CN107250128A - 环状胺衍生物和其医药用途 - Google Patents

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Abstract

提供对疼痛、特别是神经性疼痛和/或纤维肌痛症显示出镇痛作用的化合物。本发明提供下述化学式所代表的环状胺衍生物或其药理学上可允许的盐。

Description

环状胺衍生物和其医药用途
技术领域
本发明涉及环状胺衍生物和其医药用途。
背景技术
疼痛是指引起组织损伤时或存在其可能性时所产生的伴随不愉悦的感觉、不愉悦的情感的体验。疼痛根据其原因，主要分类为伤害性疼痛、神经性疼痛或心因性疼痛。此外，作为原因不明的疼痛，已知纤维肌痛症。
神经性疼痛是因末梢或中枢神经***本身的功能异常而导致的病理性疼痛，是指即使伤害感受器未受到伤害刺激、也会因神经组织的直接损伤、压迫等而产生的疼痛。作为神经性疼痛的治疗药，可以使用抗痉挛药、抗抑郁药、抗焦虑药或抗癫痫药(加巴喷丁或普瑞巴林等)。
纤维肌痛症是指以全身性疼痛作为主要症状、且以神经精神症状、植物神经***的症状为副症状的疾病。作为纤维肌痛症的治疗药，主要使用在美国和日本被批准的普瑞巴林、在美国被批准的度洛西汀和米那普仑。针对未被批准作为纤维肌痛症的治疗药的非类固醇性抗炎症药、阿片类化合物、抗抑郁药、抗痉挛药和抗癫痫药，也可以使用。但是，非类固醇性抗炎症药和阿片类化合物的治疗效果通常被认为较低(非专利文献1)。
另一方面，专利文献1中公开了某种取代哌啶类具有强心活性。专利文献2中，公开了咪唑衍生物具有FXa抑制作用。专利文献3中，暗示了取代哌啶类对超重或肥胖具有药效的可能性。专利文献4中，公开了咪唑衍生物显示出镇痛作用。
现有技术文献
专利文献
专利文献1：法国专利发明第2567885号说明书
专利文献2：日本特开2006-008664号公报
专利文献3：国际公开第2003/031432号
专利文献4：国际公开第2013/147160号
非专利文献
非专利文献1：Pain and Therapy，2013年，第2卷，页87-104。
发明内容
发明所要解决的课题
然而，通过以往的神经性疼痛的治疗药进行的治疗中，以高频度伴有中枢性的副作用(晕眩、恶心或呕吐等)。对于能够长期给药而言，期望开发新的神经性疼痛治疗药。
此外，即使是作为纤维肌痛症的治疗药而被批准的普瑞巴林、度洛西汀和米那普仑，对纤维肌痛症的治疗效果也未在临床上得到满足，在患者之间的药效差异也大。因此，迫切期望开发药理活性强、对宽范围的患者发挥出治疗效果的新的纤维肌痛症治疗药。
应予说明，针对专利文献1中记载的取代哌啶类，暗示了具有对偏头痛的有效性的内容，针对专利文献4中记载的咪唑衍生物，公开了具有镇痛作用。然而，完全没有公开本申请中表明了镇痛作用的化合物本身，也不存在针对镇痛作用与化学结构的关联性的暗示。针对专利文献2中记载的咪唑衍生物和专利文献3中记载的取代哌啶类，甚至没有公开也没有暗示具有镇痛作用的可能性。
因此，本发明的目的在于，提供对疼痛、特别是神经性疼痛和/或纤维肌痛症显示出镇痛作用的化合物。
解决课题的手段
本发明人为了解决上述课题而反复进行深入研究，其结果是，发现了对疼痛、特别是神经性疼痛和/或纤维肌痛症具有强的镇痛作用的环状胺衍生物。
即，本发明提供下述通式(I)所示的环状胺衍生物或其药理学上可允许的盐，
[化学式1]
[式中，标有*的碳为不对称碳，A表示通式(IIa)、(IIb)或(IIc)所示的基团，
[化学式2]
R1表示任选被卤素原子取代的甲基或乙基；R2表示氢原子或碳原子数为2~5的烷基羰基；R3各自独立地表示甲基或乙基；n表示1或2]。
上述环状胺衍生物中，A优选为通式(IIa)所示的基团，此时，R1更优选为任选被氟原子取代的甲基或乙基，R1进一步优选为甲基、乙基、二氟甲基或2,2,2-三氟乙基。通过限定于这些，能够提高镇痛作用。
此外，上述环状胺衍生物中，A优选为通式(IIb)或(IIc)所示的基团，此时，R1更优选为任选被氟原子取代的甲基或乙基，R1进一步优选为甲基、乙基、二氟甲基或2,2,2-三氟乙基。通过限定于这些，能够提高镇痛作用。
此外，上述环状胺衍生物中，优选A为通式(IIa)所示的基团、且标有*的不对称碳的立体化学为S构型，此时，R1更优选为任选被氟原子取代的甲基或乙基，R1进一步优选为甲基、乙基、二氟甲基或2,2,2-三氟乙基。通过限定于这些，能够进一步提高镇痛作用。
此外，本发明提供药物，其含有上述通式(I)所示的环状胺衍生物或其药理学上可允许的盐作为有效成分。
上述药物优选为镇痛药，更优选为特别是神经性疼痛治疗药或纤维肌痛症治疗药。
此外，本发明提供药物组合物，其含有上述通式(I)所示的环状胺衍生物或其药理学上可允许的盐、和药理学上可允许的赋形剂等。
此外，本发明提供上述通式(I)所示的环状胺衍生物或其药理学上可允许的盐，其用于作为药物使用。
此外，本发明提供上述通式(I)所示的环状胺衍生物或其药理学上可允许的盐，其用于在疼痛的治疗中使用。疼痛优选为神经性疼痛或纤维肌痛症。
此外，本发明提供上述通式(I)所示的环状胺衍生物或其药理学上可允许的盐用于治疗疼痛的用途。疼痛优选为神经性疼痛或纤维肌痛症。
此外，本发明提供上述通式(I)所示的环状胺衍生物或其药理学上可允许的盐在制造用于治疗疼痛的药物中的用途。疼痛优选为神经性疼痛或纤维肌痛症。
此外，本发明提供治疗疼痛的方法，其包括对需要治疗的患者给药治疗有效量的上述通式(I)所示的环状胺衍生物或其药理学上可允许的盐。疼痛优选为神经性疼痛或纤维肌痛症。
发明的效果
本发明的环状胺衍生物或其药理学上可允许的盐对疼痛、特别是神经性疼痛和纤维肌痛症显示出强的镇痛作用。
附图说明
图1是示出实施例1的化合物对小鼠坐骨神经部分结扎模型的效果的图(经口给药)。
图2是示出实施例2的化合物对小鼠坐骨神经部分结扎模型的效果的图(经口给药)。
图3是示出实施例3的化合物对小鼠坐骨神经部分结扎模型的效果的图(经口给药)。
图4是示出实施例4的化合物对小鼠坐骨神经部分结扎模型的效果的图(经口给药)。
图5是示出实施例5的化合物对小鼠坐骨神经部分结扎模型的效果的图(经口给药)。
图6是示出实施例7的化合物对小鼠坐骨神经部分结扎模型的效果的图(经口给药)。
图7是示出实施例8的化合物对小鼠坐骨神经部分结扎模型的效果的图(经口给药)。
图8是示出实施例9的化合物对小鼠坐骨神经部分结扎模型的效果的图(经口给药)。
图9是示出实施例10的化合物对小鼠坐骨神经部分结扎模型的效果的图(经口给药)。
图10是示出实施例11的化合物对小鼠坐骨神经部分结扎模型的效果的图(经口给药)。
图11是示出实施例12的化合物对小鼠坐骨神经部分结扎模型的效果的图(经口给药)。
图12是示出实施例13的化合物对小鼠坐骨神经部分结扎模型的效果的图(经口给药)。
图13是示出实施例11的化合物对大鼠纤维肌痛症模型的效果的图(经口给药)。
图14是示出比较例1的化合物对小鼠坐骨神经部分结扎模型的效果、和作为比较的图10中记载的实施例11的化合物的效果的图(经口给药)。
图15是示出比较例3~6的化合物对小鼠坐骨神经部分结扎模型的效果、和作为比较的图10中记载的实施例11的化合物的效果的图(经口给药)。
图16是示出比较例1的化合物对大鼠纤维肌痛症模型的化合物的效果、和作为比较的图13中记载的实施例11的化合物的效果的图(经口给药)。
图17是示出在食蟹猴中实施例11的化合物的血浆中浓度推移的图(静脉内给药和经口给药)。
图18是示出在食蟹猴中比较例2的化合物的血浆中浓度推移的图(静脉内给药和经口给药)。
具体实施方式
本说明书中使用的下述术语在没有特别说明的情况下，如下述定义所述。
本发明的环状胺衍生物的特征在于，其为下述通式(I)所示，
[化学式3]
[式中，标有*的碳为不对称碳，A表示通式(IIa)、(IIb)或(IIc)所示的基团，
[化学式4]
R1表示任选被卤素原子取代的甲基或乙基；R2表示氢原子或碳原子数为2~5的烷基羰基；R3各自独立地表示甲基或乙基；n表示1或2]。
上述环状胺衍生物中，A优选为通式(IIa)所示的基团，R1优选为任选被氟原子取代的甲基或乙基，R1更优选为甲基、乙基、二氟甲基或2,2,2-三氟乙基。
此外，上述环状胺衍生物中，A优选为通式(IIb)或(IIc)所示的基团，R1优选为任选被氟原子取代的甲基或乙基，R1更优选为甲基、乙基、二氟甲基或2,2,2-三氟乙基。
此外，上述环状胺衍生物中，A优选为通式(IIa)所示的基团，标有*的不对称碳的立体化学优选为S构型，此时，R1优选为任选被氟原子取代的甲基或乙基，R1更优选为甲基、乙基、二氟甲基或2,2,2-三氟乙基。
本发明的上述环状胺衍生物的一个实施方式中，A为通式(IIa)所示的基团，R1表示任选被氟原子取代的甲基或乙基，R2表示氢原子或碳原子数为2~5的烷基羰基，R3各自独立地表示甲基或乙基。本实施方式中，标有*的不对称碳的立体化学优选为S构型。
本发明的上述环状胺衍生物的一个实施方式中，A为通式(IIa)所示的基团，R1表示甲基、乙基、二氟甲基或2,2,2-三氟乙基，R2表示氢原子或碳原子数为2~5的烷基羰基，R3各自独立地表示甲基或乙基。本实施方式中，标有*的不对称碳的立体化学优选为S构型。
本发明的上述环状胺衍生物的一个实施方式中，A为通式(IIa)所示的基团，R1表示甲基或2,2,2-三氟乙基，R2表示氢原子或碳原子数为2的烷基羰基，R3表示甲基。本实施方式中，标有*的不对称碳的立体化学优选为S构型。
本发明的上述环状胺衍生物的一个实施方式中，A为通式(IIb)所示的基团，R1表示任选被氟原子取代的甲基或乙基，R2表示氢原子或碳原子数为2~5的烷基羰基，R3各自独立地表示甲基或乙基，n表示1或2。本实施方式中，标有*的不对称碳的立体化学优选为S构型。
本发明的上述环状胺衍生物的一个实施方式中，A为通式(IIb)所示的基团，R1表示甲基、乙基、二氟甲基或2,2,2-三氟乙基，R2表示氢原子或碳原子数为2~5的烷基羰基，R3各自独立地表示甲基或乙基，n表示1或2。本实施方式中，标有*的不对称碳的立体化学优选为S构型。
本发明的上述环状胺衍生物的一个实施方式中，A为通式(IIb)所示的基团，R1表示甲基或2,2,2-三氟乙基，R2表示氢原子或碳原子数为2的烷基羰基，R3表示甲基，n表示1或2。本实施方式中，标有*的不对称碳的立体化学优选为S构型。
