CN107337671A - 一类具有抗肿瘤活性的橙皮素氮杂肉桂酸酯化合物及其制备方法 - Google Patents

一类具有抗肿瘤活性的橙皮素氮杂肉桂酸酯化合物及其制备方法 Download PDF

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CN107337671A CN201710650015.6A CN201710650015A CN107337671A CN 107337671 A CN107337671 A CN 107337671A CN 201710650015 A CN201710650015 A CN 201710650015A CN 107337671 A CN107337671 A CN 107337671A
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梁承远
鞠伟会
贾敏
贾敏一
田丹妮
刘柯
王文静
惠楠
孙涵
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents

Abstract

本发明公开了一类具有抗肿瘤活性的橙皮素氮杂肉桂酸酯类化合物及其制备方法。以橙皮苷及其衍生物、氮杂肉桂酸酯及其衍生物为原料，在有机溶剂下通过水解脱糖、酯化等简单反应合成一类结构新颖的橙皮素氮杂肉桂酸酯类化合物，该类化合物用于预防或者治疗细胞异常增殖、形态变化等相关的疾病，尤其是用于治疗或者预防肿瘤生长与转移。该方法原料易得，反应条件温和，适用于工业化生产。

Description

一类具有抗肿瘤活性的橙皮素氮杂肉桂酸酯化合物及其制备 方法
技术领域
本发明涉及药物合成技术领域，具体涉及一类具有抗肿瘤活性的橙皮素肉桂酸酯化合物及其制备方法。
背景技术
肿瘤是一种严重威胁人类健康的疾病，肿瘤在本质上是基因病。各种环境的和遗传的致癌因素以协同或序贯的方式引起DNA损害，从而激活原癌基因和(或)灭活肿瘤抑制基因，加上凋亡调节基因和(或)DNA修复基因的改变，继而引起表达水平的异常，使靶细胞发生转化。被转化的细胞先多呈克隆性的增生，经过一个漫长的多阶段的演进过程，其中一个克隆相对无限制的扩增，通过附加突变，选择性地形成具有不同特点的亚克隆(异质化)，从而获得浸润和转移的能力(恶性转化)，形成恶性肿瘤,主要是由于不合理饮食、遗传因素、环境因素等诱发。抗肿瘤药物的作用机理以及药物的作用靶点是多种多样的，而由于肿瘤细胞易产生多药耐药往往导致治疗的失败。寻找有效安全、毒副作用小的抗肿瘤药物一直是肿瘤药物研发工作者孜孜以求的目标。
橙皮素以其广泛的来源和安全无副作用的口碑，独特的电子特性和优越的生物活性，已发展成为许多药物中必不可少的母核结构，它的多功能性引起人们的关注，对橙皮素其衍生物的合成与结构修饰已成为当今新药研发的热点，各种结构多样性的橙皮素衍生物应运而生。实际上，橙皮素本身就具有较多的药学性质，如它有抗高血糖，抗癌，抗菌，抗真菌，抗病毒等作用。橙皮素来源较为广泛,主要是从橙皮苷水解而来,而橙皮苷可从柑橘等水果果皮果肉中提取得到,因此橙皮素。最近发明人通过查阅相关信息得知橙皮素还具有抗肿瘤的作用。
发明内容
本发明的一个目的是提供一种具有抗肿瘤活性的橙皮素氮杂肉桂酸酯类化合物及其制备方法。
本发明的实现过程如下：
结构通式(I)所示的化合物：
其中，R1为氢基，C1-C4的烷基；R2选自氢基，C1-C4的烷基，羟基、卤素、硝基、烷氧基、硝基或任意两者的组合。
结构通式(I)所示化合物的合成方法，以橙皮苷或其衍生物，氮杂肉桂酸酯或其衍生物为原料，在有机溶剂下进行合成，具体包含如下步骤：
(1)将橙皮苷或其衍生物用1％的有机溶剂水溶液溶解，置于反应器中，滴加酸，加热到90～110℃，保温反应1～3小时，调节水解液pH＝4～6左右，静置过滤，沉淀物烘干得中间体1橙皮素或其衍生物；
