CN107311988B - 一种治疗阿尔茨海默病的药物 - Google Patents

一种治疗阿尔茨海默病的药物 Download PDF

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    • A23V2002/00—Food compositions, function of food ingredients or processes for food or foodstuffs

Abstract

本发明公开了一种治疗阿尔茨海默病的药物，其化学结构为式（Ⅰ），15μM β‑淀粉样蛋白处理分化的SH‑SY5Y细胞48h后，细胞存活率下降为空白对照组的21％。阳性对照组和化合物式（Ⅰ）处理过的细胞都能明显提高细胞的存活率，并且化合物式（Ⅰ）优于阳性对照组，尤其是Ⅰa和Ⅰd细胞存活率都达到了99%，与空白对照组接近。说明化合物式（Ⅰ）对β‑淀粉样蛋白诱导的SH‑SY5Y细胞损伤的保护作用，可以作为治疗阿尔兹海默症的药物进行开发。

Description

一种治疗阿尔茨海默病的药物
技术领域
本发明涉及一种治疗阿尔茨海默病的药物。
背景技术
阿尔茨海默病(AD)是一种以进行性的，不可逆转的认知能力下降、记忆能力下降和精神行为异常为临床表现的神经***退行性疾病。目前，AD没有早期发现的医学手段，临床症状发生时，病理改变已经发生了几年甚至几十年，所以待临床症状发生后确诊，患者的生存期只余下6～10年。随着世界人口的日益老龄化，解决阿尔茨海默病的治疗问题迫在眉睫。目前治疗该病的药物有作用于神经递质及受体的药物、神经保护剂、抑制β-淀粉样蛋白生成或聚集的药物、降低tau蛋白过度磷酸化的药物等。
根据已有研究，AD的主要病理特征之一是脑内积累大量的β-淀粉样蛋白(Amyliod-β，Aβ)，进而诱发一系列神经毒性反应，最终导致认知功能障碍。因此Amyliod-β是现阶段相当一部分AD治疗的主要研究靶点。大量研究表明，脑组织对Aβ的清除能力下降，是导致早期Aβ积累的主要原因。
中国专利201710444718.3已经介绍了一组化合物，并且指明了在阿尔茨海默病中的应用。随着研究的深入，新结构的化合物得到设计，并且进行了阿尔茨海默病药物初步筛选。
发明内容
本发明的目的在于提供一种治疗阿尔茨海默病的药物，其化学结构为式(Ⅰ)
其中，R为中的一种。
其中，*相邻C原子为成键原子。
进一步地，式(Ⅰ)表示的化合物的盐或溶剂化合物。
本发明的另一目的在于提供化学结构为式(Ⅰ)的合成路线：
其中，R为中的一种。
其中，*相邻C原子为成键原子。
本发明的另一目的在于提供一种药物组合物，所述药物组合物包含有效量的式(Ⅰ)和药学上可接受的载体，
其中，R为中的一种。
所述药物组合物为胶囊剂、片剂、注射剂、颗粒剂、丸剂或散剂；优选：片剂、胶囊剂或注射剂。
本发明化合物可以单独给药，或者与其他药学上可接受的其他药物联合给药。
具体实施方式
实施例1：N-{[3,6-二(2-呋喃基)]-吡嗪基-2-甲基}-4-氯-7-氟-喹唑啉基-6-仲胺(中间体1)的合成
步骤一：3,6-二(呋喃-2)-吡嗪-2-甲醛的合成
将3,6二溴吡嗪-2-甲醛(10mmol)溶于40ml四氢呋喃，然后通氩气赶出体系中的空气，向其中加入催化剂四三苯基膦钯(2mmol)，回流一小时。在另一瓶中将2-呋喃硼酸(12mmol)溶于10ml四氢呋喃，将5ml碳酸钠的水溶液(质量分数10％)加入其中搅拌半小时。将两瓶溶液混合，回流条件下反应四小时，向其中加50ml水，用50ml二氯甲烷萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤后蒸干溶剂，用石油醚打浆半小时，过滤，40℃真空干燥，可得2.1g淡黄色3,6-二(呋喃-2)-吡嗪-2-甲醛固体，产率88％。1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:6.98(t,2H),7.59(d,2H),8.07(d,2H),8.79(s,1H),9.75(s,1H).
步骤二：N-{[3,6-二(2-呋喃基)]-吡嗪基-2-亚甲基}-4-氯-7-氟-喹唑啉基-6-胺的合成