本发明的上述环状胺衍生物的一个实施方式中，A为通式(IIc)所示的基团，R1表示任选被氟原子取代的甲基或乙基，R2表示氢原子或碳原子数为2~5的烷基羰基，R3表示甲基或乙基。本实施方式中，标有*的不对称碳的立体化学优选为S构型。
本发明的上述环状胺衍生物的一个实施方式中，A为通式(IIc)所示的基团，R1表示甲基、乙基、二氟甲基或2,2,2-三氟乙基，R2表示氢原子或碳原子数为2~5的烷基羰基，R3表示甲基或乙基。本实施方式中，标有*的不对称碳的立体化学优选为S构型。
本发明的上述环状胺衍生物的一个实施方式中，A为通式(IIc)所示的基团，R1表示甲基或2,2,2-三氟乙基，R2表示氢原子或碳原子数为2的烷基羰基，R3表示甲基。本实施方式中，标有*的不对称碳的立体化学优选为S构型。
“卤素原子”是指氟原子、氯原子、溴原子或碘原子。
“任选被卤素原子取代的甲基或乙基”是指氢原子各自独立地任选被上述卤素原子取代的甲基或乙基。可以举出例如甲基或乙基、或者二氟甲基、2-氟乙基、2-氯乙基、2,2-二氟乙基或2,2,2-三氟乙基。
“碳原子数为2~5的烷基羰基”是指碳原子数为1~4的直链状、支链状或环状的饱和烃基与羰基键合而得到的基团。可以举出例如乙酰基、正丙酰基、正丁酰基、异丁酰基或戊酰基。
上述通式(I)所示的环状胺衍生物(以下称为环状胺衍生物(I))的优选化合物的具体例示于表1-1和表1-2，但本发明不限定于这些。
[表1-1]
[表1-2]
应予说明，环状胺衍生物(I)含有对映异构体、立体异构体等异构体时，任意一者的异构体和它们的混合物也包括在环状胺衍生物(I)内。此外，有时因构象而产生异构体，这样的异构体和它们的混合物也包括在环状胺衍生物(I)内。目标异构体可以通过公知的方法或以其为标准的方法来得到。例如，环状胺衍生物(I)中存在对映异构体时，由环状胺衍生物(I)拆分出的对映异构体也包括在环状胺衍生物(I)内。
目标对映异构体可以通过使用公知的手段(例如使用光学活性的合成中间体、或者对最终物质的外消旋混合物使用公知的方法或以其为标准的方法(例如光学拆分))而得到。
此外，本发明包括环状胺衍生物(I)的前药或药理学上可允许的盐。环状胺衍生物(I)的前药是指在生物体内以酶或化学的方式转化为环状胺衍生物(I)的化合物。环状胺衍生物(I)的前药的活性主体为环状胺衍生物(I)，但环状胺衍生物(I)的前药本身也可以具有活性。
作为环状胺衍生物(I)的前药，可以举出例如对环状胺衍生物(I)的羟基进行烷基化、磷酸化或硼酸化而得到的化合物。这些化合物可以按照公知的方法由环状胺衍生物(I)合成。
此外，环状胺衍生物(I)的前药可以为在公知文献(“医药品的开发”，广川书店，1990年，第7卷，页163~198和Progress in Medicine，第5卷，1985年，页2157~2161)中记载的生理条件下变化为环状胺衍生物(I)的物质。
环状胺衍生物(I)可以被同位素标记，作为标记的同位素，可以举出例如2H、3H、13C、14C、15N，15O、18O和/或125I。
作为环状胺衍生物(I)的药理学上可允许的盐，可以举出例如盐酸盐、硫酸盐、磷酸盐或氢溴酸盐等无机酸盐；或者草酸盐、丙二酸盐、柠檬酸盐、富马酸盐、乳酸盐、苹果酸盐、丁二酸盐、酒石酸盐、乙酸盐、三氟乙酸盐、马来酸盐、葡糖酸盐、苯甲酸盐、水杨酸盐、昔萘酸盐、扑酸盐、抗坏血酸盐、己二酸盐、甲磺酸盐、对甲苯磺酸盐或肉桂酸盐等有机酸盐。进一步，这些盐可以形成水合物、溶剂合物或多晶型。
环状胺衍生物(I)可以按照以下记载的制造方法来合成。应予说明，通过下述制造方法而得到的环状胺衍生物(I)可以通过公知的手段(例如溶剂萃取、重晶体和/或色谱)而分离提纯，可以通过公知的方法或以其为标准的方法而转化为目标的盐。环状胺衍生物(I)以盐的状态而得到时，可以通过公知的方法或以其为标准的方法转化为环状胺衍生物(I)或目标的其他盐。
以下记载的制造方法的各反应中，原料化合物具有羟基、氨基或羧基时，可以对这些基团导入保护基，可以在反应后根据需要通过对保护基进行脱保护而得到目标化合物。
作为羟基的保护基，可以举出例如三苯甲基、碳原子数为7~10的芳烷基(例如苯甲基)或取代的甲硅烷基(例如三甲基甲硅烷基、三乙基甲硅烷基或叔丁基二甲基甲硅烷基)。
作为氨基的保护基，可以举出例如碳原子数为2~6的烷基羰基(例如乙酰基)、苯甲酰基、碳原子数为2~8的烷基氧基羰基(例如叔丁氧基羰基或苯甲氧基羰基)、碳原子数为7~10的芳烷基(例如苯甲基)或邻苯二甲酰基。
作为羧基的保护基，可以举出例如碳原子数为1~6的烷基(例如甲基、乙基或叔丁基)或碳原子数为7~10芳烷基(例如苯甲基)。
保护基的脱保护根据保护基的种类而不同，可以按照公知的方法(例如Greene,T. W.，“Greene's Protective Groups in Organic Synthesis”，Wiley-Interscience公司)或以其为标准的方法来进行。
1.化合物(Ia)的制造：
1-1.化合物(Ia-a)的制造方法：
[化学式5]
[式中，各记号具有与上述定义相同的含义]。
(步骤1)
环状胺衍生物(I)当中，A为通式(IIa)所示的基团的化合物(Ia-a)可以例如在碱的存在下通过化合物(IIIA)与化合物(IV)的羟醛型缩合反应而得到。
羟醛型缩合反应中使用的化合物(IIIA)和化合物(IV)可以直接使用市售品，也可以按照例如以下记载的制造方法来合成。
作为羟醛型缩合反应中使用的碱，可以举出例如二异丙基氨基化锂、叔丁醇钾、氢化钠、苯基锂或叔丁基锂。
羟醛型缩合反应中的碱的使用量相对于1摩尔的化合物(IIIA)优选为0.5~10摩尔、更优选为0.8~5摩尔。
羟醛型缩合反应中的化合物(IV)的使用量相对于1摩尔的化合物(IIIA)优选为0.5~3摩尔、更优选为0.8~1.5摩尔。
羟醛型缩合反应通常在溶剂中进行。可以适当选择不阻碍反应的溶剂。作为这样的溶剂，可以举出例如二氯甲烷、氯仿或1,2-二氯乙烷等卤代烃类；或者四氢呋喃或1,4-二氧杂环己烷等醚类。可以使用它们的混合溶剂。
羟醛型缩合反应中的反应温度优选为-78℃~100℃、更优选为-78℃~50℃。
羟醛型缩合反应中的反应时间根据反应条件而不同，优选为5分钟~48小时、更优选为30分钟~24小时。
1-2.化合物(Ia-b)和(Ia-c)的制造方法：
[化学式6]
[式中，R2a表示氢原子；R2b表示碳原子数为2~5的烷基羰基；其他各记号与上述定义具有相同含义]。
(步骤2)
环状胺衍生物(I)当中，A为通式(IIa)所示的基团、且R2为氢原子的化合物(Ia-b)可以例如在碱的存在下通过化合物(IIIA)与化合物(IV)的羟醛型缩合反应而得到。
羟醛型缩合反应中使用的化合物(IIIA)和化合物(IV)可以直接使用市售品，也可以按照例如以下记载的制造方法来合成。
作为羟醛型缩合反应中使用的碱，可以举出例如二异丙基氨基化锂、叔丁醇钾、氢化钠、苯基锂或叔丁基锂。
羟醛型缩合反应中的碱的使用量相对于1摩尔的化合物(IIIA)优选为0.5~10摩尔、更优选为0.8~5摩尔。
羟醛型缩合反应中的化合物(IV)的使用量相对于1摩尔的化合物(IIIA)优选为0.5~3摩尔、更优选为0.8~1.5摩尔。
羟醛型缩合反应通常在溶剂中进行。可以适当选择不阻碍反应的溶剂。作为这样的溶剂，可以举出例如二氯甲烷、氯仿或1,2-二氯乙烷等卤代烃类；或者四氢呋喃或1,4-二氧杂环己烷等醚类。可以使用它们的混合溶剂。
羟醛型缩合反应中的反应温度优选为-78℃~100℃、更优选为-78℃~50℃。
羟醛型缩合反应中的反应时间根据反应条件而不同，优选为5分钟~48小时、更优选为30分钟~24小时。
(步骤3)
环状胺衍生物(I)当中，A为通式(IIa)所示的基团、且R2为氢原子的化合物(Ia-b)可以通过化合物(VA)的还原反应而得到。
还原反应中使用的化合物(VA)可以按照例如以下记载的制造方法来合成。
作为还原反应中使用的还原剂，可以举出例如硼氢化锂、硼氢化钠、二异丁基氢化铝、氢化锂铝、三乙基氢化锂、双(2-甲氧基乙氧基)氢化铝钠或硼络合物。
还原反应中的还原剂的使用量相对于1摩尔的化合物(VA)优选为0.5~10摩尔、更优选为0.8~5摩尔。
还原反应通常在溶剂中进行。可以适当选择不阻碍反应的溶剂。作为这样的溶剂，可以举出例如辛烷、己烷、苯或甲苯等烃类；四氢呋喃、1,4-二氧杂环己烷、乙二醇二甲基醚或二乙基醚等醚类；或者甲醇、乙醇或2-丙醇等醇类。可以使用它们的混合溶剂。
还原反应中的反应温度优选为-78℃~150℃、更优选为-78℃~100℃。
还原反应中的反应时间根据反应条件而不同，优选为5分钟~72小时、更优选为30分钟~24小时。
(步骤4)
环状胺衍生物(I)当中，A为通式(IIa)所示的基团、且R2为碳原子数为2~5的烷基羰基的化合物(Ia-c)可以例如在碱的存在下通过化合物(Ia-b)的使用碳原子数为2~5的羧酸的酰卤或酸酐等酰基化剂的酰基化反应而得到。
酰基化反应中，可以使用化合物(Ia-b)和其盐。作为此时的盐，可以举出例如与上述药理学上可允许的盐相同的盐。
作为酰基化反应中使用的碱，可以举出例如吡啶、三乙基胺、二异丙基乙基胺或N,N-二甲基氨基吡啶。
酰基化反应中的碱的使用量相对于1摩尔的化合物(Ia-b)优选为0.5~10摩尔、更优选为0.8~5摩尔。
酰基化反应中使用的酰基化剂可以直接使用市售品。
酰基化反应中的酰基化剂的使用量相对于1摩尔的化合物(Ia-b)优选为0.5~10摩尔、更优选为0.8~5摩尔。
酰基化反应通常在溶剂中进行。可以适当选择不阻碍反应的溶剂。作为这样的溶剂，可以举出例如吡啶等芳族胺类；二氯甲烷、氯仿或1,2-二氯乙烷等卤代烃类；四氢呋喃或1,4-二氧杂环己烷等醚类；或者乙腈或丙腈等脂肪族腈类。可以使用它们的混合溶剂。将吡啶等芳族胺类选作溶剂时，还可以在不存在碱的情况下进行酰基化反应。
酰基化反应中的反应温度优选为-40℃~100℃、更优选为-20℃~80℃。
酰基化反应中的反应时间根据反应条件而不同，优选为5分钟~72小时、更优选为30分钟~24小时。
1-3.化合物(Ia-a)、(Ia-b)和(Ia-c)的成盐步骤：
