CN102579365B

CN102579365B - 利培酮微球制剂及其制备方法

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Publication number: CN102579365B
Application number: CN201210078802.5A
Authority: CN
Inventors: 吴传斌; 付寒; 温新国; 周玥鋆; 潘昕
Original assignee: National Sun Yat Sen University
Current assignee: Sun Yat Sen University; National Sun Yat Sen University
Priority date: 2012-03-22
Filing date: 2012-03-22
Publication date: 2014-06-11
Anticipated expiration: 2032-03-22
Also published as: CN102579365A

Abstract

本发明提供了一种利培酮微球制剂的制备方法，该方法包括以下步骤：(1)称取10-50wt％利培酮和90-50wt％的聚酯类，所述的聚酯类为酯基末端或羧基末端的PLGA或PLA的一种或两者的混合物，所述PLGA分子量为3.0×10³-7×10⁴道尔顿，PLA的分子量为4.0×10³-7×10⁴道尔顿；(2)将聚酯类物质投入到有机溶剂中完全溶解得到澄清溶液，再往澄清溶液中投入利培酮混合搅拌均匀得到均相油溶液；(3)将均相油溶液通过蠕动泵均速供入微滴发生装置的高速旋转圆碟中形成微滴，微滴固化即得到微球制剂。该方法得到的微球制剂有优良的缓释性能，突释率低，缓释期在2周以上，无释放延滞期。

Description

利培酮微球制剂及其制备方法

技术领域

本发明涉及医药技术领域，具体涉及一种利培酮微球制剂及其制备方法。

背景技术

精神***症是一种常见的重大精神障碍类疾病，至今病因仍未完全阐明。多起病于青壮年，常有知觉、思维、情感和行为等方面的障碍。病程多迁延，据世界卫生组织估计，全球精神***症的终身患病率大概为3.8‰～8.4‰，美国的研究，终身患病率高达13‰，每年新发病例，即年发病率为0.22‰左右。一旦罹患精神***症，患者需要终身不间断地服用抗精神***症药物。抗精神***症药物自20世纪50年代开发出以氯丙嗪为代表的中枢D2受体阻断剂后，广泛应用于临床治疗各种精神病。但多年的临床实践证明典型抗精神病药物具有明显的局限性，具体表现在：(1)不能改善认知功能，药物的抗胆碱能作用可能会使记忆恶化；引发锥体外系和迟发性运动障碍的比例较高；(2)仅对阳性症状效果好，对核心的阴性症状作用微小；有时还可能产生继发性阴性症状；(3)并不能对所有的精神病患者有效，大约有30％的患者其阳性症状不能有效缓解。(4)患者用药的依从性不好，常常漏服或拒服。因此，该药物领域一直在致力于如何提高抗精神病药的疗效，降低锥体外系副作用等不良反应，减少给药次数，提高患者顺应性。

在提高药物疗效降低副反应方面，出现了能同时选择性拮抗5-羟色胺(5-HT2)受体和多巴胺(DA)受体的新一代非典型抗精神病药物，临床疗效好，同时副反应低，已逐渐成为精神病治疗领域的一线药物。利培酮(Risperidone，RIS)即是新一代的非典型抗精神病药物之一，为苯并异噁唑衍生物，1984年由比利时杨森制药公司开发，为一种具有独特性质的选择性单胺能拮抗药，与5-HT₂和D₂受体有较高的亲和力，也能与α₁-肾上腺素能受体结合，并且以较小的亲和力与H₁-组胺受体和α₂-肾上腺素受体结合，但不与胆碱能受体结合。故对精神***症的阳性症状和阴性症状均有良好的疗效，同时还可以减轻与精神***症有关的双相情感症状(如：抑郁、负罪感、焦虑)，且引起的运动功能抑制、强直性昏厥及椎体外系不良反应(EPS)发生率明显较经典抗精神病药少，患者耐受性较好。利培酮在体内主要经细胞色素P4502D6(CYP-2D6)酶通路代谢，其主要代谢产物9-羟基利培酮与利培酮有相似的药理作用，两者共同构成抗精神病的有效成份。

