CN107334745A - 多功能纳米药物载体和紫杉醇类脂质纳米粒及其制备方法 - Google Patents
多功能纳米药物载体和紫杉醇类脂质纳米粒及其制备方法 Download PDFInfo
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Abstract
本发明提供了一种基于维生素C棕榈酸酯(AP)的新型多功能纳米药物载体(APNPs)和紫杉醇类脂质纳米粒(X‑APNPs)的制备及抗肿瘤方面的应用。APNPs在制备过程中不引入任何辅料,利用AP双亲性结构凭借物理手段,使AP自组装形成稳定的脂质纳米粒。本发明所制备的新型多功能APNPs,不仅能够增加难溶性紫杉醇类药物的溶解度和稳定性,提高药物的生物利用度,还可作为抗氧化剂和化疗药物,防止药物的氧化并预防***。本发明所制备的X‑APNPs脂质纳米粒,不仅降低了紫杉醇类药物的毒副作用,增加了紫杉醇类药物的溶解性和生物利用度,紫杉醇类药物X与AP还起到了协同抗肿瘤的疗效。
Description
技术领域
本发明涉及一种多功能纳米药物载体和紫杉醇类脂质纳米粒及其制备方法,属医药技术药物制剂领域。
背景技术
紫杉醇(paclitaxel,PTX)是从天然植物红豆杉属树皮中提取得到的一种四环二萜类化合物,属于复杂的次生代谢产物,也是目前所了解的唯一一种可以促进微管聚合和稳定已聚合微管的药物。同位素示踪表明,紫杉醇只结合到聚合的微管上,不与未聚合的微管蛋白二聚体反应。PTX现已成为临床最常用的抗癌药物之一,对乳腺癌,卵巢癌的治疗效果显著,主要通过与微管蛋白结合,聚集大量微管蛋白,影响有丝***中纺锤体解体,阻滞肿瘤细胞的有丝***从而实现抗肿瘤作用。由于PTX的水溶性差,目前临床主要采用的是以无水乙醇和聚氧乙烯蓖麻油(1∶1)为溶剂的PTX注射制剂。但聚氧乙烯蓖麻油极易引起低血压和过敏反应等不良反应,给临床应用带来了诸多困难。
为解决降低PTX在临床应用中的毒副作用,提高PTX的生物利用度和治疗效果。国内外研究者纷纷致力于紫杉醇药物剂型及给药方式的研究,新型的纳米给药***逐步受到大家的关注。我国南京绿叶思科药业有限公司制备的力扑素是以卵磷脂为药物载体包载紫杉醇制成的紫杉醇脂质体,它有效降低了紫杉醇注射制剂的毒副作用同时保存了原有的抗肿瘤活性,该制剂2004年在我国上市。美国生物科学公司制备的Abraxane是紫杉醇纳米血清蛋白混悬液,有效的解决了PTX溶解度低的问题,且2008在我国批准上市。此外,还有一些新型的PTX纳米制剂正在研究中,这些纳米制剂都在一定程度上解决了PTX水溶性差,不良反应多,生物利用度低等问题。但目前所制备的PTX纳米制剂稳定性较差,在使用前需机械振荡使其分布均匀,这给临床应用带来了诸多风险。此外,纳米制剂的研究制备过程中,不可避免的会引入对人体具有毒副作用辅料,或辅料在体内降解产生毒性物质等,也同时限制了PTX的临床应用,因此,降低PTX纳米制剂中辅料的应用或尽量寻找生物相容性好的无毒辅料代替生物相容性差的有毒辅料,制备相对稳定的纳米制剂成为PTX纳米制剂研究的关键。此外,肿瘤的发生发展是一个复杂多变的过程,“一基因,一药物,一疾病”的传统治疗模式已无法达到全面抗肿瘤治疗的需求,一疾病多靶点多药物的联合用药治疗方式成为复杂疾病治疗的重要方法。因此,联合用药成为要提高PTX的临床疗效的有效手段之一。
抗坏血酸脂肪酸酯(脂溶性维生素C)是维生素C与脂肪酸酯化得到一种脂溶性良好的维生素C衍生物。其中,抗坏血酸棕榈酸酯(ascorbic palmitate,AP)是以棕榈酸和维生素C为原料,通过酯化反应获得,其极大程度的提高了水溶性维生素C的脂溶性,并增加了维生素C对空气,光照及温度的稳定性。目前,AP主要作为抗氧化剂和防腐剂被广泛用于食物,药物和化妆品当中。此外,早在1999年,Kageyama等研究发现AP能有效的抑制肿瘤细胞DNA的合成从而抑制肿瘤的发展。而AP中维生素C的亲水性结构和棕榈酸的亲脂性结构,构成了特殊的双亲性结构,具备了自组装形成脂质纳米粒的潜能,但目前文献报道的关于AP胶束或脂质纳米粒的制备,都是在AP的结构基础上进行了适当的改造或修饰后形成的,缺乏对AP自组装形成胶束或脂质纳米粒的研究,而修饰后的AP纳米粒或胶束会引入有毒、不易降解的辅料或辅料降解产生有毒物质。因此,如何使以AP为材料自组装形成集药物载体功能和抗肿瘤功能于一体的多功能脂质纳米,然后负载抗肿瘤药物PTX实现AP与PTX协同抗肿瘤疗效成为本发明的难点。
