CN107360713A - 用于抑制血管炎症的方法和*** - Google Patents

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Abstract

用于将药剂递送到在围绕血管的外弹性膜(EEL)外部的外膜和其它区域的方法和套件使用具有针的导管。所述针设置在EEL以外至多5mm，并且递送足以围绕血管环向渗透、并且在许多情况下沿着血管纵向地和径向地延伸的量的药剂。在递送药剂之前，可能需要确认针的递送孔位于EEL以外。在一个实例中，导管用于将***和其它抗炎剂递送至外周和其它脉管***以治疗外周血管疾病和其它病症。

Description

用于抑制血管炎症的方法和***
相关申请的交叉引用
本申请要求2015年1月26日提交的美国专利申请No.14/605,865的优先权，其全部公开内容通过引用并入本文。
背景技术
1.发明领域 本发明一般地涉及医疗方法和器械。更具体地，本发明涉及用于在围绕血管的外膜组织中分配药剂的医疗方法和套件。
冠状动脉疾病是美国和其他西方社会中死亡和病残的主要原因。特别地，冠状动脉中的动脉粥样硬化可以导致心肌梗死(通常称为心脏病发作)，其可能立即致命，或者即使存活，也可能导致可使患者失能的心脏损伤。导致死亡和失能的其他冠状疾病包括充血性心力衰竭、易损或不稳定的斑块和心律失常。除了冠状动脉疾病外，外周血管***的疾病也可能是致命的或造成失能的。血块和血栓可以堵塞外周血流，导致组织和器官坏死。在最坏的情况下，腿部的深静脉血栓形成可能需要截肢。颈动脉中的栓块可以栓塞且行进到脑部，可能导致缺血性脑卒中。
虽然冠状动脉旁路手术对于由动脉粥样硬化和其他原因引起的狭窄动脉是有效的治疗，但它是高度侵入性的程序，其也价格高昂并需要大量的住院和恢复时间。经皮冠状腔内血管成形术(PTCA)，通常称为球囊血管成形术，与旁路手术相比侵入性更低，创伤更小，且明显更便宜。然而，直到最近，球囊血管成形术尚未被看做是和旁路手术一样有效的治疗。然而，随着引入支架置入术，球囊血管成形术的有效性已经得到显著改善，所述支架置入术涉及将支架结构置于已经通过球囊血管成形术治疗的动脉内。支架阻止动脉突然再次闭合，并在减少随后由增生引起的再狭窄方面具有一些益处。
尽管有着这样的改善，已经经历血管成形术程序和后续的支架置入术的患者仍然遭受由增生引起的高发生率的再狭窄。然而，最近，实验性试验已经证明，植入已经涂布抗增殖药物的支架可以显著减少增生发生，有望使联合的血管成形术与支架置入术成为旁路手术的可行替代方案。
作为基于支架的腔内药物递送的替代方案，已经提议将药物直接递送到血管和其他腔壁中。一段时间以来，已经使用具有多孔球囊、间隔开的隔离球囊、可膨胀套筒等等的血管内导管将药物释放到血管内皮壁的内表面。
充血性心力衰竭和心律失常，虽然有时与冠状动脉疾病有关，但通常与闭塞性疾病不同地治疗。充血性心力衰竭大多数时候用药物治疗，尽管没有特定的药物方案已经被证明是高度有效的。用于治疗充血性心力衰竭的提议的机械方法包括用于抑制心肌进一步膨胀的约束机制，以及用于增强心脏功能的起搏器和机械装置。心律失常也可以用药物疗法治疗，并且用于消除心内膜表面上的异常导电通路的合理有效的血管内治疗也是存在的。然而，没有一种用于这些情况中的任一种的治疗在所有情况下都是完全有效的。
对于本发明特别感兴趣的是，在2001年9月20日提交的美国专利No.6,547,303和共同未决申请No.09/961,079中已经描述了携带能够将治疗剂和其它试剂深入地递送到围绕血管内腔的外膜层中的微针的导管，二者具有与本申请共同的发明人(inventorship)但转让给不同的申请人，其全部公开内容通过引用并入本文。
用于冠状动脉和其他心脏和血管疾病的药物治疗在许多方面具有问题。首先，难以在感兴趣的心脏组织中达到药剂的治疗有效量。对于全身药物递送尤其如此，而且对于已经提出的各种血管内药物递送方案也是如此。直接将药剂释放到心脏或外周脉管***内的血管壁的表面，经常导致大量或大部分药物流失到腔内血流中。因此，难以被递送穿过血管壁的药物通常不能在目标组织中达到治疗有效浓度。第二，即使在药物被成功地递送到血管壁中时，它们也经常将缺乏持续性，即药物将迅速释放回到血流中并从目标组织流失。第三，通常难以血管内递送药剂到血管内的偏远和/或分散的患病区域。大多数先前的血管内药物递送***最多不过是是将相对低浓度的药剂递送到与递送导管直接接触的血管壁的区域中。因此，可以远离递送部位和/或包括多个间隔开的病灶(loci)的患病区域可能从所递送的试剂接受很少的治疗益处或者接收不到。特别地，大多数(如果不是全部)先前的血管内药物递送装置已经不能将药物递送到组织的大体积区域上，特别是以达到相对一致的药物浓度的方式。第四，将药剂递送到血管壁可能不足以治疗疾病的深层原因。例如，将抗增殖剂递送到血管壁中可能在抑制平滑肌细胞迁移方面具有有限的益处，平滑肌细胞迁移被认为是作为肿瘤疾病特征的内膜增生或细胞增殖的原因。第五，血管疾病的病因本身可以抑制药剂的有效递送。因此，旨在将药物递送到疾病部位处的血管壁中的***和方案的有效性可能受到疾病本身的性质的限制。
由于这些原因，提供用于血管内递送药剂以治疗冠状、脑，肝，外周和其它血管疾病的额外和改进的方法和套件是期望的。这样的额外和改进的方法和套件优选还可适用于治疗非血管性疾病，包括癌症和其它肿瘤性疾病，与特定器官或其他分隔的组织区域相关的疾病，以及可能受益于药物经由脉管***远程局部递送的其它病症。特别地，提供增强药剂在患病和其它目标组织(而不仅仅是血管壁)中的治疗浓度的方法是有益的。例如，如果方法和***可以提供所递送的药剂扩大的体积分布(包括从注射部位纵向和径向二者扩散)以提供药剂在心、肝或其他器官或分隔的组织区域内的治疗剂量水平，则是特别期望的。如果方法可以将药物有效递送到目标组织中并限制或避免药物流失到腔内血流中，则是更有益的。类似地，增强递送到特定目标组织的药剂的治疗浓度是有益的。如果药剂在组织(尤其是在远离血管壁的目标组织中，包括围绕血管壁的外膜组织)中的这种治疗浓度的持续性也增加，则是更有益的。另外，增加药剂在围绕血管的外膜和其他组织的远端、延伸和分散区域上的递送的均匀性和程度是有益的。在一些情况下，提供允许经过血管内非患病部位处的血管壁递送药剂的方法是有益的，在所述非患病部位处的血管壁处试剂然后能够迁移经过外膜或其他组织到达患病部分。这些目标中的至少一些将由下文所述的发明所满足。此外，如果药剂的这种血管内递送可用于治疗除了与心脏或脉管***直接相关疾病和病症之外的组织和器官的疾病和病症，则是期望的。
2.背景技术的描述 美国专利No.6,547,803B2和已公布的申请2003/0171734A1二者具有与本申请共同的发明人但转让给不同的申请人，描述了可用于本发明中描述的方法中的至少一些的微针导管。经过心脏中的侧支循环的药物分布在Daschner等(1986)J.Cardiovasc.Surg.581-584；Laham等(1999)Drug Met.Disp.27:821-826；Laham等(2003)Cath.Cardio.Interv.58:375-381；和Altman等(2003)Lymph.Res.Biol.1:47-54中论述。***洗脱支架已用于治疗血管疾病，如Gaspardone A等，Am J Cardiol 97:1311-1316(2006)；Han SH等，Am Heart J 152:887(2006)；和A等,Am Heart J 153:979(2007)所述。