将3,6-二(呋喃-2)-吡嗪-2-甲醛(10mmol)溶于40ml甲醇，将4-氯-7-氟-喹唑啉基-6-胺(15mmol)的甲醇溶液缓慢滴加入上述体系，滴加完毕后继续搅拌一小时，然后向其中加入30ml水，搅拌半小时，会有大量茶绿色粉末析出，过滤，用水洗涤，40℃真空干燥4小时，得到3.9g黄色N-{[3,6-二(2-呋喃基)]-吡嗪基-2-亚甲基}-4-氯-7-氟-喹唑啉基-6-胺，产率93％。1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:6.98(t,2H),7.59(dd,2H),7.74(d,2H),8.07(dd,2H),8.29(d,1H),8.37(s,1H),8.79(s,1H),9.56(s,1H).
步骤三：N-{[3,6-二(2-呋喃基)]-吡嗪基-2-甲基}-4-氯-7-氟-喹唑啉基-6-仲胺的合成
将N-{[3,6-二(2-呋喃基)]-吡嗪基-2-亚甲基}-4-氯-7-氟-喹唑啉基-6-胺(10mmol)加入40ml四氢呋喃中，搅拌半小时，有少量不溶物，体系降温至0℃左右，加入三乙酰氧基硼氢化钠(20mmol)，搅拌一小时后升至室温，继续搅拌4小时，向其中加入水，有淡黄色沉淀析出，过滤，50℃真空干燥，可得3.7g黄色N-{[3,6-二(2-呋喃基)]-吡嗪基-2-甲基}-4-氯-7-氟-喹唑啉基-6-仲胺的固体粉末，产率88％。1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:4.39(s,2H),4.86(s,1H),6.98(t,2H),7.52-7.59(m,4H),8.07(d,2H),8.54(s,1H),9.54(s,1H).
实施例2：N-{[3,6-二(2-呋喃基)]-吡嗪基-2-甲基}-4-苯基-7-氟-喹唑啉基-6-仲胺(Ⅰa)的合成
将N-{[3,6-二(2-呋喃基)]-吡嗪基-2-甲基}-4-氯-7-氟-喹唑啉基-6-胺(10mmol)溶于30毫升氮氮二甲基甲酰胺中，体系鼓氩气二十分钟，排空体系中的空气，然后加入四三苯基膦钯(3mmol)，升温至60℃，继续搅拌1小时，向其中加入苯硼酸(12mmol)，再加入10毫升碳酸钠(1g)水溶液，升温至90℃，搅拌5小时，整个过程保持通入氩气，然后降温，减压蒸除溶剂，固体快速通过色谱柱，得到4.3g类白色固体，即为N-{[3,6-二(2-呋喃基)]-吡嗪基-2-甲基}-4-苯基-7-氟-喹唑啉基-6-仲胺，产率93％。1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:4.39(s,1H),4.55(s,1H),6.96(t,2H),7.38(d,1H),7.49-7.65(m,6H),7.79(m,2H),8.07(dd,2H),8.53(s,1H),9.33(s,1H).13C-NMR(75MHz,CDCl3)δ:45.93,107.95,109.44,110.08,110.99,114.5,124.54,128.34,128.99,130.56,133.03,136.58,139.73,142.9,143.63,146.66,146.98,147.71,149.34,149.79,150.08,155.81,162.97.LC-MS(ESI,pos,ion)m/z:464[M+1].
实施例2：N-{[3,6-二(2-呋喃基)]-吡嗪基-2-甲基}-4-苯基-7-氟-喹唑啉基-6-仲胺富马酸盐的合成
将N-{[3,6-二(2-呋喃基)]-吡嗪基-2-甲基}-4-苯基-7-氟-喹唑啉基-6-仲胺(10mmol)溶于40毫升乙腈中形成澄清溶液，常温下向此溶液中加入富马酸(10mmol)，有大量白色不溶物，然后加热至回流，直到所有的固体都溶解，开始自然降温，直到降至40℃左右，有大量白色粉末析出，直至温度降至10℃左右，养晶2小时，过滤，用乙腈洗涤，40℃真空干燥5小时，可得4.2gN-{[3,6-二(2-呋喃基)]-吡嗪基-2-甲基}-4-苯基-7-氟-喹唑啉基-6-仲胺富马酸盐，产率72％。Ⅰa富马酸盐的溶解性优于Ⅰa，在药物制剂的制备中可以考虑富马酸盐的形式，。