(2)将反应得到的中间体1与按摩尔比1:1～1:1.5置于反应器中，加入有机溶剂、碱以及DCC，在60～100℃下回流反应4～6小时得目标产物橙皮素氮杂肉桂酸酯化合物2。
步骤(1)中的橙皮素或其衍生物析晶条件为pH＝5。
步骤(1)和(2)中所述的有机溶剂选自DMSO、乙腈、DMF或丙酮；步骤(1)所述的酸选自盐酸或硫酸；步骤(2)中所述的碱选自碳酸钾、氢氧化钾或碳酸钠。
步骤(1)和(2)中所述的有机溶剂优选为DMSO。
步骤(1)中所述的酸优选为硫酸。
步骤(2)中的中间体1与的摩尔比优选为1:1.2。
步骤(2)中的反应时间优选为5小时。
步骤(2)中所述的碱优选为碳酸钠。
本说明书中所述的DCC为N,N'-二环己基碳二亚胺；DMSO为二甲基亚砜；DMF为二甲基甲酰胺。
孪药(TwinDrug)是指将两个相同或不同的先导化合物或药物经共价键连接，缀合成的新分子，在体内代谢生成以上两种药物而产生协同作用，增强活性或产生新的药理活性，或者提高作用的选择性。
本发明的优点及积极效果：发明人根据孪药(twindrug)的思想将氮杂肉桂酸与橙皮素结合设计了一组橙皮素氮杂肉桂酸酯类化合物，即通式所示结构，期望通过合成这一类新颖的化学实体影响其与受体结合位点的结合，提高生物利用度和生物活性，降低药物的不良反应。并且基于这一设想，发明人发明了一类以橙皮素为关键原料的合成路线，并简便地合成了所设计的橙皮素氮杂肉桂酸酯化合物及其衍生物(通式所示结构)，该反应路线具有原料环保易得，生产成本低，操作安全性高，反应步骤少，反应原料利用充分，适用于工业化生产的优点。经初步的体外抗肿瘤活性测试，这类结构的化合物拥有较好的肿瘤抑制活性，其中部分化合物的体外活性明显优于已知化合物橙皮素，这为我们寻找更多的以橙皮素为母核的抗肿瘤化合物开辟了新的领域。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明作进一步阐述。这些实施例仅是出于解释说明的目
的，而不限制本发明的范围和实质。
本发明部分优选实施方案中的化合物结构式如下所示：
实施例1
化合物(S,E)-5-羟基-2-(3-羟基-4-甲氧基苯基)-4-氧代苯并二氢吡喃-7-基3-(吡啶-2-基)丙烯酸酯(化合物A)的制备
将100mg(0.16mmol)橙皮苷置于反应容器中，加入50mL 1％DMSO的水溶液中，然后滴入0.5mL硫酸于100℃下磁力搅拌2小时，调节水解液pH＝5左右，静置过滤，沉淀物烘干后加入30mg(0.2mmol)(E)-3-(吡啶-2-基)丙烯酸和滴入50mL充分溶解了20mg DCC的DMF，然后加入0.45g碳酸钠于60℃～100℃下回流反应5小时，得到的溶液冷却至室温，用适量水洗涤，乙酸乙酯萃取，静置分离油层，干燥浓缩得到目标化合物(35.3mg，收率：81.5％)其结构式如下所示。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)δ(ppm):8.45(1H,d),7.83(1H,d,J＝7.5Hz)，7.43-7.29(3H,m),7.01(1H,s),6.92(1H,d,J＝7.5Hz),6.81-6.75(2H,m),6.54(1H,s),6.46(1H,s),5.52(1H,t),5.33(2H,s),3.85(3H,s),3.38-3.13(2H,m)；13C-NMR(75MHz,DMSO-d6)δ(ppm):197.0,164.1,162.7,157.8,154.7,148.9,147.1,142.0,137.2,131.0,124.5,122.4,121.4,120.0,113.4,107.0,102.9,83.0,56.3,43.1；MS(ESI)for(M+H)+:434.1.