化合物(Ia-a)、(Ia-b)和(Ia-c)的药理学上可允许的盐可以例如通过化合物(Ia-a)、(Ia-b)或(Ia-c)的使用酸的成盐反应而得到。
作为成盐反应中使用的酸，可以举出例如盐酸、硫酸、磷酸或氢溴酸等无机酸；或者草酸、丙二酸、柠檬酸、富马酸、乳酸、苹果酸、丁二酸、酒石酸、乙酸、三氟乙酸、马来酸、葡糖酸、苯甲酸、水杨酸、昔萘酸、扑酸、抗坏血酸、己二酸、甲磺酸、对甲苯磺酸或肉桂酸等有机酸。
成盐反应通常在溶剂中进行。可以适当选择不阻碍反应的溶剂。作为这样的溶剂，可以举出例如甲醇、乙醇或2-丙醇等脂肪族醇类；二乙基醚、四氢呋喃、1,4-二氧杂环己烷或乙二醇二甲基醚等醚类；N,N-二甲基甲酰胺或N-甲基吡咯烷酮等酰胺类；二甲基亚砜等亚砜类；乙腈或丙腈等脂肪族腈类；丙酮或2-丁酮等酮类；乙酸乙酯、乙酸甲酯或乙酸正丁酯等酯类；或者水。可以使用它们的混合溶剂。
2.化合物(IIIA)的制造：
[化学式7]
[式中，PG表示保护基，其他各记号与上述定义具有相同含义]。
(步骤5)
化合物(IIIA)可以通过PG为乙酰基的化合物(VIA)与化合物(VIIA)的还原性氨基化反应而得到。
还原性氨基化反应中使用的化合物(VIA)和化合物(VIIA)可以直接使用市售品。
还原性氨基化反应可以按照公知的方法(例如Journal of Organic Chemistry，2003年，第68卷，页770-779)或以其为标准的方法来进行。
(步骤6)
化合物(VIIIA)可以通过化合物(VIA)与化合物(VIIA)的还原性氨基化反应而得到。
还原性氨基化反应中使用的化合物(VIA)和化合物(VIIA)可以直接使用市售品。
还原性氨基化反应可以按照公知的方法(例如Journal of Organic Chemistry，2003年，第68卷，页770-779)或以其为标准的方法来进行。
(步骤7)
化合物(IIa-a)可以通过化合物(VIIIA)的脱保护而得到。
保护基的脱保护根据保护基的种类而不同，可以按照公知的方法(例如Greene,T.W.，“Greene's Protective Groups in Organic Synthesis”，Wiley-Interscience公司)或以其为标准的方法来进行。
(步骤8)
化合物(IIIA)可以通过化合物(IIa-a)的乙酰基化反应而得到。
乙酰基化反应可以按照公知的方法(例如Greene, T.W.，“Greene's ProtectiveGroups in Organic Synthesis”，Wiley-Interscience公司)或以其为标准的方法来进行。
3.化合物(IV)的制造：
[化学式8]
[式中，L表示脱离基，其他各记号与上述定义具有相同含义]。
(步骤9)
化合物(X)可以通过烷基化反应而得到，其中，在将化合物(IX)通过碱进行脱质子化后，使烷基化试剂(LI)与其作用。
烷基化反应中使用的化合物(IX)可以直接使用市售品。
作为烷基化反应中使用的碱，可以举出例如氢化钠或氢化钾等碱金属氢化物类；或者正丁基锂、仲丁基锂或叔丁基锂等丁基锂类。
烷基化反应中的碱的使用量相对于1摩尔的化合物(IX)优选为0.5~3摩尔、更优选为0.8~2摩尔。
烷基化反应中使用的烷基化试剂(LI)可以直接使用市售品。
烷基化反应中的烷基化试剂(LI)的使用量相对于1摩尔的化合物(IX)优选为0.5~10摩尔、更优选为0.8~5摩尔。
烷基化反应通常在溶剂中进行。可以适当选择不阻碍反应的溶剂。作为这样的溶剂，可以举出例如四氢呋喃或1,4-二氧杂环己烷等醚类；N,N-二甲基甲酰胺或N-甲基吡咯烷酮等酰胺类；或者乙腈或丙腈等脂肪族腈类。可以使用它们的混合溶剂。
烷基化反应中的反应温度优选为-20℃~150℃、更优选为0~100℃。
烷基化反应中的反应时间根据反应条件而不同，优选为5分钟~72小时、更优选为30分钟~48小时。
(步骤10)
化合物(IV)可以通过甲酰基化反应而得到，其中，在将化合物(X)通过碱进行脱质子化后，使甲酰基导入试剂与其作用。
甲酰基化反应中使用的化合物(X)可以直接使用市售品，也可以按照例如上述制造方法来合成。
作为甲酰基化反应中使用的碱，可以举出例如正丁基锂、仲丁基锂或叔丁基锂。
甲酰基化反应中的碱的使用量相对于1摩尔的化合物(X)优选为0.5~3摩尔、更优选为0.8~2摩尔。
作为甲酰基化反应中使用的甲酰基导入试剂，可以举出例如N,N-二甲基甲酰胺。N,N-二甲基甲酰胺可以直接使用市售品。
甲酰基化反应中的甲酰基导入试剂的使用量相对于1摩尔的化合物(X)优选为0.5~3摩尔、更优选为0.8~2摩尔。
甲酰基化反应通常在溶剂中进行。可以适当选择不阻碍反应的溶剂。作为这样的溶剂，可以举出例如庚烷或己烷等脂肪族烃类；或者四氢呋喃、二乙基醚或1,4-二氧杂环己烷等醚类。可以使用它们的混合溶剂。
甲酰基化反应的脱质子化中的反应温度优选为-100~0℃、更优选为-80~-20℃。此外，甲酰基化反应的甲酰基化中的反应温度优选为-20℃~150℃、更优选为0~100℃。
甲酰基化反应的反应时间根据反应条件而不同，优选为5分钟~72小时、更优选为30分钟~48小时。
(步骤11)
化合物(IV)可以通过烷基化反应而得到，其中，在将化合物(XI)通过碱进行脱质子化后，使烷基化试剂(LI)与其作用。
烷基化反应中使用的化合物(XI)可以直接使用市售品。
作为烷基化反应中使用的碱，可以举出例如碳酸钠、碳酸钾或碳酸铯等金属碳酸盐类；或者氢氧化钠或氢氧化钾等碱金属氢氧化物类。
烷基化反应中的碱的使用量相对于1摩尔的化合物(XI)优选为0.5~3摩尔、更优选为0.8~2摩尔。
烷基化反应中使用的烷基化试剂(LI)可以直接使用市售品。
烷基化反应中的烷基化试剂(LI)的使用量相对于1摩尔的化合物(XI)优选为0.5~3摩尔、更优选为0.8~2摩尔。
烷基化反应通常在溶剂中进行。可以适当选择不阻碍反应的溶剂。作为这样的溶剂，可以举出例如四氢呋喃或1,4-二氧杂环己烷等醚类；N,N-二甲基甲酰胺或N-甲基吡咯烷酮等酰胺类；或者乙腈或丙腈等脂肪族腈类。可以使用它们的混合溶剂。
烷基化反应中的反应温度优选为-20℃~150℃、更优选为0~100℃。
烷基化反应中的反应时间根据反应条件而不同，优选为5分钟~72小时、更优选为30分钟~48小时。
4.化合物(VA)的制造：
4-1.化合物(VA)的制造方法：
[化学式9]
[式中，各记号具有与上述定义相同的含义]。
(步骤12)
化合物(VA)可以通过化合物(Ia-b)的氧化反应而得到。
氧化反应中使用的化合物(Ia-b)可以按照上述制造方法合成。
作为氧化反应中使用的氧化剂，可以举出例如二氧化锰、三氧化硫-吡啶、活化二甲基亚砜或戴斯-马丁试剂。
氧化反应中的氧化剂的使用量相对于1摩尔的化合物(Ia-b)优选为0.5~50摩尔、更优选为0.8~35摩尔。
氧化反应通常在溶剂中进行。可以适当选择不阻碍反应的溶剂。作为这样的溶剂，可以举出例如吡啶等芳族胺类；二氯甲烷、氯仿或1,2-二氯乙烷等卤代烃类；四氢呋喃或1,4-二氧杂环己烷等醚类；或者乙腈或丙腈等脂肪族腈类。可以使用它们的混合溶剂。
氧化反应中的反应温度优选为-78℃~100℃、更优选为-78℃~40℃。
氧化反应中的反应时间根据反应条件而不同，优选为5分钟~72小时、更优选为30分钟~48小时。
4-2.化合物(VA)的制造方法：
[化学式10]
[式中，R4表示碳原子数为1~6的烷基或碳原子数为7~10芳烷基，可以举出例如甲基、乙基、正丙基、正丁基或苯甲基；其他各记号与上述定义具有相同含义]。
(步骤13)
化合物(XII)可以在碱的存在下通过化合物(X)的使用酯基导入试剂的酯化反应而得到。
酯化反应中使用的化合物(X)可以直接使用市售品，也可以按照例如上述制造方法来合成。
作为酯化反应中使用的碱，可以举出例如吡啶或二甲基吡啶等芳族胺类；或者三乙基胺、三异丙基胺、三丁基胺、环己基二甲基胺、4-二甲基氨基吡啶、N,N-二甲基苯胺、N-甲基哌啶、N-甲基吡咯烷、N-甲基吗啉或二异丙基乙基胺(DIEA)等叔胺类。
酯化反应中的碱的使用量相对于1摩尔的化合物(X)优选为0.5~10摩尔、更优选为0.8~5摩尔。
作为酯化反应中使用的酯基导入试剂，可以举出例如氯甲酸乙酯等卤代甲酸酯。氯甲酸乙酯可以直接使用市售品。
酯化反应中的酯基导入试剂的使用量相对于1摩尔的化合物(X)优选为0.5~3摩尔、更优选为0.8~2摩尔。
酯化反应通常在溶剂中进行。可以适当选择不阻碍反应的溶剂。作为这样的溶剂，可以举出例如四氢呋喃或1,4-二氧杂环己烷等醚类；N,N-二甲基甲酰胺或N-甲基吡咯烷酮等酰胺类；或者乙腈或丙腈等脂肪族腈类。可以使用它们的混合溶剂。
酯化反应中的反应温度优选为-20℃~150℃、更优选为0~100℃。
酯化反应的反应时间根据反应条件而不同，优选为5分钟~72小时、更优选为30分钟~48小时。
(步骤14)
化合物(XII)可以通过烷基化反应而得到，其中，在将化合物(XIII)通过碱进行的脱质子化后，使烷基化试剂(LI)与其作用。
烷基化反应中使用的化合物(XIII)可以直接使用市售品。
作为烷基化反应中使用的碱，可以举出例如碳酸钠、碳酸钾或碳酸铯等金属碳酸盐类；或者氢氧化钠或氢氧化钾等碱金属氢氧化物类。
烷基化反应中的碱的使用量相对于1摩尔的化合物(XIII)优选为0.5~3摩尔、更优选为0.8~2摩尔。
烷基化反应中使用的烷基化试剂(LI)可以直接使用市售品。
烷基化反应中的烷基化试剂(LI)的使用量相对于1摩尔的化合物(XIII)优选为0.5~3摩尔、更优选为0.8~2摩尔。
烷基化反应通常在溶剂中进行。可以适当选择不阻碍反应的溶剂。作为这样的溶剂，可以举出例如四氢呋喃或1,4-二氧杂环己烷等醚类；N,N-二甲基甲酰胺或N-甲基吡咯烷酮等酰胺类；或者乙腈或丙腈等脂肪族腈类。可以使用它们的混合溶剂。
烷基化反应中的反应温度优选为-20℃~150℃、更优选为0~100℃。
烷基化反应中的反应时间根据反应条件而不同，优选为5分钟~72小时、更优选为30分钟~48小时。
(步骤15)
化合物(VA)可以在碱的存在下通过化合物(XII)与化合物(IIIA)的缩合反应而得到。
缩合反应中使用的化合物(XII)和化合物(IIIA)可以直接使用市售品，也可以按照例如上述制造方法来合成。