1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:4.37(s,2H),5.34(s,1H),6.28(s,2H),6.95(t,2H),7.39-7.62(m,7H),7.76(d,2H),8.04(d,2H),8.51(s,1H),9.30(s,1H),14.84(s,2H).13C-NMR(75MHz,CDCl3)δ:45.93,107.95,109.44,110.08,110.99,114.5,124.54,128.34,128.99,130.56,133.03,133.23,136.58,139.73,142.9,143.63,146.66,146.98,147.71,149.34,149.79,150.08,155.81,162.97,169.68.
实施例3：N-{[3,6-二(2-呋喃基)]-吡嗪基-2-甲基}-4-对氰基苯基-7-氟-喹唑啉基-6-仲胺(Ⅰb)的合成
将N-{[3,6-二(2-呋喃基)]-吡嗪基-2-甲基}-4-氯-7-氟-喹唑啉基-6-仲胺(10mmol)溶于30毫升氮氮二甲基甲酰胺中，体系鼓氩气二十分钟，排空体系中的空气，然后加入四三苯基膦钯(3mmol)，升温至60℃，继续搅拌1小时，向其中加入对氰基苯硼酸(12mmol)，再加入10毫升碳酸钠(1g)水溶液，升温至90℃，搅拌5小时，整个过程保持通入氩气，然后降温，减压蒸除溶剂，固体快速通过色谱柱，得到4.3g类白色固体，即为N-{[3,6-二(2-呋喃基)]-吡嗪基-2-甲基}-4-对氰基苯基-7-氟-喹唑啉基-6-仲胺，产率88％。1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:4.38(s,2H),4.70(s,1H),6.96(t,2H),7.15(d,1H),7.57-7.66(m,3H),7.89-7.93(m,4H),8.05(dd,2H),8.52(s,1H),9.31(s,1H).13C-NMR(75MHz,CDCl3)δ:45.93,107.95,109.44,110.08,110.99,114.5,117.15,118.94,124.54,131.1,133.02,133.03,139.73,141.53,142.9,143.63,146.66,146.98,147.71,149.34,149.79,150.08,155.81,162.97.LC-MS(ESI,pos,ion)m/z:489[M+1].
实施例4：N-{[3,6-二(2-呋喃基)]-吡嗪基-2-甲基}-4-对异丙基苯基-7-氟-喹唑啉基-6-仲胺(Ⅰc)的合成
将N-{[3,6-二(2-呋喃基)]-吡嗪基-2-甲基}-4-氯-7-氟-喹唑啉基-6-仲胺(10mmol)溶于30毫升氮氮二甲基甲酰胺中，体系鼓氩气二十分钟，排空体系中的空气，然后加入四三苯基膦钯(3mmol)，升温至60℃，继续搅拌1小时，向其中加入对异丙基苯硼酸(12mmol)，再加入10毫升碳酸钠(1g)水溶液，升温至90℃，搅拌5小时，整个过程保持通入氩气，然后降温，减压蒸除溶剂，固体快速通过色谱柱，得到4.8g类白色固体，即为N-{[3,6-二(2-呋喃基)]-吡嗪基-2-甲基}-4-对异丙基苯基-7-氟-喹唑啉基-6-仲胺，产率95％。1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.20(d,6H),2.86(m,1H),4.37-4.38(m,2H),6.97(t,2H),7.38(d,1H),7.56-7.63(m,7H),8.06(dd,2H),8.52(s,1H),9.31(s,1H).13C-NMR(75MHz,CDCl3)δ:23.38,33.96,45.93,107.95,109.44,110.08,110.99,114.5,124.4,124.54,131.31,131.65,133.03,139.73,142.9,143.63,146.66,146.98,147.71,149.34,149.79,150.08,151.02,155.81,162.97.LC-MS(ESI,pos,ion)m/z:506[M+1].
