CN107375929B - 一类光敏剂及其衍生物和应用 - Google Patents

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Abstract

一类光敏剂及衍生物、应用，所述光敏剂具有通式I的结构，X为S或Se，Y为有机或无机离子，R1和R2各自独立地选自H、烷基、烷氧基、烷基酰胺基、烷基叠氮基等，R3选自H、烷基、烷氧基、氨基、磺酸基、羟基和羧基等；L1为连接链，选自‑(CH2)n1‑或‑(CH2CH2O)n2‑。所述衍生物是在上述光敏剂上连接抗癌化疗药物分子或具有肿瘤靶向功能的分子药物。本发明的光敏剂具有优异的近红外特性，暗毒性低，用于光动力肿瘤治疗领域。衍生物具有肿瘤靶向功能的分子引入苯并吩噻嗪或者苯并吩硒嗪结构上，可以提高肿瘤组织对光敏剂的特异性摄取；或者将临床用抗癌药物引入苯并吩噻嗪或者苯并吩硒嗪结构，可以达到光动力治疗和化疗协同治疗的目的。

Description

一类光敏剂及其衍生物和应用
技术领域
本发明属于抗癌药物设计、合成领域，具体涉及苯并吩噻嗪类似光敏剂的设计、制备方法和应用。
背景技术
据世界卫生组织(WHO)统计，20世纪80年代全世界每年新患癌症的病人约700万，每年死于癌症者约500万人，癌症正以一股势不可挡的趋势向人类进攻。而光动力学疗法(简称PDT)是将光化学、光物理学及光生物学的原理应用于诊断和治疗疾病的一种方法。古时候人们就知道可以用光来治疗皮肤病，但是直到19世纪人们才偶然发现采用紫外光照射的办法可以对由结核导致的面部损害起到很好的治疗效果。随着医疗技术的发展，人们还发现光源照射的方法在很多方面具有很好的应用，比如用紫外光可以杀死微生物，可以通过照射太阳光或者人造光的方法来治疗和预防缺乏维生素D的疾病等等。近30年来，随着激光技术、分子生物学以及光纤传输光学信号技术的迅速发展，光动力疗法越来越引起人们的重视，促使其逐渐成为一种高效、实用的用于治疗恶性肿瘤和其他疾病的方法。
光动力学疗法具有很多不同于手术、放疗和化疗的特点：毒性小、收效快，重复应用不会产生耐药性，对肿瘤组织具有很好的选择性，在杀死肿瘤的同时不危及正常组织，并且在已经使用放射性疗法或化学疗法***的情况下，光动力学疗法可和这些治疗方式联合应用，具有一定的协同作用。因此，光动力学疗法在区别传统治疗癌症的基础上为治疗恶性肿瘤提供了一种新的手段。随着医疗技术的进步，这种***的方法已经广泛应用于内上皮瘤、鳞状细胞癌和光化性角化病以及脑部肿瘤、食管癌、皮肤癌、肺癌、***癌、乳腺癌、***等癌症的预防和治疗中，已成为世界肿瘤防治科学中最活跃的研究领域之一。
而目前应用于临床的光敏剂主要以卟啉和酞菁类化合物为主要代表，虽然它们在肿瘤治疗发面取得了很大的成功，但依然存在很多缺陷，例如，组成比例不稳定，代谢缓慢，最大激发波长较短，易发生光毒副作用等，这些不足严重影响了光动力疗法的实际效果及其临床实际应用。另外目前临床应用的光敏剂普遍具有靶向性不足的缺点，因此设计合适的光敏剂用于病变位点的精准靶向光动力治疗，降低对健康组织的损害是亟待解决的问题。
苯并吩噻嗪以及苯并吩硒嗪类光敏剂作为吩噁嗪类衍生物具有摩尔消光系数高、吸收波长在近红外区域、水溶性好、细胞毒性低、并且有良好的细胞膜穿透能力等优点，自问世以来，在功能材料领域引起了广泛的关注。此外，该类衍生物具有理想的药理活性，在抗疟疾、抑郁症、多巴胺与帕金森症等也有广泛的应用。然而，在光动力肿瘤治疗领域，这类光敏剂的研究却相对较少。此外，将分子靶向药物或者临床用化疗药物与光敏剂分子相连，构筑具有靶向性癌症治疗以及成像介导的诊疗一体化光敏剂体系对于目前新型光敏剂的开发以及临床的使用具有重要的现实意义。
发明内容
本发明的目的在提供一种具有近红外吸收的光动力活性的苯并吩噻嗪及苯并吩硒嗪类光敏剂、制备方法及应用。该类光敏剂的三线态产率高，并且最大吸收波长以及最大发射波长均大于600nm。另外，本发明合成的光敏剂暗毒性低，光毒性大，并且还可以通过将具有肿瘤靶向功能的分子引入苯并吩噻嗪或者苯并吩硒嗪结构上，进而提高肿瘤组织的特异性摄取；或者将临床用抗癌药物引入苯并吩噻嗪或者苯并吩硒嗪结构，达到光动力治疗和化疗协同治疗的目的，在不增加副作用的同时却能扩大治疗效果。
本发明的技术目的通过以下技术方案实现：
本发明第一方面的技术目的是提供一类光敏剂，是结构如通式I的化合物：
Figure BDA0001370526430000021
通式I中：
X选自S或Se；
Y选自卤素离子、ClO4 -、PF6 -、BF4 -、CH3COO-或OTs-中的任意一种；
R1和R2各自独立地选自H、烷基、烷氧基、烷基酰胺基、烷基叠氮基、烷基炔基、烷基氨基、烷基磺酸基、烷基羟基和烷基羧基中的一种；
R3选自H、烷基、烷氧基、芳氧基、吗啉基、羰基、酰胺基、叠氮基、炔基、氨基、磺酸基、羟基和羧基中的一种；
L1为连接链，选自-(CH2)m-或-(CH2CH2O)n-；
其中，m为5～20的整数，n为2～20的整数。
本发明第二方面的技术目的是提供上述光敏剂的应用，所述光敏剂可用于制备抗肿瘤药物。
本发明第三方面的技术目的是提供一类上述光敏剂的衍生物，具有通式II的结构：
Figure BDA0001370526430000031
其中，R4为抗癌化疗药物分子或具有肿瘤靶向功能的分子药物。
本发明第四方面的技术目的是提供上述光敏剂衍生物的应用，所述光敏剂衍生物可用于制备抗肿瘤药物。
本发明具有以下优点：
(1)本发明所述光敏剂具有优异的近红外特性，应用于生物成像时具有低的生物光漂白、光损伤和生物毒性，并且产生的荧光信号可以穿透较深的生物组织；
(2)本发明所述光敏剂在大于660nm波长的光照射下，可以产生单线态氧；
(3)本发明所述光敏剂暗毒性低，生物相容性好，水溶性好，光稳定性好，
可以作为优良的光敏剂用于光动力肿瘤治疗领域。
