CN104434788A - 一种阿替洛尔注射液的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种阿替洛尔注射液，由阿替洛尔以及药学上可接受的辅料制成，浓度以阿替洛尔计为0.45mg/mL-0.55mg/mL；所述辅料包括：由1,2-丙二醇和水组成的复合溶媒；由磷酸二氢钠与磷酸氢二钠组成的缓冲体系；由氯化钠作为渗透压调节剂；由依地酸钠作为金属离子络合剂。复合溶媒中，1,2-丙二醇的体积分数为10％-35％。本发明还公开了该阿替洛尔注射剂的制备方法，采用2次加炭的方式，能达到吸附本注射液中热原的目的，而且不会对溶液的主药产生明显的吸附。本发明制备的阿替洛尔注射液稳定性好，临床使用安全有效。
Description
技术领域
本发明涉及一种阿替洛尔注射液的制备方法，属于药物制剂技术领域。
背景技术
阿替洛尔，化学名为：4-[3-[(1-甲基乙基)氨基-2-羟基]丙氧基]苯乙酰胺，分子式：C14H22N2O3，分子量：266.34，其化学结构式如下：
阿替洛尔为白色粉末，无臭或有微臭，在乙醇中溶解，在三氯甲烷和水中微溶，在***中几乎不溶，熔点为151-155。
阿替洛尔(Atenolol)是英国帝国化学公司(ICI)于1976年开发研制的,为一种新的β受体阻滞剂，对心脏β1受体有较大选择性，对血管和支气管β2受体作用较小，在大剂量时未见有抑制心肌收缩力的作用。1982年，美国FDA批准其用于治疗高血压、心绞痛、早期急性心肌梗塞、心律失常等。阿替洛尔的原料药、片剂、注射剂均已载入美国药典与英国药典。其中注射液已在美国、英国等国家上市，且已载入药典，临床上用于治疗心律失常和急性心肌梗死的早期治疗。中国药典2010年版收载了阿替洛尔原料及片剂，国内没有注射液进口，为满足国内临床需要，山东益康药业有限公司(本发明申请人)研制了阿替洛尔注射液。
但在对公司生产的阿替洛尔注射液长期试验中发现：由原工艺方法制备的注射液其有关物质有增大的趋势，影响了产品质量的稳定性；而且原工艺中由于活性炭的吸附，主药需要按标示量的120％投料，增加了生产成本。
发明内容
针对上述现有技术存在的不足，本发明的目的是提供一种安全性高、稳定性好的阿替洛尔注射液及其制备方法。
为实现上述目的，本发明采用下述技术方案：
一种阿替洛尔注射液，由阿替洛尔以及药学上可接受的辅料制成，浓度以阿替洛尔计为0.45mg/mL-0.55mg/mL(m/v)；
所述辅料包括：由1,2-丙二醇和水组成的复合溶媒；由磷酸二氢钠与磷酸氢二钠组成的缓冲体系；由氯化钠作为渗透压调节剂；由依地酸钠作为金属离子络合剂。
所述复合溶媒中，1,2-丙二醇的体积分数为10％-35％。
本发明所述阿替洛尔注射液处方组成如下：
| 原辅料名称 | 使用量 |
| 阿替洛尔 | 4.5-5.5g |
| 磷酸二氢钠 | 0.12-12.0g |
| 依地酸钠 | 1.0-5.0g |
| 氯化钠 | 0-90.0g |
| 0.1mol/L磷酸氢二钠 | 1-50mL |
| 1,2-丙二醇 | 1000-3500mL |
| 注射用水 | 定容至10L |
| 共制成 | 1000支 |
该阿替洛尔注射液的制备方法，步骤如下：
(1)取处方量60-80％(v/v)的注射用水，依次加入处方量氯化钠、磷酸二氢钠搅拌使溶解，加入0.05-0.2％(m/v)针用炭，(即每100mL溶解有氯化钠和磷酸二氢钠的溶液中加入针用炭的量为0.05-0.2克)，搅拌20-30分钟，以5μm钛过滤器滤过，除去针用炭，备用；
(2)取处方量丙二醇加热至55-65℃，加入阿替洛尔，搅拌使溶解；加入步骤(1)制备的溶液，搅拌；