目前利培酮临床上多采用普通口服制剂[片剂(1mg/片，2mg/片)或胶囊1mg/粒，口服液30mg/30ml]给药，但这些常规剂型日服剂量需2-4mg，患者需每天定时服药，对于多数精神病患者而言，能够按时有规律的服药较为困难，因此在治疗过程中，依从性低，经常漏服拒服药物甚至中断治疗，导致病患者情恶化或再入院，加重患者和家人的精神负担乃至经济负担。

复发和再住院是精神***症最主要的治疗成本驱使因素，而依从性不佳、中断治疗是引起复发和再住院的主要原因。因此，治疗精神***症的主要目标是持续缓解患者的精神症状、减少复发、提高患者社会功能和生命质量。“英国国立临床优化研究所(National Institute for Clinical Excellence，NICE)”和“荷兰精神***症论坛(Schizophrenia Platform of the Netherlands)”建议：精神***症治疗的重点应在提高依从性和减少副作用上。1997年美国精神病学协会“精神***症治疗指南”提出，需要一种具备长效和非典型抗精神病药两者优点的药物。

因此开发利培酮长效缓释制剂，减少给药次数，提高患者依从性有着重大的临床意义和经济学意义。目前临床上使用的注射用利培酮微球制剂RisperdalConsta(中文名：恒德)是第一个也是唯一一个长效非典型抗精神病制剂，由Alkermes公司研发于2002年8月上市，采用Medisorb药物控释技术，以丙交酯-乙交酯共聚物为载体材料将利培酮包裹起来形成微粒，有三种规格，分别是25mg/37.5mg/50mg，临用前将其悬浮于配套注射水性溶剂中，每两周肌肉注射一次，减少了给药次数。但该制剂快速释放发生在4～6周，在前三周有一药物释放停滞期，经四次注射后大约在第6-8周达到药物稳态。因此，患者在前三周注射该药的同时，必须合并口服片剂以达到治疗效果，三周之后再调整剂量，临床使用不方便，患者依从性仍然较差，同时未能减少给药剂量，25-50mg/14days肌肉注射即相当于每天口服2-4mg/day，不能达到降低锥体外系副反应发生的危险。再者，该制剂采用静态乳化混合结合溶剂抽提法制得，制备程序较为繁琐，导致其成本和市售价格均较高，一般患者难以接受，是可能限制精神***症患者广泛使用的因素之一。该制剂之所以有如此释药特点，是因为选择了高达150,000分子量的丙交酯-乙交酯共聚物，也很可能是由于其制备技术的局限为避免药物的突释造成。

为解决上述微球制剂的不足，同时进一步适应临床要求，研究人员积极开发无释放停滞期的利培酮长效微球。一般的微球均可采用乳化溶剂挥发法制备，虽然该法装置及操作简单，但步骤繁琐多间歇操作，难以放大生产，且制备的微球载药量均较低，包封率不高，粒径分布宽，因此乳化溶剂挥发法的研究多年来一直停留在实验室阶段，喷雾干燥法虽易于实现放大生产，但喷雾过程中需使用高温，影响药物的活性和稳定性，且制备得到的微球或呈无规则或聚集粘连，以上制备方法均局限了微球给药***优势的应用。

基于微球制备的物理本质，可通过一定作用力使溶液破裂成微滴，然后去除微滴中的溶剂固化得到微球。若采用连续作用力让微滴破裂同时与固化过程一体化则可以单步骤制备微球，实现规模化生产；微球最终的形貌及对药物的包封程度与微滴的固化条件关系密切，当微滴在气体当中固化时，由于液气界面张力较大，易于维持球形，且在液气两相之间药物不容易扩散，可以明显提高包封率，降低药物突释。以高速旋转的圆碟为核心部件的微滴发生装置可同时实现上述两个条件(中国专利申请201010177862.3，CN101816913A)。将工作溶液经蠕动泵供应至微滴发生装置的圆碟中心，启动动力马达，圆碟高速旋转，在1～5s内将溶液瞬间剪切成高度分散的微滴，微滴飞入气体场中一步固化成球。使用微滴发生装置制备微球，操作简单，条件温和，工艺稳定，可连续化操作，具有工业化应用的潜力。

