CN110240553B - 碳同位素标记双酚s和双酚af的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及碳同位素标记化合物合成技术领域，具体涉及一种碳同位素标记双酚S和双酚AF的制备方法。本发明提供的方法反应原料易得、低毒，制备工艺简单，鉴于原料标记苯酚的昂贵性，微量合成突破了传统合成方法要求苯酚过量的条件。同时，本发明提供的方法合成步骤简单、合成方法具有普遍性，可以高效、简易地微量合成碳同位素标记双酚S和双酚AF，目标化合物放射性纯度达98％以上，为后续采用13C和14C同位素示踪技术研究双酚S和双酚AF在环境中降解、转化等归趋提供了条件。

Description

碳同位素标记双酚S和双酚AF的制备方法
技术领域
本发明涉及碳同位素标记化合物合成技术领域，具体涉及一种碳同位素标记双酚S和双酚AF的制备方法。
背景技术
在树脂和塑料工业中，双酚类物质普遍用于生产油漆、食品罐头和热敏纸的内涂层。双酚S(4,4′-二羟基二苯砜，Bisphenol S，BPS)与双酚AF(2,2'-二(4-羟基苯基)-六氟丙烷，Bisphenol AF，BPAF)都属于内分泌干扰物，会在正常使用过程中小量溢出。双酚S在河水中频繁被检测出，浓度高达3μg/L。双酚AF在韩国某工业区的沉积物中浓度高达1970ng/g(干重)(Liao,C.,Liu,F.,Moon,H.B.,Yamashita,N.,Yun,S.,and Kannan,K.(2012)."Bisphenol analogues in sediments from industrialized areas in theUnited States,Japan,and Korea:spatial and temporal distributions."Environmental science&technology,46(21),11558-11565.)。文献报道双酚S对大型溞有急性毒性、抗雄激素活性和***效应(Ji,K.,Hong,S.,Kho,Y.,and Choi,K.(2013)."Effects of bisphenol s exposure on endocrine functions and reproduction ofzebrafish."Environmentalscience&technology,47(15),8793-8800.)；双酚AF在体外实验中能够与***受体紧密结合，具有内分泌干扰毒性(Li,Y.,Burns,K.A.,Arao,Y.,Luh,C.J.,andKorach,K.S.(2012)."Differential Estrogenic Actions of Endocrine-Disrupting Chemicals Bisphenol A,Bisphenol AF,and Zearalenone throughEstrogen Receptor alpha and beta in Vitro."Environmental health perspectives,120(7),1029-1035.Li,Y.,Luh,C.J.,Burns,K.A.,Arao,Y.,Jiang,Z.L.,Teng,C.T.,Tice,R.R.,and Korach,K.S.(2013)."Endocrine-Disrupting Chemicals(EDCs):In VitroMechanism of Estrogenic Activation and Differential Effects on ER TargetGenes."Environmental health perspectives,121(4),459-466.Matsushima,A.,Liu,X.H.,Okada,H.,Shimohigashi,M.,and Shimohigashi,Y.(2010)."Bisphenol AF Is aFull Agonist for the Estrogen Receptor ER alphabut a Highly SpecificAntagonist for ER beta."Environmental health perspectives,118(9),1267-1272.)；研究它们在环境中的行为和归趋对评价其生态风险非常重要。由于环境体系的复杂性，在研究双酚S和双酚AF的环境行为时，需要进行复杂的前处理工作以去除环境介质的干扰，不仅操作步骤繁琐，还存在回收率差、平行性差的问题，从而降低结果的可信度。环境体系的复杂性还会造成分析方法复杂化以及实验浓度远大于环境实际浓度等缺陷。
