CN107349176A - 一种atp响应型释放药物的纳米凝胶及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种ATP响应型释放药物的纳米凝胶及其制备方法，属医药技术领域。该纳米凝胶由羧甲基壳聚糖、末端修饰羧基的单链DNA1、DNA2及ATP适配体所组成。本发明利用羧甲基壳聚糖结构中的氨基与单链DNA1及DNA2末端的羧基反应，形成较稳定的酰胺键，由于ATP适配体可与单链DNA1及DNA2发生碱基互补配对，作为凝胶交联剂，可实现纳米凝胶的交联，并通过物理包埋将盐酸阿霉素嵌在核酸的GC片段中以实现药物的包载，制备一种新型ATP响应型释放药物的纳米凝胶给药***。该***可响应肿瘤细胞内高浓度的ATP，竞争性地结合凝胶交联剂ATP适配体，使得互补配对的核酸链断开，造成凝胶骨架的断裂而释放药物。该发明有望在一定程度上提高抗肿瘤药物递送的安全性和靶向性。

Description

一种ATP响应型释放药物的纳米凝胶及其制备方法
技术领域
本发明涉及一种ATP响应型释放药物的纳米凝胶及其制备方法，属于医药技术领域。
背景技术
肿瘤是一个全球性的公共健康问题，已经成为现代人类健康的重大威胁之一。肿瘤治疗的主要手段为手术治疗、化学治疗、放射治疗和细胞治疗等。其中化学治疗是***的常见手段，近几年化疗取得了很大的进步，延长了患者的生存时间，但是化疗对人体健康威胁更大的实体瘤却是束手无策，且化疗在抑制和消灭增生的肿瘤活细胞时，由于大多数抗肿瘤药物缺乏选择性，对人体其他正常细胞也产生抑制作用，造成呕吐、恶心、脱发、骨髓抑制、化疗相关性认知功能损害、心脏毒性等副作用。因此，抗肿瘤药物递送***的研发有着极其重要的意义和临床应用价值。
核酸适配体(Aptamer，apt)，简称适配体，是一段DNA(脱氧核糖核酸)或者RNA(核糖核酸)序列，是利用体外筛选技术——指数富集的配体***进化技术(Systematicevolution ofligands by exponential enrichment，SELEX)，从核酸分子文库中得到的寡核苷酸片段。它具有特定的序列，可通过自身形成的二、三级结构与肿瘤表面表达的靶标分子(如各类受体、粘蛋白等)发生高亲和性及强特异性的结合，具有与抗体类似的出色的分子识别能力。利用适配体作为一类新的肿瘤靶向分子具有与靶标分子结合的亲和性高、靶向识别特异性强等优势，且易于大规模合成，具有重现性好，成本低；储存稳定性好，在冻干粉或溶液中能保持稳定；生物相容性好，免疫原性较低等特点。三磷酸腺苷(Adenosinetriphosphate，ATP)作为生命活动的直接供能物质，在胞内胞外广泛存在，而其在胞内的浓度要远大于其在胞外的浓度，这种现象在代谢旺盛的肿瘤细胞中更加明显。利用胞内胞外ATP浓度的显著差异，有很多ATP响应型运输体系被设计合成。ATP适配体对ATP有高度亲和性，能与代谢旺盛的肿瘤细胞中的ATP特异性结合。
然而，核酸适配体易在核酸酶的作用下降解，需要采用合适的载体材料保护其在到达肿瘤细胞之前不被降解。羧甲基壳聚糖(Carboxymethyl Chitosan，CMCS)是一种水溶性壳聚糖衍生物，有许多特性，如抗菌性强，具有保鲜作用，是一种两性聚电解质等。在化妆品、保鲜、医药等方面有多种应用，也是近年来研究得较多的壳聚糖衍生物之一。
盐酸阿霉素(Doxorubicin Hydrochloride，DOX)，又称多柔比星，是临床常用的蒽环类抗恶性肿瘤抗生素，具有抗肿瘤谱广、活性强及疗效好等特点，其作用机制主要是DOX分子嵌入DNA，抑制核酸的合成。目前上市的DOX剂型以静脉注射液为主。但是DOX直接静脉给药后广泛分布于血液及全身各组织，会对机体产生广泛的生物化学效应，具有强烈的毒副作用，大大限制了其在化疗中的应用。因此，减小给药剂量和提高化疗药物选择性，是肿瘤治疗的研究重点。
本发明将羧甲基壳聚糖-DNA聚合物链与ATP适配体相结合，以盐酸阿霉素为药物模型，通过物理混合将盐酸阿霉素嵌在核酸序列中，构建一个ATP响应型释放药物的纳米凝胶载药***。在此基础上，利用肿瘤细胞内外较明显的ATP浓度差异，实现了ATP响应型释放药物的纳米凝胶的肿瘤细胞内特异性释药，最终使药物发挥抗肿瘤活性，避免或减少对正常细胞的毒副作用。
发明内容