此外，微球制剂在制备过程中需要大量使用有机溶剂，有机溶剂的残留一直是微球制剂需要严格控制的质量指标。微球中残留溶剂的存在不仅具有一定的毒性，对环境、人体存在安全隐患；同时可能降低聚合物材料的玻璃化转化温度，加剧微球中高分子的降解，进而影响微球的性质。目前最广泛使用的有机溶剂为二氯甲烷(DCM)，为卤代溶剂，属第二类毒性溶剂，各国药典对此类溶剂残留都作了明确规定，应限制使用。中国药典(2010版)规定其残留量不能超过0.06％，否则易导致神经麻痹、潜在癌变等。目前寻找高效低毒的非卤代有机溶剂及严格控制微球中有机溶剂的限度是微球制剂的研究重点之一。

发明内容

本发明的目的是提供一种低毒、分散性好、载药量高，包封率高的利培酮微球制剂的制备方法。

实现上述目的的技术方案如下：

一种利培酮微球制剂的制备方法，包括以下步骤：

(1)按比例称取原料药，所述的原料药由10-50wt％利培酮和90-50wt％的聚酯类组成，所述的聚酯类为酯基末端或羧基末端的PLGA或PLA的任意一种或两者的混合物，所述PLGA分子量为3.0×10³-7×10⁴道尔顿，PLA的分子量为4.0×10³-7×10⁴道尔顿；

(2)将步骤(1)中的聚酯类物质投入到有机溶剂中完全溶解得到澄清溶液，再往澄清溶液中投入利培酮混合搅拌均匀得到均相油溶液，得到的均相油溶液的粘度为0.72～1.96mPa.S；所述有机溶剂为二氯甲烷和碳酸二甲酯的混合物；

(3)将步骤(2)中的均相油溶液通过蠕动泵均速供入微滴发生装置的高速旋转圆碟中形成微滴，微滴固化即得到微球制剂。

在其中的一些实施例中，所述步骤(1)中的原料药由30～40wt％利培酮和60～70wt％的聚酯类组成。

在其中的一些实施例中，所述步骤(2)中的有机溶剂为二氯甲烷(DCM)∶碳酸二甲酯(DMC)＝1∶1-2(体积比)的混合液。

在其中的一些实施例中，所述步骤(2)中得到的均相油溶液的粘度为0.84～1.83mPa.S。

在其中的一些实施例中，所述步骤(3)蠕动泵泵速为3～20mL·min^-1，高速旋转圆碟转速为3000～10000rpm。

在其中的一些实施例中，所述PLGA中LA∶GA的质量百分比为10∶90～90∶10，较优选的LA∶GA的质量百分比为75∶25～50∶50，最优选的LA∶GA的质量百分比为50∶50。

本发明的另一目的是提供由上述方法制备得到的利培酮微球制剂。

本发明的有益效果：

本发明提供的微球制剂处方简单，生产效率高，可连续供液规模化生产。所制备的微球中位粒径在40μm以下可控，且分布集中，载药量高达35％，包封率均在90％以上，无卤代溶剂残留，通过选用适当的有机溶剂以及合适分子量和规格的聚酯类为基质材料，再在众多制备方法中，选用微滴发生装置可制备不同缓释周期的微球。微球染菌率极低，可避免使用辐照灭菌对微球骨架结构的破坏。具有优良的缓释性能，突释率低，缓释期在2周及以上，无释放延滞期。

