CN107308129A - 一种艾尔骨化醇软胶囊的制备方法 - Google Patents
一种艾尔骨化醇软胶囊的制备方法 Download PDFInfo
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Abstract
本发明公开了一种艾尔骨化醇软胶囊的制备方法,包括以下步骤:胶囊皮的制备、内容物的制备以及压制软胶囊,其中,内容物制备包括以下步骤:取艾尔骨化醇,加入无水乙醇,用玻璃棒搅拌溶解;加入中链甘油三酸酯、维生素E,电动搅拌1‑2小时;将溶液转移至旋转蒸发仪,温度40‑60℃,0.08‑0.1Mpa,旋蒸,并检测量残留小于0.5%;将溶液转移至搅拌罐,加入中链甘油三酸酯,搅拌;调整装量并压丸。本发明通过大量实验研究,通过控制旋转蒸发的温度、压力、时间,控制无水乙醇的残留,除去无水乙醇。该不含乙醇的艾尔骨化醇软胶囊,可以使本品受用于更多的患者,尤其是酒精过敏性人群可以得到更好的治疗。
Description
技术领域
本发明涉及药物制剂领域,特别涉及一种艾尔骨化醇软胶囊的制备方法。
背景技术
艾尔骨化醇软胶囊为骨质疏松症治疗药物,日本厚生省于2011年1月批准日本中外制药株式会社生产上市,其有效物质艾尔骨化醇是继阿法骨化醇后又一新的用于治疗骨质疏松症的活性维生素D3衍生物。一项由1054例骨质疏松症患者参加的历时3年的III期临床数据显示,艾尔骨化醇疗效优于阿法骨化醇,且安全性与阿法骨化醇相似,具有较好的应用前景。
中文名:艾尔骨化醇
结构式:
分子式:C30H50O5
分子量:490.72
本品活性成分艾尔骨化醇,在N、N-二甲基甲酰胺和无水乙醇中易溶,在三氯甲烷和乙酸中略溶,在乙腈中微溶,在水中几乎不溶。无引湿性。
本品规格仅为0.75微克,软胶囊内容物约为100mg/粒,主要溶质为中链甘油三酸酯。艾尔骨化醇在处方组成中占比较小,若通过常规的机械搅拌溶解,较难将活性成分均匀的溶解于溶质中,容易造成的含量低下且不均匀的后果。
日本中外制药株式会社申请的发明专利,ED-71制剂,授权公告号CN1938034B,在其实施例中,芯液配方中均含有无水乙醇1.30mg/粒。本行业内众所知悉,维生素D3类衍生物,有难溶、易氧化、遇热、遇水不稳定的特点。艾尔骨化醇在无水乙醇中易溶,无水乙醇在配方中仅起到对活性成分的助溶作用,对临床应用无任何治疗作用,甚至容易对于酒精过敏人群产生副反应。若首先用无水乙醇将艾尔骨化醇预溶后,再转移至中链甘油三酸酯中搅拌溶解,可以完美的解决艾尔骨化醇的难溶性问题。但不足的是,制剂组合物中不可避免的引入了有机溶剂无水乙醇,这对酒精过敏患者是一大遗憾。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是提供一种艾尔骨化醇软胶囊的制备方法,其能够将制备工艺中引入的无水乙醇通过旋转蒸发的方式去除,从而使终产品不含乙醇。
本发明所要解决的技术问题是通过以下技术方案来实现的:
一种艾尔骨化醇软胶囊的制备方法,包括以下步骤:1)胶囊皮的制备、2)内容物的制备以及3)压制软胶囊,其中,所述内容物制备包括以下步骤:
21)取配方量的艾尔骨化醇,加入无水乙醇,用玻璃棒搅拌溶解至澄清透明;
22)向上述溶液中加入配方量的20%的中链甘油三酸酯、维生素E,电动搅拌1-2小时;
23)将上述溶液转移至旋转蒸发仪中,设置温度40-60℃,保持真空度0.08-0.1Mpa,旋蒸出乙醇,并检测量残留小于0.5%;
24)将上述溶液转移至搅拌罐中,再加入配方量80%的中链甘油三酸酯,搅拌均匀;以及
25)调整装量并压丸。
优选地,上述技术方案中,所述步骤1)胶囊皮的制备包括以下步骤:
11)称取配方量的纯化水,加热至80℃-90℃;
12)依次加入山梨醇、甘油搅拌溶解,再加入二氧化钛搅拌均匀至无颗粒物;
13)加入明胶,充分搅拌2小时;以及
14)开启真空泵,抽真空至无气泡,并在50℃-60℃保温10小时。
优选地,上述技术方案中,所述步骤3)压制软胶囊包括:
31)控制湿胶囊皮在0.75mm-0.85mm,控制装量压制软胶囊;
32)将压制的软胶囊同步转移至干燥转笼中,滚圆定型。
优选地,上述技术方案中,所述艾尔骨化醇软胶囊的制备方法还包括:4)抛光挑拣、5)包装。
优选地,上述技术方案中,所述步骤2)内容物的制备,内容物的配方量包含以下重量份组分:艾尔骨化醇0.00075、维生素E 0.02以及中链甘油三酸酯100。
优选地,上述技术方案中,所述内容物的配方量还包括无水乙醇,所述艾尔骨化醇与所述无水乙醇的固液比为0.00075:1。
优选地,上述技术方案中,所述步骤23)中,所述旋转蒸发的温度50℃,保持真空度0.09Mpa,旋蒸出乙醇,并检测量残留0.1%。
优选地,上述技术方案中,所述步骤1)胶囊皮的制备中,胶囊皮的配方量包含以下重量份组分:明胶79.42、甘油19.86、山梨醇9.93、二氧化钛0.79以及纯化水79.42。
本发明上述技术方案,具有如下有益效果:
本发明提出的艾尔骨化醇软胶囊的制备方法,通过大量实验研究,在保证本品质量的同时,在制备工艺过程中,通过控制旋转蒸发的温度、压力、时间,最终控制无水乙醇的残留,除去无水乙醇,使终产品不含乙醇。该不含乙醇的艾尔骨化醇软胶囊,可以使本品受用于更多的患者,尤其是酒精过敏性人群可以得到更好的治疗。
具体实施方式
下面对本发明的具体实施例进行详细描述,以便于进一步理解本发明。
以下实施例中所有使用的实验方法如无特殊说明,均为常规方法。以下实施例中所用的材料、试剂等,如无特殊说明,均可通过商业途径获得。
实施例1
配方组成:
生产工艺:
(1)胶囊皮制备:
11、称取处方量的纯化水,加热至80℃~90℃;
12、依次加入山梨醇、甘油逐个搅拌溶解,再加入二氧化钛搅拌均匀至无颗粒物;
13、加入明胶,充分搅拌约2小时;
14、开启真空泵,抽真空至无气泡,并在50℃~60℃保温约10小时。
(2)内容物制备:
21、取配方量的艾尔骨化醇,加入至无水乙醇中,用玻璃棒搅拌至澄清透明状,即全部溶解;
22、将配方总量20%的中链甘油三酸酯,转移至上述溶液中,并加入维生素E,使用电动搅拌器,搅拌速度尽量快速但不能卷入大量空气,搅拌1-2小时;
23、将上述溶液转移至旋转蒸发仪中,设置温度40℃,保持真空度0.08-0.1Mpa之间,旋蒸出绝大部分乙醇,并检测量残留小于0.5%;
24、将上述溶液,转移至搅拌罐中,再加入至剩余量的中链甘油三酸酯中,并搅拌均匀;
25、调整装量并压丸。
(3)压制软胶囊:
31、控制湿胶囊皮约在0.8mm±0.05mm,控制装量压制软胶囊;
32、将压制的软胶囊同步转移至干燥转笼中,滚圆定型;
(4)将晾干后的软胶囊,进行抛光处理,并挑拣;
(5)包装。
实施例2:
配方组成:
生产工艺:
(1)胶囊皮制备:
11、称取配方量的纯化水,加热至80℃~90℃;
12、依次加入山梨醇、甘油逐个搅拌溶解,再加入二氧化钛搅拌均匀至无颗粒物;
13、加入明胶,充分搅拌约2小时;
14、开启真空泵,抽真空至无气泡,并在50℃~60℃保温约10小时。
(2)内容物制备:
21、取配方量的艾尔骨化醇,加入至无水乙醇中,用玻璃棒搅拌至澄清透明状,即全部溶解;
22、将配方总量20%的中链甘油三酸酯,转移至上述溶液中,并加入维生素E,使用电动搅拌器,搅拌速度尽量快速但不能卷入大量空气,搅拌1-2小时;