实施例2
化合物(S,E)-5-羟基-2-(3-羟基-4-甲氧基苯基)-4-氧代苯并二氢吡喃-7-基3-(5-甲基吡啶-2-基)丙烯酸酯(化合物B)的制备
将100mg(0.16mmol)橙皮苷置于反应容器中，加入50mL 1％DMF的水溶液中，然后滴入0.5mL硫酸于100℃下磁力搅拌2小时，调节水解液pH＝5左右，静置过滤，沉淀物烘干后加入32.6mg(0.2mmol)(E)-3-(5-甲基吡啶-2-基)丙烯酸和滴入40mL充分溶解了20mg DCC的DMSO，然后加入0.45g碳酸钠于60℃～100℃下回流反应4～6小时，得到的溶液冷却至室温，用适量水洗涤，乙酸乙酯萃取，静置分离油层，干燥浓缩得到目标化合物(35.6mg,收率：79.6％)其结构式如下所示。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)δ(ppm):8.35(1H,s),7.83(1H,d,J＝7.5Hz)，7.45(1H,d,J＝7.6Hz),7.32(1H,d,J＝7.6Hz),7.01(1H,s),6.92(1H,d,J＝7.5Hz),6.81-6.75(2H,m),6.54(1H,s),6.46(1H,s),5.52(1H,t),5.33(2H,s),3.85(3H,s),3.38-3.13(2H,m),2.32(3H,s)；13C-NMR(75MHz,DMSO-d6)δ(ppm):197.0,164.1,162.7,157.8,152.6,149.3,147.5,142.0,136.3,132.6,130.6,121.4,120.0,113.4,107.2,103.3,102.5,83.0,56.3,43.1,18.2；MS(ESI)for(M+H)+:448.1.
实施例3
化合物(S,E)-5-羟基-2-(3-羟基-4-甲氧基苯基)-4-氧代苯并二氢吡喃-7-基3-(5-氯吡啶-2-基)丙烯酸酯(化合物C)的制备。
将100mg(0.16mmol)橙皮苷置于反应容器中，加入50mL 1％DMSO水溶液，然后滴入0.5mL硫酸于100℃下磁力搅拌2小时，调节水解液pH＝5左右，静置过滤，沉淀物烘干后加入36.7mg(0.2mmol)(E)-3-(5-氯吡啶-2-基)丙烯酸和50mL充分溶解了20mg DCC的DMF，然后加入0.45g碳酸钠于60℃～100℃下回流反应6小时，得到的溶液冷却至室温，用适量水洗涤，乙酸乙酯萃取，静置分离油层，干燥浓缩得到目标化合物(36.62mg，收率：78.4％)其结构式如下所示。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)δ(ppm):8.53(1H,s),7.83(1H,d,J＝7.5Hz),7.75(1H,d,J＝7.6Hz),7.60(1H,d,J＝7.6Hz),7.01(1H,s),6.92(1H,d,J＝7.5Hz),6.81-6.75(2H,m),6.54(1H,s),6.46(1H,s),5.52(1H,t),5.33(2H,s),3.85(3H,s),3.38-3.13(2H,m)；13C-NMR(75MHz,DMSO-d6)δ(ppm):197.0,164.1,162.7,157.8,153.1,151.5,149.3,147.5,142.0,135.8,132.6,130.6,121.4,120.0,113.4,107.2,103.3,102.5,83.0,56.3,43.1；MS(ESI)for(M+H)+:468.1.
