4.03(s，3H)，4.06(s，3H)，4.52(s，1H)，6.15(s，1H)，6.62(s，1H)，7.20-7.23(dd，1H，J1=8.7，J2=2.4)，7.48(d，1H，J=9.1)，7.59-7.60(d，1H，J=2.4)，7.79-7.82(d，1H，J=8.7)，7.85-7.86(s，3H)；ESI-MS：m/z444.1[M+H]+。
实施例十三：1-(3,6,7-三甲氧基-9-菲基)-N-((2R)-2-氨基-苯丙酰基)-6,7-二甲氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉(化合物13)的制备
化合物13的制备过程同化合物1的制备方法。采用4-甲氧基苯甲醛及3,4-二甲氧基苯乙酸为起始原料。经过缩合、酯化、偶联、水解、酰化、环合、还原、得到1-(3,6,7-三甲氧基-9-菲基)-6,7-二甲氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉。
将N-Boc保护的苯丙氨酸(0.26g，1.00mmol)溶于15mL干燥的二氯甲烷中，加入EDCI(0.29g，1.5mmol)，HOBt(0.2g，1.5mmol)，室温反应3.5h。冰浴下加入1-(3,6,7-三甲氧基-9-菲基)-6,7-二甲氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉(0.46g，1.00mmol)，DIEA(0.34mL，2mmol)，室温反应1.5h，加入3mL水淬灭反应。静置，分液。有机层饱和碳酸氢钠洗涤一次，饱和食盐水洗涤三次，无水硫酸镁干燥。滤除干燥剂，减压蒸除溶剂，柱层析纯化。
所得产物溶于15mL二氯甲烷中，加入0.2mL三氟乙酸，室温反应1h。假牙蒸除溶剂。产物柱层析纯化，得1-(3,6,7-三甲氧基-9-菲基)-N-((2R)-2-氨基-苯丙酰基)-6,7-二甲氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉(化合物13)。总收率：10.5%。1H-NMR(300MHz，CDCl3，ppm)δ：2.24(s，3H)，2.60-2.69(m，1H)，2.79-2.84(d，1H)，3.14-3.16(dd，1H，J1=12.4，J2=6.6)，3.17-3.23(m，2H)，3.19-3.21(dd，1H，J=12.4，J2=6.6)，3.72(s，3H)，3.95-3.96(d，1H，J=6.6)，4.03(s，3H)，4.06(s，3H)，4.53(s，1H)，5.11(s，2H)，6.13(s，1H)，6.61(s，1H)，7.20-7.23(dd，1H，J1=8.7，J2=2.4)，7.26-7.45(m，3H)，7.53-7.59(m，3H)，7.61-7.82(m，3H)，7.93(s，1H)；ESI-MS：m/z607.4[M+H]+。
实施例十四：1-(3,6,7-三甲氧基-9-菲基)-N-((2R)-2-氨基-3-(4-羟基苯基)-丙酰基)-6,7-二甲氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉(化合物14)的制备
化合物14的制备过程同化合物13的制备方法。以O-叔丁基-N-Boc-酪氨酸、1-(3,6,7-三甲氧基-9-菲基)-6,7-二甲氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉为起始原料，经酰化、脱保护得-(3,6,7-三甲氧基-9-菲基)-N-((2R)-2-氨基-3-(4-羟基苯基)-丙酰基)-6,7-二甲氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉(化合物14)。总收率：8.8%。1H-NMR(300MHz，CDCl3，ppm)δ：2.24(s，3H)，2.60-2.69(m，1H)，2.79-2.84(d，1H)，3.14-3.16(dd，1H，J1=12.4，J2=6.6)，3.17-3.23(m，2H)，3.19-3.21(dd，1H，J=12.4，J2=6.6)，3.72(s，3H)，3.95-3.96(d，1H，J=6.6)，4.03(s，3H)，4.06(s，3H)，4.53(s，1H)，5.11(s，2H)，5.38(s，1H)，6.13(s，1H)，6.61(s，1H)，6.73-6.79(d，2H，J=9.7)，7.12-7.18(d，2H，J=9.7)，7.20-7.23(dd，1H，J1=8.7，J2=2.4)，7.58-7.63(m，3H)，8.46(s，1H)；ESI-MS：m/z623.3[M+H]+。
