CN107286202A - 手性Ugi’s胺和其衍生物及光学异构体的合成方法和应用 - Google Patents
手性Ugi’s胺和其衍生物及光学异构体的合成方法和应用 Download PDFInfo
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Abstract
本发明公开了一类式(I)所示Ugi’s胺及其衍生物及其光学异构体的合成方法，以式(VI)手性胺和式(V)二茂铁化合物为起始原料，依次经过还原胺化、还原胺化或胺基的烷基化、取代反应和胺取代反应，得到式(I)手性Ugi's胺及其衍生物及其光学异构体；或经过还原胺化、氢化脱苄、还原胺化或胺烷基化反应，得到式(I)手性Ugi's胺及其衍生物及其光学异构体。所述式(I)手性Ugi's胺及其衍生物及其光学异构体可用于合成Josiphos类二茂铁双膦配体，以作为各种金属络合催化剂的手性配体，是制备医药中间体、农用化学品的重要手性催化剂配体，在金属催化的不对称反应中有着广泛的应用，并且适用于工业化规模生产。
Description
技术领域
本发明属于手性化学合成技术领域，具体涉及一种手性Ugi's胺及其衍生物及其光学异构体的合成方法和在合成Josiphos类二茂铁双膦配体中的应用。
背景技术
手性二茂铁在不对称催化、材料科学以及生物医学领域有着广泛和深入的研究【(a)Hyashi,T.；Togni,A.,Eds.In Ferrocenes；VCH:Weinheim,Germany,1995.(b)Togni,A.；Haltermann,R.L.,Eds.In Metallocenes；VCH:Weinheim,Germany,1998.(c)Stepnicka,P.,Ed.In Ferrocenes；Wiley:Chichester,2008.】,其中关键中间体手性Ugi’s胺开始是由外消旋体经过(R)-(+)-酒石酸拆分得到的【(a)Marquarding,D.；Klusacek,H.；Gokel,G.；Hoffmann,P.；Ugi,I.K.,J.Am.Chem.Soc.1970,92,5389-5393；(b)Battelle,L.F.；Bau,R.；Gokel,G.W.；Oyakawa,R.T.；Ugi,I.K.,Angew.Chem.Int.Ed.1972,11,138-140；(c)Battelle,L.F.；Bau,R.；Gokel,G.W.；Oyakawa,R.T.；Ugi,I.K.,J.Am.Chem.Soc.1973,95,482-486；(d)Gokel,G.W.；Ugi,I.K.,J.Chem.Educ.1972,49,294-296；】。此后，用酶催化的方法制备手性Ugi’s胺成为了主流方法，即采用酶选择性酯化外消旋1-二茂铁基乙醇制备公斤级的规模。为了避免繁琐的重结晶过程，现在制备Ugi's胺时都会在之前的步骤引入手性中心，即先制备手性1-二茂铁基乙醇然后再合成光学纯的Ugi’s胺。但是上述方法在公斤级制备中经常会遇到手性纯度或者合成效率不高以及需要使用昂贵的手性催化剂等问题【(a)Blaser,H.U.；Pugin,B.；Spindler,F.；Thommen,M.,Acc.Chem.Res.2007,40,1240-1250；(b)Schwink,L.；Knochel,P.；TetrahedronLett.1996,37,25-28；(c)Blaser,H.U.；Spindler,F.；Studer,M.,Appl.Catal.,A2001,221,119-143.(d)Lam,W.S.；Kok,S.H.L.；Au-Yeung,T.T.L.；Wu,J.；Cheung,H.Y.；Lam,F.L.；Yeung,C.H.；Chan,A.S.C.,Adv.Syn.Cata.2006,348,370-374.】。手性Ugi's胺的特性决定其在高光学活性的手性二茂铁配体制备中成为关键中间体，以R构型的Ugi's胺制备SFc构型的手性二茂铁衍生物是手性二茂铁配体合成的常用策略【Hayashi,T.；Mise,T.；Fukushima,M.；Kagotani,M.；Nagashima,N.；Hamada,Y.；Matsumoto,A.；Kawakami,S.；Konishi,M.；Yamamoto,K.；Kumada,M.；Bull.Chem.Soc.Jpn.1980,53,1138-1151.】。鉴于手性二茂铁化合物广泛的用途，但又缺乏高效的合成工艺来大量制备手性Ugi's胺，研究者希望找到一种不使用手性拆分的方式高效低廉地合成手性Ugi's胺进而找到高效低廉合成手性Josiphos类二茂铁双膦配体的方法。