发明内容
本发明主要以AP为原料药自组装制备一种集载药功能和抗肿瘤功能为一体的多功能脂质纳米粒。
同时公开一种包载一线紫杉醇类药物X,实现协同抗肿瘤。
本发明的目的之一是以AP为原料药通过药物分子的自组装方式形成一种低辅料多功能纳米药物载体,即:这种药物载体不仅可以作为各种疏水性药物的传递工具,且药物载体本身(AP)具有抗肿瘤,抗氧化等多种功能。
该发明的另一目的是利用纳米载药***,增加PTX的溶解度和稳定性,降低PTX的不良反应,提高PTX的生物利用度和肿瘤治疗疗效。为临床肿瘤治疗提供一种制备简单,且稳定高,安全有效的PTX纳米注射制剂。
本发明所述的基于AP的多功能纳米药物载体,主要通过溶剂注入-超声破碎-旋转蒸发的方法制备。具体实施方案如下:
a称取处方量的AP;
b将AP溶解于无水乙醇中,再注入到一定量的纯化水中;
c将b液立即置于细胞超声破碎仪下水浴超声;
d将c液进行减压旋转蒸发,除去有机溶剂,即得到APNPs。
作为一种优选的新型多功能纳米药物载体的制备方法,其特征在于,包括以下步骤:
a称取处方量的AP;
b将AP溶解于1体积无水乙醇中,再注入到5~100体积的0~50℃纯化水中;
c将b液立即置于细胞超声破碎仪下0~50℃水浴超声5-30min;
d将c液进行减压旋转蒸发,除去有机溶剂,旋蒸温度为25~50℃,即得到APNPs。
本发明的另一目是制备具有协同抗肿瘤作用的PTX-APNPs,为优选出最佳的PTX-APNPs处方工艺,本发明以PTX-APNPs的粒径和包封率为指标,对制备过程中的超声温度,超声时间和药物投料比进行了单因素筛查。具体操作如下:
a称取AP 5~100mg,PTX 1~100mg
b将AP与PTX共同溶解于1体积无水乙醇中,再注入到5~100体积的0~50℃纯化水中。
c将b液立即至于细胞超声破碎仪下0~50℃水浴超声5-30min。
d将c液进行减压旋转蒸发,除去有机溶剂,旋蒸温度为25~50℃,即得到PTX-APNPs。
作为优选的技术方案,本发明中的APNPs也可作为其他紫杉醇类药物的载体,制备X-APNPs脂质纳米粒。
本发明的最终目的之一就是制备APNPs多功能纳米粒,作为脂溶性药物的传递***,提高脂溶性药物的溶解度和生物利用度。同时,可作为抗氧化剂或化疗药物提高整个给药***的疗效。
本发明的另一明确目的是制备稳定的、高包封率的,同时具有协同抗肿瘤作用的X-APNPs,解决目前临床所用紫杉醇注射制剂存在的不稳定,使用不方便,不良反应多,生物利用度低的问题。
本发明公开了一种抗坏血酸棕榈酸酯制得的药学上可接受的纳米制剂,该制剂负载的药物是选自脂溶性较强的药物,进一步地,所述制剂选自冻干粉针剂。
本发明益处
本发明所制备的新型多功能药物载体***APNPs,既可作难溶性药物的传递平台,提高所载难溶性药物的溶解度、稳定性和生物利用度,降低不良反应;也可作为抗氧化剂或化疗药物,保护所载药物不被氧化或与所载化疗药物发挥协同抗肿瘤功效。
本发明制备的X-APNPs,粒径在200-300nm之间,大部分粒子集中于294nm左右,平均zeta电位为-26.1mV,相对比较稳定,能在4℃环境下稳定存在7天以上。脂质纳米粒增加了X亲水性和稳定性,降低了不良反应,显著提高了药物的生物利用度。
附图说明
图1a为一种较佳的APNPs的透射电镜(TEM)图。
图1b是一种较佳的PTX-APNPs的透射电镜(TEM)图。
图2一种较佳的PTX-APNPs的差示量热扫描分析(DSC)图。