实施例十五：1-(3,6,7-三甲氧基-9-菲基)-N-((2S)-2,6-二氨基-己酰基)-6,7-二甲氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉(化合物15)的制备
化合物15的制备过程同化合物13的制备方法。以N-双-Boc-赖氨酸、1-(3,6,7-三甲氧基-9-菲基)-6,7-二甲氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉为起始原料，经酰化、脱保护得1-(3,6,7-三甲氧基-9-菲基)-N-((2S)-2,6-二氨基-己酰基)-6,7-二甲氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉(化合物15)。总收率：11.2%。1H-NMR(300MHz，CDCl3，ppm)δ：1.16(s，2H)，1.26-1.33(m，2H)，1.47-1.52(m，1H)，1.59-1.66(m，1H)，2.39-2.42(m，2H)，2.77-2.81(d，1H)，3.03-3.14(m，1H)，3.23-3.27(m，1H)，3.75-3.80(m，1H)，3.96(s，3H)，4.04(s，3H)，4.39(s，1H)，5.36(s，2H)，5.98-6.03(d，2H，J=15.0)，6.73(s，H)，6.90(s，2H)，7.20-7.23(dd，1H，J1=2.1，J2=8.7)，7.29(s，H)，7.33-7.35(d，1H，J=10.1)，7.38-7.43(t，2H)，7.54-7.56(d，2H，J=8.9)，7.65-7.68(d，1H，J=11.9)，7.70(s，4H)，8.08(s，1H)，8.15-8.16(d，1H，J=2.0)。ESI-MS：m/z588.1[M+H]+。
实施例十六：1-((R)-3,6,7-三甲氧基-9-菲基)-N-((2S)-2,6-二氨基盐酸盐-己酰基)-6,7-二甲氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉(化合物16)的制备
化合物16的制备过程同化合物13的制备方法。以N-双-Boc-赖氨酸、1-(3,6,7-三甲氧基-9-菲基)-6,7-二甲氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉为起始原料，经酰化、脱保护、成盐得1-((R)-3,6,7-三甲氧基-9-菲基)-N-((2S)-2,6-二氨基盐酸盐-己酰基)-6,7-二甲氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉(化合物16)。总收率：5.3%。1H-NMR(300MHz，CDCl3，ppm)δ：1.16(s，2H)，1.26-1.33(m，2H)，1.47-1.52(m，1H)，1.59-1.66(m，1H)，2.39-2.42(m，2H)，2.77-2.81(d，1H)，3.03-3.14(m，1H)，3.23-3.27(m，1H)，3.75-3.80(m，1H)，3.96(s，3H)，4.04(s，3H)，4.39(s，1H)，5.36(s，2H)，5.98-6.03(d，2H，J=15.0)，6.73(s，H)，6.90(s，2H)，7.20-7.23(dd，1H，J1=2.1，J2=8.7)，7.29(s，H)，7.33-7.35(d，1H，J=10.1)，7.38-7.43(t，2H)，7.54-7.56(d，2H，J=8.9)，7.65-7.68(d，1H，J=11.9)，7.89(s，4H)，8.08(s，1H)，8.15-8.16(d，1H，J=2.0)，8.36(s，2H)。ESI-MS：m/z588.1[M+H]+，610.1[M+Na]+，1197.1[2M+Na]+。
实施例十七：1-((R)-3,6,7-三甲氧基-9-菲基)-N-((2S)-4-羧酸钠盐-丁酰基)-6,7-二甲氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉(化合物17)的制备