实施例4
化合物(S,E)-5-羟基-2-(3-羟基-4-甲氧基苯基)-4-氧代苯并二氢吡喃-7-基3-(5-氟吡啶-2-基)丙烯酸酯(化合物D)的制备
将100mg(0.16mmol)橙皮苷置于反应容器中，加入50mL1％DMSO水溶液，然后滴入0.5mL硫酸于100℃下磁力搅拌2小时，调节水解液pH＝5左右，静置过滤，沉淀物烘干后加入33.4mg(0.2mol)(E)-3-(5-氟吡啶-2-基)丙烯酸和40mL充分溶解了20mg DCC的丙酮，然后加入0.45g碳酸钠于60℃～100℃下回流反应4小时，得到的溶液冷却至室温，用适量水洗涤，乙酸乙酯萃取，静置分离油层，干燥浓缩得到目标化合物(37.67mg,收率：83.5％)其结构式如下所示。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)δ(ppm):8.36(1H,d),7.83(1H,d,J＝7.5Hz),7.41-7.32
(2H,m),7.01(1H,s),6.92(1H,d,J＝7.5Hz),6.81-6.75(2H,m),6.54(1H,s),6.46(1H,s),5.52(1H,t),5.33(2H,s),3.85(3H,s),3.38-3.13(2H,m)；13C-NMR(75MHz,DMSO-d6)δ
(ppm):197.0,164.1,162.7,157.8,156.0,151.0,149.3,147.5,142.0,133.8,130.6,121.4,120.0,113.4,107.2,102.9,83.0,56.3,43.1；MS(ESI)for(M+H)+:452.1.
实施例5
化合物(S,E)-5-羟基-2-(3-羟基-4-甲氧基苯基)-4-氧代苯并二氢吡喃-7-基3-(5-硝基吡啶-2-基)丙烯酸酯(化合物E)的制备
将100mg(0.16mmol)橙皮苷置于反应容器中，加入50mL 1％的乙腈水溶液，然后滴入0.5mL盐酸于100℃下磁力搅拌2小时，调节水解液pH＝5左右，静置过滤，沉淀物烘干后加入38.8mg(0.2mmol)(E)-3-(5-硝基吡啶-2-基)丙烯酸和40mL充分溶解了20mg DCC的DMF，然后加入0.45g碳酸钠于60℃～100℃下回流反应4～6小时，得到的溶液冷却至室温，用适量水洗涤，乙酸乙酯萃取，静置分离油层，干燥浓缩得到目标化合物(36.53mg,收率：76.4％)其结构式如下所示。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)δ(ppm):9.30(1H,s),8.45(1H,d,J＝7.8Hz),7.83(1H,d,J＝7.5Hz),7.70(1H,d,J＝7.8Hz),7.01(1H,s),6.92(1H,d,J＝7.5Hz),6.81-6.75(2H,m),6.54(1H,s),6.46(1H,s),5.52(1H,t),5.33(2H,s),3.85(3H,s),3.38-3.13(2H,m)；13C-NMR(75MHz,DMSO-d6)δ(ppm):197.0,164.1,162.7,160.6,157.8,149.3,147.5,146.2,144.2,142.0,133.0,130.6,121.4,120.0,113.4,107.2,102.9,83.0,56.3,43.1；MS(ESI)for(M+H)+:479.1.
实施例6
化合物(S,E)-5-羟基-2-(3-羟基-4-甲氧基苯基)-4-氧代苯并二氢吡喃-7-基3-(5-羟基-6-甲氧基吡啶-2-基)丙烯酸酯(化合物F)的制备
将100mg(0.16mmol)橙皮苷置于反应容器中，加入50mL 1％DMSO的水溶液，然后滴入0.5mL硫酸于100℃下磁力搅拌2小时，调节水解液pH＝5左右，静置过滤，沉淀物烘干后加入39mg(0.2mol)(E)-3-(5-羟基-6-甲氧基吡啶-2-基)丙烯酸和40mL充分溶解了20mg DCC的DMF，然后加入0.45g碳酸钾于60℃～100℃下回流反应4～6小时，得到的溶液用适量水洗涤，乙酸乙酯萃取，静置分离油层，干燥浓缩得到目标化合物(39.24mg，收率：81.9％)其结构式如下所示。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)δ(ppm):7.83(1H,d,J＝7.5Hz),7.17(1H,d,J＝7.8Hz),7.01(1H,s),6.92(1H,d,J＝7.5Hz),6.81-6.75(2H,m),6.60(1H,d,J＝7.8Hz),6.54(1H,s),6.46(1H,s),5.52(1H,t),5.33(3H,s),4.07(3H,s),3.85(3H,s),3.38-3.13(2H,m)；13C-NMR(75MHz,DMSO-d6)δ(ppm):197.0,164.1,162.7,160.0,157.8,149.3,147.5,146.2,144.2,142.0,130.6,126.8,121.4,120.0,113.4,109.3,107.2,102.9,83.0,56.3,54.6,43.1；MS(ESI)for(M+H)+:480.1.