发明内容
为了克服现有技术中的上述缺陷，本发明提供了一种全新的手性二茂铁化合物关键中间体手性Ugi's胺及其衍生物及其光学异构体的制备方法。本发明利用商业易得的手性胺高效地合成了具有高光学纯度的手性Ugi's胺，并且可以利用该手性Ugi's胺制备一系列Josiphos类 二茂铁双膦配体，所述Josiphos类二茂铁双膦配体在金属催化的不对称反应中有着广泛的应用。
本发明提供了一种式(I)所示的手性Ugi's胺及其衍生物及其光学异构体的合成方法，反应过程如路线(1)所示；
路线(1)
具体来说，包含以下反应步骤：
1)式(V)二茂铁衍生物和式(VI)手性胺经过还原胺化反应，得到式(IV)化合物；
2)式(IV)化合物经过胺基的还原胺化反应或胺基的烷基化反应，得到式(III)化合物；
3)式(III)化合物与酸酐(R6CO)2O发生取代反应后得到式(II)化合物；
4)式(II)化合物与胺HNR3R4发生胺取代反应，得到式(I)手性Ugi's胺及其衍生物及其光学异构体。
其中，步骤(1)中：
所述的还原胺化反应是以式(V)所示的化合物为原料与式(VI)所示的手性胺在Lewis酸条件下进行缩合反应，生成亚胺；再在还原剂作用下进行还原亚胺反应，得到式(IV)所示的化合物。
其中，所述Lewis酸是钛酸四异丙酯Ti(Oi-Pr)4，三氧化铝Al2O3等。
其中，所述还原剂为硼氢化钠NaBH4，、硼烷BH3、三乙基硅烷Et3SiH、硼氢化锌Zn(BH4)2等。
其中，所述缩合反应在乙醇或甲苯等溶剂中进行；所述还原亚胺反应在甲醇和/或乙醇中进行。
其中，所述式(V)所示化合物与所述的Lewis酸及式(VI)所示手性胺的摩尔比分别为1：(1～3)：(1～3)。
其中，所述缩合反应的反应温度为35-45℃。
其中，所述缩合反应的反应时间为8-24h。
其中，所述还原亚胺反应的反应温度为25℃；
其中，所述还原亚胺反应的反应时间为1-24h。
其中，步骤(2)中：
所述的还原胺化反应为式(IV)所示化合物在质子性有机溶剂中，在氰基硼氢化钠的作用下，与醛进行反应生成式(III)所示化合物。
所述的胺基的烷基化反应为式(IV)所示化合物与卤代烷进行反应生成式(III)所示化合物。
其中，所述的还原胺化反应中：
其中，所述的质子性有机溶剂为甲醇或乙醇。
所述醛包括甲醛，乙醛。
所述卤代烷包括碘甲烷，碘乙烷，溴乙烷。
其中，所述式(IV)所示化合物与所述氰基硼氢化钠及醛的摩尔比为1：(0.5～2.0)：(2.0～6.0)。
其中，所述还原胺化反应的反应温度为15-50℃。
其中，所述还原胺化反应的反应时间为1-24h。
其中，所述的胺基的烷基化反应中：
其中，所述式(IV)所示化合物与所述卤代烷的摩尔比为1:(1～10)。
其中，所述胺基的还原胺化反应的反应温度为15-50℃；
其中，所述胺基的还原胺化反应的反应时间为1-24h。
其中，步骤(3)中，
所述取代反应为式(III)所示化合物在酸酐(R6CO)2O中反应制得式(II)所示化合物。
其中，所述式(III)所示化合物与所述酸酐的摩尔比为1：(1～20)。
其中，所述取代反应的反应温度为60-80℃；
其中，所述取代反应的反应时间为1-8h。
其中，步骤(4)中，
所述胺取代反应为在甲醇中，式(II)所示化合物与胺HNR3R4反应制得式(I)所示化合物。
其中，式(II)所示化合物与胺HNR3R4的摩尔比为1：(1.0～6.0)。
其中，所述胺取代反应的反应温度为15-50℃；
其中，所述胺取代反应的反应时间为2-24h。
其中，R为C1-6烷基；R1为C1-6烷基、芳基；R2为氢、C1-6烷基、芳基、卤素；R3和R4各自独立地分别为氢、C1-6烷基、芳基，R3和R4与所连接的氮原子形成4-8元环，所形成的环可包含1-3个杂原子；R5为C1-6烷基；R6为C1-6烷基、芳基；Ar为芳基。
