CN107375208A - 一种含有托烷司琼的注射用组合物 - Google Patents

一种含有托烷司琼的注射用组合物 Download PDF

Info

Publication number
CN107375208A
CN107375208A CN201710799289.1A CN201710799289A CN107375208A CN 107375208 A CN107375208 A CN 107375208A CN 201710799289 A CN201710799289 A CN 201710799289A CN 107375208 A CN107375208 A CN 107375208A
Authority
CN
China
Prior art keywords
tropisetron
injection
parenteral solution
drug
take
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CN201710799289.1A
Other languages
English (en)
Inventor
不公告发明人
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Tianjin Double Medicine Technology Co Ltd
Original Assignee
Tianjin Double Medicine Technology Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Tianjin Double Medicine Technology Co Ltd filed Critical Tianjin Double Medicine Technology Co Ltd
Priority to CN201710799289.1A priority Critical patent/CN107375208A/zh
Publication of CN107375208A publication Critical patent/CN107375208A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/08—Solutions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/46—8-Azabicyclo [3.2.1] octane; Derivatives thereof, e.g. atropine, ***e
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/10—Alcohols; Phenols; Salts thereof, e.g. glycerol; Polyethylene glycols [PEG]; Poloxamers; PEG/POE alkyl ethers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/16—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing nitrogen, e.g. nitro-, nitroso-, azo-compounds, nitriles, cyanates
    • A61K47/18—Amines; Amides; Ureas; Quaternary ammonium compounds; Amino acids; Oligopeptides having up to five amino acids
    • A61K47/183—Amino acids, e.g. glycine, EDTA or aspartame
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)

Abstract

本发明为增加托烷司琼注射液在长期存储过程中的稳定性，降低原料药托烷司琼在存储过程中降解，生成杂质A和杂质B。通过在注射液中添加天冬氨酸及其钠盐，有效抑制了托烷司琼的降解。同时提供了稳定的pH值环境，进一步增强了最终制剂的存储稳定性。同时，注射液在长期存储过程中原料药的盐型容易解离析出，生成不溶性微粒，造成可见异物不合格，通过在注射液中应用结晶抑制剂甘油，有效地解决了这一问题。同时甘油作为小分子，还起到渗透压调节的作用。所得托烷司琼注射液制备方法简单，可采用常规制备方法生产，具有容易产业化、生产效率高、稳定性好、质量可控等显著优点。