同位素示踪法可克服以上缺点。采用C-14放射性同位素示踪技术可以简化前处理过程并降低实验中使用的污染物浓度，从而能在尽量接近实际浓度的情况下准确测定环境污染物的转移和转变，具有特异性、灵敏性和简易性。C-13标记的污染物有利于寻找能够降解双酚S和双酚AF的功能微生物。同位素标记物双酚S和双酚AF的获得是开展此类研究的首要条件。
但是，在对同位素标记物双酚S和双酚AF进行微量合成时，并不能完全照搬非标记双酚S和双酚AF的常量合成方法。关于非标记双酚S的常量合成，在吴美芳等人的研究中，在ND96的催化下，将非标记的苯酚与98％浓硫酸在135～140℃条件下反应2h，再升温至160～190℃条件下反应6.5h；反应过程中加入苯，通过苯与水的共沸除去生成的水，得到的产物通过重结晶分离提纯(吴美芳,胡峻,卞宁生(1998)."高纯双酚S的催化合成研究."淮海工学院学报(自然科学版),6(2),54-57.)。该方法中由于苯酚的用量大，融化的苯酚可以作为反应的溶剂，并且得到的产物量足够通过重结晶分离提纯。然而重结晶法在微量合成中得不到产品或者收率极低，并且实验过程中加入的苯毒性非常大。
关于非标记双酚AF的合成，在戴燕等人的研究中，常压下用甲基磺酸催化六氟丙酮三水合物和苯酚，在155℃条件下反应40h合成双酚AF；反应结束后依次水洗3次、液液萃取3次、合并有机相、干燥，之后减压除去溶剂及未反应完的苯酚，最后经柱层析干燥得产品(戴燕,吕春绪,李斌栋,权恒道(2009)."双酚AF的简便合成."精细化工,26(8),4.)。然而仿照该文献中的组成，即按摩尔比苯酚：六氟丙酮三水合物：甲基磺酸＝3.5：1：3，用高效液相色谱监控反应进程；当苯酚为1g时，转化率高，双酚AF的收率也比较高；但是当苯酚为10～100mg时，大部分苯酚不反应，双酚AF的收率非常低。由此可见，在进行微量合成时并不能照搬常量反应条件。
发明内容
本发明的目的在于提供一种碳同位素标记双酚S和双酚AF的制备方法，本发明提供的方法能够高效、简易地微量合成碳同位素标记双酚S和双酚AF，目标化合物放射性纯度达98％以上，为后续采用13C和14C同位素示踪技术研究双酚S和双酚AF在环境中降解、转化等归趋提供了条件。
为了实现上述发明目的，本发明提供以下技术方案：
本发明提供了一种碳同位素标记双酚S的制备方法，所述碳同位素标记双酚S包括13C标记双酚S或14C标记双酚S，包括以下步骤：
将碳同位素标记苯酚与硫酸混合，在保护气氛中依次进行磺化反应和缩合成砜反应，然后利用正相制备液相色谱或正相制备薄层色谱对所得缩合成砜产物体系进行分离提纯，得到碳同位素标记双酚S；所述碳同位素标记苯酚包括13C标记苯酚或14C标记苯酚。
优选地，所述硫酸的质量浓度为96～98％，所述碳同位素标记苯酚与硫酸的用量比为(10～12)mg：(3.0～3.3)μL。
优选地，所述磺化反应的温度为120～130℃，时间为2～3h；所述缩合成砜反应的温度为170～180℃，时间为2.5～3.5h。
优选地，利用正相制备液相色谱对所述缩合成砜产物体系进行分离提纯时采用梯度洗脱，洗脱试剂为石油醚和乙酸乙酯，流速为5mL/min，洗脱试剂的初始组成为石油醚与乙酸乙酯体积比为4：1，洗脱25min时，将洗脱试剂的组成调整为石油醚与乙酸乙酯体积比为1：1，继续洗脱15min。
优选地，利用正相制备薄层色谱对所述缩合成砜产物体系进行分离提纯时，硅胶制备板的尺寸为20cm×20cm×2mm；展开剂为石油醚和乙酸乙酯，所述石油醚和乙酸乙酯的体积比为1：1；分离提纯后所得硅胶粉采用乙酸乙酯萃取。
优选地，当所述碳同位素标记苯酚的投料量<20mg时，完成所述缩合成砜反应后，利用正相制备薄层色谱对所得缩合成砜产物体系进行分离提纯，得到碳同位素标记双酚S。