作为缩合反应中使用的碱，可以举出例如二异丙基氨基化锂、叔丁醇钾、氢化钠、苯基锂或叔丁基锂。
缩合反应中的碱的使用量相对于1摩尔的化合物(IIIA)优选为0.5~10摩尔、更优选为0.8~5摩尔。
缩合反应中的化合物(XII)的使用量相对于1摩尔的化合物(IIIA)优选为0.5~3摩尔、更优选为0.8~1.5摩尔。
缩合反应通常在溶剂中进行。可以适当选择不阻碍反应的溶剂。作为这样的溶剂，可以举出例如二氯甲烷、氯仿或1,2-二氯乙烷等卤代烃类；或者四氢呋喃或1,4-二氧杂环己烷等醚类。可以使用它们的混合溶剂。
缩合反应中的反应温度优选为-78℃~100℃、更优选为-78℃~50℃。
缩合反应中的反应时间根据反应条件而不同，优选为5分钟~48小时、更优选为30分钟~24小时。
4-3.化合物(VA)的制造方法：
[化学式11]
[式中，M表示氢原子或碱金属，作为碱金属，可以举出例如锂或钠；其他各记号与上述定义具有相同含义]。
(步骤16)
化合物(XIV)可以通过化合物(XII)的水解反应而得到。
水解反应中使用的化合物(XII)可以直接使用市售品，也可以按照例如上述制造方法来合成。
作为水解反应中使用的碱，可以举出例如氢氧化锂、氢氧化钾或氢氧化钠。
水解反应中的碱的使用量相对于1摩尔的化合物(XII)优选为0.5~3摩尔、更优选为0.8~2摩尔。
水解反应通常在溶剂中进行。可以适当选择不阻碍反应的溶剂。作为这样的溶剂，可以举出例如甲醇、乙醇或丙醇等脂肪族醇类；或者水。可以使用它们的混合溶剂。
水解反应中的反应温度优选为-20℃~150℃、更优选为0~100℃。
水解反应的反应时间根据反应条件而不同，优选为5分钟~72小时、更优选为30分钟~48小时。
(步骤17)
化合物(XVI)可以在碱、羰基二咪唑和镁盐的存在下通过化合物(XIV)与化合物(XV)的缩合反应而得到。
上述缩合反应可以按照公知的方法(例如ACS Medicinal Chemistry Letters，2011年，第2卷，页171-176)或以其为标准的方法来进行。
(步骤18)
化合物(VA)可以通过化合物(XVI)与化合物(IIa-a)的酰胺化反应而得到。
酰胺化反应中使用的化合物(XVI)和化合物(IIa-a)可以直接使用市售品，也可以按照例如上述制造方法来合成。
酰胺化反应中的化合物(IIa-a)的使用量相对于1摩尔的化合物(XVI)优选为0.5~3摩尔、更优选为0.8~1.5摩尔。
酰胺化反应通常在溶剂中进行。可以适当选择不阻碍反应的溶剂。作为这样的溶剂，可以举出例如甲苯、氯苯或二甲苯等芳族烃类；四氢呋喃或1,4-二氧杂环己烷等醚类；N,N-二甲基甲酰胺或N-甲基吡咯烷酮等酰胺类；或者乙腈或丙腈等脂肪族腈类。可以使用它们的混合溶剂。
酰胺化反应中的反应温度优选为-20℃~200℃、更优选为0~150℃。
酰胺化反应的反应时间根据反应条件而不同，优选为5分钟~72小时、更优选为30分钟~48小时。
5.化合物(Ib)的制造：
5-1.化合物(Ib-a)的制造方法：
[化学式12]
[式中，各记号具有与上述定义相同的含义]。
(步骤19)
环状胺衍生物(I)当中，A为通式(IIb)所示的基团的化合物(Ib-a)可以例如在碱的存在下通过化合物(IIIB)与化合物(IV)的羟醛型缩合反应而得到。
羟醛型缩合反应中使用的化合物(IIIB)和化合物(IV)可以直接使用市售品，例如化合物(IIIB)也可以按照以下记载的制造方法来合成，化合物(IV)也可以按照上述制造方法来合成。
作为羟醛型缩合反应中使用的碱，可以举出例如二异丙基氨基化锂、叔丁醇钾、氢化钠、苯基锂或叔丁基锂。
羟醛型缩合反应中的碱的使用量相对于1摩尔的化合物(IIIB)优选为0.5~10摩尔、更优选为0.8~5摩尔。
羟醛型缩合反应中的化合物(IV)的使用量相对于1摩尔的化合物(IIIB)优选为0.5~3摩尔、更优选为0.8~1.5摩尔。
羟醛型缩合反应通常在溶剂中进行。可以适当选择不阻碍反应的溶剂。作为这样的溶剂，可以举出例如二氯甲烷、氯仿或1,2-二氯乙烷等卤代烃类；或者四氢呋喃或1,4-二氧杂环己烷等醚类。可以使用它们的混合溶剂。
羟醛型缩合反应中的反应温度优选为-78℃~100℃、更优选为-78℃~50℃。
羟醛型缩合反应中的反应时间根据反应条件而不同，优选为5分钟~48小时、更优选为30分钟~24小时。
5-2.化合物(Ib-b)和(Ib-c)的制造方法：
[化学式13]
[式中，各记号具有与上述定义相同的含义]。
(步骤20)
环状胺衍生物(I)当中，A为通式(IIb)所示的基团、且R2为氢原子的化合物(Ib-b)可以例如在碱的存在下通过化合物(IIIB)与化合物(IV)的羟醛型缩合反应而得到。
羟醛型缩合反应中使用的化合物(IIIB)和化合物(IV)可以直接使用市售品，例如化合物(IIIB)也可以按照以下记载的制造方法来合成，化合物(IV)也可以按照上述制造方法来合成。
作为羟醛型缩合反应中使用的碱，可以举出例如二异丙基氨基化锂、叔丁醇钾、氢化钠、苯基锂或叔丁基锂。
羟醛型缩合反应中的碱的使用量相对于1摩尔的化合物(IIIB)优选为0.5~10摩尔、更优选为0.8~5摩尔。
羟醛型缩合反应中的化合物(IV)的使用量相对于1摩尔的化合物(IIIB)优选为0.5~3摩尔、更优选为0.8~1.5摩尔。
羟醛型缩合反应通常在溶剂中进行。可以适当选择不阻碍反应的溶剂。作为这样的溶剂，可以举出例如二氯甲烷、氯仿或1,2-二氯乙烷等卤代烃类；或者四氢呋喃或1,4-二氧杂环己烷等醚类。可以使用它们的混合溶剂。
羟醛型缩合反应中的反应温度优选为-78℃~100℃、更优选为-78℃~50℃。
羟醛型缩合反应中的反应时间根据反应条件而不同，优选为5分钟~48小时、更优选为30分钟~24小时。
(步骤21)
环状胺衍生物(I)当中，A为通式(IIb)所示的基团、且R2为氢原子的化合物(Ib-b)可以通过化合物(VB)的还原反应而得到。
还原反应中使用的化合物(VB)可以按照例如以下记载的制造方法来合成。
作为还原反应中使用的还原剂，可以举出例如硼氢化锂、硼氢化钠、二异丁基氢化铝、氢化锂铝、三乙基氢化锂、双(2-甲氧基乙氧基)氢化铝钠或硼络合物。
还原反应中的还原剂的使用量相对于1摩尔的化合物(VB)优选为0.5~10摩尔、更优选为0.8~5摩尔。
还原反应通常在溶剂中进行。可以适当选择不阻碍反应的溶剂。作为这样的溶剂，可以举出例如辛烷、己烷、苯或甲苯等烃类；四氢呋喃、1,4-二氧杂环己烷、乙二醇二甲基醚或二乙基醚等醚类；或者甲醇、乙醇或2-丙醇等醇类。可以使用它们的混合溶剂。
还原反应中的反应温度优选为-78℃~150℃、更优选为-78℃~100℃。
还原反应中的反应时间根据反应条件而不同，优选为5分钟~72小时、更优选为30分钟~24小时。
(步骤22)
环状胺衍生物(I)当中，A为通式(IIb)所示的基团、且R2为碳原子数为2~5的烷基羰基的化合物(Ib-c)可以例如在碱的存在下通过化合物(Ib-b)的使用碳原子数为2~5的羧酸的酰卤或酸酐等酰基化剂的酰基化反应而得到。
酰基化反应中，可以使用化合物(Ib-b)和其盐。作为此时的盐，可以举出例如与上述药理学上可允许的盐相同的盐。
作为酰基化反应中使用的碱，可以举出例如吡啶、三乙基胺、二异丙基乙基胺或N,N-二甲基氨基吡啶。
酰基化反应中的碱的使用量相对于1摩尔的化合物(Ib-b)优选为0.5~10摩尔、更优选为0.8~5摩尔。
酰基化反应中使用的酰基化剂可以直接使用市售品。
酰基化反应中的酰基化剂的使用量相对于1摩尔的化合物(Ib-b)优选为0.5~10摩尔、更优选为0.8~5摩尔。
酰基化反应通常在溶剂中进行。可以适当选择不阻碍反应的溶剂。作为这样的溶剂，可以举出例如吡啶等芳族胺类；二氯甲烷、氯仿或1,2-二氯乙烷等卤代烃类；四氢呋喃或1,4-二氧杂环己烷等醚类；或者乙腈或丙腈等脂肪族腈类。可以使用它们的混合溶剂。将吡啶等芳族胺类选作溶剂时，还可以在不存在碱的情况下进行酰基化反应。
酰基化反应中的反应温度优选为-40℃~100℃、更优选为-20℃~80℃。
酰基化反应中的反应时间根据反应条件而不同，优选为5分钟~72小时、更优选为30分钟~24小时。
5-3.化合物(Ib-a)、(Ib-b)和(Ib-c)的成盐步骤：
化合物(Ib-a)、(Ib-b)和(Ib-c)的药理学上可允许的盐可以通过例如化合物(Ib-a)、(Ib-b)或(Ib-c)的使用酸的成盐反应而得到。
作为成盐反应中使用的酸，可以举出例如盐酸、硫酸、磷酸或氢溴酸等无机酸；或者草酸、丙二酸、柠檬酸、富马酸、乳酸、苹果酸、丁二酸、酒石酸、乙酸、三氟乙酸、马来酸、葡糖酸、苯甲酸、水杨酸、昔萘酸、扑酸、抗坏血酸、己二酸、甲磺酸、对甲苯磺酸或肉桂酸等有机酸。
成盐反应通常在溶剂中进行。可以适当选择不阻碍反应的溶剂。作为这样的溶剂，可以举出例如甲醇、乙醇或2-丙醇等脂肪族醇类；二乙基醚、四氢呋喃、1,4-二氧杂环己烷或乙二醇二甲基醚等醚类；N,N-二甲基甲酰胺或N-甲基吡咯烷酮等酰胺类；二甲基亚砜等亚砜类；乙腈或丙腈等脂肪族腈类；丙酮或2-丁酮等酮类；乙酸乙酯、乙酸甲酯或乙酸正丁酯等酯类；或者水。可以使用它们的混合溶剂。
6.化合物(IIIB)的制造：
[化学式14]
[式中，各记号具有与上述定义相同的含义]。
(步骤23)
化合物(IIIB)可以通过PG为乙酰基的化合物(VIB)与化合物(VIIB)的还原性氨基化反应而得到。
还原性氨基化反应中使用的化合物(VIB)和化合物(VIIB)可以直接使用市售品。
还原性氨基化反应可以按照公知的方法(例如Journal of Organic Chemistry，2003年，第68卷，页770-779)或以其为标准的方法来进行。
(步骤24)
化合物(VIIIB)可以通过化合物(VIB)与化合物(VIIB)的还原性氨基化反应而得到。
还原性氨基化反应中使用的化合物(VIB)和化合物(VIIB)可以直接使用市售品。
还原性氨基化反应可以按照公知的方法(例如Journal of Organic Chemistry，2003年，第68卷，页770-779)或以其为标准的方法来进行。
(步骤25)
化合物(IIb-a)可以通过化合物(VIIIB)的脱保护而得到。