化合物16的制备过程同化合物13的制备方法。以N-Boc-(O-Bzl)-谷氨酸、1-(3,6,7-三甲氧基-9-菲基)-6,7-二甲氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉为起始原料，经酰化、脱保护、成盐得1-((R)-3,6,7-三甲氧基-9-菲基)-N-((2S)-4-羧酸钠盐-丁酰基)-6,7-二甲氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉(化合物17)。总收率：7.4%。1H-NMR(300MHz，CDCl3，ppm)δ：1.16(s，2H)，1.38-1.42(m，1H)，1.59-1.66(m，1H)，2.39-2.42(m，2H)，2.77-2.81(d，1H)，3.03-3.14(m，1H)，3.23-3.27(m，1H)，3.75-3.80(m，1H)，3.96(s，3H)，4.04(s，3H)，4.39(s，1H)，5.36(s，2H)，5.98-6.03(d，2H，J=15.0)，6.73(s，H)，6.90(s，2H)，7.20-7.23(dd，1H，J1=2.1，J2=8.7)，7.29(s，H)，7.33-7.35(d，1H，J=10.1)，7.38-7.43(t，2H)，7.54-7.56(d，2H，J=8.9)，7.65-7.68(d，1H，J=11.9)，7.70(s，4H)，8.08(s，1H)，8.15-8.16(d，1H，J=2.0)。ESI-MS：m/z589.5[M+H]+，611.5[M+Na]+。
实施例十八：1-(3,6,7-三甲氧基-9-菲基)-N-乙酰基-6,7-二甲氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉(化合物18)的制备
化合物18的制备过程同化合物1的合成方法。采用4-甲氧基苯甲醛及3,4-二甲氧基苯乙酸为起始原料。经过缩合、酯化、偶联、水解、酰化、环合、还原1-(3,6,7-三甲氧基-9-菲基)-6,7-二甲氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉。
将1-(3,6,7-三甲氧基-9-菲基)-6,7-二甲氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉(0.46g，1mmol)溶于15mL丙酮中，加入无水碳酸钾(0.17g，1.2mmol)、乙酰氯(0.08g，1mmol)，室温反应1.5h，滤除不溶物，减压浓缩滤液，所得固体柱层析纯化，得到1-(2,3,6,7-四甲氧基-9-菲基)-N-甲基-6,7-二甲氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉(化合物18)，总收率19.3%。1H-NMR(300MHz，CDCl3，ppm)δ：2.32(s，3H)，2.66-2.69(m，1H)，2.72-2.74(d，1H，J=7.4)，3.23-3.27(m，2H)，3.86(s，3H)，3.97(s，3H)，4.04(s，3H)，4.06(s，3H)，4.11(s，3H)，4.65(s，1H)，6.17(s，1H)，6.65(s，1H)，6.89-7.02(dd，1H，J1=9.4，J2=2.3)，7.48(s，1H)，7.54(s，1H)，7.62-7.63(d，1H，J2=2.3)，7.79-7.80(d，1H，J2=2.3)，8.33(s，1H)；ESI-MS：m/z502.2[M+H]+。
实施例十九：1-(3,6,7-三甲氧基-9-菲基)-N-苯甲酰基-6,7-二甲氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉(化合物19)的制备
化合物19的制备过程同化合物18的合成方法。采用4-甲氧基苯甲醛及3,4-二甲氧基苯乙酸为起始原料，经过缩合、酯化、偶联、水解、酰化、环合、还原、酰基化得1-(3,6,7-三甲氧基-9-菲基)-N-苯甲酰基-6,7-二甲氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉(化合物19)，总收率18.8%。δ：2.65-2.68(m，1H)，2.82-2.85(d，1H，J=10.9)，3.24-3.35(m，2H)，3.75(s，3H)，4.03(s，3H)，4.04(s，3H)，4.06(s，3H)，4.08(s，3H)，4.53(s，1H)，6.15(s，1H)，6.62(s，1H)，6.92-7.03(dd，1H，J1=9.7，J2=2.2)，7.30-7.36(m，2H)，7.39-7.44(m，3H)，7.48(s，1H)，7.54(s，1H)，7.62-7.63(d，1H，J2=2.2)，8.33(s，1H)；ESI-MS：m/z564.2[M+H]+。