(4)本发明提出了以所述的光敏剂连接抗癌化疗药物分子或具有肿瘤靶向功能的分子药物，使其具有靶向治疗或者光动力治疗与化疗协同治疗的作用，当通过将具有肿瘤靶向功能的分子引入苯并吩噻嗪或者苯并吩硒嗪结构上，可以提高肿瘤组织对光敏剂的特异性摄取；或者将临床用抗癌药物引入苯并吩噻嗪或者苯并吩硒嗪结构，可以达到光动力治疗和化疗协同治疗的目的；
(5)本发明所述光敏剂毒副性小，分子结构单一，稳定，易于制备和纯化，原料易得，有利于工业化生产制备光动力***的药物。
附图说明
本发明附图12幅：
图1是本发明的苯并吩噻嗪及苯并吩硒嗪光敏剂1-1、1-2、2-1、2-2、1-1-IMC、2-1-IMC在二氯甲烷中的归一化紫外吸收光谱。
图2是本发明的苯并吩噻嗪及苯并吩硒嗪光敏剂1-1、1-2、2-1、2-2、1-1-IMC、2-1-IMC在二氯甲烷中的归一化荧光发射光谱。
图3是本发明的苯并吩噻嗪及苯并吩硒嗪光敏剂1-1、1-2、2-1、2-2、1-1-IMC、2-1-IMC在甲醇体系中，660nm光照条件下，单线态氧产生过程中DPBF吸收衰减曲线。
图4是本发明的苯并吩噻嗪1-1、1-2体外抗癌测试结果。选取MCF-7为研究对象，以细胞的存活率来表征光敏剂对细胞毒性的大小。其中in dark表示光敏剂暗毒性；in light表示光毒性。
图5是本发明的苯并吩硒嗪光敏剂2-1、2-2体外抗癌测试结果。选取MCF-7为研究对象，以细胞的存活率来表征光敏剂对细胞毒性的大小。其中in dark表示光敏剂暗毒性；in light表示光毒性。
图6是本发明的光敏剂衍生物1-1-IMC、2-1-IMC体外抗癌测试结果。选取MCF-7为研究对象，以细胞的存活率来表征光敏剂对细胞毒性的大小。其中indark表示光敏剂暗毒性；in light表示光毒性。
图7是本发明的苯并吩噻嗪和生物素相连接的衍生物1-1-Biotin二氯甲烷中的紫外吸收光谱。
图8是本发明的苯并吩噻嗪和生物素相连接的衍生物1-1-Biotin二氯甲烷中的荧光光谱。
图9是本发明的苯并吩噻嗪和生物素相连接的衍生物1-1-Biotin二氯甲烷体系中，660nm光照条件下，单线态氧产生过程中DPBF吸收衰减曲线。
图10是本发明的苯并吩噻嗪和生物素相连接的衍生物1-1-Biotin体外细胞暗毒性测试结果。选取HepG2和COS-7为研究对象，以细胞的存活率来表征光敏剂对细胞毒性的大小。
图11是本发明的苯并吩噻嗪和生物素相连接的衍生物1-1-Biotin体外细胞光毒性测试结果。选取HepG2和COS-7为研究对象，以细胞的存活率来表征光敏剂对细胞毒性的大小。
图12是本发明的苯并吩噻嗪和生物素相连接的衍生物1-1-Biotin与苯并吩噻嗪光敏剂1-1体外细胞选择性测试结果。选取HepG2和COS-7为研究对象，红色荧光的强弱代表细胞对光敏剂摄入量的高低。
具体实施方式
以下，对于用于实施本发明的方式详细进行说明，但本发明不受其限定。
本发明第一方面的技术目的是提供一类光敏剂，是结构如通式I的化合物：
Figure BDA0001370526430000051
通式I中：
X选自S或Se；
Y选自卤素离子、ClO4 -、PF6 -、BF4 -、CH3COO-或OTs-中的任意一种；
R1和R2各自独立地选自H、烷基、烷氧基、烷基酰胺基、烷基叠氮基、烷基炔基、烷基氨基、烷基磺酸基、烷基羟基和烷基羧基中的一种；
R3选自H、烷基、烷氧基、芳氧基、吗啉基、羰基、酰胺基、叠氮基、炔基、氨基、磺酸基、羟基和羧基中的一种；
L1为连接链，选自-(CH2)m-或-(CH2CH2O)n-；
其中，m为5～20的整数，n为2～20的整数。
在上述光敏剂中，更为具体的，所述烷氧基包括但不限于甲氧基、乙氧基、正丁氧基、叔丁氧基、正辛氧基和正十二烷氧基；所述烷基酰胺基包括但不限于甲基羰基氨基、乙基羰基氨基、二甲基羰基氨基、丙基羰基氨基、戊基羰基氨基、环己基羰基氨基、2-乙基己基羰基氨基、辛基羰基氨基和十二烷基羰基氨基；所述烷基叠氮基包括但不限于乙基叠氮基、丙基叠氮基、丁基叠氮基和己基叠氮基；所述烷基氨基包括但不限于乙基氨基、二甲基氨基、丁基氨基、环戊基氨基、2-乙基己基氨基和十二烷基氨基；所述烷基磺酰基包括但不限于甲基磺酰基、乙基磺酰基、丁基磺酰基和环己基磺酰基。
在上述光敏剂中，所述卤素包括氟、氯、溴和碘。
在上述光敏剂中，作为进一步的优选，所述的R1和R2各自独立的选自H、C1-5烷基、C1-5烷氧基、C2-5的烷基炔基、C2-6烷基磺酰基、C2-6烷基叠氮基。作为更具体的实施方式，所述的R1和R2各自独立的选自H、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、甲氧基和乙氧基。
在上述光敏剂中，作为进一步的优选，所述的R3选自氨基、羧基、羟基或叠氮基。
在上述光敏剂中，作为进一步的优选，所述的m或n各自独立地是5、6、7或8。
在上述光敏剂中，作为进一步的优选，所述的Y为卤素离子。
在上述光敏剂中，作为更为具体的实施方式，所述的光敏剂选自：
Figure BDA0001370526430000061
本发明还公开提供了上述光敏剂的制备方法，包括利用苯胺衍生物作为原料制备含硫或含硒元素缩合中间体，萘胺衍生物中间体制备，以及利用上述两种中间体制备苯并吩噻嗪以及苯并吩硒嗪类光敏剂的合成步骤。具体地包括以下步骤：
苯并吩噻嗪光敏剂的制备：
(1)冰浴条件下，将具有相应R1和R2取代基的对苯二胺在三氯化铝、氯化锌、硫代硫酸钠存在下的水溶液中搅拌2-5小时，制备相应的单体固态盐；
(2)将1-萘胺或者1-溴萘与相应的NH2-L1-R3在碱性催化剂存在条件下，回流反应2-24小时，制备相应萘胺衍生物；
(3)随后用步骤(1)所得固态盐与步骤(2)的萘胺衍生物在重铬酸钾存在下，在甲醇以及稀盐酸混合溶剂中反应2-12小时，从而制备相应的苯并吩噻嗪光敏剂；
苯并吩硒嗪光敏剂的制备方法：
以相应的联硒苯胺单体与上述步骤(2)中的萘胺衍生物在CuO作为催化剂、三氟乙醇作为溶剂，稀盐酸存在条件下，反应2-12小时，制备相应的苯并吩硒嗪光敏剂。