发明内容
根据本发明的方法和套件能够在围绕血管的目标组织、特别是外膜组织、特别是冠状外膜组织中，实现许多药剂的增强浓度。所述方法依赖于使用具有可部署(deployable)的针(通常为小针或微针)的导管血管内递送药剂。导管在血管内被推进到血管中的目标注射部位(其可以是或可以不是患病区域)。所述针被推进经过血管壁，使得针上的孔设置在围绕注射部位的血管周围区域(在下文中定义)中，并且药剂经过微针被递送到血管周围区域。
特别地，本发明的方法旨在将药剂体积地分布在活宿主的组织中。“体积地分布”是指药剂将能够相对于从其注射试剂的血管的轴线同时纵向地和径向地分布。通常，试剂将能够在不超过60分钟的时间段内从注射部位纵向地分布至少1cm的距离且径向地分布至少1cm的距离。通常，体积分布将显著大于上述，并且同样地优选在60分钟的时间段后在离递送位置至少2cm的所有位置处测量的试剂浓度将是递送位置浓度的至少10％。
虽然本发明不依赖于对分布机制的理解，但出于完整性，应注意本发明人在此相信该体积分布是由药剂递送到围绕从其注射试剂的血管的淋巴微循环***造成。
不管实际机制如何，本文中的方法优选地依赖于将针的孔定位在目标血管内，使得孔位于血管壁的外弹性膜(EEL)之外，距离不超过5mm，通常不超过3mm，优选不超过0.5mm。该范围的下限较不关键，只需要孔至少部分地在EEL的另一边缘之外。对于淋巴分布，优选递送尺寸不超过200nm的药剂，因为更大的物质不通过淋巴分布***有效分布。
本发明的方法、***和套件将在包括动脉和静脉脉管***的冠状脉管***中发挥特别的用途，用于治疗各种病症，包括血管成形术后和支架植入术后的增生，心力衰竭，冠状血管再成形等。然而，本发明也将在冠状脉管***外部使用，包括但不限于在脑脉管***，肝脉管***，外周脉管***以及患者内的其它器官和组织隔室的脉管***中使用。可以递送药物以实质上治疗适于局部药物递送的任何病症，包括递送抗肿瘤药物以***和其他肿瘤性病症，递送抗生素和其它抗感染剂以治疗感染和其他基于病原体的疾病等。
已经发现该递送方案具有许多预料不到的优点。首先，已经发现直接注射到血管周围区域中以立即围绕目标组织的体积立即提供相对高浓度的药剂。第二，注射后，已经发现所注射的试剂将环向地分布以在注射部位处基本上均匀地包围血管，并且纵向地分布以到达离注射部位1cm、2cm、5cm或更远的位置。特别地，已经发现所注射的药剂透壁地分布贯穿血管的内皮层和内膜层，以及分布在血管壁的血管中层或肌肉层中。在冠状动脉中，除了环向和纵向迁移之外，药剂可以迁移经过心肌以到达围绕除了已经经过其注射试剂的血管以外的血管的外膜和壁结构。目前据信存在经过心包腔和亚心外膜空间的药剂分布途径，并且药剂分布途径还可以存在于经过肌肉和***的血管滋养管毛细血管和其他毛细通道中。第三，所递送和分布的药剂将持续数小时或数天，并将随时间释放回到血管壁中。因此，可以在外膜和血管壁二者中实现基于药剂的延长的治疗效果。第四，分布已经发生后，药剂在其整个分布区域中的浓度将高度均匀。虽然药剂在注射部位处的浓度将始终保持最高，但围绕注射部位的外周外膜中的其他部位处的浓度通常将达到注射部位浓度的至少约10％，通常为至少约为25％，且有时为至少约50％。类似地，在离注射部位纵向约5cm的位置处的外膜中的浓度通常将达到注射部位浓度的至少5％，通常为至少10％，且有时为至少25％。最后，本发明的方法将允许注射药剂经过冠状和外周脉管***的非患病区域以治疗所述脉管***的相邻或远端患病区域。后者是特别有利的，因为患病区域可能对有效的微针或其他血管内递送方案是难治性的。因此，药剂可以经过远端注射部位递送到围绕患病区域的外膜。
本发明的益处通过将药剂递送到围绕冠状动脉或其他血管的血管周围区域而实现。血管周围区域定义为在动脉的外弹性膜之外或在静脉的中膜之外的区域。通常，直接进行注射进入到外膜的血管滋养管区域中，并且已经发现药剂从注射部位环向地、纵向地和跨壁地经过外膜分布。这样的分布可以提供递送难以以其他方式施用的治疗有效浓度的许多药物。
外膜是围绕人类和其他脊椎动物心血管***的动脉的脂肪组织层。外弹性膜(EEL)将脂肪外膜组织与形成动脉壁的肌肉组织分开。本发明的微针穿过血管的肌肉组织和EEL，以到达向其中注射药物的血管周围空间。药物通常自身是流体形式，或将悬浮在水性或流体载体中，以允许经过外膜的药剂分布分散。
外膜组织具有高浓度的脂质，其将优先溶解亲脂性药剂和引入亲脂性载体、佐剂等中的亲水性或其它药剂。亲脂性和非亲脂性药剂二者都将具有在外膜内扩散和扩散经过外膜的能力，这样的扩散的速率和程度至少部分地受控于药剂中存在的亲脂性部分的程度和性质。因此，当注射药剂自身或者注射在水性载体中的药剂时，药剂可能倾向于优先被外膜中的脂质吸收。然而，药剂不保持局限在注射部位，而是将迁移并扩散经过外膜到远离注射部位的位置。然而，外膜中的药剂与脂质之间的亲和力将随时间提供亲脂性药剂和其它药剂的受控和持续释放。因此，将药剂递送到外膜中产生试剂的生物控释***。特别地，药剂将从外膜缓慢释放回到血管壁的肌肉层和其他层中，以提供这些区域的延长的药理学治疗。这种延长的治疗对于抑制被认为在血管壁的平滑肌细胞和其它组分内开始的血管增生和其它病症可以是特别有用的。
配制用于提供药理活性物质的持续或受控释放的药剂可以通过使用本发明的微针注射而直接引入到外膜中。许多特定的控释制剂是本领域已知的。示例性制剂包括提供经过微载体或其他颗粒的孔的扩散、颗粒或屏障膜的侵蚀、及其组合的那些。此外，可以提供纯(净)药物物质的微粒或纳米颗粒。也可以使用这样的物质的交联形式，并且可以使用其与可侵蚀聚合物的组合。可以提供其它常规制剂，例如脂质体、增溶剂(如环糊精)等，以控制药剂中的活性物质的释放。
在本发明的第一方面，用于在活脊椎动物宿主的心脏(例如人的心脏)的外膜组织中分布药剂的方法包括经过冠状血管的壁定位微针，并经过微针递送一定量的药剂。微针的孔位于围绕血管的血管周围空间中，并且药剂在微针位置处经过围绕血管的外膜组织基本上完全地环向地分布。通常，药剂将在不超过60分钟的时间内、经常在5分钟或更短的时间段内，进一步沿着血管纵向分布至少1厘米、通常至少5厘米、且有时至少10厘米的距离。尽管药剂在外膜中的浓度将在纵向方向上有所降低，但通常在离注射部位5cm距离处测量的浓度将是同时在注射部位处测量的浓度的至少5％、通常为至少10％、通常为高达25％、且有时为高达50％。
微针的孔将被定位成使得其位于血管壁的外弹性膜(EEL)之外且在围绕壁的血管周围区域中。通常，孔将被定位在离血管的内壁一定距离处，所述距离等于注射部位处血管的平均管腔直径的至少10％。优选地，所述距离将在平均管腔直径的10％至75％的范围内。递送到血管周围区域中的药剂的量可以相当大，但通常在10μ1至5000μ1范围内，通常在100μ1至1000μ1范围内，且经常在250μ1至500μ1范围内。这样的用于分布药剂的方法将最常用于冠状动脉，通常用于治疗增生或易损斑块。然而，所述方法还可以用于患有其它血管疾病的患者，例如外周脉管***中的那些，以及患有冠状病症的患者，包括充血性心力衰竭、心律失常等等。在后一种情况下，本发明的方法特别可用于在冠状脉管***中使用一次或相对较少次数的注射通过心肌广泛且均匀地递送药剂。