图3一种较佳的PTX-APNPs的体外释放图片。
图4一种较佳的PTX-APNPs的制剂稳定性考察。
图5一种较佳的PTX-APNPs的体外细胞毒性结果。
图6a一种较佳的PTX-APNPs抑制肿瘤细胞体内成瘤能力的直观结果。
图6b一种较佳的PTX-APNPs抑制肿瘤细胞体内成瘤大小结果。
图7一种较佳的PTX-APNPs尾静脉给药抑瘤药效结果。
具体实施方式
以下实施例仅对本发明的进一步阐述与说明,而不是对本发明范围的限制。下面参照实施例进一步详细阐述本发明,但是本领域技术人员应当理解,本发明并不限于这些实施例以及使用的制备方法。而且,本领域技术人员根据本发明的描述可以对本发明进行等同替换、组合、改良或修饰,但这些都将包括在本发明的范围内。
实施例1
APNPs的制备:称取5mg AP置于1.5ml离心管中,加入0.2ml的无水乙醇溶液,充分溶解,得到含药有机相(25mg/ml);取5ml纯化水置于玻璃西林瓶中,预热至40℃作为水相;将有机相注入到水相中,立即采用细胞超声破碎仪进行超声破碎,超声功率为50W,超5s停5s,共超声10min,然后将西林瓶中溶液转移至100ml圆底烧瓶中,40℃水浴避光减压旋蒸除去有机溶剂,即得到APNPs溶液。该溶液外观为乳白色、透明且泛着乳光,激光照射有丁达尔现象。平均粒径为280nm,平均zeta电位为-48.3mV。
实施例2
APNPs的制备:称取10mg AP置于5ml离心管中,加入1ml的无水乙醇溶液,充分溶解,得到含药有机相(10mg/ml);取5ml纯化水置于玻璃西林瓶中,预热至40℃作为水相;将有机相注入到水相中,立即采用细胞超声破碎仪进行超声破碎,超声功率为50W,超5s停5s,共超声10min,然后将西林瓶中溶液转移至100ml圆底烧瓶中,40℃水浴避光减压旋蒸除去有机溶剂,即得到APNPs溶液。该溶液外观为乳白色、透明且泛着乳光,激光照射有丁达尔现象。平均粒径为312nm,平均zeta电位为-45mV。
实施例3
APNPs的制备:称取50mg AP置于5ml离心管中,加入2ml的无水乙醇溶液,充分溶解,得到含药有机相(25mg/ml);取100ml纯化水置于玻璃西林瓶中,预热至40℃作为水相;将有机相注入到水相中,立即采用细胞超声破碎仪进行超声破碎,超声功率为50W,超5s停5s,共超声20min,然后将西林瓶中溶液转移至250ml圆底烧瓶中,40℃水浴避光减压旋蒸除去有机溶剂,即得到APNPs溶液。该溶液外观为乳白色、透明且泛着乳光,激光照射有丁达尔现象。平均粒径为303nm,平均zeta电位为-46.5mV。
实施例4
APNPs的制备:称取100mg AP置于5ml离心管中,加入2ml的无水乙醇溶液,充分溶解,得到含药有机相(50mg/ml);取100ml纯化水置于玻璃西林瓶中,预热至40℃作为水相;将有机相注入到水相中,立即采用细胞超声破碎仪进行超声破碎,超声功率为50W,超5s停5s,共超声20min,然后将西林瓶中溶液转移至250ml圆底烧瓶中,40℃水浴避光减压旋蒸除去有机溶剂,即得到APNPs溶液。该溶液外观为乳白色、透明且泛着乳光,激光照射有丁达尔现象。平均粒径为310nm,平均zeta电位为-47.1mV。
实施例5:
PTX-APNPs的制备:称取5mg AP和1mg PTX置于1.5ml离心管中,加入0.2ml的无水乙醇溶液,充分溶解,得到含药有机相;取8ml纯化水置于玻璃西林瓶中,预热至40℃作为水相;将有机相注入到水相中,立即采用细胞超声破碎仪进行超声破碎,超声功率为50W,超5s停5s,共超声10min,然后将西林瓶中溶液转移至100ml圆底烧瓶中,40℃水浴避光减压旋蒸除去有机溶剂,即得到PTX-ANNPs溶液。该溶液为乳白色且清亮透明,无肉眼可见颗粒或沉淀,激光照射有丁达尔现象,其平均粒径为295.1nm,平均zeta电位为-25.0mV。HPLC检测PTX的包封率为94.48%。
实施例6:
PTX-APNPs的制备:称取50mg AP和30mg PTX置于1.5ml离心管中,加入0.2ml的无水乙醇溶液,充分溶解,得到含药有机相;取8ml纯化水置于玻璃西林瓶中,预热至40℃作为水相;将有机相注入到水相中,立即采用细胞超声破碎仪进行超声破碎,超声功率为50W,超5s停5s,共超声15min,然后将西林瓶中溶液转移至100ml圆底烧瓶中,40℃水浴避光减压旋蒸除去有机溶剂,即得到PTX-APNPs溶液。该溶液为乳白色且清亮透明,无肉眼可见颗粒或沉淀,激光照射有丁达尔现象,其平均粒径为320.9nm,平均zeta电位为-20.0mV。HPLC检测PTX的包封率为93.12%。
实施例7:
PTX-APNPs的制备:称取100mg AP和100mg PTX置于1.5ml离心管中,加入0.2ml的无水乙醇溶液,充分溶解,得到含药有机相;取8ml纯化水置于玻璃西林瓶中,预热至40℃作为水相;将有机相注入到水相中,立即采用细胞超声破碎仪进行超声破碎,超声功率为50W,超5s停5s,共超声15min,然后将西林瓶中溶液转移至100ml圆底烧瓶中,40℃水浴避光减压旋蒸除去有机溶剂,即得到PTX-APNPs溶液。该溶液为乳白色且清亮透明,无肉眼可见颗粒或沉淀,激光照射有丁达尔现象,其平均粒径为397nm,平均zeta电位为-22.4mV。HPLC检测PTX的包封率为92.88%。
实施例8:
负载多西他赛(DTX)的DTX-APNPs的制备:称取5mg AP和1mg DTX置于1.5ml离心管中,加入0.2ml的无水乙醇溶液,充分溶解,得到含药有机相;取8ml纯化水置于玻璃西林瓶中,预热至40℃作为水相;将有机相注入到水相中,立即采用细胞超声破碎仪进行超声破碎,超声功率为50W,超5s停5s,共超声15min,然后将西林瓶中溶液转移至100ml圆底烧瓶中,40℃水浴避光减压旋蒸除去有机溶剂,即得到DTX-APNPs溶液。该溶液为乳白色且清亮透明,无肉眼可见颗粒或沉淀,激光照射有丁达尔现象,其平均粒径为282nm,平均zeta电位为-23.3mV。HPLC检测DTX的包封率为94.3%。
表征和药效学实验
1、透射电镜表征
图1a和图1b分别是实施例1制备的APNPs和实施例5制备的PTX-APNPs的透射电镜图。从图中可以看出,APNPs和PTX-APNPs纳米粒子均为类球形结构,粒径较均一,其中APNPs的粒径大致为100nm左右,负载PTX后的粒径约为200nm左右。由此可见,负载药物后的APNPs粒径分布变宽。
2、差示量热扫描表征
图2为PTX、AP和PTX-APNPs的差示量热扫描分析图。其中负吸收峰代表吸热峰。PTX在约221℃时出现一个吸热峰,紧接着在242℃时出现一个放热峰;AP在118℃有一吸热峰;而PTX-APNPs的热分析图谱中,仅在110℃附近出现一个吸热峰,PTX和AP的峰几乎完全消失,说明AP自组装成APNPs后,形成了新的物相,而PTX则以分子形式高度分散于APNPs中。
3、体外释放测试
PTX-APNPs在25%乙醇溶液中的累积释放率的检测。配制25%乙醇溶液150ml分成三等份,作为透析介质。分别取2ml按实施例4制备的PTX-APNPs溶液(含0.25mg PTX和1.25mg AP)、PTX醇溶液(0.125mg/ml)和AP醇溶液(0.625mg/ml)注入到透析袋中并封口,然后浸入到透析介质中进行释放。释放环境为:37C的气浴恒温振荡器中,以50转/分的速度避光震摇。于固定时间点,各取1ml透析介质进行HPLC检测,然后每组补充1ml新鲜透析介质。累积计算每个时间点的药物释放量。图3为各药物的释放曲线图,由该图可知,游离PTX和游离AP在24h时分别释放了90.61%和75.40%,而PTX-APNPs在释放后的48h时,只释放了75.46%的PTX和66.32%的AP。说明PTX-APNPs能显著控制PTX和AP的释放,延长药物在体内的作用时间,可增加药物的生物利用度。
4、PTX-APNPs的制剂稳定性考察。