本发明一个优选的实施方案中，所述的R、R1、R3、R4、R5、R6分别为Me，R2为H，Ar为苯基或取代苯基。
本发明另一个优选的实施方案中，所述的R、R1、R3、R4、R5、R6分别为Me，R2为Et，Ar为苯基或取代苯基。
其中，所述式(IV)化合物、式(III)化合物、式(II)化合物、式(I)化合物为其所对应的光学异构体。
本发明优选的一个实施方案中，一种式(Ia)所示的手性Ugi's胺及其光学异构体的合成方法，包含以下反应步骤：
1)式(Va)所示的乙酰基二茂铁和式(VIa)所示的手性R(+)-α-甲基苄胺经过缩合反应，然后再经过还原反应，得到式(IVa)所示的化合物；
2)式(IVa)所示的化合物与甲醛反应后，再经过还原反应，得到式(IIIa)所示的化合物；或者式(IVa)所示的化合物与碘甲烷反应后得到式(IIIa)所示的化合物；
3)式(IIIa)所示的化合物与乙酸酐(MeCO)2O反应，得到式(IIa)所示的化合物；
4)式(IIa)所示的化合物与胺HNMe2发生取代反应后得到式(Ia)所示的手性Ugi's胺及其衍生物及其光学异构体；
反应过程如路线1-a所示：
路线1-a
本发明还提出了一种式(III)手性化合物及其衍生物及其光学异构体的合成方法，式(IV)化合物经过胺基的还原胺化或胺基的烷基化反应，得到式(III)化合物；反应过程如反应式(1)所示：
反应式(1)
其中，R为C1-6烷基；R1为C1-6烷基、芳基；R2为氢、C1-6烷基、芳基、卤素；R5为C1-6烷基；Ar为芳基。
本发明还提供了一种式(II)所示的手性化合物及其光学异构体的合成方法，具体来说，包含以下反应步骤：
式(III)所示的化合物与酸酐(R6CO)2O反应，得到式(II)所示的化合物。
反应式(2)
其中，R为C1-6烷基；R1为C1-6烷基、芳基；R2为氢、C1-6烷基、芳基、卤素；R5为C1-6烷基；R6为C1-6烷基、芳基；Ar为芳基。
优选地，所述R为Me，所述R1为Me或Bn，所述R2为氢、Me、Et、Cl或Br，所述R5为Me，所述R6为Me，所述Ar为苯基或取代苯基。
本发明由式(III)所示的化合物与酸酐(R6CO)2O反应，得到式(II)所示的化合物中，一个优选的实施方案中，所述的R、R1、R5、R6分别为Me，R2为H，Ar为苯基或取代苯基。
本发明由式(III)所示的化合物与酸酐(R6CO)2O反应，得到式(II)所示的化合物中，另一个优选的实施方案中，所述的R、R1、R5、R6分别为Me，R2为Et，Ar为苯基或取代苯基。
本发明提供了另一种式(I)所示的手性Ugi's胺及其衍生物与它们的光学异构体的合成方法，反应过程如路线(2)所示，
路线(2)
具体来说，包含以下反应步骤：
1)式(IV)所示的化合物经过氢解反应(或称为氢化脱苄)，得到式(VII)所示的化合物；
2)式(VII)所示的化合物经过还原胺化反应或胺烷基化反应，得到式(I)所示的手性Ugi's胺及其衍生物及其光学异构体。
其中，步骤(1)中，
所述的氢解反应为在质子性有机溶剂中，式(IV)所示的化合物在Pd/C或Pd(OH)2作用下和H2发生反应，生成式(VII)所示的化合物。
其中，所述质子性溶剂为甲醇或乙醇。
其中，所述式(IV)化合物与所述Pd/C或Pd(OH)2的质量比为1：(1％～20％)。
其中，所述的氢解反应的反应温度为25-55℃。
其中，所述的氢解反应的反应时间为4–48h。
其中，步骤(2)中，
所述还原胺化反应为在质子性有机溶剂中，在氢气H2作用下，式(VII)化合物与醛反应制得式(I)化合物。所述胺烷基化反应为在质子性有机溶剂中，式(VII)化合物与卤代烃反应制得式(I)化合物。
其中，还原胺化反应中，
其中，所述质子性溶剂为甲醇或乙醇。
其中，所述醛包括甲醛，乙醛。
其中，所述式(VII)化合物与醛的摩尔比为1：(2～10)。
其中，所述还原胺化反应的反应温度为25-60℃。
其中，所述还原胺化反应的反应时间为2-24h。
其中，所述胺烷基化反应中，
其中，所述质子性溶剂为甲醇或乙醇。
其中，所述卤代烃为R3X和/或R4X，包括碘甲烷，碘乙烷，溴乙烷。
其中，所述式(VII)化合物与卤代烃的摩尔比为1：(1～10)。