另外，经研究发现，聚酯类溶液粘度的大小会影响微球的形貌及利培酮微球中利培酮的释放速率。当粘度值过高时，微球产物中会出现纤维丝状物，药物释放过程中会出现一定的突释现象；当粘度过低时，微球体骨架不完整，药物释放速率明显加快，因此，本发明提供了在体内能持续释放2周及以上的利培酮长效微球，配制溶液粘度为0.72～1.96mPa.S的聚酯类溶液，优选为0.84～1.83mPa.S。

附图说明

图1：本发明的工艺流程图；

图2：不同溶剂制备得到的利培酮-PLGA长效微球扫描电镜图；

图3：实施例2组1利培酮-PLGA长效微球的粉末外观图；

图4：实施例2组1和组2利培酮-PLGA微球的体外释放度图；

图5：不同载药量的利培酮-PLGA长效微球的显微镜图；

图6：不同粘度制备得到的利培酮-PLGA微球的扫描电镜图。

附图标记说明

1、利培酮2、有机溶剂/PLGA溶液3、含药PLGA溶液4、蠕动泵5、喷嘴6、高速旋转圆碟7、微液滴8、气体分子9、液-汽界面10、微球11、样品收集器。

具体实施方式

在本发明中，聚酯类溶液的粘度按如下条件测定：将聚酯类化合物用有机溶剂溶解后，加入利培酮，得到均相含药油溶液，采用DV-III+可编程控制式流变仪(美国Brookfield公司)在25℃条件下测定。

本发明所述PLGA由聚乳酸(PLA)和聚羟基乙酸(PGA)由酯键缩聚而成，末端为酯基；若在聚合时保留聚合物链末端的羧基，为末端羧基PLGA(PLGA-COOH)。本发明所使用的PLGA和PLA均可购置于济南岱罡生物工程有限公司。

以下通过具体实施例，对本发明做进一步的阐述，但是所列实施例并非用于限制本发明。

实施例1不同的有机溶剂用于制备利培酮PLGA微球

本实例分别选取碳酸二甲酯(DMC)、二氯甲烷(DCM)、乙酸乙酯(Et-Ac)作为有机溶剂制备三组微球制剂，所述三组微球制剂的配方见表1。每组微球制剂的配方为10wt％利培酮与90wt％的聚酯类。

溶剂的种类对产物的形貌影响显著。本实施例通过不同的有机溶剂制备利培酮PLGA微球。制备方法如下(可参见图1)：

(1)按比例称取0.1g利培酮(1)和0.9g酯基末端的PLGA(分子量为40,000，LA/GA＝50/50)；

(2)将步骤(1)中的酯基末端的PLGA(分子量为40,000，LA/GA＝50/50)投入到有机溶剂中完全溶解得到澄清的有机溶剂/PLGA溶液(2)，再往澄清溶液中投入利培酮混合搅拌均匀得到均相油溶液即含药PLGA溶液(3)，粘度值为1.42mPa.s；

(3)将步骤(2)中的均相油溶液通过蠕动泵(4)经喷嘴(5)均速供入微滴发生装置的高速旋转圆碟(6)，调节高速旋转圆碟转速为5000rpm，供液速度为7mL·min^-1，形成微液滴(7)，微滴与气体场中气体分子(8)接触，溶剂挥发，微滴表面液-气界面(9)首先固化，进而内部溶剂分子逐渐向外扩散，聚合物高分子向内析出，直至微滴完全固化得到微球(10)，固化微球沉降在样品收集器(11)中被收集或经旋风分离器收集。