上述苯并吩噻嗪光敏剂的制备方法中，步骤(1)中Al3+溶液为氯化铝或硫酸铝。
上述苯并吩噻嗪光敏剂的制备方法中，步骤(2)中反应温度为30-150℃，反应时间为1-24小时，反应溶剂选自二氯甲烷、乙二醇单甲醚、甲醇、DMF、乙醇、乙腈或其混合物，1-萘胺或者1-溴萘与相应的带(-L1-R3)链的化合物摩尔比为1:1-1:5；作为更优选的实施方式，反应温度为90-140℃，反应时间为10-20小时，1-萘胺或者1-溴萘与相应的带(-L1-R3)链的化合物摩尔比为1:2-1:4。
上述苯并吩噻嗪光敏剂的制备方法中，步骤(3)中，步骤(2)的化合物与步骤(1)的化合物按摩尔比1:1-1:5反应，反应温度为20-120℃，反应时间为4-12小时，反应溶剂选自乙醇、DMF、DMSO、盐酸水溶液、甲醇、二氯甲烷或其混合物。作为更优选的实施方式，反应温度为20-80℃，反应时间为2-8小时，反应溶剂选自乙醇、甲醇、DMF、盐酸水溶液或其混合物，步骤(2)的化合物与步骤(1)的化合物摩尔为1:1-1:4。
在上述苯并吩硒嗪光敏剂的制备方法中，步骤(2)中的萘胺衍生物与相应的联硒苯胺单体反应的摩尔比为1:1-1:5，反应温度为50-160℃，反应时间为1-12小时，反应溶剂选自三氟乙醇、盐酸水溶液、甲醇、二氯甲烷或其混合物；作为更优选的实施方式，反应温度为75-110℃，反应时间为2-8小时，反应溶剂选自三氟乙醇、盐酸水溶液、甲醇或其混合物，步骤(2)中的萘胺衍生物与相应的联硒苯胺单体反应的摩尔比为1:1-1:4.
作为更具体的实施方式，本发明提供了所述光敏剂化合物1-1，1-2，2-1，2-2的制备方法，具体操作步骤如下：
1)1-溴萘与1,6-己烷二胺按摩尔比1:1-1:5反应，制备化合物I：
Figure BDA0001370526430000071
反应温度为80-150℃，反应时间为1-24小时，反应溶剂选自二氯甲烷、乙二醇单甲醚、甲醇、DMF或其混合物；
优选的实施方式中，反应温度为90-140℃，反应时间为10-20小时，反应溶剂选自乙二醇单甲醚、甲醇、DMF或其混合物，1-溴萘与1,6-己烷二胺摩尔比为1:1-1:4；
进一步优选的实施方式中，反应温度为100-130℃，反应时间为12-18小时，反应溶剂选自乙二醇单甲醚、DMF或其混合物，1-溴萘与1,6-己烷二胺摩尔比为1:2-1:4；
最优选的实施方式中，反应温度为110-125℃，反应时间为15-18小时，反应溶剂选自乙二醇单甲醚，1-溴萘与1,6-己烷二胺摩尔比为1:2-1:3；
2)1-萘胺与6-溴己酸乙酯按摩尔比1:1-1:5反应，制备化合物N-己酸乙酯基-1-萘胺，随后在氢氧化钠水溶液中水解，酸化制备II：
Figure BDA0001370526430000081
化合物N-己酸乙酯基-1-萘胺制备过程中，反应温度为30-150℃，反应时间为1-24小时，反应溶剂选自二氯甲烷、乙醇、乙腈、DMF、氢氧化钠水溶液；
优选的实施方式中，反应温度为30-120℃，反应时间为1-12小时，反应溶剂选自乙醇、乙腈、DMF或其混合物，1-萘胺与6-溴己酸乙酯摩尔比为1:1-1:4；
进一步优选的实施方式中，反应温度为60-120℃，反应时间为4-12小时，反应溶剂选自乙醇、DMF或其混合物，1-萘胺与6-溴己酸乙酯摩尔为1:1-1:3；
最优选的实施方式中，反应温度为60-100℃，反应时间为8-12小时，反应溶剂选自乙醇，1-萘胺与6-溴己酸乙酯摩尔为1:1-1:2；
3)化合物I或II分别与式i的化合物按照摩尔比1:1-1:5反应，制备化合物1-1和1-2：
Figure BDA0001370526430000082
反应温度为20-120℃，反应时间为4-12小时，反应溶剂选自乙醇、DMF、DMSO、盐酸水溶液、甲醇、二氯甲烷或其混合物。
优选的实施方式中，反应温度为20-80℃，反应时间为2-8小时，反应溶剂选自乙醇、甲醇、DMF、盐酸水溶液或其混合物，化合物I或II与式i的化合物摩尔比为1:1-1:4；
进一步优选的实施方式中，反应温度为20-60℃，反应时间为2-6小时，反应溶剂选自甲醇、盐酸水溶液或其混合物，化合物I或II与式i的化合物摩尔比为1:1-1:3；
最优选的实施方式中，反应温度为20-50℃，反应时间为2-3小时，反应溶剂选自甲醇和盐酸水溶液混合物，化合物I或II与式i的化合物摩尔比为1:1-1:2；
4)化合物I或II与式ii的化合物按照摩尔比1:1-1:5反应，制备化合物2-1和2-2：
Figure BDA0001370526430000091
反应温度为50-160℃，反应时间为1-12小时，反应溶剂选自三氟乙醇、盐酸水溶液、甲醇、二氯甲烷或其混合物；
优选的实施方式中，反应温度为75-110℃，反应时间为2-8小时，反应溶剂选自三氟乙醇、盐酸水溶液、甲醇或其混合物，化合物I或II与式ii摩尔为1:1-1:4；
进一步优选的实施方式中，反应温度为80-100℃，反应时间为2-6小时，反应溶剂选自三氟乙醇、盐酸水溶液或其混合物，化合物I或II与式ii摩尔为1:1-1:3；
最优选的实施方式中，反应温度为90-95℃，反应时间为2-3小时，反应溶剂选自三氟乙醇、盐酸水溶液或二者的混合物，化合物I或II与式ii摩尔为1:1-1:2。
本发明第二方面的技术目的是提供上述光敏剂的应用，所述光敏剂可用于制备抗肿瘤药物。
本发明的上述光敏剂所述光敏剂具有优异的近红外特性，应用于生物成像时具有低的生物光漂白、光损伤和生物毒性，并且产生的荧光信号可以穿透较深的生物组织；在大于660nm波长照射下可以产生单线态氧，在大于660nm波长激光照射下，对肿瘤细胞具有光动力治疗效果，能够高效杀伤肿瘤细胞。
本发明第三方面的技术目的是提供一类上述光敏剂的衍生物，具有通式II的结构：
Figure BDA0001370526430000101