其中，所述胺烷基化反应的反应温度为25-35℃。
其中，所述胺烷基化反应的反应时间为1-12h℃。
其中，R为C1-6烷基；R1为C1-6烷基、芳基；R2为氢、C1-6烷基、芳基、卤素；R3和R4各自独立地分别为氢、C1-6烷基、芳基，R3和R4与所连接的氮原子形成4-8元环，所形成的环可包含1-3个杂原子；Ar为芳基。
本发明一个优选的实施方案中，所述的R、R1、R3、R4分别为Me，R2为H，Ar为苯基或取代苯基。
本发明另一个优选的实施方案中，所述的R、R1、R3、R4分别为Me，R2为Et，Ar为苯基或取代苯基。
本发明一个具体的实施方式中，式(Ia)所示的手性Ugi's胺及其光学异构体的合成方法，包含以下反应步骤：
1)式(IVa)化合物在Pd/C或Pd(OH)2等催化剂的作用下与H2发生反应生成式(VIIa)化合物。
2)式(VIIa)所示的化合物与甲醛反应后再经过还原反应后得到式(Ia)所示的化合物；或者式(VIIa)所示的化合物与碘甲烷反应后得到式(Ia)所示的化合物；所述反应如路线2-a所示；
路线2-a
本发明还提供了一种式(VII)所示的手性胺及其光学异构体的合成方法，具体来说，包含以下反应步骤：
式(IV)化合物在Pd/C或Pd(OH)2等催化剂的作用下与H2发生反应生成式(VII)化合物；所述反应如反应式(3)所述
反应式(3)
其中，R为C1-6烷基；R1为C1-6烷基、芳基；R2为氢、C1-6烷基、芳基、卤素；Ar为芳基。
本发明由式(IV)化合物制备式(VII)化合物中，一个优选的实施方案中，所述的R、R1分别为Me，R2为H，Ar为苯基或取代苯基。
本发明由式(IV)化合物制备式(VII)化合物中，另一个优选的实施方案中，所述的R、R1分别为Me，R2为Et，Ar为苯基或取代苯基。
本发明还提供了一种式(I)所示的手性Ugi's胺及其衍生物与它们的光学异构体的合成方法，
具体来说，包含以下反应步骤：
式(VII)所示的化合物经过还原胺化或烷基化反应，得到式(I)所示的手性Ugi's胺及其衍生物及其光学异构体；所述反应如反应式(4)所示。
反应式(4)
其中，R1为C1-6烷基、芳基；R2为氢、C1-6烷基、芳基、卤素；R3和R4各自独立地分别为氢、C1-6烷基、芳基，R3和R4与所连接的氮原子形成4-8元环，所形成的环可包含1-3个杂原子。
本发明由式(VII)所示的化合物制备式(I)所示化合物中，一个优选的实施方案中，所述的R、R1、R3、R4分别为Me，R2为H。
本发明由式(VII)所示的化合物制备式(I)所示化合物中，另一个优选的实施方案中，所述的R、R1、R3、R4分别为Me，R2为Et。
本发明还提出了如式(IV'),(VII’),(I')所示的手性二茂铁化合物。
其中，R为C1-6烷基；R1为C1-6烷基、芳基；R3和R4各自独立地分别为氢、C1-6烷基、芳基，R3和R4与所连接的氮原子形成4-8元环，所形成的环可包含1-3个杂原子；Ar为芳基。
其中，所示的化合物(IV'),(VII’),(I')为其所对应的光学异构体。
本发明还提出了如式(IV'),(VII’),(I')所示的手性二茂铁化合物在制备手性Ugi's胺中的应用
本发明还提出了如式(IV'),(VII’),(I')所示的手性二茂铁化合物在制备Josiphos类二茂铁双膦配体中的应用，所述应用包括如下步骤：直接进行取代反应制备不同类型Josiphos类二茂铁双膦配体。
本发明的合成方法条件温和，原料易得廉价，合成路线简单，产率较高，产物式(I)化合物作为手性二茂铁Josiphos二膦配体的重要中间体，广泛适用于工业化规模生产。本发明合成方法通过利用商业易得的手性胺高效地合成了具有高光学纯度的手性Ugi's胺及其衍生物，提高了整个路线的收率以及产物的光学纯度，杂质简单易除，成本可控。
本发明所使用的术语，除有相反的表述外，具有如下的含义：