Description

一种含有托烷司琼的注射用组合物
技术领域
本发明属于医药技术领域，具体涉及一种含有托烷司琼的注射用组合物及其制备方法和用途。
背景技术
随着人类生活环境、生活水平和生活方式的变化以及医学的进步，疾病谱发生了显著的变化，一般性传染病逐渐被控制，而恶性肿瘤则成为严重影响人类生命和生活水平的常见重大疾病之一。据世界卫生组织资料显示，全世界每年新增肿瘤患者l000多万，死亡600多万。我国每年新增160多万，死亡130多万。目前，中国乃至全世界，癌症已成为导致人口死亡的另一大原因。
在过去的数十年时间里出现了治疗癌症的许多方法，包括激素治疗，化学治疗，免疫治疗，基因治疗，手术治疗，放射治疗等，其中手术，放射和化学三种治疗方法仍然是传统而有效的治疗手段。
化学药物治疗是肿瘤诊疗发展最快的一个领域。从八十年代初至今，癌症的研究和治疗已经取得了相当大的进展，逐渐形成了目前治疗癌症最为有效和最为重要的治疗方法。然而目前在使用的化疗药物在杀死肿瘤细胞的同时表现出一定的毒副作用，化疗药物作为一种毒性物质会损伤正常的组织细胞，其毒副作用具有多样性，但是大多数的化疗病人均会出现不同程度的恶心、呕吐等消化道反应。严重呕吐者引起脱水、代谢紊乱进而导致电解质、酸碱平衡失调、低钠、低钾、代谢性酸中毒，甚至循环衰竭，导致其依从性降低，最终选择停止治疗甚至放弃治疗，从而延误了最佳的治疗时机。因此，对化疗药物引起消化道反应的机理进行深入研究，并及时研制出有效的控制放、化疗患者恶心、呕吐的药物具有重要临床意义。
从1980年至今，用于止吐的药物主要有抗精神病类、皮质类固醇类、甲氧氯普胺等。类固醇类止吐药最早使用于1979年，在5-HT3受体拮抗药问世之前，一直与大剂量的甲氧氯普胺联合使用，以增加疗效和减少副作用。但甲氧氯普胺因其锥体外系副作用较明显，在临床上已被限制使用。由于类固醇类止吐药药效的局限性，第一代新型5-HT3受体拮抗药昂丹司琼(Ondansetron)于1987年问世。一批5-HT3拮抗剂的衍生物相继进入止吐药市场，并逐渐成为国际、国内市场的主流止吐药，以托烷司琼(Tropisetron)、阿扎司琼(Azasetron)、格拉司琼(Granisetron)，多拉司琼(Dolasetron)等为主要代表药物，具有中效、高选择性的镇吐止呕作用。
研究证明，新型5-HT3受体拮抗剂对治疗抗癌化疗药，尤其是顺铂所致的呕吐安全、有效。因此，5-HT3受体拮抗剂逐渐取代了皮质固醇类止吐药，被广泛用于癌症放化疗、麻醉及术后所致的恶心和呕吐，并占据了市场的绝对主导地位。
从临床应用情况和市场份额分析看，5-HT3受体拮抗剂占据了止吐药物的绝对主导地位，已成为治疗放、化疗致吐的最佳药物，其合并市场份额在国内高达98％以上。据估计， 5-HT3受体拮抗剂类药物的年销售额约为15亿美元并且相对于前几类止吐药，无多巴胺受体、胆碱能受体、组胺受体拮抗剂，椎体外系反应等副作用。
托烷司琼是由瑞士Sandoz公司研制开发，是继昂丹西酮和格拉司琼之后上市的第三个5-HT3受体拮抗剂，1992年盐酸托烷司琼首次在荷兰上市。
托烷司琼是一种外周神经原及中枢神经***5-羟色胺3(5-HT3)受体的强效、高选择性竞争拮抗剂。某些物质包括一些化疗药可激发内脏粘膜的类嗜铬细胞释放出5-羟色胺，从而诱发伴恶心的呕吐反射。该药物主要通过选择性地阻断外周神经原突触前5-HT3受体而抑制呕吐反射，另外，其止吐作用也可能与其通过对中枢5-HT3受体的直接阻断而抑制最后区的迷走神经的刺激作用有关。
盐酸托烷司琼代谢正常者的消除半衰期(β相)约为7～10小时，在代谢不良者中，该值可能延长至45小时。本品的总体清除率约为1升/分钟，其中经肾清除的约为10％。在代谢不良的患者中，尽管经肾清除的比例不变，但总体清除率却降为0.1～0.2升/分钟。这种降低可导致消除半衰期延长约4～5倍、AUC值提高5～7倍，而Cmax和分布容积与正常代谢者无显著差别。在代谢不良者中，经尿液排出的药物原型比例较代谢正常者大。