将按实施例4制备的PTX-APNPs置于4℃冰箱,观察一周(7天)后的粒径变化。由PTX-APNPs的粒径分布图(图4)可知,在4℃环境下,该脂质纳米里7天内稳定存在,粒径无显著变化,说明PTX-APNPs的制剂稳定性良好。
5、PTX-APNPs的体外抗肿瘤能力考察。
以B16F10细胞为模型,采用MTT法检测PTX-APNPs及游离药PTX和AP对B16F10细胞的增殖毒性。取对数生长期的B16F10细胞以1×105个/孔的密度均匀接种于96孔板,二氧化碳培养箱培养过夜。吸掉孔中的培养基,然后分别加入100μl系列浓度梯度的PTX、AP、PTX+AP(PTX∶AP=1∶5,w/w)和按实施例4所制备的PTX-APNPs,每组药设3个浓度梯度的PTX(2.4、3和5μg/ml)或AP(12、15和25μg/ml),每个浓度设3个复孔,并设5个给予新鲜培养基的孔作为阴性对照组。继续培养24h后,吸出96孔板中的药液,用PBS清洗3遍,然后每孔加入100μl无血清培养基和10μl预先配置好的MTT溶液(5mg/ml),继续放于二氧化碳孵箱培养。4h后,取出96孔板,小心吸弃培养液,然后每孔加入150μl DMSO,置于摇床上低速震摇10min,用酶标仪测定570nm处各孔的吸光度(OD值),并按下列公式计算细胞生长抑制率(InhibitionRate,OR)。
IR=(1-OD实验组/OD对照组)×100%
由图5可知,PTX-APNPs在低浓度时对肿瘤细胞的作用与游离药物相比无显著性差别,但在高浓下的PTX-APNPs的抗肿瘤能力显著高于相同浓度的游离PTX,游离AP和PTX+AP的物理混合物,说明PTX-APNPs能显著提高PTX的抗肿瘤疗效,且可推测脂质纳米粒中的AP和PTX存在一定协同抗肿瘤效果。
6、PTX-APNPs脂质纳米粒对B16F10细胞在动物体内成瘤性能的影响。
本发明采用C57BL/6雌鼠为动物模型,将经不同药物处理过B16F10细胞皮下注射到小鼠的不同部位,然后观查各处理组的成瘤情况。具体操作如下:将生长到对数期的B16F10细胞用0.25%胰蛋白酶消化后按2X105个/孔的密度均匀接种于六孔板,置于二氧化碳培养箱培养过夜至融合率达80%以上。然后各孔分别加入1ml的游离PTX(3μg/ml)、游离AP(15μg/ml)、物理混合的PTX+AP(PTX:3μg/ml,AP:15μg/ml)和PTX-APNPs(PTX:3μg/ml,AP:15μg/ml)溶液进行共培养,对照组加等体积无血清的培养基。5h后,消化收集细胞并用PBS(PH=7.2)清洗2遍,然后分别重悬于无血清无双抗的培养基中,控制细胞密度为100个/μl。再将各给药组细胞分别皮下注射到同一小鼠四肢腋下,并做好标记,对照组细胞注射到另一只小鼠腋下(n=5)。实时观察小鼠的成瘤情况,直到接种肿瘤细胞后第22天组小鼠成瘤情况有明显的趋势,然后颈椎脱臼法处死各组小鼠,游标卡尺测量肿瘤体积,最后选取一组对照组和一组实验组小鼠进行解剖,观察并拍照记录。结果,对照组和PTX组中所有老鼠均长出肿瘤,AP组和PTX+AP组5只老鼠中分别有4只和2只老鼠长出肿瘤,PTX-APNPs组中5只老鼠均未长出肿瘤,与对照组相比,各药物组均能明显抑制B16F10细胞在小鼠体内的成瘤能力(图6a)。由图6b可知,空白对照组、PTX组、AP组、PTX+AP组和PTX-APNPs组的平均肿瘤体积分别为667.39、43.42、12.17、1.57和0mm3。对照组的肿瘤大小与其他各给药组均存在显著性差异(P<0.05)。与PTX相比较,PTX-APNPs脂质纳米粒能显著抑制B16F10细胞在小鼠体内的成瘤能力。