表1：本实施例配方

对制备得到的微球制剂进行扫描电镜观察，使用仪器为场发射环境扫描电子显微镜(Quanta 200型，美国FEI公司)，扫描电镜图见图2。

结果显示，以DCM为溶剂得到的产物为分散性好，但为蜂窝状；以Et-Ac为溶剂得到的产物聚集粘连，呈碗状；以DMC为溶剂得到的产物光滑圆整，分散性好。

实施例2不同型号酯基末端的PLGA的利培酮微球的制备

本实例制备组1：酯基末端的PLGA(分子量为40,000，LA/GA＝50/50)的利培酮微球制剂，组2：酯基末端的PLGA(分子量为45,000，LA/GA＝75/25)的利培酮微球制剂，本实施例使用的有机溶剂为二氯甲烷(DCM)和碳酸二甲酯(DMC)的混合溶液，其中组1利培酮微球配方为32wt％利培酮和68wt％的聚酯类，具体为0.45g利培酮与0.97g酯基末端的PLGA(分子量为40,000，LA/GA＝50/50)，其制备方法为：

(1)按比例称取0.45g利培酮和0.97g酯基末端的PLGA(分子量为40,000，LA/GA＝50/50)；

(2)将步骤(1)中的PLGA(分子量为40,000，LA/GA＝50/50)投入到二氯甲烷(DCM)和碳酸二甲酯中(体积比为1∶1)完全溶解得到澄清溶液，再往澄清溶液中投入利培酮混合搅拌均匀得到均相油溶液，粘度值为1.71mPa.s；

(3)将步骤(2)中的均相油溶液通过蠕动泵均速供入微滴发生装置，如实施例1所述，本实施例中高速旋转圆碟转速为4000rpm，供液速度为5mL·min^-1，一步得到固化微球，收集样品收集器中的样品。

组2的利培酮微球配方为32wt％利培酮和68wt％的聚酯类，具体为0.45g利培酮与0.97g酯基末端的PLGA(分子量为45,000，LA/GA＝75/25)，其制备方法为：

(1)按比例称取0.45g利培酮和0.97g酯基末端的PLGA(分子量为45,000，LA/GA＝75/25)；

(2)将步骤(1)中的PLGA(分子量为45,000，LA/GA＝75/25)投入到二氯甲烷和碳酸二甲酯的混合液(体积比为1∶1)中完全溶解得到澄清溶液，再往澄清溶液中投入利培酮混合搅拌均匀得到均相油溶液，粘度值为1.93mPa.s；

(3)将步骤(2)中的均相油溶液通过蠕动泵均速供入微滴发生装置的高速旋转圆碟转速为5500rpm，供液速度为7mL·min^-1，一步得到固化微球，收集样品收集器中的样品。

对组1的利培酮微球外观拍照，见图3。图片显示采用本发明的制备方法制备的微球外观呈白色疏松状粉末，流动性较好。

对组1和组2两种微球制剂进行体外释放度测定：精密称取各微球约10mg置10mL离心管中，加pH7.4PBS 8mL，置37℃、100rpm恒温水浴振荡器中，在预设时间点取出离心管，4000rpm离心5min，取尽释放液，补充等量新鲜介质并涡旋使微球重新分散后置于恒温水浴振荡器中继续释放度试验。取出液采用高效液相色谱法(HPLC)检测药物释放量，具体条件为选用菲罗门Luna 5μC₁₈(2)柱(4.6mm×150mm，5μm)色谱柱；以甲醇/2％三乙胺溶液(冰醋酸调节pH为7.2±0.1)＝75/25为流动相；设定柱温为40℃；紫外检测波长277nm；流速1mL·min^-1；进样量20μL，结果见图4。从图中可以看到，利培酮微球均即刻释放药物，无释放停滞期，不同型号的基质材料缓释周期不同。本发明提供的微球制剂显示出良好的缓释作用。

对组1的微球残留溶剂进行检测：取利培酮长效微球约500mg，精密称定，置10mL容量瓶中，加入DMSO，超声溶解，稀释至刻度，配制供试品溶液，采用气相色谱法检测有机溶剂的残留。具体操作为采用DB-624弹性石英毛细管柱(30m×0.32mm，1.80μm)，载气为氮气，氢火焰离子化检测器(FID)，进样口温度为220℃，检测器温度为250℃。柱温采用程序升温法：初始温度为80℃，保持8min，以80℃·min^-1的速率升至200℃，保持4min；流速为1mL·min^-1；进样量1μL；分流比为10∶1，结果发现，乙醇、二氯甲烷、乙酸乙酯均未检出，碳酸二甲酯含量为0.18％，表明本发明的微球无毒性有机溶剂残留，低毒性有机溶剂碳酸二甲酯残留低。