在本发明的第二方面，用于将亲脂性或其它药剂积存在活脊椎动物宿主的外膜组织(通常为人心脏或其他组织)中的方法包括经过冠状血管的壁定位微针，并递送一定量的药剂到围绕血管的血管周围空间中。药剂被经过微针中的孔直接递送到血管周围空间中，使得药剂分布在围绕血管的外膜组织内。如前文一般描述的，药剂与含脂质的外膜之间的相互作用提供药物的积存或储存，其随后随时间以受控方式释放到血管壁和其他组织中。虽然冠状外膜组织中积存的药剂可以发挥最大的作用，但是药物从围绕外周脉管***的其他外膜组织的积存和释放也可用于治疗外周血管疾病以及其他器官和组织的疾病。
用于治疗再狭窄和增生的示例性药剂包括抗增殖剂、免疫抑制剂、抗炎剂、大环内酯类抗生素、他汀类、反义剂、金属蛋白酶抑制剂以及细胞周期抑制剂和调节剂。用于治疗心律失常的试剂包括胺碘酮、伊布利特和美西律。用于治疗充血性心力衰竭的试剂包括β阻滞剂、一氧化氮释放剂、血管紧张素转换酶抑制剂和钙通道拮抗剂。用于治疗易损(不稳定)斑块的试剂包括大环内酯类抗生素、抗炎剂、他汀类和硫格列酮类(thioglitazones)。用于治疗血管痉挛的试剂包括cerapamil和lapararin。根据本发明的原理，适合于治疗冠状、血管和其他患病组织和器官的药剂的更完整的列表列于下表I中。
在本发明的第三方面，用于将药剂递送到冠状血管中的患病治疗区域的方法包括在与患病治疗区域间隔开的递送位置处经过冠状动脉的壁定位微针。递送位置可以位于与患病治疗区域相同的血管内、在与所述区域纵向间隔开的位置处；或者可以位于不同的血管中，包括不同的动脉，或更通常地，在同源冠状静脉中。在所有情况下，一定量的药剂被经过微针中的孔递送到围绕递送位置的血管周围空间中，使得药剂分布到围绕患病治疗区域的外膜组织中以提供期望治疗。在一些情况下，患病治疗区域可以以前已经植入支架，在此情况下递送位置与支架间隔开，或者是在同一冠状动脉中纵向远离支架，或者是远离在另外的冠状动脉或静脉中的支架。
在本发明的又一些方面，用于将药剂递送到患有冠状动脉或其它血管或非血管疾病或处于冠状动脉或其它血管或非血管疾病风险的患者的套件包括导管和导管使用说明书。导管具有微针，其可以从血管内腔推进经过血管的壁，以将微针的孔定位在围绕血管的血管周围空间。使用说明书阐述了上述三种示例性治疗方案中的任一种。
本发明还包括具有微针的导管在制造用于将药剂递送到患有冠状动脉疾病的患者的装置中的用途。药剂从血管内腔递送到围绕血管的血管周围空间中，使得药剂经过围绕血管的外膜组织环向地分布。通常，试剂还将在不超过5分钟的时间内、通常在1分钟或更短的时间内，沿着血管纵向分布至少5cm的距离。在一些情况下，试剂可以进一步分布到围绕其它血管的外膜的区域中。
在本发明的另一方面，提供了方法和装置以确认药剂注射针的孔在递送药剂之前存在于外弹性膜(EEL)之外。如上所述，在注射期望药剂之前，将药剂递送针的递送孔刚好置于EEL的外周或边界之外通常将是期望的。这种定位的困难在于EEL的厚度可以显著变化，通常从0.1mm至5mm厚，通常小于3mm厚。有效部署的针长度可能不总是足以确保递送孔是在EEL外部的优选0mm至5mm圆柱形包覆区域中。此外，可能存在于血管内部的斑块和其他阻塞物质的厚度变化也可以影响针穿透血管壁并将递送孔定位在EEL的外周之外的必需距离处的能力。因此，为了确保药物将进入围绕血管的所述优选圆柱形包覆区域，在递送药剂之前确认递送孔的位置是有用的。
可以以各种方式实现药剂递送孔的位置的确认。最简单地，可以实现针的初始定位后，经过针注射辐射不透明造影剂或其他可见介质的推注物。然后通过观察介质的分布，经常是通过荧光检查法，可以评估孔的位置。如果针仍然位于EEL内，则推注物将保持被容纳在壁内，并且将显得具有良好限定的边缘，并且在壁被仔细分析时通常将纵向地逐渐减少。相比之下，如果孔被适当地设置在EEL外部，则介质将以期望模式沿着血管纵向扩散。最后，如果针已经延伸到优选外膜空间之外并进入肌肉，则介质通常将遵循肌纤维之间的非均质扩散模式。只有当确定了外膜递送的期望模式特性时，然后才将递送药剂。
在其他情况下，各种传感器可以附接或以其他方式耦合到递送针，通常靠近递送孔，以检测针的位置。有用的传感器包括温度传感器、pH传感器、阻抗抗传感器等。测量对于所注射的流体(盐水或其它非活性试剂或药剂自身)的背压，以确定针的位置也是可能的。注射到血管壁中通常将产生比注射到外膜空间中更大的背压。监测针的***力，例如通过在针的一部分上提供偏转度计或以其他方式，也是可能的。
本发明还提供用于抑制患者脉管***中的炎症的方法和***，所述方法包括识别处于血管炎症风险或患有血管炎症的患者，将导管定位在患者的血管的内腔内，在目标位置处使针从导管径向向外地推进穿过血管壁并进入围绕血管的外膜组织，并以足以抑制血管炎症的量将抗炎剂递送(通常为注射)到外膜组织和血管周围组织。如本文所用，抑制应表示减少或预防患者脉管***中的炎症。
在用于抑制动脉和其他血管炎症的方法的具体方面，患者可以处于外周动脉疾病的风险或患有外周动脉疾病，特别是在选自髂动脉、股动脉、腘动脉、胫动脉和腓动脉的动脉中的。在其他方面，患者可以处于冠状动脉疾病的风险或患有冠状动脉疾病。示例性抗炎剂包括皮质类固醇(包括盐皮质激素和糖皮质激素)、他汀类和非类固醇抗炎药物(NSAID)，***是优选的具体实例。血管炎症可以分别基于缺乏循环血液中的生物标志物水平(如高灵敏度C反应蛋白和单核细胞趋化蛋白-1)的显著增加或降低而被检测。因此，这些标志物可用作本发明减轻炎症的能力的有用指标，其中可以在全身循环血液中检测这些标志物。这些标志物在体内动脉组织损伤时通常增加2倍或更多，所以预防、抑制或减少这样的上升指示了抗局部炎症的能力。
附图说明
图1是冠状动脉与周围组织一起的示意图，示出血管周围空间、外膜和血管壁组分之间的关系。
图1A是根据本发明方法和套件的用于介入程序的微加工外科手术装置在未致动状态下的示意性透视图。
图1B是沿着图1A的线1B-1B的示意图。
图1C是沿着图1A的线1C-1C的示意图。
图1D是根据本发明原理的具有定位在外弹性膜(EEL)之外的优选距离处的孔的微针的示意图。
图1E示出由图1D的微针定位实现的体积药物分布。
图2A是图1A的微加工外科手术装置在致动状态下的示意性透视图。
图2B是沿着图2A的线2B-2B的示意图。
图3是***到患者脉管***中的本发明的微加工外科手术装置的示意性透视图。
图3A-3C示出注射辐射造影剂以帮助确定注射针的药剂递送孔是否适当地放置在围绕血管的优选外膜空间内。
图3D示出传感器在药物注射针上的任选放置，该传感器可以检测针是否已经被推进到围绕血管的优选外膜空间中。
图4是本发明的装置的另一个实施方式的示意性透视图。
图5是***到患者脉管***中的本发明的又一个实施方式的示意性透视图。
图6A和6B示出使用图3的导管将药剂注射到血管周围空间中的初始阶段。图6A是切过血管获得的视图，而图6B是沿着血管的纵向长度获得的视图。
图7A和7B类似于图6A和6B，示出在注射后的晚些时候，药剂分布的程度。
图8A和8B再次类似于图6A和6B，示出在注射后的更晚些时候，药剂分布的程度。
图9和图10示出在本文的实验部分中描述的数据。