实施例二十：1-(3,6,7-三甲氧基-9-菲基)-N-苯乙胺基甲酰基-6,7-二甲氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉(化合物20)的制备
化合物20的制备过程同化合物1的合成方法。采用4-甲氧基苯甲醛及3,4-二甲氧基苯乙酸为起始原料。经过缩合、酯化、偶联、水解、酰化、环合、还原1-(3,6,7-三甲氧基-9-菲基)-6,7-二甲氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉。
将1-(3,6,7-三甲氧基-9-菲基)-6,7-二甲氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉(0.46g，1mmol)、吡啶(0.21mL，2.5mmol)溶于10mL二氯甲烷中，冰浴下，滴加氯甲酸苯酯(0.17mL，1.3mmol)的二氯甲烷溶液10mL，滴毕继续保持0℃反应3小时，停止反应，将反应液转移至分液漏斗中，加50mL二氯甲烷稀释，有机层水洗三次，5%盐酸洗一次，饱和NaHCO3洗一次，饱和食盐水洗一次，无水硫酸钠干燥。浓缩，得到黄色固体，硅胶柱层析纯化，得1-(3,6,7-三甲氧基-9-菲基)-N-苯氧甲酰基-6,7-二甲氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉0.36g，收率75.2%。
将1-(3,6,7-三甲氧基-9-菲基)-N-苯氧甲酰基-6,7-二甲氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉(0.36g，0.75mmol)、苄胺(78mg，0.75mmol)溶于5mL N,N-二甲基甲酰胺，室温反应5小时，停止反应，将反应液倾入冰水，析出灰白色固体，抽滤，滤饼水洗，干燥，粗品乙醇重结晶得白色固体0.21g，总收率6.5%。δ：2.54-2.59(m，1H)，2.76-2.82(d，1H)，3.16-3.19(m，2H)，3.92(s，3H)，3.99(s，3H)，4.03(s，3H)，4.05(s，3H)，4.06(s，3H)，4.25(s，2H)，4.55(s，1H)，6.19(s，1H)，6.75(s，1H)，6.96-6.99(d，1H，J=8.4)，7.36-7.44(m，3H)，7.46(s，1H)，7.52-7.55(d，1H，J=7.3)，7.61(s，1H)，8.00(s，1H)，8.24-8.27(d，1H，J=8.8)，8.31(s，1H)，10.48(s，1H)；ESI-MS：m/z593.3[M+H]+。
实施例二十一：体外抗肿瘤细胞活性测试
所用实验材料与试剂：人***细胞Hela，人卵巢癌细胞SKOV3由中国医学科学院药物研究所药理室陈晓光教授课题组提供。人源肿瘤细胞接种于含10%胎牛血清，100U/mL青霉素，100μg/mL链霉素的RPMI1640培养基中，将培养瓶置于37℃，5%CO2饱和湿度培养箱培养，每1-2天换培养液一次。当细胞生长到足以覆盖瓶底壁的大部分表面时，贴壁细胞用0.25%胰蛋白酶消化，传代。
MTT法检测对贴壁肿瘤细胞生长的影响：对数生长期细胞培养于96孔培养板内，每孔100μl(大约含3000个肿瘤细胞)，置37℃，5%CO2温箱中培养。次日，给药组加入含有不同浓度的化合物，每种细胞设4个剂量组(100μmol/L、10μmol/L、1μmol/L、0.1μmol/L)，每组至少设三个平行孔。对照组加入与给药组等体积的溶剂，置37℃，5%CO2温箱中培养。48小时后弃培养液，每孔加50μl1mg/mL MTT溶液(培养基配制)。37℃孵育4小时，弃上清，每孔加入DMSO150μl溶解甲簪颗粒，轻度振荡溶解。用酶标仪在波长490nm条件下测定光密度值(OD)，以溶剂对照处理的细胞为对照组，用下面公式计算药物对细胞的抑制率，根据计算得到各浓度的抑制率，通过Logit方法计算得到半数抑制浓度(IC50)，重复测试3次，取平均值为最终结果。
抑制率=(1-给药组平均OD值/对照组平均OD值)×100%
并以化合物浓度的对数和抑制率作回归方程，计算，表明大多数化合物有抗肿瘤活性。
Inhibition Effects of Compoundson the Growth of Tumor Cells In Vitro