其中，R4为抗癌化疗药物分子或具有肿瘤靶向功能的分子药物。
在上述光敏剂的衍生物中，所述R4选自a1～a10：
Figure BDA0001370526430000102
Figure BDA0001370526430000111
上述表达式中，曲线表示断裂键，代表与母体连接的位置。
作为更具体的实施方式，所述衍生物选自以下化合物：
Figure BDA0001370526430000112
本发明还公开了上述光敏剂衍生物的制备方法，包括以权利要求1的光敏剂化合物与相应的分子药物按摩尔比1:1-1:3反应的步骤。
在上述制备方法中，反应温度为0-100℃，反应时间为12-48小时，反应溶剂为二氯甲烷、乙醇、乙酸乙酯、DMF或其混合物，反应在有机碱存在条件下进行，以4-二甲氨基吡啶为催化剂。优选的实施方式中，反应温度为10-80℃，反应时间为12-32小时。最优选的实施方式中，反应温度为25-40℃，反应时间为12-24小时，反应溶剂为DMF。
作为更具体的实施方式，本发明提供了化合物1-1-IMC和2-1-IMC制备的具体方法：
化合物1-1或2-1与式iii按照摩尔比1:1-1:3反应，制备化合物1-1-IMC和2-1-IMC：
Figure BDA0001370526430000121
反应温度为0-100℃，反应时间为12-48小时，反应溶剂为二氯甲烷、乙醇、乙酸乙酯、DMF或其混合物，反应在有机碱存在条件下进行，以4-二甲氨基吡啶为催化剂。
优选的实施方式中，反应温度为10-80℃，反应时间为12-32小时，反应溶剂为二氯甲烷、乙醇、DMF或其混合物，反应在有机碱存在条件下进行，以4-二甲氨基吡啶为催化剂，化合物1-1或2-1与式iii摩尔为1:1-1:3；
进一步优选的实施方式中，反应温度为20-70℃，反应时间为12-28小时，反应溶剂为二氯甲烷、DMF或其混合物，反应在有机碱存在条件下进行，以4-二甲氨基吡啶为催化剂，化合物1-1或2-1与式iii摩尔为1:1-1:2；
最优选的实施方式中，反应温度为25-40℃，反应时间为12-24小时，反应溶剂为DMF，反应在有机碱存在条件下进行，以4-二甲氨基吡啶为催化剂，化合物1-1或2-1与式iii摩尔为1:1-1:1.5；
对本发明采用上述方法合成的具有近红外吸收的光动力活性的苯并吩噻嗪及苯并吩硒嗪类光敏剂及其衍生物，采用核磁共振谱图或质谱来确认其结构，并且辅以碳谱来辅助确认其结构。
本发明第四方面的技术目的是提供上述光敏剂衍生物的应用，所述光敏剂衍生物可用于制备抗肿瘤药物。
本发明的上述光敏剂衍生物与所述光敏剂具有类似的性质，也具有优异的近红外特性，应用于生物成像时具有低的生物光漂白、光损伤和生物毒性，并且产生的荧光信号可以穿透较深的生物组织；在大于660nm波长照射下可以产生单线态氧，在大于660nm波长激光照射下，对肿瘤细胞具有光动力治疗效果，能够高效杀伤肿瘤细胞。在连接了抗癌化疗药物分子或具有肿瘤靶向功能的分子药物，其具有靶向治疗或者光动力治疗与化疗协同治疗的作用，因此可应用于制备抗肿瘤药物。
下述非限制性实施例可以使本领域的普通技术人员更全面地理解本发明，但不以任何方式限制本发明。
实施例1
苯并吩噻嗪光敏剂1-1、1-2的合成：
Figure BDA0001370526430000131
(1)中间体i的合成
将4-氨基-N,N-二乙基苯胺(6.09mmol)加入到10mL含有4.11g的硫酸铝的水溶液中，随后将硫代硫酸钠(2.21g)和氯化锌(0.872g)依次加到烧瓶中，冰浴条件下，缓慢滴加4mL重铬酸钾溶液(0.42mM)，继续搅拌2小时，顾老板得到灰黑色固体，用少许丙酮、***洗涤滤饼后，加入到10mL甲醇中回流20min。趁热过滤得0.76g浅灰色固体产物i，产量为47％。
(2)中间体I的合成
将1-溴萘(4.12g)和己二胺(4.65g)加入到含有40ml乙二醇单甲醚溶液的圆底烧瓶中，再加入CuI(190mg)和CsCO3(3.0g)，溶液由棕黄色变为蓝绿色。加热至125℃回流持续反应24h后停止，抽滤得棕黄色滤液，柱色谱分离得棕黄色油状液体中间体2，收率52％。
(3)中间体II的合成
于50mL单口瓶中，将1-萘胺(1.6g)，6-溴己酸乙酯(3.2g)溶于60mL乙醇中，回流反应12小时，减压蒸馏除去乙醇，柱色谱分离得无色油状物N-己酸乙酯-1-萘胺。随后将其溶于4mL1,4-二氧六环中，加入1.5mL，1M的氢氧化钠搅拌5小时，反应完全后，用盐酸调节pH至3左右。二氯甲烷萃取上述混合溶液，旋干，柱色谱分离得到中间体II，产率为55％。
(4-1)苯并吩噻嗪1-1的合成
将浅灰色中间体i(1.052g)和中间体II(1.5g)溶于20mL二甲基亚砜中，室温搅拌至充分溶解后，加入1.3g重铬酸钾固体，继续搅拌20min，溶液变为棕色，然后加入10mL2mol·L-1盐酸以及250mL甲醇，室温继续搅拌1小时，溶液变为蓝绿色，减压蒸馏除去水和甲醇，将剩余溶液缓慢倒入150mL饱和氯化钠水溶液中，析出蓝色固体，过滤，粗产物经柱层析硅胶纯化，得蓝色固体产物1-1，产率为30％。核磁：1H NMR(500MHz,DMSO)δ10.43(s,1H),8.85(d,J＝49.0Hz,2H),8.20(s,3H),7.90(s,2H),7.52(s,1H),7.34(s,2H),3.65(s,6H),2.78(s,2H),1.78(s,2H),1.63(s,2H),1.44(s,4H),1.24(s,6H).13C NMR(126MHz,DMSO)δ153.04,150.64,139.70,136.67,133.75,133.11,131.83,131.16,129.49,124.57,123.96,117.13,105.36,103.27,45.07,43.72,39.89,39.72,39.56,39.39,39.22,28.19,26.76,25.79,25.46,12.67.