(3)测定步骤(2)所得溶液的pH值，用0.1mol/L磷酸氢二钠调节pH值5.5～6.5，加注射用水定容至总量，搅拌；
(4)在步骤(3)所得溶液中加入0.05％(m/v)针用炭，(即每100mL溶液中加入针用炭的量为0.05克)，搅拌20-30分钟；
(5)将步骤(4)所得溶液以5μm钛过滤器滤过，除去针用炭，再以0.2μm聚丙烯过滤器滤过，除去小于5μm的其他不溶性微粒；
6)测定步骤(5)过滤后溶液pH值，用0.1mol/L磷酸氢二钠调节pH值5.5～6.5，以矫正在前两个步骤中可能发生的pH值变化。
7)以10mL低硼硅玻璃安瓿瓶灌装上述溶液，10mL/瓶。
8)将上述所得注射剂热压灭菌121℃热压灭菌15分钟。
9)灯检、包装即得。
优选的，步骤(1)中，针用炭的加入量为0.1％(m/v)；
发明人对该阿替洛尔注射液的处方和工艺进行了详尽的研究，发现用磷酸盐缓冲液作为pH调节剂，加入依地酸钠作为金属离子络合剂，可以得到一种质量稳定、安全可控的阿替洛尔注射液。同时在工艺改进过程中发现活性炭对处方中的主药有明显的吸附作用，通过工艺摸索，最终确定处方采用2次加针用炭的方式，先用0.05-0.2％(m/v)的针用炭搅拌吸附辅料中的热原，再用溶液总量0.05％(m/v)的针用炭吸附溶液中的热原，能达到吸附本注射液中热原的目的，而且不会对溶液的主药产生明显的吸附。通过加速稳定性试验证明，本发明的处方质量稳定，具有进一步开发的空间。
主药阿替洛尔在水中溶解度较低，故不能只用水作为注射液的溶媒，1,2-丙二醇可以增加阿替洛尔的溶解度，从而达到解决其物理稳定性的目的，并且1,2-丙二醇适合注射用。
静脉注射剂通常要求等渗或高渗，不得低渗。氯化钠性质稳定，是常用的渗透压调节剂，因此，选用氯化钠为渗透压调节剂。
采用依地酸钠可与溶液中金属离子发生络合作用，可提高药物溶液稳定性。
从稳定性的角度出发，注射液的pH值在1～6，比较稳定，单从药理刺激性试验可知，药物偏酸，刺激性增大，溶血性增大，注射时有疼痛感，一般注射剂pH范围要求在pH值为4～9，考虑到药物的溶解度、稳定性及机体适应性,优选注射液pH值范围为5.5～6.5。上述磷酸二氢钠与磷酸氢二钠作为缓冲体系，浓度以磷酸二氢钠计为1-100mM,以磷酸氢二钠作为pH值调节剂。
本发明的有益效果：
本发明利用复合溶媒提高了阿替洛尔的溶解度，解决了阿替洛尔在水中的溶解度小，难以制成注射剂这一人们一直想要解决的技术难题，用磷酸盐缓冲液作为pH调节剂，加入依地酸钠作为金属离子络合剂，有关物质明显降低，可以得到一种质量稳定、安全可控的阿替洛尔注射液。同时采用2次加炭的方式，能达到吸附本注射液中热原的目的，而且不会对溶液的主药产生明显的吸附，无需按标示量的120％进行投料，减少了主药的加入量，降低了生产成本。制备的阿替洛尔注射液稳定性好，临床使用安全有效。
具体实施方式
下面通过具体实例对本发明进行进一步的阐述，应该说明的是，下述说明仅是为了解释本发明，并不对其内容进行限定。
实施例1：阿替洛尔注射液的制备
处方为：
| 原辅料名称 | 使用量 |
| 阿替洛尔 | 5.0g |
| 氯化钠 | 90g |
| 依地酸钠 | 5.0g |
| 磷酸二氢钠 | 12.0g |
| 0.1mol/l磷酸氢二钠 | 20ml |
| 1,2-丙二醇 | 3500ml |
| 注射用水 | 定容至10L |
| 共制成 | 1000支 |
制备工艺：
1)取处方量70％(v/v)的注射用水，依次加入处方量氯化钠、磷酸二氢钠搅拌使溶解，向溶解后的溶液中加入0.1％(m/v)的针用炭，搅拌25分钟，以5μm钛过滤器滤过，除去针用炭，备用。
2)取处方量1,2-丙二醇加热至60℃，加入阿替洛尔，搅拌使溶解；加入步骤1)制备的溶液，搅拌。