保护基的脱保护根据保护基的种类而不同，可以按照公知的方法(例如Greene,T.W.，“Greene's Protective Groups in Organic Synthesis”，Wiley-Interscience公司)或以其为标准的方法来进行。
(步骤26)
化合物(IIIB)可以通过化合物(IIb-a)的乙酰基化反应而得到。
乙酰基化反应可以按照公知的方法(例如Greene, T.W.，“Greene's ProtectiveGroups in Organic Synthesis”，Wiley-Interscience公司)或以其为标准的方法来进行。
7.化合物(VB)的制造：
[化学式15]
[式中，各记号具有与上述定义相同的含义]。
(步骤27)
化合物(VB)可以通过化合物(Ib-b)的氧化反应而得到。
氧化反应中使用的化合物(Ib-b)可以按照上述制造方法来合成。
作为氧化反应中使用的氧化剂，可以举出例如二氧化锰、三氧化硫-吡啶、活化二甲基亚砜或戴斯-马丁试剂。
氧化反应中的氧化剂的使用量相对于1摩尔的化合物(Ib-b)优选为0.5~50摩尔、更优选为0.8~35摩尔。
氧化反应通常在溶剂中进行。可以适当选择不阻碍反应的溶剂。作为这样的溶剂，可以举出例如吡啶等芳族胺类；二氯甲烷、氯仿或1,2-二氯乙烷等卤代烃类；四氢呋喃或1,4-二氧杂环己烷等醚类；或者乙腈或丙腈等脂肪族腈类。可以使用它们的混合溶剂。
氧化反应中的反应温度优选为-78℃~100℃、更优选为-78℃~40℃。
氧化反应中的反应时间根据反应条件而不同，优选为5分钟~72小时、更优选为30分钟~48小时。
(步骤28)
化合物(VB)可以在碱的存在下通过化合物(XII)与化合物(IIIB)的缩合反应而得到。
缩合反应中使用的化合物(XII)和化合物(IIIB)可以直接使用市售品，也可以按照例如上述制造方法来合成。
作为缩合反应中使用的碱，可以举出例如二异丙基氨基化锂、叔丁醇钾、氢化钠、苯基锂或叔丁基锂。
缩合反应中的碱的使用量相对于1摩尔的化合物(IIIB)优选为0.5~10摩尔、更优选为0.8~5摩尔。
缩合反应中的化合物(XII)的使用量相对于1摩尔的化合物(IIIB)优选为0.5~3摩尔、更优选为0.8~1.5摩尔。
缩合反应通常在溶剂中进行。可以适当选择不阻碍反应的溶剂。作为这样的溶剂，可以举出例如二氯甲烷、氯仿或1,2-二氯乙烷等卤代烃类；或者四氢呋喃或1,4-二氧杂环己烷等醚类。可以使用它们的混合溶剂。
缩合反应中的反应温度优选为-78℃~100℃、更优选为-78℃~50℃。
缩合反应中的反应时间根据反应条件而不同，优选为5分钟~48小时、更优选为30分钟~24小时。
(步骤29)
化合物(VB)可以通过化合物(XVI)与化合物(IIb-a)的酰胺化反应而得到。
酰胺化反应中使用的化合物(XVI)和化合物(IIb-a)可以直接使用市售品，也可以按照例如上述制造方法来合成。
酰胺化反应中的化合物(IIb-a)的使用量相对于1摩尔的化合物(XVI)优选为0.5~3摩尔、更优选为0.8~1.5摩尔。
酰胺化反应通常在溶剂中进行。可以适当选择不阻碍反应的溶剂。作为这样的溶剂，可以举出例如甲苯、氯苯或二甲苯等芳族烃类；四氢呋喃或1,4-二氧杂环己烷等醚类；N,N-二甲基甲酰胺或N-甲基吡咯烷酮等酰胺类；或者乙腈或丙腈等脂肪族腈类。可以使用它们的混合溶剂。
酰胺化反应中的反应温度优选为-20℃~200℃、更优选为0~150℃。
酰胺化反应的反应时间根据反应条件而不同，优选为5分钟~72小时、更优选为30分钟~48小时。
8.化合物(Ic)的制造：
8-1.化合物(Ic-a)的制造方法：
[化学式16]
[式中，各记号具有与上述定义相同的含义]。
(步骤30)
环状胺衍生物(I)当中，A为通式(IIc)所示的基团的化合物(Ic-a)可以例如在碱的存在下通过化合物(IIIC)与化合物(IV)的羟醛型缩合反应而得到。
羟醛型缩合反应中使用的化合物(IIIC)和化合物(IV)可以直接使用市售品，例如化合物(IIIC)也可以按照以下记载的制造方法来合成，化合物(IV)也可以按照上述制造方法来合成。
作为羟醛型缩合反应中使用的碱，可以举出例如二异丙基氨基化锂、叔丁醇钾、氢化钠、苯基锂或叔丁基锂。
羟醛型缩合反应中的碱的使用量相对于1摩尔的化合物(IIIC)优选为0.5~10摩尔、更优选为0.8~5摩尔。
羟醛型缩合反应中的化合物(IV)的使用量相对于1摩尔的化合物(IIIC)优选为0.5~3摩尔、更优选为0.8~1.5摩尔。
羟醛型缩合反应通常在溶剂中进行。可以适当选择不阻碍反应的溶剂。作为这样的溶剂，可以举出例如二氯甲烷、氯仿或1,2-二氯乙烷等卤代烃类；或者四氢呋喃或1,4-二氧杂环己烷等醚类。可以使用它们的混合溶剂。
羟醛型缩合反应中的反应温度优选为-78℃~100℃、更优选为-78℃~50℃。
羟醛型缩合反应中的反应时间根据反应条件而不同，优选为5分钟~48小时、更优选为30分钟~24小时。
8-2.化合物(Ic-b)和(Ic-c)的制造方法：
[化学式17]
[式中，各记号具有与上述定义相同的含义]。
(步骤31)
环状胺衍生物(I)当中，A为通式(IIc)所示的基团、且R2为氢原子的化合物(Ic-b)可以例如在碱的存在下通过化合物(IIIC)与化合物(IV)的羟醛型缩合反应而得到。
羟醛型缩合反应中使用的化合物(IIIC)和化合物(IV)可以直接使用市售品，例如化合物(IIIC)也可以按照以下记载的制造方法来合成，化合物(IV)也可以按照上述制造方法来合成。
作为羟醛型缩合反应中使用的碱，可以举出例如二异丙基氨基化锂、叔丁醇钾、氢化钠、苯基锂或叔丁基锂。
羟醛型缩合反应中的碱的使用量相对于1摩尔的化合物(IIIC)优选为0.5~10摩尔、更优选为0.8~5摩尔。
羟醛型缩合反应中的化合物(IV)的使用量相对于1摩尔的化合物(IIIC)优选为0.5~3摩尔、更优选为0.8~1.5摩尔。
羟醛型缩合反应通常在溶剂中进行。可以适当选择不阻碍反应的溶剂。作为这样的溶剂，可以举出例如二氯甲烷、氯仿或1,2-二氯乙烷等卤代烃类；或者四氢呋喃或1,4-二氧杂环己烷等醚类。可以使用它们的混合溶剂。
羟醛型缩合反应中的反应温度优选为-78℃~100℃、更优选为-78℃~50℃。
羟醛型缩合反应中的反应时间根据反应条件而不同，优选为5分钟~48小时、更优选为30分钟~24小时。
(步骤32)
环状胺衍生物(I)当中，A为通式(IIc)所示的基团、且R2为氢原子的化合物(Ic-b)可以通过化合物(VC)的还原反应而得到。
还原反应中使用的化合物(VC)可以按照例如以下记载的制造方法来合成。
作为还原反应中使用的还原剂，可以举出例如硼氢化锂、硼氢化钠、二异丁基氢化铝、氢化锂铝、三乙基氢化锂、双(2-甲氧基乙氧基)氢化铝钠或硼络合物。
还原反应中的还原剂的使用量相对于1摩尔的化合物(VC)优选为0.5~10摩尔、更优选为0.8~5摩尔。
还原反应通常在溶剂中进行。可以适当选择不阻碍反应的溶剂。作为这样的溶剂，可以举出例如辛烷、己烷、苯或甲苯等烃类；四氢呋喃、1,4-二氧杂环己烷、乙二醇二甲基醚或二乙基醚等醚类；或者甲醇、乙醇或2-丙醇等醇类。可以使用它们的混合溶剂。
还原反应中的反应温度优选为-78℃~150℃、更优选为-78℃~100℃。
还原反应中的反应时间根据反应条件而不同，优选为5分钟~72小时、更优选为30分钟~24小时。
(步骤33)
环状胺衍生物(I)当中，A为通式(IIc)所示的基团、且R2为碳原子数为2~5的烷基羰基的化合物(Ic-c)可以例如在碱的存在下通过化合物(Ic-b)的使用碳原子数为2~5的羧酸的酰卤或酸酐等酰基化剂的酰基化反应而得到。
酰基化反应中，可以使用化合物(Ic-b)和其盐。作为此时的盐，可以举出例如与上述药理学上可允许的盐相同的盐。
作为酰基化反应中使用的碱，可以举出例如吡啶、三乙基胺、二异丙基乙基胺或N,N-二甲基氨基吡啶。
酰基化反应中的碱的使用量相对于1摩尔的化合物(Ic-b)优选为0.5~10摩尔、更优选为0.8~5摩尔。
酰基化反应中使用的酰基化剂可以直接使用市售品。
酰基化反应中的酰基化剂的使用量相对于1摩尔的化合物(Ic-b)优选为0.5~10摩尔、更优选为0.8~5摩尔。
酰基化反应通常在溶剂中进行。可以适当选择不阻碍反应的溶剂。作为这样的溶剂，可以举出例如吡啶等芳族胺类；二氯甲烷、氯仿或1,2-二氯乙烷等卤代烃类；四氢呋喃或1,4-二氧杂环己烷等醚类；或者乙腈或丙腈等脂肪族腈类。可以使用它们的混合溶剂。将吡啶等芳族胺类选作溶剂时，还可以在不存在碱的情况下进行酰基化反应。
酰基化反应中的反应温度优选为-40℃~100℃、更优选为-20℃~80℃。
酰基化反应中的反应时间根据反应条件而不同，优选为5分钟~72小时、更优选为30分钟~24小时。
8-3.化合物(Ic-a)、(Ic-b)和(Ic-c)的成盐步骤：
化合物(Ic-a)、(Ic-b)和(Ic-c)的药理学上可允许的盐可以通过例如化合物(Ic-a)、(Ic-b)或(Ic-c)的使用酸的成盐反应而得到。
作为成盐反应中使用的酸，可以举出例如盐酸、硫酸、磷酸或氢溴酸等无机酸；或者草酸、丙二酸、柠檬酸、富马酸、乳酸、苹果酸、丁二酸、酒石酸、乙酸、三氟乙酸、马来酸、葡糖酸、苯甲酸、水杨酸、昔萘酸、扑酸、抗坏血酸、己二酸、甲磺酸、对甲苯磺酸或肉桂酸等有机酸。
成盐反应通常在溶剂中进行。可以适当选择不阻碍反应的溶剂。作为这样的溶剂，可以举出例如甲醇、乙醇或2-丙醇等脂肪族醇类；二乙基醚、四氢呋喃、1,4-二氧杂环己烷或乙二醇二甲基醚等醚类；N,N-二甲基甲酰胺或N-甲基吡咯烷酮等酰胺类；二甲基亚砜等亚砜类；乙腈或丙腈等脂肪族腈类；丙酮或2-丁酮等酮类；乙酸乙酯、乙酸甲酯或乙酸正丁酯等酯类；或者水。可以使用它们的混合溶剂。
9.化合物(IIIC)的制造：
[化学式18]
[式中，各记号具有与上述定义相同的含义]。
(步骤34)
化合物(IIIC)可以通过PG为乙酰基的化合物(VIC)与化合物(XVII)的还原性氨基化反应而得到。
还原性氨基化反应中使用的化合物(VIC)和化合物(XVII)可以直接使用市售品。
还原性氨基化反应可以按照公知的方法(例如Journal of Organic Chemistry，2003年，第68卷，页770-779)或以其为标准的方法来进行。
(步骤35)
