CN107353221A - 一种手性化合物的制备方法及用途 - Google Patents

一种手性化合物的制备方法及用途 Download PDF

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Abstract

一种手性化合物(I)的合成方法，用氯化钯33mol％做催化剂1‑(氰基乙酰基)吡咯烷3.4382g，60ml氯苯,D‑苯甘氨醇4.8075g,将混合物在高温下回流60h,停止反应,减压以除去溶剂,将剩余物用水溶解,并用CHCl3(20mLx2)萃取,有机相用无水硫酸钠干燥,旋转除去溶剂，上硅胶层析柱分离纯化，用石油醚/二氯甲烷(体积比1：9)混合液洗脱，收集第一组份点，脱去洗脱剂得到目标产物(R)‑(+)‑α‑苯基‑2‑氯‑苯乙胺，其化学式如下：

Description

一种手性化合物的制备方法及用途
一、技术领域
本发明涉及一种手性化合物的制备方法，特别涉及含氮的手性化合物制备方法，确切地说是（R）-(+)-α-​苯基-2-氯-苯乙胺的一种合成方法及用途。
二、背景技术
手性α-​苯基-2-氯苯乙胺化合物广泛应用于生物医药及有机合成反应中,其合成方法已有文献报道。【1-2】
参考文献：
1. Enantioselective synthesis of 1,2- diarylaziridines by theorganocatalytic reductive amination of α-chloroketones，Malkov, Andrei V. etal， Angewandte Chemie, International Edition, 2007， 46(20), 3722-3724.
2. α-​Phenyl-​2-​chloroethylamine, C6H3CH(NH2)​CH2Cl，Gabriel, S.; Colman,J.，Berichte der Deutschen Chemischen Gesellschaft，1914，47，866-73。
本实验在合成噁唑啉钯配合物的实验中，意外地得到了另一种手性化合物（R）-(+)-α-​苯基-2-氯-苯乙胺。
三、发明内容
本发明旨在提供一种手性羟酰胺化合物的合成方法，所要解决的技术问题是一步合成手性化合物。
本发明所称的手性化合物是由合成是1-(氰基乙酰基)吡咯烷与D-苯甘氨醇在氯苯溶剂中有33mol%催化剂氯化钯反应制备的由以下化学式所示的化合物：
化学名称：(R)-(+)-α-​苯基-2-氯-苯乙胺，简称化合物(I)。
本手性酰胺化合物的合成方法包括合成和分离，所述的合成用氯化钯33mol%做催化剂1-(氰基乙酰基)吡咯烷3.4382g，60ml氯苯, D-苯甘氨醇 4.8075g, 将混合物在高温下回流60h,停止反应,减压以除去溶剂, ,将剩余物用水溶解,并用CHCl3 20mLx2 萃取,有机相用无水硫酸钠干燥,旋转除去溶剂，上硅胶层析柱分离纯化，用石油醚/二氯甲烷按体积比1：9混合液洗脱，收集第一组份点，脱去洗脱剂得到目标产物(R)-(+)-α-​苯基-2-氯-苯乙胺。
合成反应如下：
该反应的反应机理可推测为1-(氰基乙酰基)吡咯烷在33mol%氯化钯作用下分解，并与（R）-苯甘氨醇反应，得到一种手性化合物。
四、附图说明
图1是手性化合物(R)-(+)-α-​苯基-2-氯-苯乙胺(I) 的单晶衍射图。
五、具体实施方式
（一）手性化合物α-​苯基-2-氯-苯乙胺的制备
在100mL两口瓶中,无水无氧条件下,加入氯化钯1.4442g (mmol), 1-(氰基乙酰基)吡咯烷3.4382g，60ml氯苯, D-苯甘氨醇 4.8075g, 将混合物在高温下回流60h,停止反应,减压以除去溶剂, ,将剩余物用水溶解,并用CHCl3(20mLx2)萃取,有机相用无水硫酸钠干燥,旋转除去溶剂，上硅胶层析柱分离纯化，用石油醚/二氯甲烷（体积比1：9）混合液洗脱，收集第一组份点，脱去洗脱剂得到目标产物(R)-(+)-α-​苯基-2-氯-苯乙胺；[ a]5 D=+12.5º (c=0.0764，CH3OH)：1HNMR (500MHz, CDCl3, 27℃), δ (ppm) = 8.09 (d, J=7.52Hz，2H),7.32-7.52(m, 9H), 5.39-5.42 (m，1H)，4.78-4.81(m, 1H); 4.27-4.30(m, 1H); 13CNMR(500MHz, CDCl3, 27℃), 164.7, 142.6(x2), 131.4(x2), 128.6(x2), 128.5, 128.3,127.9, 127.5, 120.7(x2), 74.8, 70.3; IR(ν,KBr) 3328, 3060, 1642, 1579，1532,1491，1465, 1359, 1332, 1306, 1208, 1176, 1027, 764, 723, 698，633, 521；HRMS(EI): m/z (%): calcd for C15H14NOCl : 259.0764; found: 259.068;
配合物晶体数据如下：
经验式 C1514NOCl
分子量 259.72
温度 293(2) K
波长 0.71073 Å
晶系， 空间群 三斜晶系,P2（1）
晶胞参数 a = 8.6108(19) Å α= 90°.
b = 5.1845(12) Å β = 101.777（5）°.
c = 14.778(3) Å γ= 90 °.
体积 645.8（2）Å^3
电荷密度 2,1.336Mg/m^3
吸收 校正参数 0.282 mm^-1
单胞内的电子数目 272
晶体大小 0.200 x 0.140x 0.070 mm
Theta 角的范围 2.416 to 25.998
HKL的指标收集范围 -8<=h<=10, -6<=k<6, -18<=l<=16
收集/独立衍射数据 3824/ 2380 [R(int) = 0.0327]
theta = 30.5的数据完整度 99.7 %
吸收校正的方法 多层扫描
最大最小的透过率 0.7456 and 0.6299
精修使用的方法 F^2 的矩阵最小二乘法
数据数目/使用限制的数目/参数数目 2380/1/167