图11A和11B显示在确认过的用Bullfrog Micro-Infusion导管将1mg***磷酸钠以3ml体积递送到颈动脉外膜后1、4和7天在猪颈动脉中测量的***水平。在每种情况下，在节段3中进行递送。每条线代表单个动脉。
图12是如实验部分所述，具有辅助的***的血管内治疗的荧光图像。该患者是49岁男性，具有严重失能跛行和16cm浅表股动脉(SFA)闭塞。在用导丝固定穿过损伤的通路后，用球囊血管成形术治疗损伤。在成功的血管成形术后，沿着损伤的长度进行四次1.0mL注射(仅显示三次)。在左侧图中，在每个注射部位处都看到不显眼的造影色。注意造影剂在每个注射部位处环向地出现。三分钟后，可以看到药物-造影剂混合物纵向地扩散以完全覆盖被治疗的节段。病人现已经术后2年，并且保持通畅且仅抱怨在重度劳顿下的轻度跛行。他的踝肱指数(ABI)为1.09，且峰值收缩速度比小于2.5。
图13显示在所治疗的患者中典型的***-造影剂扩散模式的实例。
图14显示在程序后的所有时间点，平均踝肱指数(ABI)相对于基线显著改善。
图15显示在来自Schillinger 2002发表的研究在程序后6个月内发生再狭窄的患者，来自Schillinger 2002在程序后6个月内未发生再狭窄的患者，来自DANCE-Pilot研究的患者和来自DANCE试验的患者的循环血清中检测到的高灵敏度C反应蛋白(hsCRP)的中值和四分位数范围。这些数据表明***递送联合血管再成形治疗能够减少炎症，并因此改善通畅结果。
图16显示在来自DANCE试验的患者以及来自Cipollone 2001发表的研究的患者中循环单核细胞趋化蛋白-1(MCP-1)的平均值和标准偏差，显示在血管成形术后MCP-1在冠状动脉中的典型升高，但在外周动脉血管再成形与外膜和血管周围递送的剂量为约1.6mg/被治疗损伤纵向厘米的***组合时的MCP-1下降(DANCE)。
具体实施方式
本发明将优选使用微加工导管用于血管内注射。以下描述提供具有适合于将药剂递送到血管周围空间或外膜组织的微针的导管的两个代表性实施方式。导管及其制造方法的更完整的描述在美国专利No.6,547,803B2中提供，其全部公开内容通过引用并入本文。
血管周围空间是动脉或静脉的“血管壁”的外表面上的潜在空间。参考图1，示出典型的动脉壁的横截面，其中内皮E是暴露于血管腔L的壁的层。在内皮下方是基底膜BM，其又被内膜I包围。内膜又由内弹性膜IEL(中层M位于其上)包围。中层又被外弹性膜(EEL)覆盖，外弹性膜充当将动脉壁(总体显示为W)与外膜层A分开的外屏障。通常，血管周围空间将被看作是位于外弹性膜EEL之外的任何事物，包括外膜内和外膜之外的区域。
将微针优选地以基本上法线的方向***到血管(动脉或静脉)的壁中，以尽可能消除对患者的创伤。直到微针处于注射位置，将它定位成不碍事，使得它不以其尖端刮擦动脉或静脉壁。具体地，微针保持被包封在附接到导管的致动器或护套的壁中，使得其在干预期间不伤害患者或在处理期间不伤害医生。当到达注射部位时，终止致动器沿着血管的移动，并且操作致动器以使微针向外刺入，基本上垂直于(例如已经向其中***导管的)血管中心轴线。
如图1A-2B所示，微加工血管内导管10包括具有致动器主体12a和中心纵向轴线12b的致动器12。致动器主体或多或少地形成具有基本上沿其长度延伸的开口或狭缝12d的C形轮廓。如下文更详细地讨论的，当致动器处于其未致动状态(卷起状态)时(图1B)，微针14位于致动器主体内。当操作致动器以处于其致动状态(展开状态)时，微针被移动到致动器主体外部(图2B)。
致动器可以在其近端12e和远端12f处分别被治疗导管20的引导端16和尖端18封盖。通过使用辐射不透明的涂层或标记物，导管尖端充当将致动器设置在血管内部的手段。导管尖端还在致动器的远端12f处形成密封。导管的引导端在致动器的近端12e处提供必要的互连(流体的、机械的、电的或光学的)。
保持环22a和22b分别位于致动器的远端和近端。导管尖端连接到保持环22a，而导管引导段连接到保持环22b。保持环由薄的(约10至100微米(pm))、基本上刚性的材料(例如聚对二甲苯(C、D或N型))或金属(例如铝、不锈钢、金、钛或钨)制成。保持环在致动器的每个端部处形成基本上“C”形的刚性结构。导管可以通过例如对接焊接、超声波焊接、整体聚合物封装或粘合剂(如环氧树脂)连接到保持环。
致动器主体还包括位于保持环22a和22b之间的中心可膨胀部分24。可膨胀部分24包括用于当向内部开口区域26供应激活流体时快速膨胀的内部开口区域26。中心部分24由薄的、半刚性的或刚性的可膨胀材料(例如聚合物，如聚对二甲苯(C、D或N型)、硅氧烷、聚氨酯或聚酰亚胺)制成。中心部分24在致动时可以像球囊装置一样膨胀。
当将激活流体施加到开放区域26时，中心部分能够承受至多约100个大气压的压力。用其制造中心部分的材料是刚性或半刚性的，因为当激活流体被从开放区域26移除时，中心部分基本上返回到其原始构造和取向(未致动状态)。因此，在这个意义上，中心部分与不具有固有稳定结构的球囊极为不同。
致动器的开口区域26连接到从导管的引导端延伸到致动器的近端的递送管道、管或流体路径28。激活流体经由递送管供应到开放区域。递送管可以由或其他惰性塑料构成。激活流体可以是盐水溶液或辐射不透明染料。
微针14可以大致位于中心部分24的中间。然而，如下所述，这不是必需的，特别是当使用多个微针时。微针附着在中心部分的外表面24a上。微针通过粘合剂(如氰基丙烯酸酯)附着在表面24a上。网状结构(如果被包括)可以由例如钢或尼龙制成。
微针包括锋利尖端14a和轴14b。微针尖端可以提供***边或点。轴14b可以是中空的，并且尖端可以具有出口端口14c，允许将药品或药物注射到患者中。然而，微针不需要是空心的，因为它可以被构造成像神经探针一样以完成其他任务。
如图所示，微针从表面24a大致垂直地延伸。因此，如上所述，微针将基本上垂直于已***其中的血管或动脉的轴线移动，以允许直接刺穿或突破血管壁。
微针还包括药品或药物供应管道、管或流体路径14d，其将微针设置成与导管引导端处的适当流体互连件流体连通。该供应管可以与轴14b一体地形成，或者其可以形成为单独的部件，所述部件随后通过粘合剂(如环氧树脂)与轴接合。
针14可以是30号或更小的钢针。或者，微针可以从聚合物、其它金属、金属合金或半导体材料微加工而成。针例如可以由聚对二甲苯、硅或玻璃制成。微针和制造方法在题为“Microfabricated Surgical Device”的美国专利公布2002/0188310中描述，其具有与本申请共同的发明人但转让给不同的申请人，其全部公开内容通过引用并入本文。
使用时，将导管20经过动脉或静脉***患者的脉管***(例如，动脉32)并在所述脉管***内移动，直到到达特定目标区域34(参见图3)。如在基于导管的介入程序中公知的，导管20可以跟随先前已经***到患者中的导丝36。任选地，导管20还可以跟随包围导丝的先前***的导向导管(未示出)的路径。
在导管20的移动过程中，可以使用公知的荧光检查法或磁共振成像(MRI)的方法对导管成像，并帮助将致动器12和微针14定位在目标区域。当导管被引导到患者体内时，微针在致动器主体内部保持展开状态或保持被保留在致动器主体内部，使得不对血管壁造成创伤。
在被定位在目标区域34之后，终止导管移动，并将激活流体供应到致动器的开放区域26，使可膨胀部分24迅速展开，使微针14在相对于致动器主体12a的纵向中心轴线12b基本垂直的方向上移动，以刺穿血管壁32a。微针可以只花费约100毫秒至两秒以从其卷起状态移动到其展开状态。