托烷司琼(Tropisetron)，化学名称为：3-吲哚甲酸(8-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]-3α- 辛基)酯，分子式为C17H20N2O2，CAS登记号为89565-68-4，分子量为284.15，结构如下：
托烷司琼常见的药用盐为盐酸盐，枸橼酸盐，甲磺酸盐。
从上述结构可以看出，托烷司琼结构中存在酯键，容易水解，生成相应杂质，如下：杂质A：1H-吲哚-3-甲酸
杂质B：托品醇
杂质的生成，会大大降低多拉司琼制剂的质量，同时还会带来不可预知的副作用。故应尽可能的将其降到最低水平。
此外托烷司琼盐在水溶液中不稳定，长时间放置，部分盐水解分离，产生不溶性可见异物，影响药品质量，降低疗效，所以适宜制成冻干粉。目前国内已经有盐酸托烷司琼粉针剂和注射液上市，粉针剂均为冷冻干燥，但复溶性不好，复溶后盐酸托烷司琼在水溶液中的含量下降较快，酸度变化明显，注射液长期放置澄明度不合格，pH值降低，稳定性较差。
氨基酸是构建生物机体的众多生物活性大分子之一，是构建细胞、修复组织的基础材料。氨基酸被人体用于制造抗体蛋白以对抗细菌和病毒的侵染，制造血红蛋白以传送氧气，制造酶和激素以维持和调节新陈代谢；氨基酸是制造精***的主体物质，是合成神经介质的不可缺少的前提物质；氨基酸能够为机体和大脑活动提供能源，氨基酸是一切生命之元。
通常根据氨基酸分子中所含氨基(-NH2)和羧基(-COOH)的数目，将其分为中性、酸性和碱性氨基酸三类，各类氨基酸的组成和性质有截然不同之处。
中性氨基酸含1个氨基和1个羧基，等电点一般在6.2-6.8之间；
酸性氨基酸含1个氨基和2个羧基，等电点约在2.8-3.2之间；
碱性氨基酸则含有2个氨基和1个羧基，等电点约在9.7-10.7之间。
酸性氨基酸:-NH2比-COOH数目少，等电点<7，包括天冬氨酸(Asp)、谷氨酸(Glu)。
发明内容
针对上述现有技术的缺陷，发明人经过深入研究，得到一种处方和工艺简单，稳定性和重现性更好的含有托烷司琼的注射用组合物。并给出制备工艺将其制备成注射液。从而达到显著增强托烷司琼注射液存储稳定性的目的。
该药物组合物的制备方法，方法简单，稳定好，易于工业化生产。
本发明所述组合物由主药成分托烷司琼，渗透压调节剂，缓冲剂，pH调节剂，注射用水组成，经过如下步骤进一步制备成注射剂：
1)取托烷司琼原料药，粉碎，备用；
2)取总体积80％的注射用水，依次溶解缓冲剂，渗透压调节剂；
3)取步骤2)所得溶液，加入步骤1)所得托烷司琼原料药粉末，搅拌，使溶解，得含药溶液①；
4)取步骤3)所得含药溶液①，添加注射用水至全量，调节pH值，得含药溶液②；
5)取步骤4)所得含药溶液②，以0.2％活性炭吸附热原，并过滤，得含药溶液③；
6)取步骤5)所得含药溶液③，灌装于中硼硅玻璃注射剂瓶中，加塞，扎铝盖，得托烷司琼注射液半成品；
7)取步骤6)所得托烷司琼注射液半成品，在121℃条件下，以流通蒸汽灭菌法，灭菌，使F0值大于8.0，得托烷司琼注射液成品。
其特征在于，所述缓冲剂为天冬氨酸及其钠盐，用量为2mg/ml-5mg/ml，最终制剂pH值为4.6-5.0。
所述托烷司琼为盐酸盐，枸橼酸盐，甲磺酸盐中的一种。
进一步的，所述粉碎的操作，为将原料药粉碎至细粉，即所得粉末能全部通过80目筛，并含能通过100目筛不少于95％的粉末。
所述渗透压调节剂为甘油，同时甘油可以起到稳定剂的作用，避免在长期存放过程中，由于盐的解离引起的原料药析出等原因引起的可见异物不合格。
所述pH调节剂为盐酸或氢氧化钠。
本专利所述注射液处方如下：
制备方法如下：
1)取托烷司琼原料药，粉碎至细粉，备用；
2)取总体积80％的注射用水，依次溶解天冬氨酸钠，甘油，0.1M HCl调节溶液pH值至4.6-5.0；
3)取步骤2)所得溶液，加入步骤1)所得托烷司琼原料药粉末，搅拌，使溶解，得含药溶液①；