23、将上述溶液转移至旋转蒸发仪中,设置温度50℃,保持真空度0.08-0.1Mpa之间,旋蒸出绝大部分乙醇,并检测量残留小于0.5%;
24、将上述溶液,转移至搅拌罐中,再加入至剩余量的中链甘油三酸酯中,并搅拌均匀;
25、调整装量并压丸。
(3)压制软胶囊:
31、控制湿胶囊皮约在0.8mm±0.05mm,控制装量压制软胶囊;
32、将压制的软胶囊同步转移至干燥转笼中,滚圆定型;
(4)将晾干后的软胶囊,进行抛光处理,并挑拣;
(5)包装。
实施例3:
配方组成:
生产工艺:
(1)胶囊皮制备:
11、称取配方量的纯化水,加热至80℃~90℃;
12、依次加入山梨醇、甘油逐个搅拌溶解,再加入二氧化钛搅拌均匀至无颗粒物;
13、加入明胶,充分搅拌约2小时;
14、开启真空泵,抽真空至无气泡,并在50℃~60℃保温约10小时。
(2)内容物制备:
21、取配方量的艾尔骨化醇,加入至无水乙醇中,用玻璃棒搅拌至澄清透明状,即全部溶解;
22、将配方总量20%的中链甘油三酸酯,转移至上述溶液中,并加入维生素E,使用电动搅拌器,搅拌速度尽量快速但不能卷入大量空气,搅拌1-2小时;
23、将上述溶液转移至旋转蒸发仪中,设置温度60℃,保持真空度0.08-0.1Mpa之间,旋蒸出绝大部分乙醇,并检测量残留小于0.5%;
24、将上述溶液,转移至搅拌罐中,再加入至剩余量的中链甘油三酸酯中,并搅拌均匀;
25、调整装量并压丸。
(3)压制软胶囊:
1、控制湿胶囊皮约在0.8mm±0.05mm,控制装量压制软胶囊;
2、将压制的软胶囊同步转移至干燥转笼中,滚圆定型;
④将晾干后的软胶囊,进行抛光处理,并挑拣;
⑤包装。
实验例
(1)设置不同温度进行旋转蒸发,以乙醇残留值近似于0为终点,并检测有关物质。
(2)无水乙醇检测方法:取本品约1.0g,精密称定,置10ml量瓶中,加水溶解并稀释至刻度,摇匀,精密量取2ml,置顶空瓶中,密封,作为供试品溶液;分别取乙醇500mg,精密称定,置100ml量瓶中,加水稀释至刻度,摇匀,作为对照储备液;精密量取对照储备液1ml,置10ml量瓶中,用水稀释至刻度,摇匀,精密量取2ml,置顶空瓶中,密封,作为对照溶液。照残留溶剂测定法(中国药典2015年版三部0861第二法)测定,以(6%)氰丙基苯基-(94%)二甲基聚硅氧烷(或极性相近)为固定液(30m×0.53mm×3.0μm)的毛细管柱为色谱柱;起始温度为45℃,保持5分钟,再以20℃/min的速率升至130℃,保持5分钟;检测器温度250℃,进样口温度150℃;顶空瓶平衡温度80℃(阀箱85℃,管路90℃),平衡时间20分钟。
(3)有关物质检测方法:
1)色谱条件
色谱柱:Kromasil 100-5SIL 250×4.6mm
流动相:正己烷:乙酸乙酯:三氯甲烷:甲醇(35:55:10:4)
检测波长:265nm、流速:1.0ml/min、柱温:室温
2)溶液制备
供试品溶液:精密称取本品内容物适量(约相当于艾尔骨化醇6μg)两份,置两个2ml量瓶中,加流动相溶解并稀释至刻度,摇匀,作为供试品溶液。
对照品溶液:精密量取供试品溶液5ml,置100ml量瓶中,加流动相稀释至刻度,摇匀,作为对照溶液。
(4)实验结果:如表1所示。
表1
结果显示:随着温度的增加,有关物质也在随之变大,为保证质量以及提高效率,将旋蒸温度定为40-60℃,优选50℃。
本发明通过大量实验研究,在保证本品质量的同时,在制备工艺过程中,通过控制旋转蒸发的温度、压力、时间,最终控制无水乙醇的残留,除去无水乙醇,使终产品不含乙醇。该不含乙醇的艾尔骨化醇软胶囊,可以使本品受用于更多的患者,尤其是酒精过敏性人群可以得到更好的治疗。