本发明提供了一种碳同位素标记双酚AF的制备方法，所述碳同位素标记双酚AF包括13C标记双酚AF或14C标记双酚AF，包括以下步骤：
将碳同位素标记苯酚、六氟丙酮三水合物和甲基磺酸混合，在保护气氛中进行Friedel-Crafts烷基化反应，然后利用正相制备液相色谱对所得Friedel-Crafts烷基化产物体系进行分离提纯，得到碳同位素标记双酚AF；所述碳同位素标记苯酚包括13C标记苯酚或14C标记苯酚。
优选地，所述碳同位素标记苯酚、六氟丙酮三水合物和甲基磺酸的摩尔比为3.5：3：9。
优选地，所述Friedel-Crafts烷基化反应的温度为150～160℃，时间为38～42h。
优选地，利用正相制备液相色谱对所述Friedel-Crafts烷基化产物体系进行分离提纯时采用梯度洗脱，洗脱试剂为石油醚和乙酸乙酯，流速为5mL/min，洗脱试剂的初始组成为石油醚与乙酸乙酯体积比为9：1，洗脱20min时，将洗脱试剂的组成调整为石油醚与乙酸乙酯体积比为7：3，继续洗脱30min。
本发明提供了一种碳同位素标记双酚S的制备方法，所述碳同位素标记双酚S包括13C标记双酚S(13C-双酚S)或14C标记双酚S(14C-双酚S)，包括以下步骤：将碳同位素标记苯酚与硫酸混合，在保护气氛中依次进行磺化反应和缩合成砜反应，然后利用正相制备液相色谱或正相制备薄层色谱对所得缩合成砜产物体系进行分离提纯，得到碳同位素标记双酚S；所述碳同位素标记苯酚包括13C标记苯酚(13C-苯酚)或14C标记苯酚(14C-苯酚)。本发明还提供了一种碳同位素标记双酚AF的制备方法，所述碳同位素标记双酚AF包括13C标记双酚AF(13C-双酚AF)或14C标记双酚AF(14C-双酚AF)，包括以下步骤：将碳同位素标记苯酚、六氟丙酮三水合物和甲基磺酸混合，在保护气氛中进行Friedel-Crafts烷基化反应，然后利用正相制备液相色谱对所得Friedel-Crafts烷基化产物体系进行分离提纯，得到碳同位素标记双酚AF；所述碳同位素标记苯酚包括13C标记苯酚或14C标记苯酚。
本发明提供的方法反应原料易得、低毒，制备工艺简单，鉴于原料标记苯酚的昂贵性，微量合成突破了传统合成方法要求苯酚过量的条件。本发明提供的同位素标记双酚S的制备方法，采用正相制备液相色谱或正相制备薄层色谱对反应后所得物料进行分离提纯，最终能够得到微量级(mg)13C标记双酚S和14C标记双酚S，避免了参照常量合成中采用重结晶法从而得不到产物的问题。本发明提供的同位素标记双酚AF的制备方法，采用正相制备液相色谱对反应后所得物料进行分离提纯，最终能够得到微量级(mg)13C标记双酚AF和14C标记双酚AF，省去了常量合成中的液液萃取(以及液液萃取后减压蒸馏除溶剂操作)步骤，避免了常量反应提纯步骤复杂、目标产物损失量大的问题。
本发明提供的方法合成步骤简单、合成方法具有普遍性，可以高效、简易地微量合成碳同位素标记双酚S和双酚AF，目标化合物放射性纯度达98％以上，为后续采用13C和14C同位素示踪技术研究双酚S和双酚AF在环境中降解、转化等归趋提供了条件。
附图说明
图1为实施例1中非标记双酚S的紫外信号液相色谱图；
图2为实施例1中非标记双酚S的电喷雾质谱图；
图3为碳同位素标记双酚S和碳同位素标记双酚AF的结构式(其中，*为碳同位素标记位点，结构式含C的编号，a为碳同位素标记双酚S的结构式，b为碳同位素标记双酚AF的结构式)；
图4为实施例2中乙酸乙酯萃取后所得乙酸乙酯萃取液中14C-双酚S的放射性信号液相色谱图；
图5为实施例4中非标记双酚AF的紫外信号液相色谱图；
图6为实施例4中非标记双酚AF的电喷雾质谱图；
图7为实施例5中14C-双酚AF流出液的放射性信号液相色谱图。
具体实施方式
本发明提供了一种碳同位素标记双酚S的制备方法，所述碳同位素标记双酚S包括13C标记双酚S或14C标记双酚S，包括以下步骤：
将碳同位素标记苯酚与硫酸混合，在保护气氛中依次进行磺化反应和缩合成砜反应，然后利用正相制备液相色谱或正相制备薄层色谱对所得缩合成砜产物体系进行分离提纯，得到碳同位素标记双酚S；所述碳同位素标记苯酚包括13C标记苯酚或14C标记苯酚。