对组1的微球染菌水平检测：取利培酮微球分装成80mg/支，共20支，根据《中国药典》2010版初始污染菌检查法，分别选用水性溶液和二氯甲烷将微球混悬，于培养基上培养7天，观察细菌数、霉菌和酵母菌数及芽孢杆菌数，结果见表2。由表格中可以看到，本发明的微球染菌水平极低。

表2：组1的微球染菌水平检测结果

实施例3不同载药量利培酮微球的制备

本实施分别制备载药量为15.6％，24.5％和33.5％的三组利培酮微球，具体配方见表3：

表3：本实施例的配方

A制剂的具体制备方法如下：

(1)分别称取0.28g利培酮和1.5g酯基末端的PLGA(分子量为40,000，LA/GA＝50/50)；

(2)将步骤(1)中的1.5gPLGA(分子量为40,000，LA/GA＝50/50)投入到二氯甲烷和碳酸二甲酯的混合液中完全溶解得到澄清溶液，再往澄清溶液中投入利培酮混合搅拌均匀得到均相油溶液，粘度值为1.76mPa.s；

(3)将步骤(2)中的均相油溶液通过蠕动泵均速供入微滴发生装置如实施例1所述，本实施例中高速旋转圆碟转速为5000rpm，供液速度为5mL·min^-1，一步得到固化微球，收集样品收集器中的样品。

B、C制剂的制备过程与上述A制剂的制备过程相同，制备B、C制剂的溶液粘度值分别为1.63mPa.s、1.44mPa.s。

对上述制备得到的三组利培酮微球进行扫描电镜观察和拍照，使用仪器为场发射环境扫描电子显微镜(Quanta 200型，美国FEI公司)，电镜图见图5(A、载药量15.6％B、载药量24.5％C、载药量33.5％)。通过电镜图可知，当载药量为25％以下时，微球粉末流动性差，扫描电镜图中可见聚集粘连，当载药量高达30％以上时，微球粉末流动性好，扫描电镜下可见微球表面光滑圆整，分散性较好。

实施例4末端为羧基的PLGA利培酮微球的制备

本实施例制备末端为羧基的PLGA(PLGA-COOH)利培酮微球，利培酮微球的配方为34wt％利培酮和66wt％聚酯类，具体为0.5g利培酮和0.97gPLGA-COOH(分子量为45,000，LA/GA＝50/50)，制备方法如下：

(1)分别称取0.5g利培酮和0.97gPLGA-COOH(分子量为45,000，LA/GA＝50/50)；

(2)将步骤(1)中的PLGA(分子量为45,000，LA/GA＝50/50)投入到二氯甲烷和碳酸二甲酯的混合液中完全溶解得到澄清溶液，再往澄清溶液中投入利培酮混合搅拌均匀得到均相油溶液，粘度值为1.34mPa.s；

(3)将步骤(2)中的均相油溶液通过蠕动泵均速供入微滴发生装置如实施例1所述，本实施例中的高速旋转圆碟转速为4000rpm，供液速度为5mL·min^-1，一步得到固化微球，收集样品收集器中的样品。

实施例5PLA利培酮微球的制备

本实施例制备PLA利培酮微球的制备，其配方为39wt％利培酮和61wt％聚酯类，具体为0.63g利培酮和0.97g PLA(分子量为40,000)，制备方法如下：