(4-2)苯并吩噻嗪1-2的合成
将浅灰色中间体i(1.052g)和中间体II(1.7g)溶于20mL二甲基亚砜中，室温搅拌至充分溶解后，加入1.4g重铬酸钾固体，继续搅拌20min，溶液变为紫褐色，然后加入10mL2mol·L-1盐酸以及250mL甲醇，室温继续搅拌1小时，溶液变为深绿色，减压蒸馏除去水和甲醇，将剩余溶液缓慢倒入150mL饱和氯化钠水溶液中，析出蓝色固体，过滤，粗产物经柱层析硅胶纯化，得蓝色固体产物1-1，产率为35％。核磁：1H NMR(500MHz,DMSO)δ12.01(s,1H),10.15(s,1H),8.95(d,J＝8.1Hz,1H),8.66(d,J＝8.1Hz,1H),8.03–7.88(m,2H),7.84(t,J＝7.5Hz,1H),7.53(s,1H),7.37(d,J＝7.9Hz,2H),3.67(dt,J＝21.1,6.7Hz,6H),2.25(t,J＝7.2Hz,2H),1.82–1.72(m,2H),1.65–1.54(m,2H),1.44(d,J＝7.1Hz,2H),1.23(t,J＝6.9Hz,6H).13C NMR(101MHz,DMSO)δ174.80,153.41,147.48,139.36,137.11,133.83,133.63,132.21,131.67,131.57,127.88,125.01,124.79,124.41,120.59,109.04,105.74,46.75,44.97,34.01,29.08,28.54,27.25,13.07.
化合物1-1、1-2的性能测定：
(1)苯并吩噻嗪光敏剂1-1、1-2吸收和荧光光谱检测
使用上述实施例1合成的化合物1-1、1-2加入到3mL甲醇溶剂中，终浓度为5μM，测定其紫外吸收光谱和荧光发射光谱。测试结果显示，苯并吩噻嗪光敏剂1-1和1-2的最大吸收波长为655nm(如图1所示)，最大发射波长为694nm(如图2所示)，处于近红外区域。可以作为近红外激发的光敏剂。所用仪器分别是AgIIlent 8453紫外分光光度计和AgIIlent CaryEclIIpse荧光分光光度计。
(2)苯并吩噻嗪光敏剂1-1、1-2单线态氧产生测定
使用上述实施例1合成的化合物1-1、1-2加入到3mL甲醇溶剂中，终浓度为5μM，再加入1，3-二苯基异苯并呋喃(DPBF)，调节DPBF在上述溶液中的吸光度为1.0左右，混合均匀。随后用660nm红光照射，并迅速测定其紫外吸收曲线。根据DPBF在411nm处的吸光度值变化，绘制吸光度与时间的相关性曲线，采用亚甲基蓝(MB)作为参比，使用如下公式，计算其单线态氧量子产率。
Figure BDA0001370526430000151
经计算可得，光敏剂1-1、1-2的单线态氧量子产量均为0.04。图3为光敏剂在甲醇溶液中，660nm光照条件下，单线态氧产生过程中，DPBF吸收衰减曲线。所用仪器分别是AgIIlent 8453紫外分光光度计，光源为300W氙灯光源。
(3)苯并吩噻嗪光敏剂1-1、1-2体外细胞抗癌测试
将MCF-7(人乳腺癌细胞)用0.25％的胰蛋白酶消化，然后用含有10％胎牛血清的DMEM培养液制备成单个细胞悬液于96孔的培养板中，保证每个孔板的培养液体积为100μL，以每孔5000个细胞的密度接种，然后将培养板放入细胞培养箱中孵育24小时，培养箱的环境为温度37℃，CO2浓度为5％，饱和湿度。在孔板中加入100μL不同浓度(5、2.5、1.25、0.625、0.32、0.16、0.08、0.04、0.02μM)的1-1和1-2，相同条件下继续孵育1小时，对于光毒性测试，96孔板用660nm光源照射10min后，放于上述培养环境中继续培养12小时，而对于暗毒性测试，则不需要光照直接培养12小时。随后在每孔中加入浓度为5mg/mL的MTT溶液20μL，在培养箱中继续孵育4小时。去除孔板中的培养液，将染料溶解在200μL的DMSO溶液中，移入细胞培养皿中，摇摆机上震荡10分钟，然后用酶标仪测定其在波长490nm处的吸光度。细胞的存活率使用下式来计算，从而评价1-1和1-2的细胞生物毒性。结果如图4所示。
Figure BDA0001370526430000161
其中，Ai为第i组数据的吸光度(i＝1,2,...，n)，
Figure BDA0001370526430000162
为不药物的对照孔的平均吸光度，平行实验大于3次。
实施例2
苯并吩硒嗪光敏剂2-1、2-2的合成：
Figure BDA0001370526430000163
(1)中间体ii的合成
于10mL，40％的氢氧化钠水溶液中加入3-碘苯胺0.7g、碘乙烷1.7mL、PEG20001.8g，充分搅拌均匀后，生物至45℃反应12小时，反应完毕后，冷却至室温，用水和***萃取上述反应物，收集***相，减压蒸馏除去***，粗产物硅胶柱层析提纯，得到黑色油状物，产率55％。
将上述黑色油状物1g、氧化铜0.8g、硒粉0.6g、氢氧化钾0.5g溶于15mL二甲亚砜中，氮气保护条件下，110℃搅拌反应过夜，反应完成后，冷却至室温，用乙酸乙酯和水萃取，收集乙酸乙酯相，用无水硫酸钠干燥后减压蒸馏除去溶剂，得浅红色液体。
冰浴条件下，将上述浅红色液体1.2g溶于1mol·L-1的盐酸60mL中，加入6mmol的亚硝酸钠水溶液5mL。搅拌过程中，溶液由黄色慢慢变为橙红色，并出现大量的固体，反应10min后过滤，滤液用二氯甲烷萃取，无水硫酸钠干燥后，减压蒸馏除去溶剂，粗产物用异丙醇重结晶得到橙色固体，产率为70％。
(2-1)苯并吩硒嗪2-1的合成
将0.315g中间体I和0.25g中间体ii加入到5mL三氟乙醇中，充分搅拌溶解后，加入1mol·L-1盐酸溶液4mL，90℃下反应2.5小时，减压蒸馏除去溶剂后，***洗涤粗产物除去未反应的中间体I，硅胶柱层析纯化剩余粗产物得蓝色固体，产率为45％。核磁1H NMR(500MHz,DMSO)δ8.73(s,1H),8.41(d,J＝7.2Hz,1H),7.69(d,J＝21.7Hz,4H),7.26(s,1H),6.98(s,1H),3.57(d,J＝45.7Hz,6H),2.24(t,J＝7.3Hz,2H),1.80–1.66(m,2H),1.65–1.53(m,2H),1.50–1.38(m,2H),1.18(dd,J＝18.4,11.5Hz,6H).13C NMR(101MHz,DMSO)δ174.88,158.72,153.56,151.24,140.26,137.26,134.21,133.69,132.47,131.72,131.67,130.03,125.18,124.74,124.09,123.54,117.72,105.85,103.69,45.57,44.34,34.08,28.61,26.46,24.69,13.14.