本发明提供的碳同位素标记双酚S的制备方法中，当以13C标记苯酚为原料时，制备得到的产物为13C标记双酚S；当以14C标记苯酚为原料时，制备得到的产物为14C标记双酚S。其中，碳同位素标记双酚S的结构式具体如下(*为碳同位素标记位点)：
Figure BDA0002118341390000061
本发明将碳同位素标记苯酚与硫酸混合，在保护气氛中依次进行磺化反应和缩合成砜反应。在本发明中，所述硫酸的质量浓度优选为96～98％，更优选为98％；所述碳同位素标记苯酚与硫酸的用量比优选为(10～12)mg：(3.0～3.3)μL。在本发明中，所述碳同位素标记苯酚与硫酸混合时，优选是利用移液枪向所述碳同位素标记苯酚中滴加硫酸。
在本发明，所述保护气氛优选由氮气提供。在本发明中，所述磺化反应的温度优选为120～130℃，更优选为125℃；时间优选为2～3h，更优选为2.5h。在本发明中，所述缩合成砜反应的温度优选为170～180℃，更优选为175℃；时间优选为2.5～3.5h，更优选为3h。在本发明中，完成所述磺化反应后，无需进行任何后处理，直接升温至缩合成砜反应所需温度，进行缩合成砜反应即可。在本发明中，在制备所述13C标记双酚S和14C标记双酚S时，磺化反应和缩合成砜反应所需的反应条件优选均参照上述反应条件进行选择。
在本发明中，碳同位素标记双酚S的合成路线具体如下(*为碳同位素标记位点)：
Figure BDA0002118341390000062
其中，反应条件：(1)120～130℃，2～3h；(2)170～180℃，2.5～3.5h。
完成所述缩合成砜反应后，本发明优选将所得缩合成砜产物体系溶于甲醇中，然后将所得混合液经减压浓缩后用正相制备液相色谱或正相制备薄层色谱进行分离提纯，得到碳同位素标记双酚S。本发明将所述缩合成砜产物体系溶于甲醇中经减压浓缩后再用正相制备液相色谱或正相制备薄层色谱进行分离提纯，这样有利于将反应结束后的粘稠液体(即缩合成砜产物体系)顺利进行分离提纯。本发明对于所述甲醇的用量没有特殊的限定，能够保证缩合成砜产物体系完全溶解即可。
在本发明中，利用正相制备液相色谱对所述混合液进行分离提纯时优选采用梯度洗脱，洗脱试剂优选为石油醚和乙酸乙酯，流速优选为5mL/min，洗脱试剂的初始组成优选为石油醚与乙酸乙酯体积比为4：1，洗脱25min时，将洗脱试剂的组成优选调整为石油醚与乙酸乙酯体积比为1：1，继续洗脱15min。本发明优选根据紫外信号收集流出液，依次收集到未反应的碳同位素标记苯酚流出液(可回收再利用)和生成的碳同位素标记双酚S流出液，所述碳同位素标记双酚S流出液经减压浓缩去除洗脱试剂后，得到碳同位素标记双酚S。
在本发明中，利用正相制备薄层色谱对所述混合液进行分离提纯时，硅胶制备板的尺寸优选为20cm×20cm×2mm；展开剂优选为石油醚和乙酸乙酯，所述石油醚和乙酸乙酯的体积比优选为1：1；分离提纯后所得硅胶粉优选采用乙酸乙酯萃取，萃取的次数优选为4～5次，每次萃取所需乙酸乙酯的量优选以浸没硅胶粉为宜。乙酸乙酯萃取完成后，本发明优选将所得萃取液进行减压浓缩去除乙酸乙酯，得到碳同位素标记双酚S。
在本发明中，在制备所述13C标记双酚S和14C标记双酚S时，分离提纯所需的条件优选均参照上述正相制备液相色谱或正相制备薄层色谱分离提纯的条件进行选择。本发明采用上述方法及条件进行分离提纯，有利于碳同位素标记双酚S与反应副产物分离，目标产物损失少、收率高、纯度高。
在本发明中，当所述碳同位素标记苯酚(包括13C标记苯酚或14C标记苯酚)的投料量<20mg时，优选利用正相制备薄层色谱对所述混合液进行分离提纯，得到碳同位素标记双酚S；尤其是14C标记苯酚价格昂贵，当投料量少时，本发明采用正相制备薄层色谱进行分离提纯，有利于14C标记双酚S与反应副产物分离，目标产物损失少、收率高、纯度高。
本发明提供了碳同位素标记双酚AF的制备方法，所述碳同位素标记双酚AF包括13C标记双酚AF或14C标记双酚AF，包括以下步骤：
将碳同位素标记苯酚、六氟丙酮三水合物和甲基磺酸混合，在保护气氛中进行Friedel-Crafts烷基化反应，然后利用正相制备液相色谱对所得Friedel-Crafts烷基化产物体系进行分离提纯，得到碳同位素标记双酚AF；所述碳同位素标记苯酚包括13C标记苯酚或14C标记苯酚。