3)测定步骤2)所得溶液的pH值，用0.1mol/L磷酸氢二钠调节pH值5.5～6.5，加注射用水定容至总量，搅拌。
4)向步骤3)所得溶液中加入0.05％(m/v)的针用炭，搅拌25分钟。
5)将上述所得溶液以5μm钛过滤器滤过，除去针用炭，再以0.2μm聚丙烯过滤器滤过，除去小于5μm的其他不溶性微粒。
6)测定步骤5)滤过后溶液的pH值，用0.1mol/L磷酸氢二钠调节pH值5.5～6.5，以矫正在前两个步骤中可能发生的pH值变化。
7)以10mL低硼硅玻璃安瓿瓶灌装上述溶液，10mL/瓶。
8)将上述所得注射剂热压灭菌121℃热压灭菌15分钟。
9)灯检、即得。
实施例2：阿替洛尔注射液的制备
处方为：
| 原辅料名称 | 使用量 |
| 阿替洛尔 | 5.0g |
| 氯化钠 | 75g |
| 依地酸钠 | 3.0g |
| 磷酸二氢钠 | 6.0g |
| 0.1mol/l磷酸氢二钠 | 8ml |
| 1,2-丙二醇 | 2000ml |
| 注射用水 | 定容至10L |
| 共制成 | 1000支 |
制备工艺：
1)取处方量60％(v/v)的注射用水，依次加入处方量氯化钠、磷酸二氢钠搅拌使溶解，向溶解后的溶液中加入0.2％(m/v)的针用炭，搅拌30分钟，以5μm钛过滤器滤过，除去针用炭，备用。
2)取处方量1,2-丙二醇加热至55℃，加入阿替洛尔，搅拌使溶解；加入步骤1)制备的溶液，搅拌。
3)测定步骤2)所得溶液的pH值，用0.1mol/L磷酸氢二钠调节PH值5.5～6.5，加注射用水定容至总量，搅拌。
4)向步骤3)所得溶液中加入0.05％(m/v)的针用炭，搅拌25分钟。
5)将上述所得溶液以5μm钛过滤器滤过，除去针用炭，再以0.2μm聚丙烯过滤器滤过，除去小于5μm的其他不溶性微粒。
6)测定上述溶液pH值，用0.1mol/l磷酸氢二钠调节PH值5.5～6.5，以矫正在前两个步骤中可能发生的pH值变化。
7)以10ml低硼硅玻璃安瓿瓶灌装上述溶液，10ml/瓶。
8)将上述所得注射剂热压灭菌121℃热压灭菌15分钟。
9)灯检、即得。
实施例3:阿替洛尔注射液的制备
处方为：
| 原辅料名称 | 使用量 |
| 阿替洛尔 | 5.0g |
| 氯化钠 | 45g |
| 依地酸钠 | 1.5g |
| 磷酸二氢钠 | 1.2g |
| 0.1mol/l磷酸氢二钠 | 3ml |
| 1,2-丙二醇 | 2500ml |
| 注射用水 | 定容至10L |
| 共制成 | 1000支 |
制备工艺：
1)取处方量75％(v/v)的注射用水，依次加入处方量氯化钠、磷酸二氢钠搅拌使溶解，加入0.15％(m/v)针用炭，搅拌20分钟，以5μm钛过滤器滤过，除去针用炭，备用。
2)取处方量丙二醇加热至65℃，加入阿替洛尔，搅拌使溶解；加入上述备用溶液，搅拌。
3)测定上述所得溶液的pH值，用0.1mol/l磷酸氢二钠调节pH值5.5～6.5，加注射用水定容至总量，搅拌。
4)在上述所得溶液中加入0.05％(m/v)针用炭，搅拌25分钟。
5)将上述所得溶液以5μm钛过滤器滤过，除去针用炭，再以0.2μm聚丙烯过滤器滤过，除去小于5μm的其他不溶性微粒。
6)测定上述溶液pH值，用0.1mol/l磷酸氢二钠调节pH值5.5～6.5，以矫正在前两个步骤中可能发生的pH值变化。
7)以10ml低硼硅玻璃安瓿瓶灌装上述溶液，10ml/瓶。
8)将上述所得注射剂热压灭菌121℃热压灭菌15分钟。
9)灯检、即得。
实施例4:阿替洛尔注射液的制备
处方为：
| 原辅料名称 | 使用量 |
| 阿替洛尔 | 5.0g |
| 氯化钠 | 90g |
| 依地酸钠 | 3.0g |