(2-2)苯并吩硒嗪2-2的合成
将0.4g中间体II和0.25g中间体ii加入到5mL三氟乙醇中，充分搅拌溶解后，加入1mol·L-1盐酸溶液4mL，90℃下反应2.5小时，减压蒸馏除去溶剂后，***洗涤粗产物除去未反应的中间体II，硅胶柱层析纯化剩余粗产物得蓝色固体，产率为40％。核磁1H NMR(500MHz,DMSO)δ8.73(s,1H),8.41(d,J＝7.2Hz,1H),7.69(d,J＝21.7Hz,4H),7.26(s,1H),6.98(s,1H),3.57(d,J＝45.7Hz,6H),2.24(t,J＝7.3Hz,2H),1.80–1.66(m,2H),1.65–1.53(m,2H),1.50–1.38(m,2H),1.18(dd,J＝18.4,11.5Hz,6H).13C NMR(101MHz,DMSO)δ174.88,158.72,153.56,151.24,140.26,137.26,134.21,133.69,132.47,131.72,131.67,130.03,125.18,124.74,124.09,123.54,117.72,105.85,103.69,45.57,44.34,34.08,28.61,26.46,24.69,13.14.
苯并吩硒嗪光敏剂2-1、2-2的性能测定：
(1)苯并吩硒嗪光敏剂2-1、2-2吸收和荧光光谱检测
使用上述实施例2合成的化合物2-1、2-2加入到3mL甲醇溶剂中，终浓度为5μM，测定其紫外吸收光谱和荧光发射光谱。测试结果显示，苯并吩硒嗪光敏剂2-1和2-2的最大吸收波长为661nm(如图1所示)，最大发射波长为702nm(如图2所示)，处于近红外区域。可以作为近红外激发的光敏剂。所用仪器分别是AgIIlent 8453紫外分光光度计和AgIIlent CaryEclIIpse荧光分光光度计。
(2)苯并吩硒嗪光敏剂2-1、2-2单线态氧产生测定
使用上述实施例2合成的化合物2-1、2-2加入到3mL甲醇溶剂中，终浓度为5μM，再加入1，3-二苯基异苯并呋喃(DPBF)，调节DPBF在上述溶液中的吸光度为1.0左右，混合均匀。随后用660nm红光照射，并迅速测定其紫外吸收曲线。根据DPBF在411nm处的吸光度值变化，绘制吸光度与时间的相关性曲线，采用亚甲基蓝(MB)作为参比，使用如下公式，计算其单线态氧量子产率。
Figure BDA0001370526430000181
经计算可得，光敏剂2-1、2-2的单线态氧量子产量分别为0.78和0.73。图3为光敏剂在甲醇溶液中，660nm光照条件下，单线态氧产生过程中，DPBF吸收衰减曲线。所用仪器分别是AgIIlent 8453紫外分光光度计，光源为300W氙灯光源。
(3)苯并吩硒嗪光敏剂2-1、2-2体外细胞抗癌测试
将MCF-7(人乳腺癌细胞)用0.25％的胰蛋白酶消化，然后用含有10％胎牛血清的DMEM培养液制备成单个细胞悬液于96孔的培养板中，保证每个孔板的培养液体积为100μL，以每孔5000个细胞的密度接种，然后将培养板放入细胞培养箱中孵育24小时，培养箱的环境为温度37℃，CO2浓度为5％，饱和湿度。在孔板中加入100μL不同浓度(5、2.5、1.25、0.625、0.32、0.16、0.08、0.04、0.02μM)的2-1和2-2，相同条件下继续孵育1小时，对于光毒性测试，96孔板用660nm光源照射10min后，放于上述培养环境中继续培养12小时，而对于暗毒性测试，则不需要光照直接培养12小时。随后在每孔中加入浓度为5mg/mL的MTT溶液20μL，在培养箱中继续孵育4小时。去除孔板中的培养液，将染料溶解在200μL的DMSO溶液中，移入细胞培养皿中，摇摆机上震荡10分钟，然后用酶标仪测定其在波长490nm处的吸光度。细胞的存活率使用下式来计算，从而评价2-1和2-2的细胞生物毒性。结果如图5所示。
Figure BDA0001370526430000182
其中，Ai为第i组数据的吸光度(i＝1,2,...，n)，
Figure BDA0001370526430000183
为不药物的对照孔的平均吸光度，平行实验大于3次。
实施例3
苯并吩噻嗪和苯并吩硒嗪光敏剂与COX-2抑制剂吲哚美辛相连接的衍生物1-1-IMC、2-1-IMC的合成：
Figure BDA0001370526430000191
(1)苯并吩噻嗪光敏剂1-1与COX-2抑制剂吲哚美辛相连接的衍生物1-1-IMC的合成
将苯并吩噻嗪1-1(120mg)，吲哚美辛(110.23mg)，1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺(EDC)(70mg)，HOBt·H2O(70mg)以及4-甲基吡啶(45mg)加入到10mL DMF溶液中，室温下搅拌反应24小时，停止反应，减压蒸出大部分溶剂，柱色谱分离得深蓝色固体产品，收率66％。
核磁1H NMR(500MHz,CDCl3)δ10.94(s,1H),9.02(s,1H),8.92(d,J＝7.8Hz,1H),7.92(d,J＝9.3Hz,1H),7.73(d,J＝7.6Hz,2H),7.61(d,J＝8.3Hz,2H),7.41(d,J＝8.3Hz,2H),7.34(s,1H),7.09(s,2H),6.95(s,1H),6.85(d,J＝9.0Hz,2H),6.58(d,J＝8.9Hz,1H),3.79(s,3H),3.71(s,4H),3.59(d,J＝7.0Hz,4H),3.25(s,2H),2.35(s,3H),1.81(s,2H),1.50(s,2H),1.42(s,4H),1.33(t,J＝7.0Hz,7H).13C NMR(126MHz,CDCl3)δ170.83,168.32,156.12,154.50,150.41,140.30,139.02,137.00,135.96,135.69,134.08,133.51,132.10,131.46,131.14,130.99,130.89,130.51,130.22,129.04,128.69,126.04,125.15,125.09,125.01,115.87,114.89,114.14,111.92,111.22,104.50,102.90,101.49,65.86,55.87,45.63,43.86,39.08,32.08,29.71,28.79,28.45,27.18,25.85,25.65,15.24,14.15,13.65,12.75,0.00.