“烷基”指饱和的脂族烃基团，包括1至10个碳原子的直链和支链基团，优选包括1至6个碳原子。非限制性实施例包括但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、仲丁基、正戊基、1,1-二甲基丙基、1,2-二甲基丙基、2,2-二甲基丙基、1-乙基丙基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、正己基、1-乙基-2-甲基丙基、1,1,2-三甲基丙基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2-乙基丁基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、2,3-二甲基丁基等。烷基可以是取代的或未取代的，当被取代时，取代基可以在任何可使用的连接点上被取代，优选为一个或多个以下基团，独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、硫醇、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、氧代。
“芳基”指6至10元全碳单环或稠合多环(也就是共享毗邻碳原子对的环)基团，具有共轭的π电子体系的多环(即其带有相邻对碳原子的环)基团，例如苯基和萘基。芳基可以是取代的或未取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、硫醇、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基。
缩写表：
具体实施方式
结合以下具体实施例，对本发明作进一步的详细说明。实施本发明的过程、条件、实验方法等，除以下专门提及的内容之外，均为本领域的普遍知识和公知常识，本发明没有特别限制内容。
实施例1
称取Va(100.0g，438.4mmol),钛酸四异丙酯[Ti(OiPr)4](263.0mL，876.9mmol)和R-(+)-α-甲基苄胺(113.1mL，876.9mmol)于2000mL圆底烧瓶内，加入500.0mL EtOH溶解。搅拌反应14h后，称取NaBH4(24.9g，657.7mmol)分批加入到反应瓶内，然后再搅拌2h，旋转蒸发除去溶剂。残留物加2400.0mL甲基叔丁基醚(MTBE)溶解，然后再加入1200.0mL 2N的盐酸，搅拌2h，过滤，得到黄色固体，用碱游离得到86.0g目标化合物IVa，产率：58.9％，黄色固体。质谱分析MALDI-TOF-MS m/z:333(M+)。
1H-NMR(CDCl3/TMS,400MHz):δ(ppm)7.26-7.33(m,4H),7.19-7.23(m,1H),4.09(br.s.,1H),4.05(d,J＝6.8Hz,2H),4.01(s,5H),3.95(s,1H),3.72-3.79(m,1H),3.26(q,J＝6.4Hz,1H),1.33(d,J＝6.3Hz,3H),1.16(d,J＝6.3Hz,3H)。
路线1：
实施例2
称取IVa(68.0g，240.1mmol)和NaBH3CN(10.3g，163.2mmol)于1000mL的圆底烧瓶内，加340.0mL MeOH溶解，称取甲醛水溶液(58.0g，714.2mmol，37％)，搅拌下滴加到反应瓶内。2h后反应完毕，加入到3400.0mL水中淬灭，析出大量黄色固体，过滤，得到57.1g目标化合物IIIa，产率：80.6％，黄色固体。质谱分析MALDI-TOF-MS m/z:347(M+)。
1H-NMR(CDCl3/TMS,400MHz):δ(ppm)7.26-7.34(m,4H),7.18-7.22(m,1H),4.04(m,4H),3.95(s,5H),3.72(d,J＝6.8Hz,1H),3.43(d,J＝6.5Hz,1H),1.85(s,3H),1.31(d,J＝6.8Hz,3H),1.17(d,J＝6.5Hz,3H)。
实施例3
称取IIIa(25.0g，72.0mmol)于250mL的圆底烧瓶内，用125.0mL乙酸酐溶解，加热至65℃。16h反应完毕，旋转蒸发除去乙酸酐，残留物用140.0mL甲醇溶解，称取二甲胺水溶液(24.4g，216.0mmol，40％)，搅拌下滴加到反应瓶内。16h后反应完毕，将反应液旋转蒸发除去MeOH后，向残留物中用400.0mL乙酸乙酯稀释，再用水洗，干燥，旋转蒸发除去乙酸乙酯，得到16.1g目标化合物Ia，收率：87.0％，黄色油状物。质谱分析MALDI-TOF-MS m/z:257(M+)。