Claims (25)

1.通式(Ⅰ)的1-取代菲基-N-烷基(酰基)-6,7-二甲氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉衍生物，
R＝C1-C10烷基，C1-C10烷基酰基，C6-C12芳基酰基，C1-C10烷基、C6-C12芳基取代的胺甲酰基；
R1＝H，C1-C10烷基，C1-C10烷氧基；其取代个数为1个、2个或3个；
R2＝H，OH，C1-C10烷基，C1-C10烷氧基，其取代个数为1个、2个或3个。
2.权利要求1所述的衍生物，其中
R＝C1-C4烷基,C1-C4烷基酰基,C6-C12芳基酰基,C1-C4烷基、C6-C12芳基取代的胺甲酰基。
3.权利要求1或2所述的衍生物，其中
R1＝H，C1-C4烷基或C1-C4烷氧基。
4.权利要求1或2所述的衍生物，其中，
R1为甲氧基、乙氧基。
5.权利要求1或2所述的衍生物，其中：
R2＝H，OH，C1-C4烷基或C1-C4烷氧基。
6.权利要求3所述的衍生物，其中，
R2＝H，OH，C1-C4烷基或C1-C4烷氧基。
7.权利要求4所述的衍生物，其中，
R2＝H，OH，C1-C4烷基或C1-C4烷氧基。
8.权利要求1、2、6或7所述的衍生物，其中，
R2＝OH、OCH3,OC2H5或OCH(CH3)2。
9.权利要求3所述的衍生物，其中，
R2＝OH、OCH3,OC2H5或OCH(CH3)2。
10.权利要求4所述的衍生物，其中，
R2＝OH、OCH3,OC2H5或OCH(CH3)2。
11.权利要求1、2、6、7、9或10所述的衍生物，其中：
R＝CH3,C2H5,COCH3,COPh,苯乙胺甲酰基。
12.权利要求3所述的衍生物，其中：
R＝CH3,C2H5,COCH3,COPh,苯乙胺甲酰基。
13.权利要求4所述的衍生物，其中：
R＝CH3,C2H5,COCH3,COPh,苯乙胺甲酰基。
14.权利要求5所述的衍生物，其中：
R＝CH3,C2H5,COCH3,COPh,苯乙胺甲酰基。
15.权利要求8所述的衍生物，其中：
R＝CH3,C2H5,COCH3,COPh,苯乙胺甲酰基。
16.权利要求1、2、6、7、9、10、12-15中任何一项所述的衍生物，其中：
R1、R2＝H,CH3,OH，OCH3,OC2H5或OCH(CH3)2。
17.权利要求3所述的衍生物，其中：
R1、R2＝H,CH3,OH，OCH3,OC2H5或OCH(CH3)2。
18.权利要求4所述的衍生物，其中：
R1、R2＝H,CH3,OH，OCH3,OC2H5或OCH(CH3)2。
19.权利要求5所述的衍生物，其中：
R1、R2＝H,CH3,OH，OCH3,OC2H5或OCH(CH3)2。
20.权利要求8所述的衍生物，其中：
R1、R2＝H,CH3,OH，OCH3,OC2H5或OCH(CH3)2。
21.权利要求11所述的衍生物，其中：
R1、R2＝H,CH3,OH，OCH3,OC2H5或OCH(CH3)2。
22.1-取代菲基-N-烷基(酰基)-6,7-二甲氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉衍生物，选自：
1)1-(3,6,7-三甲氧基-9-菲基)-N-甲基-6,7-二甲氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉
2)1-(2,3,6,7-四甲氧基-9-菲基)-N-甲基-6,7-二甲氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉
3)1-(2-羟基-3,6,7-三甲氧基-9-菲基)-N-甲基-6,7-二甲氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉
4)1-(3-羟基-6,7-二甲氧基-9-菲基)-N-甲基-6,7-二甲氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉
5)1-(2-羟基-6,7-二甲氧基-9-菲基)-N-甲基-6,7-二甲氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉
6)1-(3-羟基-2,6,7-三甲氧基-9-菲基)-N-甲基-6,7-二甲氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉
7)1-(3-异丙氧基-6,7-三甲氧基-9-菲基)-N-甲基-6,7-二甲氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉
8)1-(3-羟基-5,6,7-三甲氧基-9-菲基)-N-甲基-6,7-二甲氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉
9)1-(3,5,6,7-四甲氧基-9-菲基)-N-甲基-6,7-二甲氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉
10)1-(3-甲基-6,7-二甲氧基-9-菲基)-N-甲基-6,7-二甲氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉
11)1-(3,6,7-三甲氧基-9-菲基)-N-乙基-6,7-二甲氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉
12)1-(3,6-二甲氧基-9-菲基)-N-甲基-6,7-二甲氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉
13)1-(3,6,7-三甲氧基-9-菲基)-N-((2R)-2-氨基-苯丙酰基)-6,7-二甲氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉
14)1-(3,6,7-三甲氧基-9-菲基)-N-((2R)-2-氨基-3-(4-羟基苯基)-丙酰基)-6,7-二甲氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉
15)1-(3,6,7-三甲氧基-9-菲基)-N-((2S)-2,6-二氨基-己酰基)-6,7-二甲氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉
16)1-((R)-3,6,7-三甲氧基-9-菲基)-N-((2S)-2,6-二氨基盐酸盐-己酰基)-6,7-二甲氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉
17)1-((R)-3,6,7-三甲氧基-9-菲基)-N-((2S)-4-羧酸钠盐-丁酰基)-6,7-二甲氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉
18)1-(3,6,7-三甲氧基-9-菲基)-N-乙酰基-6,7-二甲氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉
19)1-(3,6,7-三甲氧基-9-菲基)-N-苯甲酰基-6,7-二甲氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉
20)1-(3,6,7-三甲氧基-9-菲基)-N-苯乙胺基甲酰基-6,7-二甲氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉
23.一种如权利要求1所述的51-取代菲基-N-烷基(酰基)-6,7-二甲氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉衍生物的制备方法，其特征是采用取代的苯甲醛和取代的苯乙酸为起始原料，经缩合、酯化、偶联、水解，得到取代的菲甲酸；取代的菲甲酸与3,4二甲氧基苯乙胺经酰化、环合、还原、氮原子烷基化(酰基化)得到相应的化合物。
24.一种药物组合物，包含权利要求1-22任何一项所述的1-取代菲基-N-烷基(酰基)-6,7-二甲氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉衍生物。
25.权利要求1-22任何一项所述的1-取代菲基-N-烷基(酰基)-6,7-二甲氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉衍生物在制备抗肿瘤药物中的应用。
CN201310705739.8A 2013-11-30 2013-12-19 1‑取代菲基‑n‑烷基(酰基)‑6,7‑二甲氧基‑1,2,3,4‑四氢异喹啉衍生物及其制备方法和用途 Active CN104672136B (zh)