本发明的目的是克服核酸适配体在体内容易被核酸酶降解的性质，以羧甲基壳聚糖和单链DNA化学合成的聚合物链为载体，保护适配体在到达肿瘤细胞前不被降解，为临床提供一种实用方便、稳定可靠的***的ATP响应型释放药物的纳米凝胶及其制备方法，旨在克服药物递送***靶向性差、对正常组织有毒副作用等不足。
为实现以上目的，本发明提供以下技术方案：
一种ATP响应型释放药物的纳米凝胶及其制备方法，其特征在于，该纳米凝胶由羧甲基壳聚糖、ATP适配体以及一端修饰羧基的两种单链DNA组成，通式为：DOX+CMCS-DNA1-ATP apt-DNA2-CMCS，DOX为盐酸阿霉素，CMCS为羧甲基壳聚糖，DNA1与DNA2为两种单链DNA，ATP apt为ATP适配体，通过物理混合装载盐酸阿霉素。简写成，DOX+CMCS-DNA/NG。
本发明提供的ATP响应型释放药物的纳米凝胶，其中所述的CMCS-DNA链是由羧甲基壳聚糖和5’端修饰羧基的单链DNA通过1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐(1-Ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide hydrochloride，EDC.HCL)和N-羟基琥珀酰亚胺(N-hydroxysuccinimide，NHS)催化酰胺反应合成。
本发明提供的ATP响应型释放药物的纳米凝胶，其中ATP适配体与CMCS-DNA1和CMCS-DNA2中的DNA1和DNA2可以互补配对，盐酸阿霉素嵌在GC片段中进行载药。
本发明提供的ATP响应型释放药物的纳米凝胶，其制备方法主要包括以下几个步骤：
步骤1：通过查阅相关文献，确定ATP适配体序列，选取含可与ATP适配体互补配对序列的两条寡核苷酸基础链，且5’端修饰羧基后的这两条寡核苷酸基础链易与羧甲基壳聚糖化学结合，确定两条寡核苷酸链的序列，分别为DNA1和DNA2链，分别合成上述核酸序列ATP适配体、DNA1链和DNA2链。
步骤2：将合成好的一定量的可以与ATP适配体互补配对的两条DNA单链分别溶于MES buffer(0.1M，pH 4.9)中，混匀后，加入1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐(1-Ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide hydrochloride，EDC.HCL)和N-羟基琥珀酰亚胺(N-hydroxysuccinimide，NHS)，室温下活化2h，加入一定量的羧甲基壳聚糖，室温下1200rpm振摇24h，用MES buffer(0.1M，pH 4.9)冲洗，加入1mL氨水(28％)，40℃，反应24h；取上清液，用透析袋(MWCO：1000)透析16h；冻干，得白色絮状粉末CMCS-DNA1。称取一定量5’端修饰羧基的DNA2，制备方法同上，得到白色絮状粉末CMCS-DNA2。
步骤3：将步骤2得到的CMCS-DNA1和CMCS-DNA2分别溶于pH 7.4的PBS缓冲液中，超声，配制成一定浓度的CMCS-DNA 1和CMCS-DNA2溶液。
步骤4：称取一定量的ATP适配体，溶于pH 7.4的PBS缓冲液中，配制成一定浓度的溶液，4℃储存备用。
步骤5：称取一定量的盐酸阿霉素，溶于pH 7.4PBS缓冲液中得到盐酸阿霉素溶液，与步骤3中制备的CMCS-DNA1溶液和CMCS-DNA2溶液及步骤4制备的ATP适配体溶液以一定摩尔比混匀，室温孵育17～18h。孵育结束后过G-75葡聚糖凝胶柱以除去游离DOX得本发明制剂。
ATP作为机体的直接供能物质，在肿瘤细胞微环境中，含量远高于正常细胞，利用细胞间的ATP含量差异，本发明制剂响应肿瘤细胞内的高浓度ATP从而释放药物，在正常细胞内则几乎不响应释药。提高抗肿瘤药物盐酸阿霉素的安全性和靶向性，增强药效，降低肿瘤靶向递送药物***对正常组织的毒副作用。
本发明创造性地将羧甲基壳聚糖与单链DNA通过化学交联形成含酰胺键的较稳定聚合物链，通过碱基互补配对与ATP适配体结合形成纳米凝胶体系。本发明制剂粒径50-60nm，可以实现药物至肿瘤组织的靶向递送，降低肿瘤靶向递送***对正常组织的毒副作用，提高抗肿瘤药物的治疗效果。