精修使用的方法 0.988
衍射点的一致性因子 R1 = 0.0464，ωR2= 0.1106
可观察衍射的吻合因子 R1 = 0.0544, ωR2 = 0.1149
绝对构型参数 0.06（6）
差值傅里叶图上的最大峰顶和峰谷 0.344and -0.217e.Å^-3
晶体典型的键长数据：
Cl(1)-C(15) 1.769(4)
N(1)-C(1) 1.334(4)
N(1)-C(8) 1.457(4)
N(1)-H(1) 0.88(5)
O(1)-C(1) 1.216(4)
C(1)-C(2) 1.500(4)
C(2)-C(7) 1.374(5)
C(2)-C(3) 1.385(5)
C(3)-C(4) 1.372(5)
C(3)-H(3) 0.9300
C(4)-C(5) 1.371(6)
C(4)-H(4) 0.9300
C(5)-C(6) 1.374(5)
C(5)-H(5) 0.9300
C(6)-C(7) 1.384(4)
C(6)-H(6) 0.9300
C(7)-H(7) 0.9300
C(8)-C(15) 1.513(5)
C(8)-C(9) 1.519(5)
C(8)-H(8) 0.9800
C(9)-C(10) 1.371(5)
C(9)-C(14) 1.377(5)
C(10)-C(11) 1.374(5)
C(10)-H(10) 0.9300
C(11)-C(12) 1.363(6)
C(11)-H(11) 0.9300
C(12)-C(13) 1.349(7)
C(12)-H(12) 0.9300
C(13)-C(14) 1.372(6)
C(13)-H(13) 0.9300
C(14)-H(14) 0.9300
C(15)-H(15A) 0.9700
C(15)-H(15B) 0.9700
晶体典型的键角数据：
C(1)-N(1)-C(8) 121.3(3)
C(1)-N(1)-H(1) 120(2)
C(8)-N(1)-H(1) 119(2)
O(1)-C(1)-N(1) 122.1(3)
O(1)-C(1)-C(2) 121.7(3)
N(1)-C(1)-C(2) 116.2(3)
C(7)-C(2)-C(3) 119.7(3)
C(7)-C(2)-C(1) 122.3(3)
C(3)-C(2)-C(1) 117.9(3)
C(4)-C(3)-C(2) 119.8(3)
C(4)-C(3)-H(3) 120.1
C(2)-C(3)-H(3) 120.1
C(3)-C(4)-C(5) 120.7(3)
C(3)-C(4)-H(4) 119.6
C(5)-C(4)-H(4) 119.6
C(4)-C(5)-C(6) 119.7(3)
C(4)-C(5)-H(5) 120.2
C(6)-C(5)-H(5) 120.2
C(5)-C(6)-C(7) 120.1(3)
C(5)-C(6)-H(6) 119.9
C(7)-C(6)-H(6) 119.9
C(2)-C(7)-C(6) 120.0(3)
C(2)-C(7)-H(7) 120.0
C(6)-C(7)-H(7) 120.0
N(1)-C(8)-C(15) 109.2(3)
N(1)-C(8)-C(9) 112.7(3)
C(15)-C(8)-C(9) 109.7(3)
N(1)-C(8)-H(8) 108.4
C(15)-C(8)-H(8) 108.4
C(9)-C(8)-H(8) 108.4
C(10)-C(9)-C(14) 117.7(3)
C(10)-C(9)-C(8) 120.8(3)
C(14)-C(9)-C(8) 121.5(3)
C(9)-C(10)-C(11) 121.0(4)
C(9)-C(10)-H(10) 119.5
C(11)-C(10)-H(10) 119.5
C(12)-C(11)-C(10) 120.2(4)
C(12)-C(11)-H(11) 119.9
C(10)-C(11)-H(11) 119.9
C(13)-C(12)-C(11) 119.5(4)
C(13)-C(12)-H(12) 120.2
C(11)-C(12)-H(12) 120.2
C(12)-C(13)-C(14) 120.7(4)
C(12)-C(13)-H(13) 119.7
C(14)-C(13)-H(13) 119.7
C(13)-C(14)-C(9) 120.8(4)
C(13)-C(14)-H(14) 119.6
C(9)-C(14)-H(14) 119.6
C(8)-C(15)-Cl(1) 111.8(2)
C(8)-C(15)-H(15A) 109.3
Cl(1)-C(15)-H(15A) 109.3
C(8)-C(15)-H(15B) 109.3
Cl(1)-C(15)-H(15B) 109.3
H(15A)-C(15)-H(15B) 107.9
亨利反应应用
0.0675g 化合物（I），置于25mL烧瓶中，依次加入1mL四氢呋喃、0.3 mL硝基甲烷和0.5mmol丙酮酸乙酯，常温搅拌反应48h，取样进行1HNMR检测,其转化率为41%;1 H NMR(CDCl 3 ): δ ) 4.86 (d,J =13.8 Hz, 1H), 4.58 (d, J =13.8 Hz, 1H), 4.34 (m,2H), 3.85(s, 1H), 1.46 (s, 3H), 1.33 (t, J =7.2 Hz, 3H).13 C NMR (CDCl 3 ):δ=173.4, 80.9, 72.4, 63.0, 23.8, 13.9。
N，N’-（苯基亚甲基）二苯甲酰胺的制备
在25mL两口瓶中,加入0.0659g化合物I , 2mLTHF和氯苯2mL, 0.05mL苯甲醛及0.1302g苯甲酰胺,回流反应96小时后,有晶体出现：用核磁检测，转化率：94% ; 1HNMR(500MHz, CDCl3, 27℃), δ (ppm) = 9.02 (d，J=7.77Hz, 2H), 7.91 (d, J=7.42Hz,4H),7.54(t，J=7.4Hz, 2H),7.47 (t, J=7.7Hz, 6H), 7.37 (t,J=7.7Hz, 2H), 7.30 (t,J=7.3Hz, 1H), 7.03(t, J=7.9Hz, 1H)