(1)分别称取0.63g利培酮和0.97g PLA(分子量为40,000)；

(2)将步骤(1)中的PLA(分子量为40,000)投入到二氯甲烷和碳酸二甲酯的混合液中完全溶解得到澄清溶液，再往澄清溶液中投入利培酮混合搅拌均匀得到均相油溶液，粘度值为1.59mPa.s；

(3)将步骤(2)中的均相油溶液通过蠕动泵均速供入微滴发生装置如实施例1所述，本实施例中的高速旋转圆碟转速为4000rpm，供液速度为3mL·min^-1，一步得到固化微球，收集样品收集器中的样品。

实施例6PLGA-PLA复合利培酮微球的制备

本实施例制备PLGA-PLA复合利培酮微球，其配方为29.4wt％利培酮和70.6wt％聚酯类，具体为0.4g利培酮和酯基末端的PLGA(分子量为40,000，LA/GA＝50/50)和PLA(分子量为40,000)各0.48g。制备方法如下：

(1)分别称取0.4g利培酮和PLGA(分子量为40,000，LA/GA＝50/50)和PLA(分子量为40,000)各0.48g；

(2)将步骤(1)中的PLGA(分子量为40,000，LA/GA＝50/50)和PLA(分子量为40,000)投入到二氯甲烷和碳酸二甲酯的混合液中完全溶解得到澄清溶液，再往澄清溶液中投入利培酮混合搅拌均匀得到均相油溶液，粘度值为1.67mPa.s；

(3)将步骤(2)中的均相油溶液通过蠕动泵均速供入微滴发生装置如实施例1所述，本实施例中的高速旋转圆碟转速为4000rpm，供液速度为4mL·min^-1，一步得到固化微球，收集样品收集器中的样品。

实施例7

本实施例微球制剂的配方为30wt％利培酮和70wt％聚酯类，具体为1.2g利培酮和2.8g酯基末端的PLGA(分子量为70,000，LA/GA＝90/10)，具体制备方法如下：

(1)分别称取1.2g利培酮和2.8g酯基末端PLGA(分子量为70,000，LA/GA＝90/10)；

(2)将步骤(1)中的PLGA(分子量为70,000，LA/GA＝90/10)投入到二氯甲烷和碳酸二甲酯的混合液中完全溶解得到澄清溶液，再往澄清溶液中投入利培酮混合搅拌均匀得到均相油溶液，粘度值为1.91mPa.s；

(3)将步骤(2)中的均相油溶液通过蠕动泵均速供入微滴发生装置，如实施例1所述，本实施例中的高速旋转圆碟转速为10000rpm，供液速度为20mL·min^-1，一步得到固化微球，收集样品收集器中的样品。

实施例8

本实施例微球制剂的配方为50wt％利培酮和50wt％聚酯类，具体为0.4g利培酮和0.4g酯基末端的PLGA(分子量为70,000，LA/GA＝10/90)，具体制备方法如下：

(1)分别称取0.4g利培酮和0.4g酯基末端PLGA(分子量为70,000，LA/GA＝10/90)；

(2)将步骤(1)中的PLGA(分子量为70,000，LA/GA＝10/90)投入到二氯甲烷和碳酸二甲酯的混合液中完全溶解得到澄清溶液，再往澄清溶液中投入利培酮混合搅拌均匀得到均相油溶液，粘度值为0.84mPa.s；

(3)将步骤(2)中的均相油溶液通过蠕动泵均速供入微滴发生装置如实施例1所述，本实施例中的高速旋转圆碟转速为3000rpm，供液速度为3mL·min^-1，一步得到固化微球，收集样品收集器中的样品。

实施例9粒径分布分析

对实施例2-8的微球样品进行粒径分布分析，仪器为Mastersizer2000(Malvern instrument)。均采用湿法测定，介质为0.05％的CMC溶液。