1H-NMR(CDCl3/TMS,400MHz):δ(ppm)4.02-4.07(m,9H),3.52(d,J＝6.8Hz,1H),2.00(s,6H),1.37(d,J＝7.0Hz,3H)。
路线2：
实施例4
称取IIIa(44.0g，132.0mmol)于1000mL圆底烧瓶内，加入300.0mL甲醇溶解，称取Pd/C(8.8g，w％＝10％)，搅拌下加入反应瓶内，氢气环境下加热至50℃，16h后反应完毕。将反应液冷却至室温，量取甲醛水溶液(70.5mL，868.1mmol，37％)，搅拌下加入反应瓶内，氢气环境下加热至50℃，20h后反应完毕，将反应液冷却至室温，过滤除出Pd/C,旋转蒸发除去甲醇，残留物用乙酸乙酯萃取，干燥，旋转蒸发除去乙酸乙酯，得到32.4g目标化合物Ia，产率：95.3％，黄色油状物。质谱分析MALDI-TOF-MS m/z:257(M+)。
实施例5
操作同实施例1，产率：78.6％，棕色固体IVb。质谱分析MALDI-TOF-MS m/z:333(M+)。
1H-NMR(CDCl3/TMS,400MHz):δ(ppm)7.29(d,J＝4.5Hz,4H),7.18-7.23(m,1H),4.03-4.11(m,3H),3.99-4.02(m,5H),3.95(s,1H),3.75(d,J＝6.8Hz,1H),3.26(d,J＝6.5Hz,1H),1.33(d,J＝6.5Hz,3H),1.16(d,J＝6.8Hz,3H)。
实施例6
操作同实施例2，产率：86.4％，黄色固体IIIb。质谱分析MALDI-TOF-MS m/z:347(M+)。
1H-NMR(CDCl3/TMS,400MHz):δ(ppm)7.27-7.32(m,4H),7.18-7.21(m,1H),4.04(s,4H),3.95(s,5H),3.72(d,J＝6.8Hz,1H),3.43(q,J＝6.5Hz,1H),1.85(s,3H),1.31(d,J＝6.8Hz,3H),1.16-1.19(m,3H)。
实施例7
操作同实施例3，产率：86.7％，黄色油状物Ib。质谱分析MALDI-TOF-MS m/z:257(M+)。
1H-NMR(CDCl3/TMS,400MHz):δ(ppm)4.02-4.07(m,9H),3.52(d,J＝6.8Hz,1H),2.00(s,6H),1.37(d,J＝7.0Hz,3H)。
实施例8
操作同实施例4，产率：92.0％，黄色油状物Ib，质谱分析MALDI-TOF-MS m/z:257(M+)。
实施例9
称取VI’a(2.5g，11.7mmol)，乙酸酐(12.0g，117.8mmol)于100mL圆底烧瓶内，称取磷酸(3.5g，35mmol)滴加到反应瓶内，滴加完成后升温至50℃。2h后反应完毕，将反应液冷却至室温，加入冰水中淬灭，用乙酸乙酯萃取，干燥，旋转蒸发除去乙酸乙酯，残留物柱层析后得2.0g目标化合物V’a，收率：67％，红褐色油状物。质谱分析MALDI-TOF-MS m/z:256(M+)。
1H-NMR(CDCl3/TMS,300MHz):δ(ppm)4.63(br.s.,2H),4.39(br.s.,2H),4.03(br.s.,4H),2.32(br.s.,2H),2.21(m,J＝7.3Hz,3H),1.02-1.10(m,J＝7.2Hz,3H)。
表一：实施例10A―10E
实施例10A-10E操作同实施例1。
实施例10A
1H-NMR(CDCl3/TMS,400MHz):δ(ppm)7.21(d,J＝8.5Hz,2H),6.83(d,J＝8.8Hz,2H),4.08(s,1H),4.02-4.06(m,2H),4.01(s,5H),3.95(s,1H),3.75(s,3H),3.67-3.72(m,1H),3.24(q,J＝6.5Hz,1H),1.32(d,J＝6.5Hz,3H),1.13(d,J＝6.5Hz,3H)。
实施例10B
1H-NMR(CDCl3/TMS,400MHz):δ(ppm)7.18-7.26(m,4H),3.86-4.09(m,9H),3.70(q,J＝6.5Hz,1H),3.11-3.24(m,1H),1.30(d,J＝6.8Hz,3H),1.08-1.12(d,J＝6.5Hz,3H).