4)取步骤3)所得含药溶液①，添加注射用水至全量，以0.1M HCl或NaOH水溶液调节pH值至4.6-5.0，得含药溶液②；
5)取步骤4)所得含药溶液②，以0.2％活性炭吸附热原，并过滤，得含药溶液③；
6)取步骤5)所得含药溶液③，灌装于中硼硅玻璃注射剂瓶中，加塞，扎铝盖，得托烷司琼注射液半成品；
7)取步骤6)所得托烷司琼注射液半成品，在121℃条件下，以流通蒸汽灭菌法，灭菌，使F0值大于8.0，得托烷司琼注射液成品。
本专利所述注射液进一步优选的处方如下：
制备方法如下：
1)取托烷司琼原料药，粉碎至细粉，备用；
2)取总体积80％的注射用水，依次溶解天冬氨酸钠，甘油，0.1M HCl调节溶液pH值至4.6-5.0；
3)取步骤2)所得溶液，加入步骤1)所得托烷司琼原料药粉末，搅拌，使溶解，得含药溶液①；
4)取步骤3)所得含药溶液①，添加注射用水至全量，以0.1M HCl或NaOH水溶液调节pH值至4.6-5.0，得含药溶液②；
5)取步骤4)所得含药溶液②，以0.2％活性炭吸附热原，并过滤，得含药溶液③；
6)取步骤5)所得含药溶液③，灌装于中硼硅玻璃注射剂瓶中，加塞，扎铝盖，得托烷司琼注射液半成品；
7)取步骤6)所得托烷司琼注射液半成品，在121℃条件下，以流通蒸汽灭菌法，灭菌，使F0值大于8.0，得托烷司琼注射液成品。
通过以下试验进一步说明本发明的技术效果。
本发明为增加托烷司琼注射液在长期存储过程中的稳定性，降低原料药托烷司琼在存储过程中降解，生成杂质A和杂质B。通过在注射液中添加天冬氨酸及其钠盐为缓冲剂，有效抑制了托烷司琼的降解。同时提供了稳定的pH值环境，进一步增强了最终制剂的存储稳定性。
同时，注射液在长期存储过程中原料药的盐型容易解离析出，生成不溶性微粒，造成可见异物不合格，通过在注射液中应用结晶抑制剂甘油，有效地解决了这一问题。同时甘油作为小分子，还起到渗透压调节的作用。
所得托烷司琼注射液制备方法简单，可采用常规制备方法生产，具有容易产业化、生产效率高、稳定性好、质量可控等显著优点。通过如下实验进一步说明本发明专利申请。
实验一：处方筛选
根据本发明专利申请的设计初衷，即向托烷司琼注射液中加入天冬氨酸钠，在维持注射液pH 值的同时，增强溶液的存储稳定性。加入甘油，在维持溶液渗透压的同时，抑制不溶性颗粒的形成。
据此甘油浓度设定为5.0％，用以维持溶液等渗或偏高渗。
同时虽然原料药托烷司琼水溶性较好，但是为了减少溶解时间，将其粉碎。
为了进一步增强最终制剂长期存储稳定性，将注射液pH值设定为4.6-5.0。
通过如下处方及工艺对注射液缓冲体系进行筛选，：
表1托烷司琼注射液处方筛选
说明：上表中盐酸托烷司琼投料，以托烷司琼计。
制备工艺：
1)取盐酸托烷司琼原料药，粉碎至细粉，备用；
2)取总体积80％的注射用水，依次溶解处方量醋酸钠/谷氨酸钠/天冬氨酸钠，甘油，以0.1M HCl或NaOH调节溶液pH值至4.6-5.0；
3)取步骤2)所得溶液，加入步骤1)所得托烷司琼原料药粉末，搅拌，使溶解，得含药溶液①；
4)取步骤3)所得含药溶液①，添加注射用水至全量，以0.1M HCl或NaOH调节pH值至4.6-5.0，得含药溶液②；
5)取步骤4)所得含药溶液②，以0.2％活性炭吸附热原，并过滤，得含药溶液③；
6)取步骤5)所得含药溶液③，灌装于中硼硅玻璃注射剂瓶中，加塞，扎铝盖，得托烷司琼注射液半成品。
实验结果分析
取上述处方1-9所得半成品注射液，置于流通蒸汽灭菌柜中，121℃，灭菌15min。冷却至室温，取样检测产品质量，所得结果如下表所示：
上述所得检测结果中，杂质A和杂质B的结果类似，经分析认为原因在于，在经过灭菌过程后，原料药盐酸托烷司琼分解同时产生等摩尔的杂质A和杂质B，并且杂质A和杂质 B分子量接近，在没有结果进一步降解的情况下，杂质A和杂质B的含量接近属正常现象。