(2)苯并吩硒嗪光敏剂2-1与COX-2抑制剂吲哚美辛相连接的衍生物2-1-IMC的合成
将苯并吩硒嗪2-1(126mg)，吲哚美辛(110.23mg)，1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺(EDC)(70mg)，HOBt·H2O(70mg)以及4-甲基吡啶(45mg)加入到10mL DMF溶液中，室温下搅拌反应24小时，停止反应，减压蒸出大部分溶剂，柱色谱分离得深蓝色固体产品，收率80％。
核磁1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.85(d,J＝8.1Hz,1H),8.80(s,1H),7.92(d,J＝9.3Hz,1H),7.70(d,J＝7.6Hz,1H),7.67–7.63(m,1H),7.59(d,J＝8.3Hz,3H),7.40(d,J＝8.4Hz,2H),7.21(dd,J＝13.2,6.7Hz,2H),7.05(s,2H),7.00(d,J＝9.3Hz,1H),6.81(d,J＝9.0Hz,1H),6.57(dd,J＝9.0,2.2Hz,1H),3.76(s,3H),3.69(s,2H),3.55(d,J＝7.0Hz,4H),3.22(s,2H),2.33(s,3H),1.75(s,2H),1.44(d,J＝16.5Hz,2H),1.31(t,J＝7.0Hz,11H).13CNMR(126MHz,CDCl3)δ168.29,156.10,153.80,150.14,143.73,139.05,138.69,135.99,134.59,134.53,134.02,132.21,132.00,131.12,130.94,130.87,129.91,129.04,125.72,125.42,124.87,124.60,117.76,115.47,114.89,114.02,111.87,111.07,107.55,106.82,101.45,55.82,45.61,44.08,39.12,32.05,29.70,28.83,28.53,25.86,25.67,13.59,12.80,0.00.
光敏剂衍生物1-1-IMC、2-1-IMC的性能测试：
(1)光敏剂衍生物1-1-IMC、2-1-IMC的吸收和荧光光谱检测
使用上述实施例3合成的化合物1-1-IMC、2-1-IMC加入到3mL甲醇溶剂中，终浓度为5μM，测定其紫外吸收光谱和荧光发射光谱。测试结果显示，1-1-IMC和2-1-IMC的最大吸收波长分别为654nm和662nm(图1)，最大发射波长为692nm和703nm(图2)，处于近红外区域，可以作为近红外激发的光敏剂。所用仪器分别是AgIIlent 8453紫外分光光度计和AgIIlent Cary EclIIpse荧光分光光度计。
(2)光敏剂衍生物1-1-IMC、2-1-IMC的单线态氧产生测定
使用上述实施例3合成的化合物1-1-IMC、2-1-IMC加入到3mL甲醇溶剂中，终浓度为5μM，再加入1，3-二苯基异苯并呋喃(DPBF)，调节DPBF在上述溶液中的吸光度为1.0左右，混合均匀。随后用660nm红光照射，并迅速测定其紫外吸收曲线。根据DPBF在411nm处的吸光度值变化，绘制吸光度与时间的相关性曲线，采用亚甲基蓝(MB)作为参比，使用如下公式，计算其单线态氧量子产率。
Figure BDA0001370526430000201
经计算可得，光敏剂1-1-IMC、2-1-IMC的单线态氧量子产量分别为0.04和0.82。图3为光敏剂在甲醇溶液中，660nm光照条件下，单线态氧产生过程中DPBF吸收衰减曲线。所用仪器分别是AgIIlent 8453紫外分光光度计，光源为300W氙灯光源。
(3)光敏剂衍生物1-1-IMC、2-1-IMC的体外细胞抗癌测试
将MCF-7(人乳腺癌细胞)用0.25％的胰蛋白酶消化，然后用含有10％胎牛血清的DMEM培养液制备成单个细胞悬液于96孔的培养板中，保证每个孔板的培养液体积为100μL，以每孔5000个细胞的密度接种，然后将培养板放入细胞培养箱中孵育24小时，培养箱的环境为温度37℃，CO2浓度为5％，饱和湿度。在孔板中加入100μL不同浓度(5、2.5、1.25、0.625、0.32、0.16、0.08、0.04、0.02μM)的1-1-IMC和2-1-IMC，相同条件下继续孵育1小时，对于光毒性测试，96孔板用660nm光源照射10min后，放于上述培养环境中继续培养12小时，而对于暗毒性测试，则不需要光照直接培养12小时。随后在每孔中加入浓度为5mg/mL的MTT溶液20μL，在培养箱中继续孵育4小时。去除孔板中的培养液，将染料溶解在200μL的DMSO溶液中，移入细胞培养皿中，摇摆机上震荡10分钟，然后用酶标仪测定其在波长490nm处的吸光度。细胞的存活率使用下式来计算，从而评价1-1-IMC和2-1-IMC的细胞生物毒性。结果如图6所示。
Figure BDA0001370526430000211
其中，Ai为第i组数据的吸光度(i＝1,2,...，n)，
Figure BDA0001370526430000212
为不加药物的对照孔的平均吸光度，平行实验大于3次。
实施例4
苯并吩噻嗪光敏剂与生物素相连接的衍生物1-1-Biotin的合成：
Figure BDA0001370526430000213
苯并吩噻嗪光敏剂靶向衍生物1-1-Biotin的合成
将苯并吩噻嗪1-1(120mg)，生物素(125mg)，1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺(EDC)(70mg)，HOBt·H2O(70mg)以及4-甲基吡啶(45mg)加入到10mL DMF溶液中，室温下搅拌反应24小时，停止反应，减压蒸出大部分溶剂，柱色谱分离得深蓝色固体产品，收率52％。
核磁1H NMR(500MHz,DMSO)δ10.62(s,1H),8.90(d,J＝8.1Hz,1H),8.70(d,J＝8.0Hz,1H),7.90(dd,J＝12.8,7.4Hz,2H),7.82(dd,J＝13.8,6.2Hz,2H),7.48(s,1H),7.32(s,2H),6.38(d,J＝23.4Hz,2H),4.41–4.21(m,1H),4.10(s,1H),3.80–3.54(m,6H),3.15(s,1H),3.04(d,J＝5.6Hz,3H),2.78(dd,J＝12.3,4.9Hz,1H),2.56(d,J＝12.4Hz,1H),2.05(t,J＝7.2Hz,2H),1.75(d,J＝6.5Hz,2H),1.60(d,J＝4.4Hz,1H),1.54–1.38(m,7H),1.35(d,J＝5.6Hz,2H),1.22(d,J＝7.0Hz,6H).13C NMR(126MHz,DMSO)δ171.82,162.66,153.06,150.63,139.45,136.60,133.92,133.13,131.81,131.12,130.90,129.49,124.61,123.75,116.98,106.90,105.34,103.37,61.02,59.17,55.41,45.03,44.07,40.03,39.95,39.86,39.79,39.69,39.62,39.52,39.36,39.19,39.02,38.22,35.18,29.07,28.41,28.17,28.02,26.10,26.07,25.32,12.63.