本发明提供的碳同位素标记双酚AF的制备方法中，当以13C标记苯酚为原料时，制备得到的产物为13C标记双酚AF；当以14C标记苯酚为原料时，制备得到的产物为14C标记双酚AF。其中，碳同位素标记双酚AF的结构式具体如下(*为碳同位素标记位点)：
Figure BDA0002118341390000081
本发明将碳同位素标记苯酚、六氟丙酮三水合物和甲基磺酸混合，在保护气氛中进行Friedel-Crafts烷基化反应。在本发明中，所述碳同位素标记苯酚、六氟丙酮三水合物和甲基磺酸的摩尔比优选为3.5：3：9。本发明采用该配比，能够使得微量反应体系中，当碳同位素标记苯酚的投料量为10～100mg时，反应物碳同位素标记苯酚的转化率和产物碳同位素标记双酚AF收率得到显著提高。在本发明中，所述碳同位素标记苯酚、六氟丙酮三水合物和甲基磺酸混合优选是向碳同位素标记苯酚中加入六氟丙酮三水合物和甲基磺酸。在本发明中，所述甲基磺酸为催化剂，催化碳同位素标记苯酚和六氟丙酮三水合物进行Friedel-Crafts烷基化反应，生成碳同位素标记双酚AF。
在本发明，所述保护气氛优选由氮气提供。在本发明中，所述Friedel-Crafts烷基化反应的温度优选为150～160℃，更优选为155℃；时间优选为38～42h，更优选为40h。在本发明中，在制备所述13C标记双酚AF和14C标记双酚AF时，Friedel-Crafts烷基化反应所需的反应条件优选均参照上述反应条件进行选择。
在本发明中，碳同位素标记双酚AF的合成路线具体如下(*为碳同位素标记位点)：
Figure BDA0002118341390000091
其中，反应条件：催化剂为甲基磺酸，150～160℃，38～42h。
完成所述Friedel-Crafts烷基化反应后，本发明优选将所得Friedel-Crafts烷基化产物体系溶于甲醇中，然后将所得混合液经减压浓缩后用正相制备液相色谱进行分离提纯，得到碳同位素标记双酚AF。本发明将所述Friedel-Crafts烷基化产物体系溶于甲醇中经减压浓缩后再用正相制备液相色谱进行分离提纯，这样有利于将反应结束后的粘稠液体(即Friedel-Crafts烷基化产物体系)顺利进行分离提纯。本发明对于所述甲醇的用量没有特殊的限定，能够保证Friedel-Crafts烷基化产物体系完全溶解即可。
在本发明中，利用正相制备液相色谱对所述混合液进行分离提纯时优选采用梯度洗脱，洗脱试剂优选为石油醚和乙酸乙酯，流速优选为5mL/min，洗脱试剂的初始组成优选为石油醚与乙酸乙酯体积比为9：1，洗脱20min时，将洗脱试剂的组成优选调整为石油醚与乙酸乙酯体积比为7：3，继续洗脱30min。本发明优选根据紫外信号收集流出液，依次收集到未反应的碳同位素标记苯酚流出液(可回收再利用)和生成的碳同位素标记双酚AF流出液，所述碳同位素标记双酚AF流出液经减压浓缩去除洗脱试剂后，得到碳同位素标记双酚AF。在本发明中，在制备所述13C标记双酚AF和14C标记双酚AF时，分离提纯所需的条件优选均参照上述条件进行选择。本发明采用上述方法及条件进行分离提纯，有利于碳同位素标记双酚AF与反应副产物分离，目标产物损失少、收率高、纯度高。
下面将结合本发明中的实施例，对本发明中的技术方案进行清楚、完整地描述。显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
以下实施例中产物分析及鉴定方法具体如下：
附1：非标记双酚S、13C-双酚S、非标记双酚AF、13C-双酚AF以及14C-双酚AF的液相色谱分析条件：液相色谱为Agilent 1100型(Agilent Technologies，美国)，色谱柱为Eclipse XDB-C18(5μm，4.6mm×250mm；Agilent，美国)，等度洗脱，流动相为乙腈：水＝1:1(体积比)，流动相速度：1mL/min，双酚S的检测波长为254nm，双酚AF的检测波长为220nm；柱温：30℃；放射性检测器为Ramona(Raytest，德国)，闪烁液(Gold Flow，Britain)流速：2mL/min；进样量：10μL。