如上表数据所示，在托烷司琼盐酸盐注射液处方中，加入了天冬氨酸钠的处方7-9，经过灭菌后，杂质A和杂质B的生成及总杂质被显著抑制。尝试将此性质拓展到托烷司琼其他盐型注射液处方中，得到如下表所示处方：
依据上述制备工艺制备处方11-16注射液半成品，并取上述处方11-16所得半成品注射液，置于流通蒸汽灭菌柜中，121℃，灭菌15min。冷却至室温，同上述实验，取样检测产品质量，所得结果如下表所示：
如上表数据所示，在将处方中的原料药由盐酸托烷司琼，替换为枸橼酸托烷司琼和甲磺酸托烷司琼后，天冬氨酸-天冬氨酸钠缓冲体系同样在起作用。即杂质A，杂质B和总杂质的生成均被抑制。
实验二低温实验
分别取处方7-9,11-16九个处方注射液溶液样品，分别于2～8℃放置2天，再在40℃放置2 天，如此循环三次，取样检测可见异物，判断是否有原料药析出。经检测，此九个处方的注射液，经过三个循环的低温试验，均未见可见异物异常。
将处方7-9,11-16进行推广，得到另外一个规格的注射液，两个规格注射液的处方如下：
说明：上述处方中托烷司琼为盐酸盐，枸橼酸盐和甲磺酸盐中的一种。
实验三6个月加速稳定性实验
分别取处方7-9,11-16九个托烷司琼注射液样品，即实施例2,4,6中5ml：5mg规格托烷司琼盐酸，枸橼酸，甲磺酸盐注射液样品及市售5ml:5mg规格注射液(赛格恩)10组样品分别编号A-J分别置40℃±2℃，75％±5％RH条件下存储12个月，分别于0月，1月，2月，3月， 6月，12月取样测定相关性质，得到相应数据，如下表所示。
表2九个托烷司琼注射液样品与市售注射液加速稳定性比较
由上表数据可以看出，依本发明所述处方和工艺制备的9个托烷司琼注射液，在40℃±2℃，75％±5％RH加速条件下，12个月存储后，其含量，有关物质均有所变化，但是含量均超过98.5％，杂质A，杂质B含量均小于0.3％，总杂质均低于0.7％，可见异物均合格；与之相对应，市售托烷司琼注射液(赛格恩)经过加速12个月存储后，其含量，杂质A，杂质 B含量以及总杂质含量均发生较大程度的变化，即含量低于95％，杂质A及杂质B分别增加至约1.5％，总杂质超过4％。
基于如上分析，依本发明所述处方和工艺制备的9个规格托烷司琼注射液样品在加速条件下，存储12个月后的数据显示，其稳定性优于市售注射液，尤其是杂质A，杂质B及总杂质的含量得到有效控制，由于实施例1,3,5处方和工艺与实施例2,4,5本质上相同，仅最后灌装体积不同，故认为实施例1,3,5所述处方和工艺同样达到了上述稳定性的技术效果。从而使得本发明具有突出的实质性特点和显著进步，并具有实用性。
具体实施方式
通过以下实验进一步说明本发明的有益效果。但并不局限于下述实施例，本领域的技术人员在本发明基础上所作的，不脱离本发明实质内容的等同替代或变换,亦均在本发明的保护范围之内。
实施例1 2mg/2ml盐酸托烷司琼注射液的制备
制备方法如下：
1)取托烷司琼原料药，粉碎至细粉，备用；
2)取总体积80％的注射用水，依次溶解天冬氨酸钠，甘油，0.1M HCl调节溶液pH值至4.6-5.0；
3)取步骤2)所得溶液，加入步骤1)所得托烷司琼原料药粉末，搅拌，使溶解，得含药溶液①；
4)取步骤3)所得含药溶液①，添加注射用水至全量，以0.1M HCl或NaOH水溶液调节pH值至4.6-5.0，得含药溶液②；
5)取步骤4)所得含药溶液②，以0.2％活性炭吸附热原，并过滤，得含药溶液③；
6)取步骤5)所得含药溶液③，灌装于中硼硅玻璃注射剂瓶中，加塞，扎铝盖，得托烷司琼注射液半成品；
7)取步骤6)所得托烷司琼注射液半成品，在121℃条件下，以流通蒸汽灭菌法，灭菌，使F0值大于8.0，得托烷司琼注射液成品。
实施例2 5mg/5ml盐酸托烷司琼注射液的制备
制备方法如下：
1)取托烷司琼原料药，粉碎至细粉，备用；
2)取总体积80％的注射用水，依次溶解天冬氨酸钠，甘油，0.1M HCl调节溶液pH值至4.6-5.0；
3)取步骤2)所得溶液，加入步骤1)所得托烷司琼原料药粉末，搅拌，使溶解，得含药溶液①；