衍生物1-1-Biotin的性能测定
(1)衍生物1-1-Biotin的吸收和荧光光谱检测
使用上述实施例4合成的化合物1-1-Biotin加入到3mL二氯甲烷溶剂中，终浓度为5M，测定其紫外吸收光谱和荧光发射光谱。测试结果显示，1-1-Biotin的最大吸收波长分别为652nm(如图7所示)，最大发射波长为681nm(如图8所示)，处于近红外区域，可以作为近红外激发的光敏剂。所用仪器分别是AgIIlent 8453紫外分光光度计和AgIIlent CaryEclIIpse荧光分光光度计。
(2)苯并吩噻嗪和生物素相连接的衍生物1-1-Biotin的单线态氧产生测定
使用上述实施例4合成的化合物1-1-Biotin加入到3mL二氯甲烷溶剂中，终浓度为5μM，再加入1，3-二苯基异苯并呋喃(DPBF)，调节DPBF在上述溶液中的吸光度为1.0左右，混合均匀。随后用660nm红光照射，并迅速测定其紫外吸收曲线。根据DPBF在411nm处的吸光度值变化，绘制吸光度与时间的相关性曲线，采用亚甲基蓝(MB)作为参比，使用如下公式，计算其单线态氧量子产率。
Figure BDA0001370526430000221
经计算可得，光敏剂1-1-Biotin的单线态氧量子产量分别为0.04。图9为光敏剂在甲醇溶液中，660nm光照条件下，单线态氧产生过程中DPBF吸收衰减曲线。所用仪器分别是AgIIlent 8453紫外分光光度计，光源为300W氙灯光源。
(3)苯并吩噻嗪和生物素相连接的衍生物1-1-Biotin的体外细胞抗癌测试
将HepG2(肝癌细胞，细胞表面生物素受体过表达)和COS-7(非洲绿猴肾细胞，细胞表面生物素受体低表达)用0.25％的胰蛋白酶消化，然后用含有10％胎牛血清的DMEM培养液制备成单个细胞悬液于96孔的培养板中，保证每个孔板的培养液体积为100μL，以每孔5000个细胞的密度接种，然后将培养板放入细胞培养箱中孵育24小时，培养箱的环境为温度37℃，CO2浓度为5％，饱和湿度。在孔板中加入100μL不同浓度的1-1-Biotin，相同条件下继续孵育30min，对于光毒性测试，96孔板用660nm光源照射10min后，放于上述培养环境中继续培养12小时，而对于暗毒性测试，则不需要光照直接培养12小时。随后在每孔中加入浓度为5mg/mL的MTT溶液20μL，在培养箱中继续孵育4小时。去除孔板中的培养液，将染料溶解在200μL的DMSO溶液中，移入细胞培养皿中，摇摆机上震荡10分钟，然后用酶标仪测定其在波长490nm处的吸光度。细胞的存活率使用下式来计算，从而评价1-1-Biotin的细胞生物毒性。
Figure BDA0001370526430000231
其中，Ai为第i组数据的吸光度(i＝1,2,...，n)，
Figure BDA0001370526430000232
为不加药物的对照孔的平均吸光度，平行实验大于3次。
由图10可以看出，1-1-Biotin对HepG2(肝癌细胞)和COS-7(非洲绿猴肾细胞)两种细胞株的暗毒性都很低。然而，光毒性却有很大的差别，用660nm LED光源照射10min后,HepG2细胞大量死亡；相对而言，COS-7细胞成活率依然很高(如图11所示)。结果显示1-1-Biotin对生物素受体过表达的HepG2细胞的杀伤效果要明显高于生物素受体低表达的COS-7细胞。说明苯并吩噻嗪和生物素相连接的衍生物1-1-Biotin对于生物素过表达的细胞具有一定的选择性，可以达到靶向杀伤肿瘤细胞的效果。
(4)苯并吩噻嗪和生物素相连接的衍生物1-1-Biotin的体外细胞选择性测试。
首先将活的HepG2细胞和COS-7细胞共同在细胞培养皿中共培养24h，随后加入1μM的1-1-Biotin或1-1，继续孵育1h。染色完毕后，用无血清培养基洗涤三次，再加入2mL新鲜的培养基，随后在激光共聚焦扫描显微镜下进行荧光观察。激发波长为635nm，荧光接受通道为655nm～755nm。图12为相应的测试结果，由图可以看出，1-1-Biotin能够特异性的靶向进入生物素受体过表达的HepG2细胞，COS-7细胞中1-1-Biotin的摄入却很少；而苯并吩噻嗪光敏剂1-1却没有这种选择性。说明生物素的连接起到了靶向癌细胞的效果。

Claims (9)

1.一类光敏剂，是结构如通式I的化合物：
Figure FDA0002456816700000011
通式I中：
X选自S或Se；
Y选自卤素离子、ClO4 -、PF6 -、BF4 -、CH3COO-或OTs-中的任意一种；
R1和R2各自独立地选自H、烷基、烷氧基、烷基酰胺基、烷基叠氮基、烷基炔基、烷基氨基、烷基磺酸基、烷基羟基和烷基羧基中的一种；
R3选自氨基、羧基、羟基或叠氮基；
L1为连接链，选自-(CH2)m-或-(CH2CH2O)n-；
其中，m为5～20的整数，n为2～20的整数。
2.根据权利要求1所述的光敏剂，其特征在于，所述的R1和R2各自独立的选自H、C1-5烷基、C1-5烷氧基、C2-5的烷基炔基、C2-6烷基磺酰基、C2-6烷基叠氮基。
3.根据权利要求1所述的光敏剂，其特征在于，所述的m或n各自独立地是5、6、7或8。
4.根据权利要求1所述的光敏剂，其特征在于，所述的通式I的化合物选自：
Figure FDA0002456816700000012
5.权利要求1所述的光敏剂在制备抗肿瘤药物中的应用。
6.权利要求1所述的光敏剂衍生物，具有通式II的结构：
Figure FDA0002456816700000021
其中，R4为抗癌化疗药物分子或具有肿瘤靶向功能的分子药物。
7.根据权利要求6所述的光敏剂衍生物，其特征在于，所述R4选自a1～a10：
Figure FDA0002456816700000022
Figure FDA0002456816700000031
8.根据权利要求6所述的光敏剂的衍生物，所述衍生物选自以下化合物：
Figure FDA0002456816700000032
Figure FDA0002456816700000041
9.权利要求6所述的光敏剂衍生物在制备抗肿瘤药物中的应用。
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