附图说明
附图1：具体实施例1所得的CMCS-DNA1(a)与CMCS-DNA2(b)的MALDI-TOF-MS图谱。
附图2：具体实施例1所得的ATP响应型释放药物的纳米凝胶的透射电镜(TEM)图。
附图3：具体实施例1所得ATP响应型释放药物的纳米凝胶在不同pH介质中的ATP响应释药性能考察。
附图4：具体实施例1所得ATP响应型释放药物的纳米凝胶在不同ATP浓度下的ATP响应释药性能考察。
具体实施方式
下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。此外应理解，在阅读了本发明讲授的内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改，这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的范围。
具体实施例1
步骤1：
将以下3条DNA寡核苷酸链送公司合成：
ATP aptamer：5’-ACC TGG GGG AGT ATT GCG GAG GAA GGT-3’
DNA1：5’-CTC TCT CTC TTT ACC TTC CTC CGC-3’
DNA2：5’-ACT CCC CCA GGT AAA GAG AGA GAG-3’
将DNA1(100.76nmol)和DNA2(71.86nmol)单链分别用1mL MES buffer(0.1M，pH4.9)溶解，然后加入1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐(1-Ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide hydrochloride，EDC.HCL)和N-羟基琥珀酰亚胺(N-hydroxysuccinimide，NHS)，室温下活化2h，加入一定量的羧甲基壳聚糖，室温下1200rpm振摇24h，用MES buffer(0.1M，pH 4.9)冲洗，加入1mL氨水(28％)，40℃，反应24h；取上清液，用透析袋(MWCO：1000)透析16h；冻干，得白色絮状粉末CMCS-DNA1和CMCS-DNA2。通过基质辅助激光解析电离飞行时间质谱(MALDI-TOF-MS)对CMCS-DNA1与CMCS-DNA2聚合物链的结构进行验证。附图1中，(a)为CMCS-DNA1的MALDI-TOF-MS的结果，(b)为CMCS-DNA2的MALDI-TOF-MS的结果。附图1表明CMCS-DNA1与CMCS-DNA2聚合物链已成功制备。
步骤2：对步骤1中制备得到的CMCS-DNA1和CMCS-DNA2分别溶于pH 7.4的PBS缓冲液中，超声，配制成CMCS-DNA1(0.315mg/mL)和CMCS-DNA2(0.358mg/mL)溶液与一定量的ATP适配体溶液(8μM，pH 7.4PBS缓冲液)和一定量的盐酸阿霉素溶液(8μM，pH 7.4PBS缓冲液)混合均匀，室温孵育18h，孵育结束后过G-75葡聚糖凝胶柱以除去游离DOX，即得本发明制剂。制备得到的载盐酸阿霉素的ATP响应型释放药物的纳米凝胶形态见附图2。
具体实施例2
对本发明具体实施例1所得的ATP响应型释放药物的纳米凝胶进行ATP响应释放药物的考察，见附图3。
纳米凝胶的ATP响应释药性能的考察：以市售盐酸阿霉素溶液为对照，进行制剂体外响应ATP释放药物实验。
步骤1：查阅相关文献，对响应释放实验介质的pH和ATP的响应浓度进行考察。
响应释放药物实验介质pH的考察：查阅相关文献，肿瘤部位呈现pH 6.5的酸性环境，血液循环***呈现pH 7.4的中性环境，选取pH 6.5的PBS缓冲液和pH 7.4的PBS缓冲液进行ATP响应释药实验，比较介质pH的不同对本发明制剂响应释药情况的影响。
响应释放药物实验ATP浓度的考察：查阅相关文献，肿瘤细胞内ATP浓度为1-10mM，远高于其在胞外的浓度(＜5μM)，设计一系列ATP浓度进行筛选，考察ATP浓度对本发明制剂响应释药的影响。
步骤2：
响应释放药物实验介质pH的考察实验：选取高浓度ATP(12mM)和低浓度ATP(0.1mM)分别加入制备好的载盐酸阿霉素纳米凝胶制剂中，以不加ATP的载盐酸阿霉素的纳米凝胶制剂进行ATP响应释药实验。实验分别在pH 6.5和pH 7.4PBS缓冲液中进行，37℃水浴30min，除介质pH不同外，其他条件均相同。介质pH对ATP响应释药的影响见附图3。