4)取步骤3)所得含药溶液①，添加注射用水至全量，以0.1M HCl或NaOH水溶液调节pH值至4.6-5.0，得含药溶液②；
5)取步骤4)所得含药溶液②，以0.2％活性炭吸附热原，并过滤，得含药溶液③；
6)取步骤5)所得含药溶液③，灌装于中硼硅玻璃注射剂瓶中，加塞，扎铝盖，得托烷司琼注射液半成品；
7)取步骤6)所得托烷司琼注射液半成品，在121℃条件下，以流通蒸汽灭菌法，灭菌，使F0值大于8.0，得托烷司琼注射液成品。
实施例3 2mg/2ml枸橼酸托烷司琼注射液的制备
制备方法如下：
1)取托烷司琼原料药，粉碎至细粉，备用；
2)取总体积80％的注射用水，依次溶解天冬氨酸钠，甘油，0.1M HCl调节溶液pH值至4.6-5.0；
3)取步骤2)所得溶液，加入步骤1)所得托烷司琼原料药粉末，搅拌，使溶解，得含药溶液①；
4)取步骤3)所得含药溶液①，添加注射用水至全量，以0.1M HCl或NaOH水溶液调节pH值至4.6-5.0，得含药溶液②；
5)取步骤4)所得含药溶液②，以0.2％活性炭吸附热原，并过滤，得含药溶液③；
6)取步骤5)所得含药溶液③，灌装于中硼硅玻璃注射剂瓶中，加塞，扎铝盖，得托烷司琼注射液半成品；
7)取步骤6)所得托烷司琼注射液半成品，在121℃条件下，以流通蒸汽灭菌法，灭菌，使F0值大于8.0，得托烷司琼注射液成品。
实施例4 5mg/5ml枸橼酸托烷司琼注射液的制备
制备方法如下：
1)取托烷司琼原料药，粉碎至细粉，备用；
2)取总体积80％的注射用水，依次溶解天冬氨酸钠，甘油，0.1M HCl调节溶液pH值至4.6-5.0；
3)取步骤2)所得溶液，加入步骤1)所得托烷司琼原料药粉末，搅拌，使溶解，得含药溶液①；
4)取步骤3)所得含药溶液①，添加注射用水至全量，以0.1M HCl或NaOH水溶液调节pH值至4.6-5.0，得含药溶液②；
5)取步骤4)所得含药溶液②，以0.2％活性炭吸附热原，并过滤，得含药溶液③；
6)取步骤5)所得含药溶液③，灌装于中硼硅玻璃注射剂瓶中，加塞，扎铝盖，得托烷司琼注射液半成品；
7)取步骤6)所得托烷司琼注射液半成品，在121℃条件下，以流通蒸汽灭菌法，灭菌，使F0值大于8.0，得托烷司琼注射液成品。
实施例5 2mg/2ml甲磺酸托烷司琼注射液的制备
制备方法如下：
1)取托烷司琼原料药，粉碎至细粉，备用；
2)取总体积80％的注射用水，依次溶解天冬氨酸钠，甘油，0.1M HCl调节溶液pH值至4.6-5.0；
3)取步骤2)所得溶液，加入步骤1)所得托烷司琼原料药粉末，搅拌，使溶解，得含药溶液①；
4)取步骤3)所得含药溶液①，添加注射用水至全量，以0.1M HCl或NaOH水溶液调节pH值至4.6-5.0，得含药溶液②；
5)取步骤4)所得含药溶液②，以0.2％活性炭吸附热原，并过滤，得含药溶液③；
6)取步骤5)所得含药溶液③，灌装于中硼硅玻璃注射剂瓶中，加塞，扎铝盖，得托烷司琼注射液半成品；
7)取步骤6)所得托烷司琼注射液半成品，在121℃条件下，以流通蒸汽灭菌法，灭菌，使F0值大于8.0，得托烷司琼注射液成品。
实施例6 5mg/5ml甲磺酸托烷司琼注射液的制备
制备方法如下：
1)取托烷司琼原料药，粉碎至细粉，备用；
2)取总体积80％的注射用水，依次溶解天冬氨酸钠，甘油，0.1M HCl调节溶液pH值至4.6-5.0；
3)取步骤2)所得溶液，加入步骤1)所得托烷司琼原料药粉末，搅拌，使溶解，得含药溶液①；
4)取步骤3)所得含药溶液①，添加注射用水至全量，以0.1M HCl或NaOH水溶液调节pH值至4.6-5.0，得含药溶液②；
5)取步骤4)所得含药溶液②，以0.2％活性炭吸附热原，并过滤，得含药溶液③；
6)取步骤5)所得含药溶液③，灌装于中硼硅玻璃注射剂瓶中，加塞，扎铝盖，得托烷司琼注射液半成品；
7)取步骤6)所得托烷司琼注射液半成品，在121℃条件下，以流通蒸汽灭菌法，灭菌，使F0值大于8.0，得托烷司琼注射液成品。