Priority Applications (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201310705739.8A CN104672136B (zh) 2013-11-30 2013-12-19 1‑取代菲基‑n‑烷基(酰基)‑6,7‑二甲氧基‑1,2,3,4‑四氢异喹啉衍生物及其制备方法和用途
PCT/CN2014/094210 WO2015090216A1 (zh) 2013-12-19 2014-12-18 6,7-二甲氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉衍生物及其制备方法、包含其的药物组合物及它们的用途

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN2013106391536 2013-11-30
CN201310639153 2013-11-30
CN201310705739.8A CN104672136B (zh) 2013-11-30 2013-12-19 1‑取代菲基‑n‑烷基(酰基)‑6,7‑二甲氧基‑1,2,3,4‑四氢异喹啉衍生物及其制备方法和用途

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN104672136A CN104672136A (zh) 2015-06-03
CN104672136B true CN104672136B (zh) 2017-01-25

Family

ID=53404984

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201310705739.8A Active CN104672136B (zh) 2013-11-30 2013-12-19 1‑取代菲基‑n‑烷基(酰基)‑6,7‑二甲氧基‑1,2,3,4‑四氢异喹啉衍生物及其制备方法和用途

Country Status (2)

Country Link
CN (1) CN104672136B (zh)
WO (1) WO2015090216A1 (zh)

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN112876474A (zh) * 2021-01-18 2021-06-01 林剑雄 二甲氧基四氢异喹啉取代嘌呤类衍生物及其制备方法和在抗肿瘤药物中的应用
CN113816903B (zh) * 2021-09-22 2023-11-14 蚌埠医学院 一种四氢异喹啉二苯乙烯类化合物及其制备方法、应用

Citations (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1922147A (zh) * 2004-03-12 2007-02-28 阿纳里特康股份有限公司 作为类胰岛素生长因子第1类受体抑制剂的新颖杂环化合物
CN101258130A (zh) * 2005-09-09 2008-09-03 阿纳里特康股份有限公司 作为***-1受体抑制剂的异喹啉
CN101282935A (zh) * 2005-09-09 2008-10-08 阿纳里特康股份有限公司 作为***-1受体抑制剂的异喹啉衍生物
CN101735229A (zh) * 2009-12-24 2010-06-16 沈阳药科大学 四氢异喹啉类化合物及其制备方法和用途
CN102060764A (zh) * 2010-12-24 2011-05-18 中国药科大学 四氢异喹啉衍生物、其制备方法及用途
CN102060765A (zh) * 2010-12-24 2011-05-18 中国药科大学 四氢异喹啉衍生物、其制备方法及用途
WO2012095836A1 (en) * 2011-01-14 2012-07-19 University College Dublin - National University Of Ireland, Dublin Anti-angiogenic compound