7、为研究PTX-APNPs体内抗肿瘤药效,本实验选取了50只15~20g的雌性C57BL/6作为动物模型。将生长到对数期B16F10细胞用0.25%胰蛋白酶消化,然后重悬在的RPMI-1640细胞培养基中,控制细胞浓度5×106个/100μl,每只老鼠腋窝皮下接种100μL细胞,随后每天观察肿瘤的生长情况。当肿瘤体积近似达到40mm3时,所有老鼠被随机分配到对照组和每个实验组中,每组5个只小鼠。对照组不作处理,其他各组分别瘤内注射PTX(0.5mg/kg)、AP(2.5mg/kg)、PTX+AP(PTX:0.5mg/kg,AP:2.5mg/kg)和PTX-APNPs(PTX:0.5mg/kg,AP:2.5mg/kg),每两天注射一次。一周后,颈椎脱臼法,处死小鼠,剥离肿瘤,并拍照记录。如图7所示,游离PTX、AP和PTX+AP的物理混合物均对小鼠体内肿瘤生长存在抑制作用,但效果显著弱于PTX-APNPs脂质纳米的体内抗肿瘤疗效。
虽然说明书中对本发明的实施方式进行了说明,但这些实施方式只是作为提示,不应限定本发明的保护范围。在不脱离本发明宗旨的范围内进行各种省略、置换和变更均应包含在本发明的保护范围内。
Claims (10)
1.一种多功能脂质纳米粒,其特征在于,以抗坏血酸棕榈酸酯AP作为脂质纳米粒的载体。
2.根据权利要求1所述的多功能脂质纳米粒,其特征在于,包含至少一种紫杉醇类药物X。
3.根据权利要求2所述的多功能脂质纳米粒,其特征在于,所述紫杉醇类药物X选自紫杉醇、多西他赛、卡巴他赛中的一种或几种。
4.一种根据权利要求1所述的多功能脂质纳米粒的制备方法,其特征在于,制备过程为:
a称取处方量的AP;
b将AP溶解于无水乙醇中,再注入到一定量的纯化水中;
c将b液立即置于细胞超声破碎仪下水浴超声;
d将c液进行减压旋转蒸发,除去有机溶剂,即得到APNPs。
5.根据权利要求4的多功能脂质纳米粒的纳米药物载体的制备方法,其特征在于,制备过程为:
a称取处方量的AP;
b将AP溶解于1体积无水乙醇中,再注入到5~100体积的0~50℃纯化水中;
c将b液立即置于细胞超声破碎仪下0~50℃水浴超声5-30min;
d将c液进行减压旋转蒸发,除去有机溶剂,旋蒸温度为25~50℃,即得到不负载药物空白载体APNPs。
6.一种权利要求2或3的所述的多功能脂质纳米粒的制备方法,其特征在于,以AP为载体原料,添加紫杉醇类药物,经过溶剂注入-超声破碎-旋转蒸发的方法使AP自组装形成稳定的脂质纳米粒。
7.一种权利要求6所述的多功能脂质纳米粒的制备方法,其特征在于,包括以下制备步骤:
a称取处方量的AP和所述紫杉醇类药物X;
b将AP与所述紫杉醇类药物X共同溶解于无水乙醇中,再注入到纯化水中;
c将b液立即置于细胞超声破碎仪下水浴超声;
d将c液进行减压旋转蒸发,除去有机溶剂,旋蒸温度为25~50℃,即得到负载紫杉醇类药物的X-APNPs。
8.根据权利要求7所述的多功能脂质纳米粒的制备方法,其特征包括以下制备步骤:
a称取AP5~100mg,紫杉醇PTX1~100mg;
b将AP与PTX共同溶解于1体积无水乙醇中,再注入到5~100体积的0~50℃纯化水中;
c将b液立即至于细胞超声破碎仪下0~50℃水浴超声5-30min;
d将c液进行减压旋转蒸发,除去有机溶剂,旋蒸温度为25~50℃,即得到PTX-APNPs。
9.一种权利要求7或8的多功能脂质纳米粒的纳米药物载体在制备含抗肿瘤药物的脂质纳米粒制剂中的应用。
10.一种权利要求1-3任一项的脂质纳米粒在制备用于抗肿瘤药物中的用途。
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Cited By (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN109042703A (zh) * | 2018-09-12 | 2018-12-21 | 中国农业科学院农业环境与可持续发展研究所 | 一种叶面靶向黏附型水凝胶农药载药***的制备方法 |
CN114903871A (zh) * | 2022-05-09 | 2022-08-16 | 郑州大学第一附属医院 | 负载雷公藤甲素的抗炎纳米组合物和制备方法及应用 |
CN115414465A (zh) * | 2022-10-17 | 2022-12-02 | 苏州明人医药生物科技有限公司 | Jwa多肽在制备抗肿瘤药协同增效剂方面的应用 |
Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2012040623A2 (en) * | 2010-09-24 | 2012-03-29 | The Brigham And Women's Hospital, Inc. | Nanostructured gels capable of controlled release of encapsulated agents |
WO2017062818A1 (en) * | 2015-10-08 | 2017-04-13 | The Brigham And Women's Hospital, Inc. | Stabilized assembled nanostructures for delivery of encapsulated agents |
-
2017
- 2017-05-22 CN CN201710361565.6A patent/CN107334745A/zh active Pending
Patent Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2012040623A2 (en) * | 2010-09-24 | 2012-03-29 | The Brigham And Women's Hospital, Inc. | Nanostructured gels capable of controlled release of encapsulated agents |
WO2017062818A1 (en) * | 2015-10-08 | 2017-04-13 | The Brigham And Women's Hospital, Inc. | Stabilized assembled nanostructures for delivery of encapsulated agents |
Non-Patent Citations (2)
Title |
---|
GERARD G. M. D’ SOUZA,等: "Surface Modification of Pharmaceutical Nanocarriers with Ascorbate Residues Improves their Tumor-Cell Association and Killing and the Cytotoxic Action of Encapsulated Paclitaxel In Vitro", 《PHARMACEUTICAL RESEARCH》 * |
陆彬,等: "《药物新剂型与新技术 第2版》", 31 July 2005, 人民卫生出版社 * |
Cited By (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN109042703A (zh) * | 2018-09-12 | 2018-12-21 | 中国农业科学院农业环境与可持续发展研究所 | 一种叶面靶向黏附型水凝胶农药载药***的制备方法 |
CN109042703B (zh) * | 2018-09-12 | 2021-01-15 | 中国农业科学院农业环境与可持续发展研究所 | 一种叶面靶向黏附型水凝胶农药载药***的制备方法 |
CN114903871A (zh) * | 2022-05-09 | 2022-08-16 | 郑州大学第一附属医院 | 负载雷公藤甲素的抗炎纳米组合物和制备方法及应用 |
CN115414465A (zh) * | 2022-10-17 | 2022-12-02 | 苏州明人医药生物科技有限公司 | Jwa多肽在制备抗肿瘤药协同增效剂方面的应用 |
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