附2：14C-双酚S的液相色谱-放射性检测器联用***分析条件：液相色谱为Agilent1100型(AgilentTechnologies，美国)，色谱柱为Eclipse XDB-C18(5μm，4.6mm×250mm；Agilent，美国)，流动相A：水，流动相B：甲醇，梯度洗脱时间程序见表1：
表1测定14C-双酚S时梯度洗脱时间程序
Figure BDA0002118341390000101
柱温：30℃；检测波长：254nm；流动相速度：1mL/min；放射性检测器为Ramona(Raytest，德国)，闪烁液(GoldFlow，Britain)流速：2mL/min；进样量：10μL。
附3：液相色谱-质谱：液相色谱为Agilent 1260型(AgilentTechnologies，美国)，色谱柱为XBridge(3.5μm，2.1mm×100mm；Waters，美国)，流动相为甲醇，流动相速度为0.2mL/min。质谱检测器为Triple TOF5600System(AB SCIEX，美国)。
实施例1
首先制备非标记双酚S，以确定反应条件，并用电喷雾质谱和核磁共振仪对合成的非标记双酚S进行结构表征，以确证结构。
合成非标记双酚S：
称取100mg苯酚于10mL茄形瓶中，向其中滴加30μL 98wt％的浓硫酸，氮气保护下，在125℃条件下反应2.5h，然后升温至175℃反应3h；反应结束后，加入1mL甲醇溶解反应产物，所得混合液经减压浓缩后用正相制备液相色谱进行分离提纯，洗脱试剂为石油醚和乙酸乙酯，流速为5mL/min，梯度洗脱，以体积比计，洗脱试剂初始组成为石油醚：乙酸乙酯＝4：1；洗脱25min时，将洗脱试剂组成调整为石油醚：乙酸乙酯＝1：1，继续洗脱15min；根据紫外信号收集流出液，依次收集到未反应的苯酚流出液(可回收再利用)和生成的双酚S流出液(如图1所示，其中，a为双酚S标准品，b为本实施例中双酚S流出液)，所述双酚S流出液经减压浓缩去除洗脱试剂后，得到白色双酚S晶体。
非标记双酚S的结构表征：
电喷雾质谱(分析条件见附3)：ESI-MS/MS：m/z分子离子峰[M-H]-＝249.0245(40％)，子离子108.0230(100％)、92.0281(35％)，电喷雾质谱图如图2所示(其中，a为双酚S标准品，b为本实施例产物)。
核磁条件：以TMS为内标，CD4O为溶剂。1H-NMR化学位移δ/ppm：其中4.82对应于羟基(-OH)上的氢，苯环上的氢对应δ分别为：6.85、6.86、6.87、6.88、6.89、7.69、7.70、7.71、7.72、7.73，溶剂峰为3.30。13C-NMR化学位移δ/ppm(C的编号见图3)：C1：40.38；C2：42.38，43.84，44.53，45.10，46.05；C3：145.11，145.33，145.65，145.86；C6：125.50，125.64；C4：127.69；C5：127.96；溶剂峰为76.76～77.27。除C1外，其他碳原子对应多个信号，说明发生了峰的裂分，这些裂分峰反映了分子内部的精细结构。
对比了本实施例制备的非标记双酚S与标准品的1H-NMR和13C-NMR数据，结果一致，所以能确定合成得到的产物确实为双酚S。
合成13C-双酚S([U-ring-13C12]-BPS)：
称取100mg 13C-苯酚于10mL茄形瓶中，向其中滴加30μL 98wt％的浓硫酸，氮气保护下，在125℃条件下反应2.5h，然后升温至175℃反应3h；反应结束后，加入1mL甲醇溶解反应产物，将所得混合液经减压浓缩后用正相制备液相色谱分离提纯，洗脱试剂为石油醚和乙酸乙酯混合液，流速为5mL/min，梯度洗脱，以体积比计，洗脱试剂初始组成为石油醚：乙酸乙酯＝4：1；洗脱25min时，将洗脱试剂组成调整为石油醚：乙酸乙酯＝1：1，继续洗脱15min；根据紫外信号收集流出液，依次收集到未反应的13C-苯酚流出液(可回收再利用)和生成的13C-双酚S流出液，所述13C-双酚S流出液经减压浓缩去除洗脱试剂后，得到白色13C-双酚S晶体33.3mg，产率约为24.3％。
经液相色谱分析(分析条件见附1)，产物的保留时间与12C-双酚S标准品的保留时间一致，Rt＝3.0min，纯度为98％。
实施例2
合成14C-双酚S([U-ring-14C12]-BPS)：