实施例7
化合物(S,E)-2-(3,4-二甲氧基苯基)-5-羟基-4-氧代苯并二氢吡喃-7-基3-(吡啶-2-基)丙烯酸酯(化合物G)的制备
将100mg(0.16mmol)橙皮苷置于反应容器中，加入50mL1％DMSO的水溶液，然后滴入0.5mL硫酸于100℃下磁力搅拌2小时，调节水解液pH＝5左右，将反应液冷却至室温，静置过滤，所得沉淀物加入40mL溶有2mL碳酸二甲酯的甲苯溶液中回流8小时，减压浓缩后的沉淀物烘干后加入30g(0.2mol)(E)-3-(吡啶-2-基)丙烯酸和40mL充分溶解了20mg DCC的DMF，然后加入0.45g氢氧化钾于60℃～100℃下回流反应4～6小时，得到的溶液用适量水洗涤，乙酸乙酯萃取，静置分离油层，干燥浓缩得到目标化合物(36.08mg,收率：80.7％)其结构式如下所示。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)δ(ppm):8.45(1H,d),7.83(1H,d,J＝7.5Hz),7.41-7.30(3H,m),7.05(1H,s),6.92(1H,d,J＝7.5Hz),6.81(2H,d),6.54(1H,s),6.46(1H,s),5.52(1H,t),5.33(1H,s),3.85(6H,s),3.38-3.13(2H,m)；13C-NMR(75MHz,DMSO-d6)δ(ppm):197.0,164.1,162.7,157.8,154.7,150.1,148.8,142.4,137.1,130.6,124.5,122.9,121.4,120.0,112.8,109.3,107.2,102.9,83.0,56.3,43.1.MS(ESI)for(M+H)+:448.1.
实施例8
化合物(S,E)-2-(3,4-二甲氧基苯基)-5-羟基-4-氧代苯并二氢吡喃-7-基3-(5-甲基吡啶-2-基)丙烯酸酯(化合物H)的制备
将100mg(0.16mmol)橙皮苷置于反应容器中，加入50mLDMSO，然后滴入0.5mL硫酸于100℃下磁力搅拌2小时，调节水解液pH＝5左右,将反应液冷却至室温，静置过滤，所得沉淀物加入40mL溶有2mL碳酸二甲酯的甲苯溶液中回流8小时，减压浓缩后的沉淀物烘干后加入32.6mg(0.2mmol)(E)-3-(5-甲基吡啶-2-基)丙烯酸和40mL充分溶解了20mg DCC的DMF，然后加入0.45g碳酸钠于60℃～100℃下回流反应4～6小时，得到的溶液用适量水洗涤，乙酸乙酯萃取，静置分离油层，干燥浓缩得到目标化合物(36.25mg,收率：78.6％)其结构式如下所示。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)δ(ppm):8.40(1H,s),7.83(1H,d,J＝7.5Hz),7.41(1H,d,J＝7.8Hz),7.32(1H,d,J＝7.8Hz)，7.05(1H,s),6.92(1H,d,J＝7.5Hz),6.81(2H,d),6.54(1H,s),6.46(1H,s),5.52(1H,t),5.33(1H,s),3.85(6H,s),3.38-3.13(2H,m)，2.33(3H,s)13C-NMR(75MHz,DMSO-d6)δ(ppm):197.0,164.1,162.7,157.8,152.7,150.1,149.7,148.5,142.4,136.3,132.5,130.6,121.4,120.0,119.1,112.8,109.3,107.2,102.9,83.0,56.3,43.1,18.1.MS(ESI)for(M+H)+:462.2.