实施例5：N-{[3,6-二(2-呋喃基)]-吡嗪基-2-甲基}-4-(3,5二氟苯基)-7-氟-喹唑啉基-6-仲胺(Ⅰd)的合成
将N-{[3,6-二(2-呋喃基)]-吡嗪基-2-甲基}-4-氯-7-氟-喹唑啉基-6-仲胺(10mmol)溶于30毫升氮氮二甲基甲酰胺中，体系鼓氩气二十分钟，排空体系中的空气，然后加入四三苯基膦钯(3mmol)，升温至60℃，继续搅拌1小时，向其中加入3,5二氟苯硼酸(12mmol)，再加入10毫升碳酸钠(1g)水溶液，升温至90℃，搅拌5小时，整个过程保持通入氩气，然后降温，减压蒸除溶剂，固体快速通过色谱柱，得到4.2g类白色固体，即为N-{[3,6-二(2-呋喃基)]-吡嗪基-2-甲基}-4-(3,5二氟苯基)-7-氟-喹唑啉基-6-仲胺，产率84％。1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:4.39(s,2H),4.82(s,1H),6.98-7.03(m,3H),7.21-7.29(m,3H),7.59(dd,2H),7.68(d,1H),8.07(dd,2H),8.54(s,1H),9.35(s,1H).13C-NMR(75MHz,CDCl3)δ:45.93,105.25,107.95,109.44,110.08,110.99,111.47,114.5,124.49,133.03,133.12,139.73,142.9,143.63,146.66,146.98,147.71,149.43,149.96,150.08,155.81,162.29,166.36.LC-MS(ESI,pos,ion)m/z:500[M+1].
试验例1：对β-淀粉样蛋白诱导的SH-SY5Y细胞损伤的保护作用
一、实验方法及分组
SH-SY5Y细胞以1×104个/mL接种于多孔板，培养24h贴壁后更换含10μM视黄酸(RA)的DMEM培养基。每两天更换一次培养基，处理7天，诱导细胞分化。诱导分化的细胞，用D-Hank’s液轻轻洗涤2次，试验分为空白对照组、模型组、阳性对照组、待测药物组。
空白对照组更换含10％活性炭/葡聚糖处理胎牛血清的无酚红1640培养基；模型组加入终浓度为15μM的β-淀粉样蛋白；阳性对照组在加入10μM姜黄素3h后加入β-淀粉样蛋白；待测药物组在加入10μM待测药物预孵3h后加入15μMβ-淀粉样蛋白。
各处理组细胞培养48h后用MTT法检测细胞存活率(空白对照组细胞存活率为100％)。二、实验结果
式(Ⅰ)对β-淀粉样蛋白诱导的SH-SY5Y细胞损伤的保护作用，细胞存活率见表1。
表1式(Ⅰ)对β-淀粉样蛋白诱导的SH-SY5Y细胞损伤的保护作用
组别 细胞存活率
空白对照组 100
模型组 21
阳性对照组 74
Ⅰa 99
Ⅰb 76
Ⅰc 88
Ⅰd 99
由表1可以看出，15μMβ-淀粉样蛋白处理分化的SH-SY5Y细胞48h后，细胞存活率下降为空白对照组的21％。阳性对照组和化合物式(Ⅰ)处理过的细胞都能明显提高细胞的存活率，并且化合物式(Ⅰ)优于阳性对照组，尤其是Ⅰa和Ⅰd细胞存活率都达到了99％，与空白对照组接近。
结论：化合物式(Ⅰ)对β-淀粉样蛋白诱导的SH-SY5Y细胞损伤的保护作用，可以作为治疗阿尔兹海默症的药物进行开发。
显然，根据本发明的上述内容，按照本领域的普通技术知识和手段，在不脱离本发明上述基本技术思想前提下，还可以做出其他多种形式的修改、替换或变更。

Claims (5)

1.一种治疗阿尔茨海默病的化合物，其化学结构为式（Ⅰ）
其中，R为中的一种。
2.一种治疗阿尔茨海默病的化合物的盐，其特征是，所述化合物的化学结构为式（Ⅰ）
其中，R为中的一种。
3.如权利要求1所述的一种治疗阿尔茨海默病的化合物的合成方法，其特征是，合成路线如下：
其中，R为中的一种。
4.一种治疗阿尔茨海默病的药物组合物，其特征是，所述药物组合物包含有效量的式（Ⅰ）化合物和药学上可接受的载体，
其中，R为中的一种。
5.如权利要求4所述的一种治疗阿尔茨海默病的药物组合物，其特征是，所述药物组合物为胶囊剂、片剂、注射剂、颗粒剂、丸剂或散剂。
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