向茄形瓶中加入3.1×107Bq 14C-苯酚(11mg；2.4×108Bq/mmol，溶解于200μL石油醚中)，再向其中滴加3.3μL 98wt％的浓硫酸，氮气保护下，在125℃条件下反应2.5h，然后升温至175℃反应3h；反应结束后，加入1mL甲醇溶解反应产物，将所得混合液经减压浓缩后用正相制备薄层色谱分离提纯，硅胶制备板的尺寸为20cm×20cm×2mm，展开剂为石油醚和乙酸乙酯(石油醚与乙酸乙酯体积比为1：1)，分离得到的硅胶粉经乙酸乙酯萃取5次，萃取液经减压浓缩去除乙酸乙酯后，经液相色谱-放射性检测器联用***分析(分析条件见附2)，产物的放射性纯度为98％，产率约为10.0％，产物的保留时间与12C-双酚S标准品的保留时间一致，Rt＝7.57min(如图4所示)；经液体闪烁计数仪测定，产物的放射性总量为3.1×106Bq；14C-双酚S的比活度为4.8×108Bq/mmol。
实施例3
合成14C-双酚S([U-ring-14C12]-BPS)：
向茄形瓶中加入4.0×105Bq 14C-苯酚(100mg；3.8×105Bq/mmol，溶解于100μL石油醚中)，再向其中滴加30μL 98wt％浓硫酸，氮气保护下，在125℃条件下反应2.5h，然后升温至175℃反应3h；反应结束后，加入1mL甲醇溶解反应产物，将所得混合液经减压浓缩后用正相制备液相色谱分离提纯，洗脱试剂选用石油醚和乙酸乙酯，流速为5mL/min，梯度洗脱，以体积比计，洗脱试剂初始组成为石油醚：乙酸乙酯＝4：1；洗脱25min时，将洗脱试剂组成调整为石油醚：乙酸乙酯＝1：1，继续洗脱15min；根据紫外信号收集流出液，依次收集到未反应的14C-苯酚流出液(可回收再利用)和生成的14C-双酚S流出液，所述14C-双酚S流出液经减压浓缩去除洗脱试剂后，得到白色14C-双酚S晶体66.26mg，产率约为49.8％。
经液相色谱分析(分析条件见附2)，产物的保留时间与12C-双酚S标准品的保留时间一致，Rt＝7.57min；经液体闪烁计数仪测定，产物的放射性总量为2.0×105Bq；14C-双酚S的比活度为7.5×105Bq/mmol。
实施例4
首先制备非标记双酚AF，以确定反应条件，并用电喷雾质谱和核磁共振仪对合成的非标记双酚AF进行结构表征，以确证结构。
合成非标记双酚AF：
称取100mg苯酚于10mL茄形瓶中，向其中加入150μL六氟丙酮三水合物和135μL甲基磺酸，氮气保护下，在155℃条件下反应40h；反应结束后，加入1mL甲醇溶解反应产物，将所得混合液经减压浓缩后用正相制备液相色谱分离提纯，洗脱试剂选用石油醚和乙酸乙酯，流速为5mL/min，梯度洗脱，以体积比计，洗脱试剂初始组成为石油醚：乙酸乙酯＝9：1；洗脱20min时，将洗脱试剂组成调整为石油醚：乙酸乙酯＝7：3，继续洗脱30min；根据紫外信号收集流出液，依次收集到未反应的13C-苯酚流出液(可回收再利用)和生成的13C-双酚AF流出液(如图5所示，其中，a为双酚AF标准品，b为本实施例中双酚AF流出液)，所述13C-双酚AF流出液经减压浓缩蒸干后，得到白色双酚AF晶体。
非标记双酚AF的结构表征：
电喷雾质谱(分析条件见附3)：ESI-MS/MS：m/z分子离子峰[M-H]-＝335.0517(15％)，子离子265.0483(100％)、68.9988(5％)；电喷雾质谱图如图6所示(其中，a为双酚AF标准品，b为本实施例产物)。
核磁条件：以TMS为内标，CD4O为溶剂。1H-NMR化学位移δ/ppm：其中4.82对应于羟基(-OH)上的氢，苯环上的氢对应δ分别为：6.78、6.79、7.18、7.19，溶剂峰为3.30。13C-NMR化学位移δ/ppm(C的编号见图3)：C1和C10：159.02；C2、C6、C9、C11：115.87；C3、C5、C8、C12：125.35；C14和C15：127.08；C4和C7：132.51；C13：65.08；溶剂峰为76.76～77.27。除C13外，其他碳原子对应多个信号，说明发生了峰的裂分，这些裂分峰反映了分子内部的精细结构。
对比了本实施例制备的非标记双酚AF与标准品的1H-NMR和13C-NMR数据，结果一致，所以能确定合成得到的产物确实为双酚AF。