实施例9
化合物(S,E)-2-(3,4-二甲氧基苯基)-5-羟基-4-氧代苯并二氢吡喃-7-基3-(5-氯吡啶-2-基)丙烯酸酯(化合物I)的制备
将100mg(0.16mmol)橙皮苷置于反应容器中，加入50mL 1％DMSO水溶液，然后滴入0.5mL硫酸于100℃下磁力搅拌2小时，调节水解液pH＝5左右,将反应液冷却至室温，静置过滤，所得沉淀物加入40mL溶有2mL碳酸二甲酯的甲苯溶液中回流8小时，减压浓缩后的沉淀物烘干后加入36.7g(0.2mol)(E)-3-(5-氯吡啶-2-基)丙烯酸和40mL充分溶解了20mg DCC的DMF，然后加入0.45g碳酸钠于60℃～100℃下回流反应4～6小时，得到的溶液用适量水洗涤，乙酸乙酯萃取，静置分离油层，干燥浓缩得到目标化合物(40.03g,收率：83.2％)，其结构式如下所示。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)δ(ppm):8.53(1H,s),7.83(1H,d,J＝7.5Hz),7.75(1H,d,J＝7.6Hz),7.60(1H,d,J＝7.6Hz),7.01(1H,s),6.92(1H,d,J＝7.5Hz),6.81(2H,d),6.54(1H,s),6.46(1H,s),5.52(1H,t),5.33(1H,s),3.85(6H,s),3.38-3.13(2H,m)；13C-NMR(75MHz,DMSO-d6)δ(ppm):197.0,164.1,162.7,157.8,153.1,151.5,150.1,148.5,142.4,135.8,132.5,130.6,121.4,119.1,112.8,109.3,107.2,102.9,83.0,56.3,43.1；MS(ESI)for(M+H)+:482.1.
实施例10
化合物(S,E)-2-(3,4-二甲氧基苯基)-5-羟基-4-氧代苯并二氢吡喃-7-基3-(5-氟吡啶-2-基)丙烯酸酯(化合物J)的制备
将100mg(0.16mmol)橙皮苷置于反应容器中，加入50mL 1％DMSO水溶液，然后滴入0.5mL硫酸于100℃下磁力搅拌2小时，调节水解液pH＝5左右,将反应液冷却至室温，静置过滤，所得沉淀物加入40mL溶有2mL碳酸二甲酯的甲苯溶液中回流8小时，减压浓缩后的沉淀物烘干后加入33.4g(0.2mol)(E)-3-(5-氟吡啶-2-基)丙烯酸和40mL充分溶解了20mg DCC的DMF，然后加入0.45g碳酸钠于60℃～100℃下回流反应4～6小时，得到的溶液用适量水洗涤，乙酸乙酯萃取，静置分离油层，干燥浓缩得到目标化合物(37.26g,收率：80.1％)其结构式如下所示。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)δ(ppm):8.36(1H,d),7.83(1H,d,J＝7.5Hz),7.41-7.32(2H,m),7.01(1H,s),6.92(1H,d,J＝7.5Hz),6.81(2H,d),6.54(1H,s),6.46(1H,s),5.52(1H,t),5.33(1H,s),3.85(6H,s),3.38-3.13(2H,m)；13C-NMR(75MHz,DMSO-d6)δ(ppm):197.0,164.1,162.7,157.8,156.0,150.6,149.0,142.0,133.8,130.6,121.4,119.5,112.4,109.6,107.2,102.9,83.0,56.3,43.1；MS(ESI)for(M+H)+:466.1.