实施例10D
1H-NMR(CDCl3/TMS,400MHz):δ(ppm)7.70-7.88(m,4H),7.34-7.53(m,3H),3.95-4.14(m,9H),3.89-3.95(m,1H),3.23-3.36(m,1H),3.09-3.19(m,1H),1.37(d,J＝6.5Hz,3H),1.20-1.27(d,J＝6.5Hz,3H).
实施例10E
1H-NMR(CDCl3/TMS,400MHz):7.35-7.46(m,4H),7.21-7.34(m,1H),4.03-4.20(m,5H),3.99(d,J＝1.5Hz,3H),3.87(d,J＝6.4Hz,1H),3.22-3.67(m,1H),2.31(d,J＝7.5Hz,2H),1.45(d,J＝4.6Hz,3H),1.29(d,J＝6.4Hz,3H),1.09-1.25(m,3H)。
表二：实施例11A―11E
实施例11A-11E操作同实施例2。
实施例11A
1H-NMR(CDCl3/TMS,400MHz):δ(ppm)7.22(d,J＝8.5Hz,2H),6.82(d,J＝8.5Hz,2H),4.02-4.05(m,4H),3.96(s,5H),3.76(s,3H),3.69-3.75(m,1H),3.38(d,J＝6.5Hz,1H),1.84(s,3H),1.30(d,J＝6.8Hz,3H),1.16(d,J＝6.5Hz,3H)。
表三：实施例12A―12E
实施例12A-12E操作同实施例3。
表四：实施例13A―13E
实施例13A-13E操作同实施例4。
实施例14
称取I(5.0g，19.4mmol)于100mL的反应瓶内，用50.0mL***溶解，氮气保护下将仲丁基锂(44.9mL，58.3mmol，1.3M)滴加到反应瓶中，室温下搅拌2h，称取二苯基氯化膦(4.2mL，23.3mmol)滴加到反应瓶中，升温至回流，4h后反应完毕，将反应液倒入水中淬灭，用乙酸乙酯萃取，干燥，旋转蒸发除去乙酸乙酯，残留物柱层析纯化得到7.5g目标化合物VIII，收率：87.4％，黄色固体。质谱分析MALDI-TOF-MSm/z:441(M+)。
1H-NMR(CDCl3/TMS,400MHz):δ(ppm)7.51(dt,J＝7.3,3.0Hz,2H),7.25-7.31(m,3H),7.10-7.16(m,5H),4.31(br.s.,1H),4.19(br.s.,1H),4.02-4.13(m,1H),3.87(s,5H),3.80(br.s.,1H),1.71(br.s.,6H),1.20(d,J＝7.3Hz,3H)。
表五：实施例14A—14E
实施例14A-14E操作同实施例14。
实施例15
称取VIII(4.5g，11.3mmol)于100mL的反应口瓶中，加45.0mL乙酸溶解，称取二叔丁基膦(2.3mL，12.46mmol)滴加到反应瓶中，加热到100℃。1h后反应完毕，将反应液旋转蒸发除去乙酸，残留物层析柱纯化的到4.7g目标化合物IX，收率：76.5％，黄色固体。质谱分析MALDI-TOF-MS m/z:542(M+)。
1H-NMR(CDCl3/TMS,400MHz):δ(ppm)7.52-7.60(m,2H),7.24-7.30(m,3H),7.06-7.18(m,5H),4.30(br.s.,1H),4.16(t,J＝2.3Hz,1H),3.93(s,1H),3.77(s,5H),3.31-3.42(m,1H),1.77(dd,J＝7.3,3.0Hz,3H),1.12(d,J＝10.5Hz,9H),0.92(d,J＝10.5Hz,9H)。
表六：实施例15A—15E
实施例15A-15E操作同实施例15。
本发明的保护内容不局限于以上实施例。在不背离发明构思的精神和范围下，本领域技术人员能够想到的变化和优点都被包括在本发明中，并且以所附的权利要求书为保护范围。
Claims (13)