Claims (8)

1.一种含有托烷司琼的注射用组合物由主药成分托烷司琼，渗透压调节剂，缓冲剂，pH调节剂，注射用水组成，经过如下步骤进一步制备成注射剂：
1)取托烷司琼原料药，粉碎，备用；
2)取总体积80％的注射用水，依次溶解缓冲剂，渗透压调节剂；
3)取步骤2)所得溶液，加入步骤1)所得托烷司琼原料药粉末，搅拌，使溶解，得含药溶液①；
4)取步骤3)所得含药溶液①，添加注射用水至全量，调节pH值，得含药溶液②；
5)取步骤4)所得含药溶液②，以0.2％活性炭吸附热原，并过滤，得含药溶液③；
6)取步骤5)所得含药溶液③，灌装于中硼硅玻璃注射剂瓶中，加塞，扎铝盖，得托烷司琼注射液半成品；
7)取步骤6)所得托烷司琼注射液半成品，在121℃条件下，以流通蒸汽灭菌法，灭菌，使F0值大于8.0，得托烷司琼注射液成品；
其特征在于，所述缓冲剂为天冬氨酸及其钠盐，用量为2mg/ml-5mg/ml，最终制剂pH值为4.6-5.0。
2.如权利要求1所述含有托烷司琼的注射用组合物，其特征在于，所述粉碎的操作，为将原料药粉碎至细粉，即所得粉末能全部通过80目筛，并含能通过100目筛不少于95％的粉末。
3.如权利要求2所述含有托烷司琼的注射用组合物，其特征在于，所述渗透压调节剂为甘油，所述pH调节剂为盐酸或氢氧化钠。
4.如权利要求3所述含有托烷司琼的注射用组合物，其特征在于，所述注射液处方如下：
5.如权利要求3所述含有托烷司琼的注射用组合物，其特征在于，所述注射液处方如下：
6.如权利要求3所述含有托烷司琼的注射用组合物，其特征在于，所述注射液处方如下：
7.权利要求1-6任一含有托烷司琼的注射用组合物，其特征在于，所述托烷司琼为盐酸盐，枸橼酸盐，甲磺酸盐中的一种。
8.权利要求1-6任一含有托烷司琼的注射用组合物，其特征在于，所述注射液制备方法如下：
1)取托烷司琼原料药，粉碎至细粉，备用；
2)取总体积80％的注射用水，依次溶解天冬氨酸钠，甘油，0.1M HCl调节溶液pH值至4.6-5.0；
3)取步骤2)所得溶液，加入步骤1)所得托烷司琼原料药粉末，搅拌，使溶解，得含药溶液①；
4)取步骤3)所得含药溶液①，添加注射用水至全量，以0.1M HCl或NaOH水溶液调节pH值至4.6-5.0，得含药溶液②；
5)取步骤4)所得含药溶液②，以0.2％活性炭吸附热原，并过滤，得含药溶液③；
6)取步骤5)所得含药溶液③，灌装于中硼硅玻璃注射剂瓶中，加塞，扎铝盖，得托烷司琼注射液半成品；
7)所得托烷司琼注射液半成品，在121℃条件下，以流通蒸汽灭菌法，灭菌，使F0值大于8.0，得托烷司琼注射液成品。
CN201710799289.1A 2017-09-07 2017-09-07 一种含有托烷司琼的注射用组合物 Pending CN107375208A (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201710799289.1A CN107375208A (zh) 2017-09-07 2017-09-07 一种含有托烷司琼的注射用组合物