在保持环22a和22b处的致动器端部保持刚性地固定到导管20。因此，它们在致动期间不变形。由于致动器以卷起结构开始，其所谓的怀孕形状作为不稳定的鼓起模式存在。这种不稳定性在致动时产生微针大致垂直于致动器主体的中心轴线的大幅度运动，导致快速刺穿血管壁而没有大的动量传递。结果，产生了微尺度的开口，对周围组织的损伤非常小。此外，由于动量传递相对较小，在致动和穿刺期间仅需要可忽略的偏向力以将导管和致动器保持在适当位置。
微针事实上行进迅速并且具有力使得其可以进入血管周围组织32b以及血管组织。此外，由于致动器在致动之前被“停车”或停止，获得更精确的对血管壁的穿透定位和控制。
在致动微针并将药物经由微针递送到目标区域之后，从致动器的开口区域26排出致动流体，导致可膨胀部分24返回其原始卷起状态。这也导致微针被从血管壁取出。被取出的微针再次被致动器包覆。
作为示例，微针可以具有在约200和3,000微米(μm)之间的总长度。轴14b和供应管14d的内部横截面尺寸可以为约20至250μm，而管和轴的外部横截面尺寸可以在约100和500μm之间。致动器主体的总长度可以在约5至50毫米(mm)之间，而致动器主体的外部和内部横截面尺寸可以分别在约0.4和4mm之间以及0.5和5mm之间。间隙或狭缝(致动器的中心部分展开经过其)可以具有约4-40mm的长度和约50-500μm的横截面尺寸。用于激活流体的递送管的直径可以为约100μm至1000μm。导管尺寸可以在1.5到15French(Fr)之间。
本发明的方法还可以使用具有用于激活流体的单个供应管的多重鼓起致动器。多重鼓起致动器包括可以***到血管壁中或***经过血管壁以在不同位置或时间提供注射的多个针。例如，如图4所示，致动器120包括沿着中心可膨胀部分240的长度或纵向尺寸位于不同点处的微针140和142。选择激活流体的操作压力使得微针同时移动。或者，可以选择激活流体的压力，使得微针140在微针142之前移动。
具体地，微针140位于可膨胀部分240的部分处(较低的激活压力)，所述可膨胀部分对于相同的激活流体压力，将在微针142所位于的可膨胀部分的部分(较高的激活压力)之前向外鼓起。因此，例如，如果可膨胀部分240的开放区域内的激活流体的操作压力为2磅/平方英寸(psi)，则微针140将在微针142之前移动。只有例如当操作压力被增加到4psi时，微针142将移动。因此，这种操作模式提供分阶段的鼓起，微针140在时间t1和压力p1下移动，且微针142在时间t2和p2下移动，t1和p1分别小于t2和p2。
这种分阶段的鼓起也可以用不同的气动或液压连接在中心部分240的不同部分处提供，其中每个部分包括单独的微针。
而且，如图5所示，致动器220可以被构造成使得其针222和224A在不同方向上移动。如图所示，在致动时，针以彼此大约90°的角度移动以刺穿血管壁的不同部分。针224B(如虚线所示)可以替代地布置成以与针224A约180°的角度移动。
现参考图6A/6B至图8A/8B，将描述根据本发明的方法使用图1-3的导管10递送药剂。导管10可以被定位成使得致动器12被定位在血管内用于注射的目标部位处，如图6A/6B所示。致动器使针14穿透经过壁W，使得其延伸穿过外弹性膜(EEL)进入围绕EEL的血管周围空间。一旦在血管周围空间中，可以通常以10μ1至5000μ1，优选100μ1至1000μ1，更优选250μ1至500μ1的体积注射药剂，使得出现羽流P。最初，羽流占据紧密围绕针14中的孔的空间，并且相对于血管的外壁W既不环向地也不纵向地延伸。在短时间后，通常在1至10分钟的范围内，羽流围绕血管的外壁W环向地延伸且在短距离上纵向地延伸，分别如图7A和7B所示。在又一段时间之后，通常在5分钟至24小时的范围内，羽流将基本上完全环向地延伸，如图8A所示，并且将开始纵向地延伸延长的长度，通常为至少约2cm，更通常为约5cm，且通常为10cm或更长，如图8B所示。
现参考图1D和1E。将描述根据本发明的原理用于定位用于体积递送药剂的微针314的孔300的优选方案。使用上述微针导管***中的任一种从血管的内腔L定位孔300。特别地，如上所述，将微针314的孔300定位成在外弹性膜EEL之外5mm或更小，优选3mm或更小，且通常0.5mm或更小的距离。结合图1A，如上所述，为了将孔定位在EEL之外的必要距离内，针必须穿过血管的其它层。通常，这些在下方的层将具有在0.1mm至5mm的范围内的总厚度，要求针从血管延伸大于壁厚度的距离。一旦就位，孔300释放然后开始形成羽流P的药剂，如图1D所示。通过定位成在血管壁之外但小于5mm限度，已经发现可以实现药剂的广泛体积分布，如图1E所示。
由于血管壁厚度的可变性和可能限制被部署的针的穿透深度的障碍，在注射前确认注射针的药剂递送孔存在于围绕递送血管的5mm环形包封中通常将是期望的。这样的确认可以以各种方式实现。
参考图3A至图3C，图3的针14可以被定位成经过血管壁，使得其位于外弹性膜(EEL)之外，如图3A中的虚线所示。只要孔14a位于EEL的外周之外，并且优选地在围绕血管的5mm环，通常可以实现药剂的成功递送。为了确认孔14a位于该目标环形区域内，可以在递送药剂之前注射造影介质的推注物。如图3B所示，如果孔14a尚未穿透经过EEL，则造影介质的推注物将保持被约束在血管壁内，形成明确限定的，通常为锥形或卵形的团块B，如图3B所示。相比之下，如果孔14a定位成在EEL之外且在期望环形区域内，则推注物B将在非常短的时间段内沿着血管壁纵向传播，表明可以有效递送药物，如图3C所示。
用于确认孔14a被适当定位的其它方法依赖于传感器15和/或位于针14上通常靠近孔的传感器15的存在。传感器15可以是固态压力传感器。如果压力在注射过程中积累(非活性剂或药剂中的任一种)，可能孔14a仍然位于血管壁内。如果压力较低，则医生可以假定针已到达外膜。传感器15也可以是位于针的尖端且比孔14更加邻近尖端的温度，如小型热敏电阻或热电偶。血管壁内的温度将不同于EEL外部的温度，使位置是温度的函数。传感器可以是pH检测器，其中血管壁内的和EEL之外的组织具有可检测的pH差异。类似地，组织的电阻抗测量特性可以用阻抗传感器15进行。偏转传感器17(例如柔性应变计)可以在针14的部分上提供，其将响应于***力而偏转。经过血管壁的***力将高于穿透EEL之外的组织所必须的***力。因此，进入到EEL之外的组织中可以在由传感器17测量的***力下降时确认。
如刚刚描述的，当然，药剂迁移的程度不限于血管的紧邻区域(药剂被注射经过其到血管周围空间中)。相反，取决于注射量和其它条件，药剂可以进一步延伸进入和经过心肌其它***，使得其包围围绕其他血管(包括动脉和静脉二者)的血管外部空间。如上所述，这样的广泛的心肌、心外膜或心包递送可以特别用于治疗非局部心脏病症，例如与易损或不稳定斑块相关的充血性心力衰竭病症相关的病症和与心律失常相关的病症。将药剂递送和扩散到外周血管外部空间中可以特别用于治疗弥漫性血管疾病。