1.一种式(I)所示的手性Ugi's胺及其衍生物及其光学异构体的合成方法，其特征在于，所述方法包含以下步骤：
1)式(V)所示的二茂铁衍生物和式(VI)所示的手性胺经过还原胺化反应，得到式(IV)化合物；
2)式(IV)化合物经过胺基的还原胺化反应或胺基的烷基化反应，得到式(III)化合物；
3)式(III)化合物与酸酐(R6CO)2O反应后得到式(II)化合物；
4)式(II)化合物与胺HNR3R4发生取代反应，得到所述式(I)手性Ugi's胺及其衍生物及其光学异构体；
反应过程如路线(1)所示；
其中，R为C1-6烷基；R1为C1-6烷基、芳基；R2为氢、C1-6烷基、芳基、卤素；R3和R4各自独立地分别为氢、C1-6烷基、芳基，R3和R4与所连接的氮原子形成4-8元环，所形成的环可包含1-3个杂原子；R5为C1-6烷基；R6为C1-6烷基、芳基；Ar为芳基。
2.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述R为Me，所述R1为Me或Bn，所述R2为氢、Me、Et、Cl或Br，所述R3和R4分别为Me，所述R5为Me，所述R6为Me，所述Ar为苯基或取代苯基。
3.如权利要求1或2所述的合成方法，其特征在于，步骤(1)中，所述还原胺化反应为式(V)化合物与式(VI)手性胺，在Lewis酸条件下进行缩合反应，然后在还原剂作用下发生还原亚胺反应，得到式(IV)化合物。
4.如权利要求3所述的合成方法，其特征在于，所述Lewis酸选自钛酸四异丙酯Ti(Oi-Pr)4或者三氧化铝Al2O3；所述还原剂为硼氢化钠NaBH4、硼烷BH3、三乙基硅烷Et3SiH或硼氢化锌Zn(BH4)2。
5.如权利要求1或2所述的合成方法，其特征在于，步骤(2)中，所述的还原胺化反应为式(IV)所示化合物在质子性有机溶剂中，在氰基硼氢化钠的作用下，与醛进行反应生成式(III)所示化合物；所述的胺基的烷基化反应为式(IV)所示化合物与卤代烷进行反应生成式(III)所示化合物。
6.如权利要求1或2所述的合成方法，其特征在于，步骤(3)中，所述式(III)所示化合物与所述酸酐的摩尔比为1:(1～20)。
7.如权利要求1或2所述的合成方法，其特征在于，步骤(4)中，式(II)所示化合物与胺HNR3R4的摩尔比为1：(1.0～6.0)。
8.一种式(III)手性化合物及其衍生物及其光学异构体的合成方法，其特征在于，式(IV)化合物经过胺基的还原胺化或胺基的烷基化反应，得到式(III)化合物；反应过程如反应式(1)所示：
其中，R为C1-6烷基；R1为C1-6烷基、芳基；R2为氢、C1-6烷基、芳基、卤素；R5为C1-6烷基；Ar为芳基。
9.一种式(II)手性化合物及其衍生物及其光学异构体的合成方法，其特征在于，式(III)化合物与酸酐(R6CO)2O反应，得到式(II)化合物；
其中，R为C1-6烷基；R1为C1-6烷基、芳基；R2为氢、C1-6烷基、芳基、卤素；R5为C1-6烷基；R6为C1-6烷基、芳基；Ar为芳基。
10.如权利要求9所述的合成方法，其特征在于，所述R为Me，所述R1为Me或Bn，所述R2为氢、Me、Et、Cl或Br，所述R5为Me，所述R6为Me，所述Ar为苯基或取代苯基。
11.一类手性二茂铁化合物，其特征在于，所述手性二茂铁化合物结构如式(IV'),(I')所示：
其中，R为C1-6烷基；R1为C1-6烷基、芳基；R3和R4各自独立地分别为氢、C1-6烷基、芳基，R3和R4与所连接的氮原子形成4-8元环，所形成的环可包含1-3个杂原子；Ar为芳基。
12.如权利要求11所述的化合物，其特征在于，所述R为Me，所述R1为Me或Bn，所述R3和R4分别为Me，所述Ar为苯基或取代苯基。
13.如权利要求11或12所述的手性二茂铁化合物在制备Josiphos类二茂铁双膦配体中的应用。
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