虽然本发明已以实施例公开如上,然其并非用于限定本发明,任何本领域技术人员,在不脱离本发明的精神和范围内,均可作各种不同的选择和修改,因此本发明的保护范围由权利要求书及其等同形式所限定。
Claims (8)
1.一种艾尔骨化醇软胶囊的制备方法,其特征在于,包括以下步骤:1)胶囊皮的制备、2)内容物的制备以及3)压制软胶囊,其中,所述内容物制备包括以下步骤:
21)取配方量的艾尔骨化醇,加入无水乙醇,用玻璃棒搅拌溶解至澄清透明;
22)向上述溶液中加入配方量的20%的中链甘油三酸酯、维生素E,电动搅拌1-2小时;
23)将上述溶液转移至旋转蒸发仪中,设置温度40-60℃,保持真空度0.08-0.1Mpa,旋蒸出乙醇,并检测量残留小于0.5%;
24)将上述溶液转移至搅拌罐中,再加入配方量80%的中链甘油三酸酯,搅拌均匀;以及
25)调整装量并压丸。
2.根据权利要求1所述的一种艾尔骨化醇软胶囊的制备方法,其特征在于,所述步骤1)胶囊皮的制备包括以下步骤:
11)称取配方量的纯化水,加热至80℃-90℃;
12)依次加入山梨醇、甘油搅拌溶解,再加入二氧化钛搅拌均匀至无颗粒物;
13)加入明胶,充分搅拌2小时;以及
14)开启真空泵,抽真空至无气泡,并在50℃-60℃保温10小时。
3.根据权利要求1所述的一种艾尔骨化醇软胶囊的制备方法,其特征在于,所述步骤3)压制软胶囊包括:
31)控制湿胶囊皮在0.75mm-0.85mm,控制装量压制软胶囊;
32)将压制的软胶囊同步转移至干燥转笼中,滚圆定型。
4.根据权利要求1所述的艾尔骨化醇软胶囊的制备方法,其特征在于,所述艾尔骨化醇软胶囊的制备方法还包括:4)抛光挑拣、5)包装。
5.根据权利要求1所述的艾尔骨化醇软胶囊的制备方法,其特征在于,所述步骤2)内容物的制备,内容物的配方量包含以下重量份组分:艾尔骨化醇0.00075、维生素E 0.02以及中链甘油三酸酯100。
6.根据权利要求5所述的艾尔骨化醇软胶囊的制备方法,其特征在于,所述内容物的配方量还包括无水乙醇,所述艾尔骨化醇与所述无水乙醇的固液比为0.00075:1。
7.根据权利要求1所述的艾尔骨化醇软胶囊的制备方法,其特征在于,所述步骤23)中,所述旋转蒸发的温度50℃,保持真空度0.09Mpa,旋蒸出乙醇,并检测量残留0.1%。
8.根据权利要求2所述的艾尔骨化醇软胶囊的制备方法,其特征在于,所述步骤1)胶囊皮的制备中,胶囊皮的配方量包含以下重量份组分:明胶79.42、甘油19.86、山梨醇9.93、二氧化钛0.79以及纯化水79.42。
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Legal Events
Date | Code | Title | Description |
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PB01 | Publication | ||
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SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
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RJ01 | Rejection of invention patent application after publication |
Application publication date: 20171103 |
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