上述方法和套件可以用于递送旨在用于心脏和脉管***的局部和非局部治疗二者的广泛各种药剂。示例性药剂包括抗肿瘤剂、抗增殖剂、细胞抑制剂、免疫抑制剂、抗炎剂、大环内酯类抗生素、抗生素、抗真菌剂、抗病毒药、抗体、降脂治疗剂、钙通道阻断剂、ACE抑制剂、基因治疗剂、反义药物、双链短干扰RNA分子、金属蛋白酶抑制剂、生长因子抑制剂、细胞周期抑制剂、血管生成药物，抗血管生成药物和/或用于在引导X射线荧光法检查下使注射可视化的辐射不透明造影剂。这些治疗剂中的每一种都已经显示在治疗心血管疾病、再狭窄、充血性心力衰竭和/或易损斑块损伤中的前景。具体的药剂在表1中陈述。
通过说明而非限制的方式提供以下实验。
实验
进行研究以显示药剂在外膜中沉积以及沉积的药剂从该部位开始分布的视觉和定量证据。
荧光标记药物的分布：使用具有直径为150μm的针的微针注射导管将Oregon488紫杉醇(OGP)的分布注射到球囊损伤或正常猪冠状动脉中(15根动脉，6只猪)。在0.8mm至1.2mm范围内的深度进行注射。用5mL OGP腔内地处理一根动脉以确定背景血管摄取。按照IACUC批准的方案，在程序后0.5-23小时处死动物。处死后，取出LAD、RCA和LCx，切成4-5mm的切片，冰冻并冷冻切片。将载玻片用PBS中的0.1％Evan's Blue反染色(5分钟，37℃)以淬灭自身荧光，用UV显微镜观察，以0-4+评分。拍摄代表性切片。
当使用微针导管递送OGP经过血管壁时，短时间收获的组织(程序后<2小时)显示外膜的4+染色。随着递送后的时间逐渐增加，药物渗透到中层中并从注射部位纵向地延伸13-24mm(平均15mm)。在第23小时处，在动脉的整个外周上观察到染色，纵向延伸23-32mm(平均27.5mm)。在未部署针的情况下将OGP递送到内腔中导致仅在腔表面上染色。
硝酸银的分布：将0.5mL 5％硝酸银两次注射到兔子的每根髂动脉中。在最后一次注射后，按照批准方案处死动物。将动脉取出并置于10％***中而不进行灌注。将2mm片段包埋在石蜡中，切片，并用苏木精-伊红染色。
染色显示在血管的外弹性膜外部的递送和在外周周围的扩散。
亲脂性化合物(他克莫司)的分布：对8只猪进行血管造影术。二十二根冠状动脉(2.25-2.75mm)在间隔约1cm的两次500微克注射中接受125微克他克莫司。其余两根动脉作为未处理的对照。未处理的心脏用作阴性对照。在第48小时处，从肌肉组织和血管周围脂肪切割动脉，切成5mm切片，并通过液相色谱/质谱相对于含有他克莫司校准标准品的均质未处理的猪心脏组织进行分析。
在8/8个受试者中，他克莫司的外膜周围递送导致在注射部位处以较高浓度分布到整个冠状树。在285/293个片段(包括侧枝和未注射的动脉)中检测到药物。在确认注射的动脉中，他克莫司的平均水平为5.5ng/100mg组织(SD＝2.5，N＝15)，在经处理心脏的未注射动脉中为2.7ng/100mg组织(SD＝1.1，N＝2)，和在未处理心脏的未注射动脉中为0.08ng/100mg组织(SD＝0.14，N＝3)。已知注射部位的1cm内的平均浓度为6.4ng/100mg组织(SD＝3.7，N＝13)，相对于在其余片段中的2.6ng/100mg组织(SD＝1.5，N＝13)(p<0.001)。数据在图9和10中提供。
通过荧光标记的紫杉醇和硝酸银的环向和纵向动脉分布证明微量注射器将药剂递送到外膜。紫杉醇研究显示分布随时间增加。他克莫司的定量测量显示药物在动脉的全长度的分布，其在注射后48小时可检测到。
在进一步的研究中，已经在使用Micro-Infusion Catheter将***递送到猪颈动脉的外膜组织的研究中证明了***在组织中的摄取和持续性。在本研究中，在输注1mg后第1、4和7天看到10至100nM范围内的持续水平。结果在图11A和11B中显示。
另外，设计了一项研究以比较以3ml体积双侧地递送到在股动脉和股静脉对之间植入的猪AV移植物(6mm环形PTFE)的血管周围组织的高剂量***(10mg当量剂量的***磷酸盐)。在移植物植入后第14天，在每个移植物两个部位进行经皮腔内血管成形术(PTA)(7mm球囊，16个大气压的膨胀压力)：穿过移植物-静脉吻合(GVA)和在近端静脉(PV)中。按PTA程序施用***(6个移植物)或安慰剂(2个移植物)的血管周围输注。在每只动物的2个移植物之间，3ml的输注总是一致的。动物在处理程序后14天安乐死，并通过组织病理学和组织形态学分析移植物-静脉吻合和近端静脉，以确定高剂量***的不良反应。该研究并非旨在鉴别狭窄的差异，而是旨在确定***的局部毒性。
该研究的组织病理学发现表明，与用血管成形术和血管周围安慰剂处理的GVA相比，用血管成形术和经由Micro-Infusion Catheter的血管周围高剂量***处理的股骨GVA没有表现出负面差异。
已经有20名患者参加***递送到股外膜和腘外膜的美国单中心，开放标签，试点临床试验。患有浅表股外膜和/或腘外膜的TASCII A，B和C疾病的患者符合该研究的要求。在球囊血管成形术、4/20位患者中的临时斑块旋切术和6/20位患者中的临时支架置入术测定的成功干预后，将外膜微输注导管(Mercator MedSystems，SanLeandro，Calif.)在0.014”的丝上推进到被处理的区段。其微针(0.9mm长×140m直径)被部署到外膜中，以递送与碘克沙醇造影剂混合的***(DEX，4mg/ml)(80:20比例)，提供荧光镜检查可视化。
损伤长度范围为2.3至25.2cm(8.9±5.3cm，N＝20)。损伤在80％的时间是在远端SFA或腘动脉中，而在20％的时间是在近端或中段SFA中。剂量：递送12.1±6.1mg的***(范围：3.2-24mg)，其中每cm损伤1.6×1.1mg***，且每次输注4.2±1.4mg(范围：2.4-8.0mg)***。在程序的30天内，在100％患者中看到程序安全性，缺乏与药物相关或装置相关的严重不良事件或重大不良肢体事件(指数肢体中的截肢或重大血管再干预)。在程序的30天内，仅报告了一起药物或装置相关的不良事件：在一位患者中的急性高血糖症，由程序后胰岛素控制。已经随访患者381±181天。在该分析的时间之前，二十名患者已经恢复6个月的随访。在这20位患者中，两位已经经历目标损伤再狭窄，如由峰值收缩速度比(PSV损伤/PSV参比)>2.4或超声观察到的闭塞所定义的。二十位患者中有三位已经经历不在被处理的区段内的目标肢体狭窄。(a)在6个月随访时进行踝肱指数检查且(b)没有任何目标血管再狭窄的十五位患者中，踝肱指数在第6个月时已经从术前的0.67±0.17改善至0.88±0.18(P<0.003)。与术前基线评分相比，所有患者(除了具有目标损伤再狭窄的患者)都在6个月时具有改善的Rutherford分类评分。在达到其一年随访的十二位患者中，十位不具有指标损伤再狭窄，PSVR为1.1±0.6(N＝8)，ABI测量值为1.04±0.21(N＝10，与基线相比P<0.0001)。此外，Schillinger,M等[Balloon angioplasty and stentimplantation induce a vascular inflammatory reaction,J Endovasc Ther,2002.9(1):p.59-66]指出的高灵敏度C反应蛋白(hsCRP)的预期上升似乎在用血管周围***处理的患者中减少，表明这种新型施用途径不仅能够增加药物的治疗水平，而且药物被组织保留足够久以具有期望的抗炎作用。
***是众所周知的抗炎剂，当与血管成形术后人或猪AV移植物的外膜中的安慰剂相比时，具有观察不到的不良反应。
对已发表的文献以及内部研究的调查表明：