| 磷酸二氢钠 | 0.12g |
| 0.1mol/l磷酸氢二钠 | 1.2ml |
| 1，2-丙二醇 | 3000ml |
| 注射用水 | 定容至10L |
| 共制成 | 1000支 |
制备工艺同实施例1，不再赘述。
实施例5：阿替洛尔注射液的制备
处方为：
| 原辅料名称 | 使用量 |
| 阿替洛尔 | 5.0g |
| 氯化钠 | 90g |
| 依地酸钠 | 4.0g |
| 磷酸二氢钠 | 8.0g |
| 0.1mol/l磷酸氢二钠 | 5ml |
| 1,2-丙二醇 | 2000ml |
| 注射用水 | 定容至10L |
| 共制成 | 1000支 |
制备工艺同实施例1，不再赘述。
加速稳定性试验：
分别将本发明实施例1-3制备的阿替洛尔注射液，以及市售的阿替洛尔注射液(生产厂家：山东益康药业股份有限公司)，置于相对湿度为75±5％，温度为40℃±2℃的条件下，放置6个月，分别于0、1、2、3、6个月取样，检查各项指标，得到相关数据，如表1所示：
表1阿替洛尔注射液加速试验结果
在加速稳定性试验中，本发明制备的阿替洛尔注射液稳定性良好。主要体现在注射液的主药含量和有关物质检查项。采用本专利生产地阿替洛尔注射液含量稳定，有关物质个数和含量均低于原工艺生产的产品。由表1可以看出，依本发明处方和工艺制备的阿替尔注射液，含量均符合阿替洛尔注射液国家药品标准要求，而且未见明显降低，有关物质采用高效液相色谱法测定，未见明显升高，说明试验期间样品稳定，质量可控。并且与原工艺生产的产品比较，杂质减小且杂质的增加速度明显降低，可见：按本发明工艺制备的阿替洛尔注射液质量要高于原工艺生产的产品，与现有产品相比有明显进步。
临床试验：
临床试验安全性有效性：
本发明研制的阿替洛尔注射液，由青岛市市立医院为组长单位，按化学药品Ⅲ类新药要求对其进行Ⅱ期临床研究。试验为多中心、随机、盲法、阳性药物平行对照研究，以美托洛尔注射液为阳性对照药，考察阿替洛尔注射液早期干预治疗急性心肌梗塞的临床疗效及安全性。试验结果如下：
(一)、安全性：试验前后实验室检查指标的红细胞、嗜碱细胞、嗜酸细胞、血小板、ALT、ALP、Cr未受到影响；对照组的血红蛋白、白细胞、中性粒细胞、淋巴细胞用药前后有统计学差异；试验组的血红蛋白、白细胞、中性粒细胞、淋巴细胞、单核细胞、BUN用药前后有统计学差异；两组间的实验室检查指标比较无统计学意义。部分患者出现了低血压、恶心、咳嗽、呕吐、心悸、胸闷等症状，经统计学分析两组间无显著性差异。对实验室检查指标治疗前后正常和异常情况进行分析，指标的异常变化与试验药物无关，大多与疾病本身有关或合并其它疾病所致。
(二)、有效性：试验组和对照组患者的背景资料具有可比性。对照组心率从用药前的80.11±14.08降至用药后的70.52±9.81，降心率幅度为11.97％，用药前后比较有统计学意义；收缩压从用药前的129.84±21.15降至用药后的116.01±12.76，降收缩压幅度为10.65％，用药前后比较有统计学意义；舒张压从用药前的79.90±12.89降至用药后的71.16±9.22，降舒张压幅度为10.94％，用药前后比较有统计学意义；CK从用药前的1264.99±1437.63降至用药后的986.57±1190.66，降CK幅度为22.01％，用药前后比较有统计学意义；CK-MB从用药前的73.32±95.83降至用药后的59.92±85.11，降CK-MB幅度为18.29％，用药前后比较无统计学意义；ST-T段改变从用药前的2.80±2.09降至用药后的1.54±1.19，降ST-T段改变幅度为45.36％，用药前后比较有统计学意义；