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201710799289.1A CN107375208A (zh) 2017-09-07 2017-09-07 一种含有托烷司琼的注射用组合物

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN107375208A true CN107375208A (zh) 2017-11-24

Family

ID=60349546

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201710799289.1A Pending CN107375208A (zh) 2017-09-07 2017-09-07 一种含有托烷司琼的注射用组合物

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN107375208A (zh)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN112569185A (zh) * 2020-12-31 2021-03-30 辰欣药业股份有限公司 一种盐酸托烷司琼注射液的配方及制备方法

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101002777A (zh) * 2006-01-18 2007-07-25 广州白云山制药股份有限公司广州白云山制药总厂 一种含抗感染药物的注射溶液剂
CN104606130A (zh) * 2014-12-31 2015-05-13 康普药业股份有限公司 一种盐酸托烷司琼注射液及其制备方法

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101002777A (zh) * 2006-01-18 2007-07-25 广州白云山制药股份有限公司广州白云山制药总厂 一种含抗感染药物的注射溶液剂
CN104606130A (zh) * 2014-12-31 2015-05-13 康普药业股份有限公司 一种盐酸托烷司琼注射液及其制备方法

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
刘天扬等: "HPLC法测定注射用盐酸托烷司琼的有关物质", 《黑龙江医药》 *
张建礼等: "盐酸托烷司琼注射用不同处方及灭菌工艺对产品质量影响的研究", 《中国卫生产业》 *

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN112569185A (zh) * 2020-12-31 2021-03-30 辰欣药业股份有限公司 一种盐酸托烷司琼注射液的配方及制备方法

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US9072745B2 (en) Use of Salvia miltiorrhiza composition in preparing drugs for secondary prevention of coronary heart disease
CN1276754C (zh) 胃肠基质肿瘤的治疗
CN106163499A (zh) 鼻用药物产品及其使用方法
CN107427502A (zh) 使用川地匹坦的治疗方法
CN102351857A (zh) 盐酸托烷司琼化合物
WO2004054574A1 (ja) 経口固形医薬
CN102367252A (zh) 一种盐酸托烷司琼化合物
CN108853083A (zh) 芒柄花黄素的应用
CN102716076B (zh) 一种供注射用的盐酸氨溴索药物组合物
CN107519127A (zh) 一种盐酸氨溴索注射液及其制备方法
CN107375208A (zh) 一种含有托烷司琼的注射用组合物
CN103142683B (zh) 用于治疗奶牛乳腺炎和子***的含有苦豆子总碱的中药灌注液及其制备方法
CN100455286C (zh) 帕洛诺司琼注射液及其制备方法
CN102688185B (zh) 一种稳定的帕洛诺司琼注射液及其制备方法
CN105796565A (zh) 一种富马酸亚铁叶酸固体制剂及其制备方法
CN107362137A (zh) 一种含有甲磺酸多拉司琼的注射用组合物
TW201440783A (zh) 含有米卡芬淨或其鹽的醫藥組成物
CN102274194B (zh) 一种含托烷司琼化合物的药物组合物及其制备方法
CN102302495A (zh) 一种供注射用盐酸托烷司琼药物组合物
CN101836997A (zh) 一种甘油与果糖组合物及其制备方法
WO2021049520A1 (ja) ｐ－ボロノフェニルアラニンを含有する注射液剤
CN104997728A (zh) 一种盐酸纳美芬注射液药物组合物及其制备方法
CN105769776B (zh) 一种治疗非霍奇金淋巴瘤的冻干组合物及其制备方法
CN104434788A (zh) 一种阿替洛尔注射液的制备方法
CN102861000B (zh) 二甲基亚砜冲洗液的制备工艺

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
RJ01 Rejection of invention patent application after publication

Application publication date: 20171124

RJ01 Rejection of invention patent application after publication