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1896065A (zh) * 2005-07-11 2007-01-17 浙江大学 1－(3′,4′,5′－三取代苯基)－异喹啉类化合物及其制备方法和用途

Patent Citations (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1922147A (zh) * 2004-03-12 2007-02-28 阿纳里特康股份有限公司 作为类胰岛素生长因子第1类受体抑制剂的新颖杂环化合物
CN101258130A (zh) * 2005-09-09 2008-09-03 阿纳里特康股份有限公司 作为***-1受体抑制剂的异喹啉
CN101282935A (zh) * 2005-09-09 2008-10-08 阿纳里特康股份有限公司 作为***-1受体抑制剂的异喹啉衍生物
CN101735229A (zh) * 2009-12-24 2010-06-16 沈阳药科大学 四氢异喹啉类化合物及其制备方法和用途
CN102060764A (zh) * 2010-12-24 2011-05-18 中国药科大学 四氢异喹啉衍生物、其制备方法及用途
CN102060765A (zh) * 2010-12-24 2011-05-18 中国药科大学 四氢异喹啉衍生物、其制备方法及用途
WO2012095836A1 (en) * 2011-01-14 2012-07-19 University College Dublin - National University Of Ireland, Dublin Anti-angiogenic compound

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
四氢异喹啉类衍生物的设计、合成及p21活化激酶4抑制活性研究;宋帅等;《2013年中国药学大会暨第十三届中国药师周论文集》;20131102;第697-706页 *

Also Published As

Publication number Publication date
CN104672136A (zh) 2015-06-03
WO2015090216A1 (zh) 2015-06-25

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN101735229A (zh) 四氢异喹啉类化合物及其制备方法和用途
CN104672136B (zh) 1‑取代菲基‑n‑烷基(酰基)‑6,7‑二甲氧基‑1,2,3,4‑四氢异喹啉衍生物及其制备方法和用途
CN105906602B (zh) 2-(5,6-二甲基呫吨酮-4-基)-乙酸衍生物的制备方法
CN102746281B (zh) 4-1,2,3-三氮唑-香豆素衍生物及其制备方法和用途
CN110845466B (zh) 氧杂环壬二烯衍生物、其药物组合物、其制备方法及用途
CN110240539B (zh) 一种氟取代二苯乙烷类化合物及制备方法和应用
CN115368306B (zh) 含四氢异喹啉类结构的hdac抑制剂、组合物及其用途
KR20120074264A (ko) 헤테로사이클릭 치환된 아카르다이트 유도체 및 그 용도
CN101654401B (zh) 不对称联苯类化合物、含有它的药物组合物及其用途
CN104586842B (zh) 一种抗癌活性吲哚衍生物、合成方法及其用途
CN102584679B (zh) 一类苯并咔唑酰胺类化合物、其制备方法和用途
CN115433203A (zh) 一种胺氟化莪术醇衍生化合物及及其应用与制备方法
CN111995605A (zh) 一种白杨素肉桂酸酯或其衍生物及其制备方法
CN115160222B (zh) 含喹啉或异喹啉的异羟肟酸类化合物及其制备与应用
CN115010642B (zh) β-榄香烯酰亚胺类衍生物及其应用
CN110526854A (zh) 一种ɑ,β-不饱和酮衍生物、制备方法及作为药物的用途
CN116854704B (zh) 具有抗肝癌活性的瑞香烷二萜衍生物及其制备方法和用途
CN108484623A (zh) 喜树碱衍生物及其制备方法与应用
CN102351870A (zh) 一种苯并吖啶衍生物的制备方法及其作为抗癌药物的用途
CN103951671B (zh) 四氢异喹啉类化合物、制备方法及抗肿瘤用途
CN111018780B (zh) 一种n-羰基-9，10-二氢吖啶类化合物及其应用
CN115991688A (zh) 一种含杂环橙酮类衍生物及其用途
CN116253712A (zh) 5,6,7-三甲氧基-2,3-二氢喹啉类化合物、药物组合物及用途
CN104039794A (zh) 7-位取代的汉防己乙素衍生物、及其制备方法和应用
CN102584875B (zh) 含硼酸基团的黄酮类化合物及其应用

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C14 Grant of patent or utility model
GR01 Patent grant