合成13C-双酚AF([U-ring-13C12]-BPAF)：
称取100mg 13C-苯酚于10mL茄形瓶中，向其中加入150μL六氟丙酮三水合物和135μL甲基磺酸，氮气保护下，在155℃条件下反应40h；反应结束后，加入1mL甲醇溶解反应产物，将所得混合液经减压浓缩后用正相制备液相色谱分离提纯，洗脱试剂选用石油醚和乙酸乙酯，流速为5mL/min，梯度洗脱，以体积比计，洗脱试剂初始组成为石油醚：乙酸乙酯＝9：1；洗脱20min时，将洗脱试剂组成调整为石油醚：乙酸乙酯＝7：3，继续洗脱30min；根据紫外信号收集流出液，依次收集到未反应的13C-苯酚流出液(可回收再利用)和生成的13C-双酚AF流出液，所述13C-双酚AF流出液经减压浓缩去除洗脱试剂后，得到白色13C-双酚AF晶体50.2mg，产率约为28.1％。
经液相色谱分析(分析条件见附1)，产物的保留时间与12C-双酚AF标准品的保留时间一致，Rt＝10.0min，纯度为98％。
实施例5
合成14C-双酚AF([U-ring-14C12]-BPAF)：
向茄形瓶中加入4.0×105Bq 14C-苯酚(100mg；3.8×105Bq/mmol，溶解于100μL石油醚中)，向其中加入150μL六氟丙酮三水合物和135μL甲基磺酸，氮气保护下，在155℃条件下反应40h；反应结束后，加入1mL甲醇溶解反应产物，将所得混合液经减压浓缩后用正相制备液相色谱分离提纯，洗脱试剂选用石油醚和乙酸乙酯，流速为5mL/min，梯度洗脱，以体积比计，洗脱试剂初始组成为石油醚：乙酸乙酯＝9：1；洗脱20min时，将洗脱试剂组成调整为石油醚：乙酸乙酯＝7：3，继续洗脱30min；根据紫外信号收集流出液，依次收集到未反应的14C-苯酚流出液(可回收再利用)和生成的14C-双酚AF流出液，所述14C-双酚AF流出液经减压浓缩去除洗脱试剂后，经液相色谱-放射性检测器联用***分析(分析条件见附1)，产物的放射性纯度为98％，产率约为17.4％，产物的保留时间与12C-双酚AF标准品的保留时间一致，Rt＝10.0min(如图7所示)；经液体闪烁计数仪测定，产物的放射性总量为7.0×104Bq，14C-双酚AF的比活度为7.5×105Bq/mmol。
以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。

Claims (4)

1.碳同位素标记双酚S的制备方法，所述碳同位素标记双酚S包括13C标记双酚S或14C标记双酚S，包括以下步骤：
将碳同位素标记苯酚与硫酸混合，在保护气氛中依次进行磺化反应和缩合成砜反应，然后利用正相制备液相色谱或正相制备薄层色谱对所得缩合成砜产物体系进行分离提纯，得到碳同位素标记双酚S；所述碳同位素标记苯酚包括13C标记苯酚或14C标记苯酚；
所述硫酸的质量浓度为96～98％，所述碳同位素标记苯酚与硫酸的用量比为10mg：3.0μL；
所述磺化反应的温度为120～130℃，时间为2～3h；所述缩合成砜反应的温度为170～180℃，时间为2.5～3.5h。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，利用正相制备液相色谱对所述缩合成砜产物体系进行分离提纯时采用梯度洗脱，洗脱试剂为石油醚和乙酸乙酯，流速为5mL/min，洗脱试剂的初始组成为石油醚与乙酸乙酯体积比为4：1，洗脱25min时，将洗脱试剂的组成调整为石油醚与乙酸乙酯体积比为1：1，继续洗脱15min。
3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，利用正相制备薄层色谱对所述缩合成砜产物体系进行分离提纯时，硅胶制备板的尺寸为20cm×20cm×2mm；展开剂为石油醚和乙酸乙酯，所述石油醚和乙酸乙酯的体积比为1：1；分离提纯后所得硅胶粉采用乙酸乙酯萃取。
4.根据权利要求1～3任一项所述的制备方法，其特征在于，当所述碳同位素标记苯酚的投料量<20mg时，完成所述缩合成砜反应后，利用正相制备薄层色谱对所得缩合成砜产物体系进行分离提纯，得到碳同位素标记双酚S。
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