响应释放药物实验ATP浓度的考察实验：选择pH 6.5的PBS缓冲液，选取一系列ATP浓度：0，0.1，0.2，0.3，8，12，及14mM，以盐酸阿霉素溶液为对照，37℃水浴30min，进行不同浓度ATP的响应释药实验。ATP浓度对ATP响应释药的影响见附图4。

Claims (5)

1.一种ATP响应型释放药物的纳米凝胶及其制备方法，其特征在于，该纳米凝胶由羧甲基壳聚糖、ATP适配体以及一端修饰羧基的两种单链DNA组成，通式为：DOX+CMCS-DNA1-ATPapt-DNA2-CMCS，其中DOX为盐酸阿霉素，CMCS为羧甲基壳聚糖，DNA1与DNA2为两种单链DNA，ATP apt为ATP适配体，通过物理混合装载盐酸阿霉素。简写成，DOX+CMCS-DNA/NG。
2.根据权利要求1所述的ATP响应型释放药物的纳米凝胶的制备方法，其特征在于采用以下步骤：
步骤1：通过查阅相关文献，确定ATP适配体序列，选取含可与ATP适配体互补配对序列的两条寡核苷酸基础链，且5’端修饰羧基后的这两条寡核苷酸基础链易与羧甲基壳聚糖化学结合，确定两条寡核苷酸链的序列，分别为DNA1和DNA2链，分别合成上述核酸序列ATP适配体、DNA1链和DNA2链。
步骤2：将合成好的一定量的可以与ATP适配体互补配对的两条DNA单链分别溶于MESbuffer(0.1M，pH4.9)中，混匀后，加入1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐(1-Ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide hydrochloride，EDC.HCL)和N-羟基琥珀酰亚胺(N-hydroxysuccinimide，NHS)，室温下活化2h，加入一定量的羧甲基壳聚糖，室温下1200rpm振摇24h，用MES buffer(0.1M，pH4.9)冲洗，加入1mL氨水(28％)，40℃，反应24h：取上清液，用透析袋(MWCO：1000)透析16h；冻干，得白色絮状粉末CMCS-DNA1。称取一定量5’端修饰羧基的DNA2，制备方法同上，得到白色絮状粉末CMCS-DNA2。
步骤3：将步骤2得到的CMCS-DNA1和CMCS-DNA2分别溶于pH7.4的PBS缓冲液中，超声，配制成一定浓度的CMCS-DNA1和CMCS-DNA2溶液。
步骤4：称取一定量的ATP适配体，溶于pH7.4的PBS缓冲液中，配制成一定浓度的ATP适配体溶液，4℃储存备用。
步骤5：称取一定量的盐酸阿霉素，溶于pH7.4PBS缓冲液中得到盐酸阿霉素溶液，与步骤3中制备的CMCS-DNA1溶液和CMCS-DNA2溶液及步骤4制备的ATP适配体溶液以一定摩尔比混匀，室温孵育17～18h。孵育结束后过G-75葡聚糖凝胶柱以除去游离DOX得本发明制剂。
3.根据权利要求2中所述的ATP响应型释放药物的纳米凝胶的制备方法，其特征在于，CMCS-DNA聚合物链是由1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐(1-Ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide hydrochloride，EDC.HCL)和N-羟基琥珀酰亚胺(N-hydroxysuccinimide，NHS)催化羧甲基壳聚糖上的氨基和5’端修饰羧基的单链DNA上的羧基进行酰胺反应合成的。
4.根据权利要求2中所述的ATP响应型释放药物的纳米凝胶的制备方法，其特征在于，ATP适配体与DNA1和DNA2的制备浓度为1～8μM。
5.根据权利要求2中所述的ATP响应型释放药物的纳米凝胶的制备方法，其特征在于，ATP适配体与CMCS-DNA1和CMCS-DNA2中的DNA1和DNA2碱基互补配对，盐酸阿霉素嵌在GC片段中进行载药。DNA1-ATP apt-DNA2互补核酸序列与盐酸阿霉素溶液的载药摩尔比例为1∶2。
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