实施例11
化合物(S,E)-2-(3,4-二甲氧基苯基)-5-羟基-4-氧代苯并二氢吡喃-7-基3-(5-硝基吡啶-2-基)丙烯酸酯(化合物K)的制备
将100mg(0.16mmol)橙皮苷置于反应容器中，加入50mL 1％DMSO水溶液，然后滴入0.5mL硫酸于100℃下磁力搅拌2小时，调节水解液pH＝5左右,将反应液冷却至室温，静置过滤，所得沉淀物加入40mL溶有2mL碳酸二甲酯的甲苯溶液中回流8小时，减压浓缩后的沉淀物烘干后加入38.8g(0.2mol)(E)-3-(5-硝基吡啶-2-基)丙烯酸和40mL充分溶解了20mgDCC的DMF，然后加入0.45g碳酸钠于60℃～100℃下回流反应4～6小时，得到的溶液用适量水洗涤，乙酸乙酯萃取，静置分离油层，干燥浓缩得到目标化合物(40.7g,收率：82.7％)其结构式如下所示。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)δ(ppm):9.30(1H,s),8.45(1H,d,J＝7.8Hz),7.83(1H,d,J＝7.5Hz),7.70(1H,d,J＝7.8Hz),7.01(1H,s),6.92(1H,d,J＝7.5Hz),6.81(2H,d),6.54(1H,s),6.46(1H,s),5.52(1H,t),5.33(1H,s),3.85(6H,s),3.38-3.13(2H,m)；13C-NMR(75MHz,DMSO-d6)δ(ppm):197.0,164.1,162.7,160.6,157.8,149.9,148.5,146.2,144.2,142.0,133.0,130.6,121.4,119.5,112.4,109.2,107.2,102.9,83.0,56.3,43.1；MS(ESI)for(M+H)+:493.1.
实施例12
化合物(S,E)-2-(3,4-二甲氧基苯基)-5-羟基-4-氧代苯并二氢吡喃-7-基3-(5-羟基-6-甲氧基吡啶-2-基)丙烯酸酯(化合物M)的制备
将100mg(0.16mmol)橙皮苷置于反应容器中，加入50mL 1％DMSO水溶液，然后滴入0.5mL硫酸于100℃下磁力搅拌2小时，调节水解液pH＝5左右,将反应液冷却至室温，静置过滤，所得沉淀物加入40mL溶有2mL碳酸二甲酯的甲苯溶液中回流8小时，减压浓缩后的沉淀物烘干后加入39g(0.2mol)(E)-3-(5-羟基-6-甲氧基吡啶-2-基)丙烯酸和40mL充分溶解了20mg DCC的DMF，然后加入0.45g碳酸钠于60℃～100℃下回流反应4～6小时，得到的溶液用适量水洗涤，乙酸乙酯萃取，静置分离油层，干燥浓缩得到目标化合物(39.40g,收率：79.9％)其结构式如下所示。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)δ(ppm):7.83(1H,d,J＝7.5Hz),7.17(1H,d,J＝7.8Hz),7.01(1H,s),6.92(1H,d,J＝7.5Hz),6.81(2H,d),6.60(1H,d,J＝7.8Hz),6.54(1H,s),6.46(1H,s),5.52(1H,t),5.33(2H,s),4.07(3H,s),3.85(6H,s),3.38-3.13(2H,m)；13C-NMR(75MHz,DMSO-d6)δ(ppm):197.0,164.1,162.7,159.5,157.8,149.5,148.5,146.2,144.0,142.0,130.6,126.8,121.4,119.5,112.4,109.3,107.2,102.9,83.0,56.3,54.6,43.1；MS(ESI)for(M+H)+:494.1.