化合物(VIIIC)可以通过化合物(VIC)与化合物(XVII)的还原性氨基化反应而得到。
还原性氨基化反应中使用的化合物(VIC)和化合物(XVII)可以直接使用市售品。
还原性氨基化反应可以按照公知的方法(例如Journal of Organic Chemistry，2003年，第68卷，页770-779)或以其为标准的方法来进行。
(步骤36)
化合物(IIc-a)可以通过化合物(VIIIC)的脱保护而得到。
保护基的脱保护根据保护基的种类而不同，可以按照公知的方法(例如Greene,T.W.，“Greene's Protective Groups in Organic Synthesis”，Wiley-Interscience公司)或以其为标准的方法来进行。
(步骤37)
化合物(IIIC)可以通过化合物(IIc-a)的乙酰基化反应而得到。
乙酰基化反应可以按照公知的方法(例如Greene, T.W.，“Greene's ProtectiveGroups in Organic Synthesis”，Wiley-Interscience公司)或以其为标准的方法来进行。
10.化合物(VC)的制造：
[化学式19]
[式中，各记号具有与上述定义相同的含义]。
(步骤38)
化合物(VC)可以通过化合物(Ic-b)的氧化反应而得到。
氧化反应中使用的化合物(Ic-b)可以按照上述制造方法来合成。
作为氧化反应中使用的氧化剂，可以举出例如二氧化锰、三氧化硫-吡啶、活化二甲基亚砜或戴斯-马丁试剂。
氧化反应中的氧化剂的使用量相对于1摩尔的化合物(Ic-b)优选为0.5~50摩尔、更优选为0.8~35摩尔。
氧化反应通常在溶剂中进行。可以适当选择不阻碍反应的溶剂。作为这样的溶剂，可以举出例如吡啶等芳族胺类；二氯甲烷、氯仿或1,2-二氯乙烷等卤代烃类；四氢呋喃或1,4-二氧杂环己烷等醚类；或者乙腈或丙腈等脂肪族腈类。可以使用它们的混合溶剂。
氧化反应中的反应温度优选为-78℃~100℃、更优选为-78℃~40℃。
氧化反应中的反应时间根据反应条件而不同，优选为5分钟~72小时、更优选为30分钟~48小时。
(步骤39)
化合物(VC)可以在碱的存在下通过化合物(XII)与化合物(IIIC)的缩合反应而得到。
缩合反应中使用的化合物(XII)和化合物(IIIC)可以直接使用市售品，也可以按照例如上述制造方法来合成。
作为缩合反应中使用的碱，可以举出例如二异丙基氨基化锂、叔丁醇钾、氢化钠、苯基锂或叔丁基锂。
缩合反应中的碱的使用量相对于1摩尔的化合物(IIIC)优选为0.5~10摩尔、更优选为0.8~5摩尔。
缩合反应中的化合物(XII)的使用量相对于1摩尔的化合物(IIIC)优选为0.5~3摩尔、更优选为0.8~1.5摩尔。
缩合反应通常在溶剂中进行。可以适当选择不阻碍反应的溶剂。作为这样的溶剂，可以举出例如二氯甲烷、氯仿或1,2-二氯乙烷等卤代烃类；或者四氢呋喃或1,4-二氧杂环己烷等醚类。可以使用它们的混合溶剂。
缩合反应中的反应温度优选为-78℃~100℃、更优选为-78℃~50℃。
缩合反应中的反应时间根据反应条件而不同，优选为5分钟~48小时、更优选为30分钟~24小时。
(步骤40)
化合物(VC)可以通过化合物(XVI)与化合物(IIc-a)的酰胺化反应而得到。
酰胺化反应中的化合物(IIc-a)的使用量相对于1摩尔的化合物(XVI)优选为0.5~3摩尔、更优选为0.8~1.5摩尔。
酰胺化反应通常在溶剂中进行。可以适当选择不阻碍反应的溶剂。作为这样的溶剂，可以举出例如甲苯、氯苯或二甲苯等芳族烃类；四氢呋喃或1,4-二氧杂环己烷等醚类；N,N-二甲基甲酰胺或N-甲基吡咯烷酮等酰胺类；或者乙腈或丙腈等脂肪族腈类。可以使用它们的混合溶剂。
酰胺化反应中的反应温度优选为-20℃~200℃、更优选为0~150℃。
酰胺化反应的反应时间根据反应条件而不同，优选为5分钟~72小时、更优选为30分钟~48小时。
11.化合物(XVIII-a)、(XVIII-b)和(XVIII-c)的制造：
11-1.化合物(XVIII-a)的制造方法：
[化学式20]
[式中，各记号具有与上述定义相同的含义]。
(步骤41)
环状胺衍生物(I)当中，A为通式(IIa)所示的基团、且标有*的不对称碳的立体化学为S构型的化合物(XVIII-a)可以通过公知的手段(例如使用化合物(Ia-a)的光学活性的合成中间体、或者对化合物(Ia-a)的外消旋混合物使用公知的方法或以其为标准的方法(例如光学拆分))而得到。
作为光学拆分法，可以举出公知的手段、例如手性柱法或非对映异构体法。
1)手性柱法
其为下述方法：通过将外消旋混合物施加至对映异构体分离用柱(手性柱)而分离，从而得到目标对映异构体。例如液相色谱的情况中，向HPLC用手性柱(例如株式会社Daicel制)等手性柱添加外消旋混合物，将水、各种缓冲液(例如磷酸缓冲液)、有机溶剂(例如正己烷、乙醇、甲醇、1-丙醇、2-丙醇、乙腈、三氟乙酸、二乙基胺或乙二胺)以单独或者混合而得到的溶液的形式使其展开，由此可以分离对映异构体。
2)非对映异构体法
其为下述方法：将外消旋混合物使用光学活性的试剂转化为非对映异构体混合物，并利用非对映异构体间的物理化学性质的差异进行分离，制成单一非对映异构体后，将光学活性的试剂部位切断，由此得到目标对映异构体。外消旋混合物可以通过使用光学活性的试剂(例如MTPA(α-甲氧基-α-(三氟甲基)苯基乙酸)、N-(对甲苯磺酰基)-L-苯丙氨酰氯或N-(4-硝基苯基磺酰基)-L-苯丙氨酰氯)的公知的方法或以其为标准的方法而转化为非对映异构体混合物。将非对映异构体混合物通过公知的手段(例如分级重结晶法或色谱法)而分离，由此得到单一非对映异构体。将单一非对映异构体的光学活性的试剂部位通过公知的方法或以其为标准的方法切断，由此能够得到目标对映异构体。例如，通过化合物(Ia-a)的分子内羟基与光学活性的有机酸或其酸酰卤(例如N-(对甲苯磺酰基)-L-苯丙氨酰氯)的缩合反应而转化为酯体的非对映异构体混合物，将该混合物分离后，通过酸水解反应或碱性水解反应，从而可以得到目标对映异构体。
11-2.化合物(XVIII-b)和(XVIII-c)的制造方法：
[化学式21]
[式中，各记号具有与上述定义相同的含义]。
(步骤42)
环状胺衍生物(I)当中，A为通式(IIa)所示的基团、标有*的不对称碳的立体化学为S构型、且R2为氢原子的化合物(XVIII-b)可以通过公知的手段、例如化合物(VA)的不对称还原反应或以其为标准的方法而得到。
不对称还原反应可以按照公知的方法(例如Journal of American ChemicalSociety，2011年，第133卷，页14960-14963)或以其为标准的方法来进行。
(步骤43)
环状胺衍生物(I)当中，A为通式(IIa)所示的基团、标有*的不对称碳的立体化学为S构型、且R2为碳原子数为2~5的烷基羰基的化合物(XVIII-c)可以例如在碱的存在下通过化合物(XVIII-b)的使用碳原子数为2~5的羧酸的酰卤或酸酐等酰基化剂的酰基化反应而得到。
酰基化反应中，可以使用化合物(XVIII-b)和其盐。作为此时的盐，可以举出例如与上述药理学上可允许的盐相同的盐。
作为酰基化反应中使用的碱，可以举出例如吡啶、三乙基胺、二异丙基乙基胺或N,N-二甲基氨基吡啶。
酰基化反应中的碱的使用量相对于1摩尔的化合物(XVIII-b)优选为0.5~10摩尔、更优选为0.8~5摩尔。
酰基化反应中使用的酰基化剂可以直接使用市售品。
酰基化反应中的酰基化剂的使用量相对于1摩尔的化合物(XVIII-b)优选为0.5~10摩尔、更优选为0.8~5摩尔。
酰基化反应通常在溶剂中进行。可以适当选择不阻碍反应的溶剂。作为这样的溶剂，可以举出例如吡啶等芳族胺类；二氯甲烷、氯仿或1,2-二氯乙烷等卤代烃类；四氢呋喃或1,4-二氧杂环己烷等醚类；或者乙腈或丙腈等脂肪族腈类。可以使用它们的混合溶剂。将吡啶等芳族胺类选作溶剂时，还可以在不存在碱的情况下进行酰基化反应。
酰基化反应中的反应温度优选为-40℃~100℃、更优选为-20℃~80℃。
酰基化反应中的反应时间根据反应条件而不同，优选为5分钟~72小时、更优选为30分钟~24小时。
11-3.化合物(XVIII-a)、(XVIII-b)和(XVIII-c)的成盐步骤：
化合物(XVIII-a)、(XVIII-b)和(XVIII-c)的药理学上可允许的盐可以通过例如化合物(XVIII-a)、(XVIII-b)或(XVIII-c)的使用酸的成盐反应而得到。
作为成盐反应中使用的酸，可以举出例如盐酸、硫酸、磷酸或氢溴酸等无机酸；或者草酸、丙二酸、柠檬酸、富马酸、乳酸、苹果酸、丁二酸、酒石酸、乙酸、三氟乙酸、马来酸、葡糖酸、苯甲酸、水杨酸、昔萘酸、扑酸、抗坏血酸、己二酸、甲磺酸、对甲苯磺酸或肉桂酸等有机酸。
成盐反应通常在溶剂中进行。可以适当选择不阻碍反应的溶剂。作为这样的溶剂，可以举出例如甲醇、乙醇或2-丙醇等脂肪族醇类；二乙基醚、四氢呋喃、1,4-二氧杂环己烷或乙二醇二甲基醚等醚类；N,N-二甲基甲酰胺或N-甲基吡咯烷酮等酰胺类；二甲基亚砜等亚砜类；乙腈或丙腈等脂肪族腈类；丙酮或2-丁酮等酮类；乙酸乙酯、乙酸甲酯或乙酸正丁酯等酯类；或者水。可以使用它们的混合溶剂。
环状胺衍生物(I)或其药理学上可允许的盐的镇痛作用、特别是神经性疼痛和纤维肌痛症的治疗效果可以使用适当的动物模型来进行评价。作为神经性疼痛的适当的动物模型，可以举出例如小鼠或大鼠的坐骨神经部分结扎模型(Malmberg等人，Pain，1998年，第76卷，页215-222)、或者小鼠或大鼠的脊髄神经结扎模型(Kim等人，Pain，1992年，第50卷，页355-363)。作为纤维肌痛症的适当的动物模型，可以举出例如大鼠的纤维肌痛症模型(Sluka等人，Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics，2002年，第302卷，页1146-1150；Nagakura等人，Pain，2009年，第146卷，页26-33；Sluka等人，Pain，2009年，第146卷，页3-4)。
环状胺衍生物(I)或其药理学上可允许的盐由于具有优异的镇痛作用、特别是神经性疼痛和/或纤维肌痛症的治疗效果，因此能够用作药物，优选用作镇痛药，特别优选用作神经性疼痛治疗药和/或纤维肌痛症治疗药。