1.外膜是响应于血管损伤而募集和聚集炎症细胞的地点，因此是预防所致增生反应最合适的靶点，
2.***抑制外膜中表达的炎症蛋白的表达，
3.在以低于临床批准用于软组织浸润剂量的剂量外膜输注后，***在血管壁和外膜中以治疗浓度被保留至少7天，以及
4.***已被用于数百万次直接注射进行抗炎治疗，具有优异的安全记录。
我们相信，(a)快速细胞摄取，(b)对存在于动脉新生内膜增生的受损损伤内的特定细胞类型和细胞因子的已知抑制作用，(c)其抗炎性质，和(d)其最小的毒性和至今广泛的临床使用的组合，使***成为外膜输注以预防由血管成形术、斑块旋切术或支架置入术造成的血管损伤引起的再狭窄的理想药剂。
在体内经验中，Micro-Infusion Catheter已经在血管成形术后安全并成功地将***磷酸钠或用稀释造影剂标记的安慰剂物质递送到(a)天然猪外周动脉和(b)猪模型和人AV移植物。造影溶液的输注在荧光镜检查下可见，为医生提供输注位置和传播的积极反馈。已经在超过25位患者中证实药剂被输注到患病人外周动脉中。该程序是安全的，且该装置已经有效地将治疗剂递送到脉管***。
进行了首次人类研究以测试经过根据本发明的微输注导管(Mercator MedSystems，Inc，San Leandro，Calif)施用***的安全性和可行性。将***注射到浅表股和腘动脉中(http://www.clinicaltrials.gov，唯一标识符：NCT01507558)。该研究设计是前瞻性、单中心、研究者启动的研究，其招募符合旧金山退伍军人事务医疗中心的资格要求的连续患者。该研究由人类研究委员会和加利福尼亚大学临床与转化科学研究所批准。安全数据和成果由每季度或根据需要召开的数据安全和监测委员会监测。
主要纳入标准是患有中度至重度失能跛行，缺血性静息痛，或继发于动脉粥样硬化性下肢闭塞性疾病的轻微组织损失的患者，具有浅表性股动脉(SFA)或腘动脉的TransAtlantic Inter-Society Consensus II A-D损伤。最小参比血管腔直径需要为3至6mm，并且患者需要具有至少一根腘下径流血管。排除标准包括血清肌酐≥2.5mg/dL，以前的目标肢体血管再成形，对造影剂或***的已知过敏，估计寿命预期小于1年，或其他同时发生的疾病，其中研究者认为会限制患者遵守评估时间表的能力。
Micro-Infusion是快速交换式丝线引导导管，其具有由球囊包覆的0.9mm长、35号(140μm直径)针，所述针将输注物递送到外膜和血管周围组织。食品和药物管理局510(k)批准其用于冠状和外周动脉。它在0.014英寸丝线上被推动经过6F护套，且可以处理3至6毫米直径的血管。导管上的三个辐射不透明标志物允许使针适当地取向。使用标准血管成形术充气设备，使球囊膨胀，使针暴露。当球囊与针尖端对面的动脉壁接触时，接触压力迫使针经过血管壁并进入外膜和血管周围组织。球囊对动脉壁的接触压力通过压力释放阀限制于2个大气压，这防止对动脉壁造成损伤。然后将输注物和造影剂的混合物(4:1)在荧光镜引导下递送到外膜中。进行0.1mL的测试注射以确认微输注针尖端的适当外膜放置。如果达到阻力，或测试注射进入血流，则使球囊放气，并且通过将导管向近端或远端移动若干毫米或将导管旋转若干度而在另一个位置尝试进行注射。一旦确认外膜放置，则将其余输注物以1mL/min的速率递送。当输注完成时，使球囊放气，包覆针，并允许撤回导管。图12。沿着经处理的动脉区段的长度大约每3cm施用注射。因为药物:造影剂混合物可以在动脉壁的两侧都可视化，在大多数情况下仅需一个荧光镜检查透视图以确认环向动脉覆盖。
在研究招募前未服用阿司匹林或氯吡格雷的患者在程序前12小时接受325mg的阿司匹林。在程序后，规定患者无限期服用阿司匹林81mg/d和12周每日服用氯吡格雷75mg/d。通过对侧或同侧(顺行)方法实现血管通路。在将鞘***总股动脉后，患者接受5000IU的肝素的推注，并且根据需要使用额外的肝素，将其活化凝血时间保持为高于250秒。在慢性完全闭塞的情况下，所有损伤都用滑动线和滑动导管(Terumo，Somerset，NJ)内膜下穿过。在用导丝固定穿过损伤的通路之后，根据医生的偏好对目标损伤进行处理。所有患者都用球囊血管成形术处理。如果确定流量限制性夹层(dissection)或残留狭窄需要支架，方案规定在支架置入之前用***处理。在所有情况下，按照血管成形术后将微输注导管推进到处理部位，以将***递送到动脉外膜中。
按照该程序，所有患者都被收治针对进入部位、不良事件和血管再成形监测的23小时观察期。在出院前，在血管实验室进行踝肱指数(ABI)和动脉双功能超声研究。按照程序在基线和第24小时抽取血液以评估炎症反应。
该方案中使用的剂量是USP注射用的***磷酸钠的现货浓度4mg/mL，其被批准用于减少软组织炎症。具体地，***被标识为0.4至6mg用于软组织注射以在大量炎性病症中治疗急性发作。基于该药物治疗局部炎症的这些类似用途，假设应使用类似的剂量(2-6mg)治疗每3cm的损伤(0.7-2mg/cm)，允许在长损伤情况下的多次输注。基于临床前离体尸体股动脉研究(未发表的数据)中典型的纵向血管周围扩散模式，选择3厘米基准。将每毫升含有4.0mg***磷酸盐的USP注射用***磷酸钠与等渗摩尔碘化造影介质(碘克沙醇320mg I/mL；GE HealthCare，Cork，Ireland)80％:20％混合，得到最终浓度为溶液中每毫升3.2mg***磷酸盐和60至74mg碘。因此，最终给药目标确定为每厘米损伤约0.5mL稀释药物或1.6mg/cm2。
造影介质与药物共输注允许阳性评估输注所需要的X射线荧光镜检查可视化成功(图12和13)。基于药物/造影输注物的环向和纵向分布以及目标损伤的覆盖度，将所有输注分级。例如，完全环向的且从注射点向任一方向延伸3cm的输注将被看作是扩散级A。如果输注仅是部分环向或部分纵向的，则给出等级B。
在程序前获得病史，包括伴随药物使用、Rutherford临床分类、静息ABI以及基线C反应蛋白(CRP)、血清肌酐和脂质的实验室结果。在指数程序结束时和在每次随访时进行不良事件评估。然后在第1、3和6个月时重新评估患者的血管史和身体检查、ABI和双侧动脉超声检查。在程序后30天内，主要安全终点是免于死亡、血管穿孔、夹层、血栓形成或假性动脉瘤形成。主要可行性终点是***和造影剂在目标损伤处的外膜输注的程序性成功，如通过荧光检查发红与治疗区段的关系所确定的。虽然没有促进功效信号，但是主要功效终点是主要通畅率，其被定义为免于被治疗的损伤中的目标损伤血管再成形、闭塞或>50％再狭窄的结合终点。进行双重超声检查以评估再狭窄，并且>50％再狭窄由峰值收缩速度比>2.5定义。还分析了目标损伤血管再成形、死亡和截肢终点的比率。次要终点在Rutherford分类和ABI中从基线变化到6个月。
血浆CRP检测到的炎症已经与外周干预后的再狭窄有关。由于我们的预期目标之一是减少血管干预后的炎症，因此在程序后在基线和第24小时处测量血清CRP。
该研究没有促进临床结果。正常分布的连续变量被表示为平均值和标准偏差，并在适当时用Student t检验或单向方差分析进行评估。通过χ2检验评估比例。通过Kruskal-Wallis检验评估Rutherford分类和类别变量。通过描述性统计，定量收集和评估或定量概括安全性参数。统计显著性设定为双尾0.05水平。