实施例13本发明化合物的抗肿瘤活性试验
对本发明的化合物进行了肿瘤细胞增殖抑制试验，试验方法采用常规的MTT法(如吕秋军主编《新药药理学研究方法》，2007：242-243)
细胞株选用：非小细胞肺癌细胞(A549)，人肝癌细胞(SMMC-7721)，人胶质瘤细胞(U251)，人胃腺癌细胞(SGC-7901)，人乳腺癌细胞(MCF-7)。培养液为DMEM+15％NBS+双抗。
样品液的配制：用DMSO(Merck)溶解后，加入PBS(-)配成的100ìmol/L的溶液或者均匀的混悬液，然后用DMSO的PBS(-)稀释，最终浓度分别为0.1，1，10，20，40，60，80,100ìmol/L。
将上市的抗肿瘤药物阿糖胞苷(Ara-C)以同样的条件配成对照品溶液。
细胞培养：贴壁生长肿瘤细胞细胞培养于含10％灭活新生牛血清和青霉素、链霉素(各100万U/L)的1640培养液中，置于37℃，5％CO2，饱和湿度的二氧化碳培养箱中培养。细胞贴壁生长，每2～3天传代1次，传代时首先倒出培养液，PBS洗2次，胰酶消化后，加入新鲜的培养液吹打均匀，调整细胞至适当浓度移入新的培养瓶中，添加培养液至适量。取对数生长期细胞用于实验。
MTT法检测细胞活性及IC50的测定；
实验原理：活细胞线粒体中脱氢酶能将黄色的MTT还原成不溶于水的蓝紫色产物甲臜(MTT formazan)，并沉积在细胞中，生成的量与活细胞数目成正比，而死细胞没有这种功能。DMSO能溶解蓝紫色结晶物，颜色深浅与所含的量成正比，因此用酶标仪测定的光吸收值可反映细胞存活率。
实验方法：取对数生长期细胞，消化、计数，以2×104/mL的密度接种于96孔培养板中，每孔100ìl。培养24小时后，将待测化合物以0.1，1，10，20，40，60，80,100ìmol/L浓度处理细胞。实验组每个浓度设5个复孔，以含0.4％DMSO的培养液作对照。药物作用48小时后，去上清，每孔加入100ìl MTT(2-(4,5-二甲基-2-噻唑基)-3,5-二苯基-2H-四唑氢溴酸盐)(1mg/mL)，继续培养4小时，弃上清，每孔加入100ìl DMSO，振荡混匀，用酶标仪在570nm处测定吸光度值，采用IC50计算软件求出半数抑制浓度(IC50)。
试验结果详见表，其中，样品是指相应实施例中制备的橙皮素氮杂肉桂酸酯类化合物，样品编号对应制备实施例中所得到的化合物的具体编号。
表1化合物对不同肿瘤细胞的半数抑制浓度IC50(单位：μmol/L)
以上实验结果表明，本发明的化合物具有良好的抗肿瘤活性，化合物A、B、C、D、F、G、H、I、J、M部分细胞株中的体外抗肿瘤活性较好，因此本发明橙皮素氮杂肉桂酸酯类化合物及其药学上可接受的盐或药学上可接受的溶剂合物或者其混合物作为活性成份的药物组合物可以用于制备抗肿瘤药物。

Claims (10)

1.结构通式(I)所示的化合物：
其中，R1为氢或C1-C4的烷基；R2选自氢、C1-C4的烷基、羟基、卤素、硝基、C1-C4的烷氧基。
2.结构通式(I)所示的化合物的合成方法，其特征在于：
(1)将橙皮苷或其衍生物用1％的有机溶剂水溶液溶解，加入盐酸或硫酸，加热到90～110℃，调节水解液pH＝4～6左右，静置过滤，沉淀物烘干得中间体1橙皮素或其衍生物，有机溶剂选自DMSO、乙腈、DMF或丙酮；
(2)将反应得到的中间体1与按摩尔比1:1～1:1.5置于反应器中，加入有机溶剂、碱以及DCC，在60～100℃下回流反应4～6小时得目标产物橙皮素氮杂肉桂酸酯化合物2，有机溶剂选自DMSO、乙腈、DMF或丙酮。
3.根据权利要求2所述的合成方法，其特征在于：步骤(1)中的橙皮素或其衍生物析晶条件为pH＝5。
4.根据权利要求2所述的合成方法，其特征在于：步骤(2)中所述的碱选自碳酸钾、氢氧化钾或碳酸钠。
5.根据权利要求4所述的合成方法，其特征在于：步骤(2)中所述的碱为碳酸钠。
6.根据权利要求2所述的合成方法，其特征在于：步骤(1)和(2)中所述的有机溶剂为DMSO。
7.根据权利要求3所述的合成方法，其特征在于：步骤(1)中所述的酸为硫酸。
8.根据权利要求2所述的合成方法，其特征在于：步骤(2)中的中间体1与的摩尔比为1:1.2。
9.权利要求1所述化合物在制备治疗抗肿瘤药物中的应用。
10.根据权利要求9所述应用，其特征在于：所述肿瘤为肺癌、肝癌、胶质瘤、胃腺癌或乳腺癌。
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