然而，对于医药品，要求在药效·安全性·体内代谢动力学(代谢稳定性、经口吸收性和血浆中浓度等)中的所有方面满足严格的标准。但是，要发现满足这样的医药品开发上的综合性课题的医药品是非常困难的。因此，在医药品开发中，不仅存在无法确认充分的药效的情况，由于安全性的问题和不适合的体内代谢动力学而被迫导致开发中止的化合物也非常多。因此，实际情况是新药开发的成功概率非常低。尽管如此，本发明的环状胺衍生物或其药理学上可允许的盐对疼痛、特别是神经性疼痛和纤维肌痛症显示出强的镇痛作用，并且能够减轻中枢性副作用，进一步还兼具高安全性，代谢稳定性、经口吸收性和血浆中浓度等体内代谢动力学优异，还兼具药效的持续性，因此可以作为能够长期给药的镇痛药(神经性疼痛治疗药和纤维肌痛症治疗药)进行利用。
作为在此所称的神经性疼痛，可以举出例如癌性疼痛、带状疱疹痛、带状疱疹后遗神经痛、艾滋病关联神经痛、糖尿病性神经障碍痛或三叉神经痛。
“纤维肌痛症”是指由专门医师诊断为纤维肌痛症的症状。专门医师的诊断通常参考美国风湿病学会的分类基准来进行。
环状胺衍生物(I)或其药理学上可允许的盐对于急性和慢性疼痛的治疗也是有用的。急性疼痛通常为短期间，可以举出例如术后疼痛、拔牙后疼痛或三叉神经痛。慢性疼痛通常被定义为持续3~6个月的疼痛，且包括体因性疼痛和心因性疼痛，可以举出例如慢性风湿性关节炎、变形性关节炎或带状疱疹后遗神经痛。
含有环状胺衍生物(I)或其药理学上可允许的盐作为有效成分的药物在对哺乳动物(例如小鼠、大鼠、仓鼠、兔、猫、犬、牛、羊、猴或人)、特别是对人进行给药时，发挥出优异的镇痛作用、特别是对神经性疼痛和/或纤维肌痛症的治疗效果。
环状胺衍生物(I)或其药理学上可允许的盐在用作药物时，可以将环状胺衍生物(I)或其药理学上可允许的盐直接经口或非经口地给药，或者与作为药物而可允许的载体相配合从而经口或非经口地给药。
作为将含有环状胺衍生物(I)或其药理学上可允许的盐作为有效成分的药物进行经口给药时的剂型，可以举出例如片剂(包括糖衣片和膜包衣片)、丸剂、颗粒剂、散剂、胶囊剂(包括软胶囊剂和微胶囊剂)、糖浆剂、乳剂或混悬剂。此外，作为将含有环状胺衍生物(I)或其药理学上可允许的盐作为有效成分的药物进行非经口给药时的剂型，可以举出例如注射剂、注入剂、点滴剂、栓剂、涂剂或贴剂。进一步，还有效的是与适当的基剂(例如丁酸的聚合物、乙醇酸的聚合物、丁酸-乙醇酸的共聚物、丁酸的聚合物与乙醇酸的聚合物的混合物、或聚丙三醇脂肪酸酯)组合而制成缓释性制剂。
上述剂型的制剂的制备可以按照制剂领域中常规使用的公知的制造方法来进行。此时，根据需要，可以含有制剂领域中常规使用的赋形剂、粘结剂、润滑剂、崩解剂、甜味剂、表面活性剂、混悬化剂或乳化剂等来制造。
片剂的制备例如可以含有赋形剂、粘结剂、崩解剂或润滑剂来进行。丸剂和颗粒剂的制备例如可以含有赋形剂、粘结剂或崩解剂来进行。此外，散剂和胶囊剂的制备例如可以含有赋形剂来进行。糖浆剂的制备例如可以含有甜味剂来进行。乳剂或混悬剂的制备例如可以含有表面活性剂、混悬化剂或乳化剂来进行。
作为赋形剂，可以举出例如乳糖、葡萄糖、淀粉、蔗糖、微晶纤维素、甘草粉、甘露醇、碳酸氢钠、磷酸钙或硫酸钙。
作为粘结剂，可以举出例如淀粉糊液、***胶液、明胶液、黄芪胶液、羧甲基纤维素液、藻酸钠液或丙三醇。
作为崩解剂，可以举出例如淀粉或碳酸钙。
作为润滑剂，可以举出例如硬脂酸镁、硬脂酸、硬脂酸钙或精制滑石。
作为甜味剂，可以举出例如葡萄糖、果糖、转化糖、山梨糖醇、木糖醇、丙三醇或单糖浆。
作为表面活性剂，可以举出例如月桂基硫酸钠、聚山梨糖醇酯80、脱水山梨糖醇单脂肪酸酯或硬脂酸聚乙二醇40。
作为混悬化剂，可以举出例如***胶、藻酸钠、羧甲基纤维素钠、甲基纤维素或膨润土。
作为乳化剂，可以举出例如***胶、黄芪胶、明胶或聚山梨糖醇酯80。
进一步，将含有环状胺衍生物(I)或其药理学上可允许的盐作为有效成分的药物制备为上述剂型时，可以添加在制剂领域中常规使用的着色剂、防腐剂、芳香剂、矫味剂、稳定剂或增稠剂等。
含有环状胺衍生物(I)或其药理学上可允许的盐作为有效成分的药物的平均1日的给药量根据患者的状态或体重、化合物的种类或给药途径等而不同。例如，对成人(体重为约60kg)进行经口给药时，优选将环状胺衍生物(I)或其药理学上可允许的盐在以有效成分量计为1~1000mg的范围内分1~3次进行给药。例如，对成人(体重为约60kg)进行非经口给药时，如果为注射剂，则优选将环状胺衍生物(I)或其药理学上可允许的盐在以有效成分量计为平均1kg体重为0.01~100mg的范围内通过静脉注射进行给药。
为了辅助或增强治疗或予防效果、或者减少给药量，环状胺衍生物(I)或其药理学上可允许的盐可以与其他药剂适量配合或组合使用。作为此时的其他药剂，可以举出例如阿米替林、米那普仑或度洛西汀等抗抑郁药；阿普***等抗焦虑药；卡马西平等抗痉挛药；利多卡因等局部***；肾上腺素等交感神经激动药；***等NMDA受体拮抗药；丙戊酸钠等GABA转氨酶抑制药；普瑞巴林等钙通道阻断药；利培酮等5-羟色胺受体拮抗药；***等GABA受体功能促进药；或双氯芬酸等抗炎症药。
实施例
以下，使用实施例、比较例和参考例对本发明进行详细说明，但本发明不限定于这些。
下述记载中，NMR数据中所示的溶剂名表示测定中使用的溶剂。此外，400 MHz NMR谱使用JNM-AL400型核磁共振装置(日本电子公司制)来测定。化学位移以四甲基硅烷作为基准，用δ(单位：ppm)表示，信号分别用s(一重线)、d(二重线)、t(三重线)、q(四重线)、quint(五重线)、sept(七重线)、m(多重线)、br(宽峰)、dd(二重二重线)、dt(二重三重线)、ddd(二重二重二重线)、dq(二重四重线)、td(三重二重线)、tt(三重三重线)表示。ESI-MS谱使用Agilent Technologies 1200 Series，G6130A(AgilentTechnology公司制)来测定。溶剂全部使用市售溶剂。快速柱色谱使用YFLC W-prep2XY(山善公司制)。
HPLC提纯通过下述条件来进行。
机器：Kabushiki Kaisha Kyoto Chromato制K-Prep***
柱：CHIRALPAK IC，50×250mm(株式会社Daicel制)
溶剂：含0.01%乙二胺的正己烷/乙醇=60:40(v/v)
流量：35mL/分钟
检测方法：UV220nm
柱温度：40℃。
环状胺衍生物(I)的原料和中间体通过下述参考例中记载的方法来合成。应予说明，参考例化合物的合成中使用的化合物中，针对未记载合成方法的化合物，使用市售的化合物。
(参考例1)粗4-乙基甲基氨基哌啶的合成：
[化学式22]
向4-氧代哌啶-1-甲酸苯甲酯(0.500g，2.14mmol)的二氯甲烷(12.0mL)溶液中，在0℃下添加乙基甲基胺(0.230mL，2.68mmol)、乙酸(0.0120mL，0.214mmol)和三乙酰氧基硼氢化钠(0.681g，3.22mmol)，将反应液在室温下搅拌16小时。将反应液冷却至0℃。向反应液中添加饱和碳酸氢钠水溶液，用氯仿萃取。将有机层用无水硫酸钠干燥，过滤，将滤液进行减压浓缩。将残留物用快速柱色谱(NH硅胶，氯仿/甲醇)提纯。将所得粗提纯物溶解于甲醇(8.0mL)中，在室温下添加钯/碳(10%wet，0.185g，0.174mmol)，在氢气氛围下，搅拌16小时。将反应液用硅藻土过滤，将滤液减压浓缩，得到4-乙基甲基氨基哌啶的粗产物。
(参考例2)粗4-二乙基氨基哌啶的合成：
[化学式23]
向4-氧代哌啶-1-甲酸苯甲酯(0.500g，2.14mmol)的二氯甲烷(12.0mL)溶液中，在0℃下添加二乙基胺(0.276mL，2.68mmol)、乙酸(0.0120mL，0.214mmol)和三乙酰氧基硼氢化钠(0.681g，3.22mmol)，将反应液在室温下进行16小时搅拌。将反应液冷却至0℃。向反应液中添加饱和碳酸氢钠水溶液，用氯仿萃取。将有机层用无水硫酸钠干燥，过滤，将滤液进行减压浓缩。将残留物用快速柱色谱(NH硅胶，氯仿/甲醇)提纯。将所得粗提纯物溶解于甲醇(8.0mL)中，在室温下添加钯/碳(10%wet，0.180g，0.169mmol)，在氢气氛围下，搅拌16小时。将反应液用硅藻土过滤，将滤液减压浓缩，得到4-二乙基氨基哌啶的粗产物。
(参考例3)4-(1-甲基哌嗪-4-基)哌啶的合成：
[化学式24]
向1-叔丁氧基羰基-4-哌啶酮(1.50g，7.53mmol)的二氯甲烷(25.0mL)溶液中，在0℃下添加1-甲基哌嗪(0.905g，9.03mmol)、乙酸(0.497g，8.28mmol)和三乙酰氧基硼氢化钠(1.92g，9.03mmol)，将反应液在室温下搅拌16小时。将反应液冷却至0℃。向反应液中添加饱和碳酸氢钠水溶液，用二氯甲烷萃取。将有机层用无水硫酸钠干燥，过滤，将滤液进行减压浓缩。将残留物溶解于盐酸(1.0N)中，用乙酸乙酯萃取。向水层添加48%氢氧化钠水溶液从而制成碱性后，用二氯甲烷萃取。将有机层用无水硫酸钠干燥，过滤，将滤液进行减压浓缩。将残留物溶解于甲醇(25.0mL)中，添加浓盐酸(5.0mL)后，在40℃下搅拌12小时。将反应液减压浓缩后，溶解于蒸馏水中。添加48%氢氧化钠水溶液从而制成碱性后，用二氯甲烷萃取。将有机层用无水硫酸钠干燥，过滤，将滤液减压浓缩，以白色固体的形式得到4-(1-甲基哌嗪-4-基)哌啶(0.826g，4.51mmol，60%)。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.35 (2H, dd, J=12.0, 3.6 Hz), 1.41 (2H,dd, J=12.0, 3.6 Hz), 1.85 (2H, d, J=12.8 Hz), 1.96-2.06 (2H, br), 2.28 (3H,s), 2.32 (1H, tt, J=11.6, 3.6 Hz), 3.37-3.70 (8H, m), 3.14 (2H, d, J=12.8Hz)。
ESI-MS: m/z= 169 (M+H)+。
(参考例4)粗(R)-3-二甲基氨基哌啶盐酸盐的合成：
[化学式25]