人口统计学和临床特性在表II中显示。简而言之，20位男性患者参加该研究，其中有35％的非洲裔美国人和50％的白种人。该人群的平均年龄为66.5±9.8岁，且55％患有糖尿病。80％的病人患有跛行，大多数的术前Rutherford评分为3(65％)，且平均术前ABI指数为.68±.15。该研究中处理的损伤特性在表III中显示。平均损伤长度为8.9±5.3cm(2.3-25.2cm)，且50％的经处理损伤为慢性全闭塞。80％的损伤位于远端SFA和/或腘动脉中。平均参比血管直径为4.8±.1mm。6位患者(30％)因为球囊血管成形术后的残留狭窄或流量限制性夹层而需要放置自膨胀支架。接受支架的患者的损伤特性(包括百分比闭塞或损伤长度)与未置入支架的患者没有差别。
PTA，经皮腔内血管成形术；SFA，浅表股动脉；TASC，跨大西洋社会共识。
连续数据以平均值±标准偏差和类别数据表示为数字(％)。
a由主要研究者评估的法线至法线损伤长度。
在所有情况下，***能够被递送到目标损伤的外膜。每个损伤需要的平均注射次数为3.0±1.3cm，最少1次和最多6次注射。按照顺序描述尺度对每次注射分级。在20位受试者中的19位中，如在输注后立即评估的，损伤被输注物完全环向覆盖(等级＝A)。在一位患者中，如造影剂分布指出的，只有部分覆盖(等级＝B)。注射的平均体积为3.8±1.9mL，其含有平均12.1±6.1mg的***磷酸钠和.80±.4mL的造影剂。这相当于每厘米损伤长度平均1.6±1.1mg的***磷酸钠。最小剂量为3.2mg，且患者接受的最大剂量为24mg***磷酸钠。因此，有一个阳性。技术成功标志物如图13所示。
已经显示股腘干预后的干预后免疫应答与后续的再狭窄独立地相关。该研究中的受试者的术前CRP为6.9±8.5，表明严重的基线炎症，其在程序后第24小时增加到14.0±23.1mg/L(103％增加)，表明外周干预后有炎症反应。然而，这种增加没有达到统计显著性(P＝0.14)。
通过到6个月为止由双功能超声测定的二元再狭窄，该研究中两位患者达到初始通畅率的损失的主要终点。第一位77岁男子具有11.9cm慢性全闭塞，涉及延伸到用球囊血管成形术和7×100mm Everflex支架(Covidien，Plymouth Minn)处理的腘动脉中的远端SFA，发现其在程序后第172天再次闭塞其损伤。第二位病人是具有10cm腘动脉闭塞的63岁男子，其通过血管成形术处理并发现在其程序后第182天再次闭塞。平均术前Rutherford评分从3.1±0.71(中位数，3.0)术前下降至第6个月的.5±.70(中位数0)；P<.00001。在相同时间间隔内，术前指数腿ABI从.68±.15(范围为.22-.89)上升至.89±.19(范围为.49-1.2；P＝.0003；图14)。
另外的研究已经在美国招募140位患者，符合与上述20位患者研究相似的招募标准。在这些患者中，约三分之一在其浅表股动脉或腘动脉的血管再成形程序之前立刻抽血，然后在其血管再成形程序后24±4小时再次抽血。该研究中的动脉损伤在血管再成形之前为至少70％闭塞，且长度为至多15厘米。用血管成形术、斑块旋切术、临时支架置入术或其组合进行血管再成形治疗。在血管再成形治疗之后立刻将***以1.6mg/经处理损伤的纵向厘米的大致浓度递送到围绕血管的外膜和血管周围组织中。Schillinger 2002发表的研究指出血管再成形治疗后hsCRP大幅上升的可能性，并且指出这种上升与血管再成形程序后第6个月的再狭窄比率有关。来自Schillinger 2002和上述20位患者研究(DANCE-Pilot，其中检查15位患者在基线和第24小时处的hsCRP水平)以及来自更大的139位患者组的41位患者(DANCE Trial)的数据绘制在图15中。在这个41位患者组中发现的hsCRP从预期水平开始的明显变化表明***在被递送和确认被递送到围绕血管再成形的动脉的血管周围组织和外膜时，能够降低炎性动作电位(inflammatory spike)，所述炎性动作电位导致进一步招募炎症和重塑细胞，局部围绕动脉的细胞和炎症信号的增加，以及造成血管再变窄或再狭窄的细胞和纤维化的最终迁移。参见图15。
DANCE研究的临时分析产生的额外数据包括在基线和第24小时处从其循环血液分析MCP-1的前9位患者。该测试表明，使用***减少炎症实际上导致平均MCP-1明显下降，而不是MCP-1的预期升高。对这些炎症因子的控制引导身体的愈合过程远离转化为侵袭性纤维化驱动和瘢痕组织产生过程，但使其保持在预愈合模式中，导致动脉随时间更少的瘢痕形成和更少的再狭窄。参见图16。
已经描述了本发明的多个实施方式。然而，应当理解，在不脱离如下要求保护的本发明的精神和范围的情况下，可以进行各种修改。

Claims (19)

1.一种用于抑制患者的脉管***中的炎症的方法，所述方法包括：
识别处于血管炎症风险或患有血管炎症的患者；
将导管设置在患者血管的内腔内；
使针从所述导管径向向外地推进经过血管壁并进入围绕所述血管的外膜组织；
以足以抑制所述血管的炎症的量将抗炎剂递送到所述外膜组织和血管周围组织。
2.根据权利要求1所述的方法，其中所述患者处于外周动脉疾病的风险或患有外周动脉疾病。
3.根据权利要求1至2中任一项所述的方法，其中所述血管是选自髂动脉、股动脉和腘动脉的动脉。
4.根据权利要求1至3中任一项所述的方法，其中所述抗炎剂选自皮质类固醇、盐皮质激素、糖皮质激素、他汀类和非甾体抗炎药物(NSAID)。
5.根据权利要求1至4中任一项所述的方法，其中所述抗炎剂包含***。
6.根据权利要求1至5中任一项所述的方法，其中炎症的抑制或减少可以分别通过缺乏循环血液中的生物标志物水平的显著增加或降低而检测。
7.如权利要求1至6中任一项所述的方法，其中生物标志物水平是C-反应蛋白的水平。
8.根据权利要求1至7中任一项所述的方法，其中生物标志物水平是单核细胞趋化蛋白-1的水平。
9.一种抗炎剂，其用于治疗人类患者的血管炎症，其中所述抗炎剂待通过注射到组织中而施用到所述组织的周围中。
10.根据权利要求9所述的抗炎剂，其中所述血管是选自髂动脉、股动脉和腘动脉的动脉。
11.根据权利要求9至10中任一项所述的抗炎剂，其中所述抗炎剂待施用到围绕所述血管的外膜空间中。
12.根据权利要求9至11中任一项所述的抗炎剂，其中所述抗炎剂待通过注射经过血管壁施用到围绕所述血管的外膜空间中。
13.根据权利要求9至12中任一项所述的抗炎剂，其中所述抗炎剂选自皮质类固醇、盐皮质激素、糖皮质激素、他汀类和非甾体抗炎药物(NSAID)。
14.根据权利要求9至13中任一项所述的抗炎剂，其中所述抗炎剂包含***。
15.根据权利要求9至14中任一项所述的抗炎剂，其中炎症的抑制或减少可以分别通过缺乏循环血液中的生物标志物水平的显著增加或降低而检测。
16.根据权利要求9至15中任一项所述的抗炎剂，其中生物标志物水平是C-反应蛋白的水平。
17.根据权利要求9至16中任一项所述的抗炎剂，其中生物标志物水平是单核细胞趋化蛋白-1的水平。
18.一种抗炎剂，其用于治疗本文公开的人类患者的血管炎症。
19.一种用于抑制本文公开的患者脉管***中的炎症的方法。
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