试验组心率从用药前的81.95±16.08降至用药后的72.14±12.26，降心率幅度为11.97％，用药前后比较有统计学意义；收缩压从用药前的128.34±20.63降至用药后的115.95±16.02，降收缩压幅度为9.65％，用药前后比较有统计学意义；舒张压从用药前的80.27±13.18降至用药后的70.48±9.98，降舒张压幅度为12.20％，用药前后比较有统计学意义；CK从用药前的890.03±1006.50降至用药后的731.53±929.17，降CK幅度为17.81％，用药前后比较有统计学意义；CK-MB从用药前的54.65±69.71降至用药后的49.29±63.41，降CK-MB幅度为9.81％，用药前后比较有统计学意义；ST-T段改变从用药前的2.84±2.25降至用药后的1.60±1.59，降ST-T段改变幅度为43.31％，用药前后比较有统计学意义；
两组间的心率、收缩压、舒张压、CK、CK-MB、ST-T段改变变化的比较无统计学意义。
结论：本发明的阿替洛尔注射液早期干预治疗急性心肌梗塞的临床效果显著，并且是安全的。
Claims (9)
1.一种阿替洛尔注射液，其特征在于，由阿替洛尔以及药学上可接受的辅料制成，浓度以阿替洛尔计为0.45mg/mL-0.55mg/mL；
所述辅料为：由1,2-丙二醇和水组成的复合溶媒；由磷酸二氢钠与磷酸氢二钠组成的缓冲体系；由氯化钠作为渗透压调节剂；由依地酸钠作为金属离子络合剂。
2.如权利要求1所述的阿替洛尔注射液，其特征在于，所述复合溶媒中，1,2-丙二醇的体积分数为10％-35％。
3.如权利要求1所述的阿替洛尔注射液，其特征在于，每10mL的阿替洛尔注射液由下列原料制成：
阿替洛尔4.5-5.5mg，磷酸二氢钠0.12-12.0mg，依地酸钠1.0-5.0mg，氯化钠0-90mg，0.1mol/L磷酸氢二钠0.001-0.05mL，1,2-丙二醇1-3.5mL，注射用水加至10mL。
4.如权利要求3所述的阿替洛尔注射液，其特征在于，每10mL的阿替洛尔注射液由下列原料制成：
阿替洛尔5.0mg，磷酸二氢钠12.0mg，依地酸钠5.0mg，氯化钠90mg，0.1mol/L磷酸氢二钠0.02mL，1,2-丙二醇3.5mL，注射用水加至10mL。
5.如权利要求1至4任一项所述的阿替洛尔注射液，其特征在于，该注射液的pH值为5.5-6.5。
6.权利要求1至5任一所述的阿替洛尔注射液的制备方法，其特征在于，步骤如下：
(1)取处方量体积的60-80％的注射用水，依次加入处方量氯化钠、磷酸二氢钠搅拌使溶解，向溶解后的溶液中加入质量体积分数为0.05-0.2％的针用炭，搅拌，滤过，除去针用炭，备用；
(2)取处方量1,2-丙二醇加热至55-65℃，加入阿替洛尔，搅拌使溶解；加入步骤(1)制备的溶液，搅拌；
(3)测定步骤(2)所得溶液的pH值，用磷酸氢二钠调节pH值5.5～6.5，加注射用水定容至总量，搅拌；
(4)向步骤(3)所得溶液中加入质量体积分数为0.05％的针用炭，搅拌，滤过，分别除去针用炭和小于5μm的不溶性微粒；
(6)测定步骤(5)过滤后溶液pH值，用磷酸氢二钠调节pH值5.5～6.5；
(7)灌装，灭菌，灯检，包装，即得。
7.如权利要求6所述的阿替洛尔注射液的制备方法，其特征在于，步骤(1)中，针用炭的加入量为0.1％。
8.如权利要求6所述的阿替洛尔注射液的制备方法，其特征在于，步骤(1)和步骤(4)中，除去针用炭所采用的是5μm钛过滤器。
9.如权利要求6所述的阿替洛尔注射液的制备方法，其特征在于，步骤(4)中，除去小于5μm的不溶性微粒所采用的是0.2μm聚丙烯过滤器。
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