Claims (2)

1.一种有如下晶胞参数手性化合物(I) 的合成方法，包括合成和分离，所述的合成用用氯化钯33mol%做催化剂1-(氰基乙酰基)吡咯烷3.4382g，60ml氯苯, D-苯甘氨醇4.8075g, 将混合物在高温下回流60h,停止反应,减压以除去溶剂, ,将剩余物用水溶解,并用CHCl3 (20mLx2) 萃取,有机相用无水硫酸钠干燥,旋转除去溶剂，上硅胶层析柱分离纯化，用石油醚/二氯甲烷（体积比1：9）混合液洗脱，收集第一组份点，脱去洗脱剂得到目标产物(R)-(+)-α-​苯基-2-氯-苯乙胺，
其化学式如下：
该手性化合物(I)，在293（2）k温度下，在 牛津X-射线单晶衍射仪上，用经石墨单色器单色化的MoKα射线（λ=0.71073 Å）以ω-θ 扫描方式收集衍射数据，其特征在于晶体三斜晶系,P2（1） ；晶胞参数 a = 8.6108(19) Å α= 90°；b = 5.1845(12) Å β = 101.777（5）°；c= 14.778(3) Å γ= 90 °。
2.该手性化合物(Ⅰ)的用途，是作为催化剂在丙酮酸乙酯的亨利反应及苯甲醛与苯甲酰胺的反应中应用，其转化率分别达41及94%。
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