粒径检测结果见表4，结果显示，采用本发明提供的实施方法，以连续的方式制备的利培酮聚酯微球中位粒径大小均在40μm以下，大小分布集中，一致性优良。

表4实施例2-8制备的微球样品粒径测试结果

实施例10微球载药量和包封率的测定

对实施例2-8的利培酮微球进行载药量和包封率的测定。测定方法为：精密称取干燥的微球5mg，加入1ml乙腈超声溶解微球，充分破坏微球骨架结构后，加入0.1NHCL萃取并稀释药物，用紫外-可见分光光度计在波长274nm处测定，按标准曲线方程计算药物含量。结果见表5，其中

微球载药量(％)＝测定微球中药物的含量/微球质量×100％

药物包封率(％)＝测定微球中药物的含量/药物投入质量×100％

结果显示，采用本发明提供的制备方式制备的微球载药量在30％以上，包封率均可达90％以上。

表5：微球载药量和包封率的测定结果

实施例11不同粘度PLGA的利培酮微球的制备

本实施例微球制剂的配方为10wt％利培酮和90wt％聚酯类，具体配方如表6所示，具体制备方法如下：

(1)分别称取处方量的利培酮和酯基末端的PLGA(分子量为40,000，LA/GA＝50/50)；

(2)将步骤(1)中的PLGA(分子量为40,000，LA/GA＝50/50)投入到二氯甲烷和碳酸二甲酯的混合液中完全溶解得到澄清溶液，再往澄清溶液中投入利培酮混合搅拌均匀得到均相油溶液，测得三组粘度值分别为1.96mPa.s、1.83mPa.s、0.72mPa.s；

(3)分别将步骤(2)中的均相油溶液通过蠕动泵均速供入微滴发生装置，如实施例1所述，本实施例中的高速旋转圆碟转速为4000rpm，供液速度为5mL·min^-1，一步得到固化微球，收集样品收集器中的样品。

表6：本实施例配方

对上述制备得到的三组利培酮微球进行扫描电镜观察，使用仪器为场发射环境扫描电子显微镜(Quanta 200型，美国FEI公司)，电镜图见图6(A、1.96mPa.sB、1.83mPa.s C、0.72mPa.s)。通过电镜图可知，当粘度高达1.96mPa.s时，产物中微球与丝状物共存，当粘度低至0.72mPa.s时，微球结构疏松骨架不完整，当粘度为二者浓度之间为1.83mPa.s可得到形貌较好的微球。

以上是针对本发明的可行实施例的具体说明，但该实施例并非用以限制本发明的专利范围，凡未脱离本发明技艺精神所为的等效实施或变更，均应包含于本发明的专利范围中。

Claims

1.一种利培酮微球制剂的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：

（1）按比例称取原料药，所述的原料药由30-40wt%利培酮和60-70wt%的聚酯类组成，所述的聚酯类为酯基末端或羧基末端的PLGA，所述PLGA分子量为3.0×10³-7×10⁴道尔顿；

（2）将步骤（1）中的聚酯类物质投入到有机溶剂中完全溶解得到澄清溶液，再往澄清溶液中投入利培酮混合搅拌均匀得到均相油溶液,得到的均相油溶液粘度为0.84-1.83mPa.S；所述有机溶剂为二氯甲烷:碳酸二甲酯=1:1-2（体积比）的混合物；

（3）将步骤（2）中的均相油溶液通过蠕动泵均速供入微滴发生装置的高速旋转圆碟中形成微滴，微滴固化即得到微球制剂；所述蠕动泵泵速为3～20mL·min^-1，高速旋转圆碟转速为3000～10000rpm。

2.根据权利要求1所述的利培酮微球制剂的制备方法，其特征在于，所述PLGA中LA:GA的质量百分比为10:90～90:10。

3.根据权利要求1所述的利培酮微球制剂的制备方法，其特征在于，所述PLGA中LA:GA的质量百分比为75:25～50:50。

4.根据权利要求1所述的利培酮微球制剂的制备方法，其特征在于，所述PLGA中LA:GA的质量百分比为50:50。

5.一种由权利要求1-4任一项所述方法制备得到的利培酮微球制剂。