向(R)-3-氨基哌啶-1-甲酸叔丁酯(0.500g，2.50mmol)的二氯甲烷(12.0mL)溶液中，在0℃下添加***水溶液(35wt%，0.884mL，11.2mmol)、乙酸(0.0290mL，0.499mmol)和三乙酰氧基硼氢化钠(1.11g，5.24mmol)，将反应液在室温下搅拌16小时。将反应液冷却至0℃。向反应液中添加饱和碳酸氢钠水溶液，用氯仿萃取。将有机层用无水硫酸钠干燥，过滤，将滤液进行减压浓缩。将残留物用快速柱色谱(NH硅胶，氯仿/甲醇)提纯。向所得残留物中，在室温下添加1,4-二氧杂环己烷(10.0mL)，使其溶解。向反应液中，在室温下添加氯化氢的1,4-二氧杂环己烷溶液(4.0N，3.74mL，14.9mmol)，将反应液在相同温度下搅拌3小时。滤取所析出的白色固体，用己烷洗涤后，在室温下干燥，得到(R)-3-二甲基氨基哌啶盐酸盐的粗产物。
(参考例5)1-(4-(二甲基氨基)哌啶-1-基)乙酮的合成：
[化学式26]
向4-二甲基氨基哌啶(1.00g，7.79mmol)的二氯甲烷(7.8mL)溶液中，在0℃下添加吡啶(0.922mL，9.75mmol)和乙酸酐(0.946mL，11.7mmol)，将反应液在室温下搅拌16小时。向反应液中添加饱和碳酸氢钠水溶液，用氯仿萃取。将有机层用10%氯化钠水溶液洗涤后，用无水硫酸钠干燥，过滤，将滤液减压浓缩。将残留物用快速柱色谱(NH硅胶，氯仿/甲醇)提纯，以无色油状物的形式得到1-(4-(二甲基氨基)哌啶-1-基)乙酮(0.869g，6.78mmol，87%)。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.30-1.47 (2H, m), 1.79-1.92 (2H, m), 2.10(3H, s), 2.25-2.40 (7H, m), 2.53-2.63 (1H, m), 3.01-3.11 (1H, m), 3.81-3.90(1H, m), 4.58-4.66 (1H, m)。
ESI-MS: m/z= 171 (M+H)+。
(参考例6)1-乙基-1H-咪唑-2-甲醛的合成：
[化学式27]
向1-乙基-1H-咪唑(1.00g，10.4mmol)的四氢呋喃(26mL)溶液中，在-78℃下滴加正丁基锂的正己烷溶液(1.6M，7.15mL，11.4mmol)，在相同温度下搅拌1小时。向反应液中，在相同温度下添加N,N-二甲基甲酰胺(2.42mL，31.2mmol)，搅拌1小时后升温至室温。向反应液中，添加饱和氯化铵水溶液，用乙酸乙酯萃取。将有机层用10%氯化钠水溶液洗涤后，用无水硫酸钠干燥，过滤，将滤液减压浓缩。将残留物用快速柱色谱(硅胶，己烷/乙酸乙酯)提纯，以黄色油状物的形式得到1-乙基-1H-咪唑-2-甲醛(1.12g，9.02mmol，87%)。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.44 (3H, t, J=7.6 Hz), 4.45 (2H, q, J=7.6Hz), 7.18 (1H, s), 7.28 (1H, d, J=1.6 Hz), 9.82 (1H, s)。
(参考例7)1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-咪唑-2-甲醛的合成：
[化学式28]
向(1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-咪唑-2-基)甲醇(0.360g，2.00mmol)的二氯甲烷(20.0mL)溶液中，在0℃下添加戴斯-马丁试剂(1.02g，2.40mmol)，在室温下搅拌1小时。将反应液用硅藻土过滤，将滤液减压浓缩。将残留物用快速柱色谱(硅胶，己烷/乙酸乙酯)提纯，以白色固体的形式得到1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-咪唑-2-甲醛(0.335g，1.88mmol，94%)。
1H-NMR(400 MHz, CDCl3) δ:5.16 (2H, q, J=8.0 Hz), 7.25 (1H, brs), 7.38(1H, brs), 9.83-9.85 (1H, m)。
ESI-MS: m/z= 179 (M+H)+。
(参考例8)1-(二氟甲基)-1H-咪唑-2-甲酸乙酯的合成：
[化学式29]
向1H-咪唑-2-甲酸乙酯(1.00g，7.14mmol)的乙腈(35mL)溶液中，在室温下添加碳酸钾(1.28g，9.28mmol)和氯二氟乙酸钠(1.31g，8.56mmol)，在60℃下进行24小时搅拌。进一步，在室温下添加碳酸钾(0.640g，4.63mmol)和氯二氟乙酸钠(0.660g，4.33mmol)，在80℃下进行8小时搅拌。将反应液冷却至室温，向反应液中添加蒸馏水，用乙酸乙酯萃取。将有机层用10%氯化钠水溶液洗涤后，用无水硫酸钠干燥，过滤，将滤液减压浓缩。将残留物用快速柱色谱(硅胶，己烷/乙酸乙酯)提纯，以无色油状物的形式得到1-(二氟甲基)-1H-咪唑-2-甲酸乙酯(0.838g，4.41mmol，62%)。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.46 (3H, t, J=7.2 Hz), 4.47 (2H, q, J=7.2Hz), 7.28 (1H, s), 7.53 (1H, d, J=1.6 Hz), 8.16 (1H, t, J=60.8 Hz)。
(参考例9)1-甲基-1H-咪唑-2-甲酸乙酯的合成：
[化学式30]
向1-甲基-1H-咪唑(1.00g，12.2mmol)的乙腈(4.0mL)溶液中，在0℃下添加三乙基胺(3.40mL，24.4mmol)、氯甲酸乙酯(2.34mL，24.4mmol)，将反应液在室温下搅拌16小时。将反应液用硅藻土过滤，将滤液减压浓缩。将残留物用快速柱色谱(硅胶，己烷/乙酸乙酯)提纯，以白色固体的形式得到1-甲基-1H-咪唑-2-甲酸乙酯(1.50g，9.73mmol，80%)。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.42 (3H, t, J=7.2 Hz), 4.01 (3H, s), 4.40(2H, q, J=7.2 Hz), 7.01-7.03 (1H, m), 7.13-7.15 (1H, m)。
ESI-MS: m/z= 155 (M+H)+。
(参考例10)3-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)-3-氧代丙酸乙酯的合成：
[化学式31]
向1-甲基-1H-咪唑-2-甲酸乙酯(1.50g，9.73mmol)的甲醇(15.0mL)溶液中，在室温下添加氢氧化钠水溶液(1.0N，14.6mL，14.6mmol)，将反应液在相同温度下搅拌3小时。将反应液冷却至0℃。向反应液中添加盐酸(1.0N)并中和后，减压浓缩。用甲苯共沸，添加乙醇。将析出物用硅藻土过滤，将滤液减压浓缩。将所得粗产物溶解于乙腈(7.0mL)中，在室温下添加羰基二咪唑(1.54g，9.52mmol)，将反应液在相同温度下搅拌2.5小时搅拌(反应液A)。另外，将氯化镁(0.997g，10.5mmol)溶解于乙腈(7.0mL)中，在室温下添加丙二酸乙酯钾盐(1.70g，9.99mmol)、三乙基胺(2.98mL，21.4mmol)，将反应液在相同温度下搅拌2.5小时(反应液B)。将反应液A在室温下添加至反应液B中，将反应液在80℃下搅拌2小时。将反应液冷却至室温。向反应液中添加盐酸(1.0N)后，用乙酸乙酯萃取。将有机层用10%氯化钠水溶液洗涤后，用无水硫酸钠干燥，过滤，将滤液减压浓缩。将残留物用快速柱色谱(硅胶，己烷/乙酸乙酯)提纯，以白色固体的形式得到3-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)-3-氧代丙酸乙酯(0.721g，3.67mmol，38%)。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.27 (3H, t, J=7.2 Hz), 4.01 (3H, s), 4.13(2H, s), 4.21 (2H, q, J=7.2 Hz), 7.05-7.07 (1H, m), 7.15-7.17 (1H, m)。
ESI-MS: m/z= 197 (M+H)+。
(参考例11)1-(4-(乙基甲基氨基)哌啶-1-基)-3-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)丙-1,3-二酮的合成：
[化学式32]
向3-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)-3-氧代丙酸乙酯(0.150g，0.765mmol)的甲苯(0.38mL)溶液中，在室温下添加粗4-乙基甲基氨基哌啶(0.130g，0.917mmol)，将反应液在110℃下进行10小时搅拌。将反应液减压浓缩。将残留物用快速柱色谱(NH硅胶，氯仿/甲醇)提纯，以无色油状物的形式得到1-(4-(乙基甲基氨基)哌啶-1-基)-3-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)丙-1,3-二酮(0.191g，0.653mmol，85%)。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.06 (3H, t, J=7.2 Hz), 1.40-1.70 (2H, m),1.76-1.85 (2H, m), 2.25 (3H, s), 2.48-2.67 (4H, m), 3.03-3.13 (1H, m), 3.82-3.90 (1H, m), 4.01 (3H, s), 4.15-4.30 (2H, m), 4.62-4.70 (1H, m), 7.03-7.05(1H, m), 7.13-7.15 (1H, m)。
ESI-MS: m/z= 293 (M+H)+。
(参考例12)1-(4-(二乙基氨基)哌啶-1-基)-3-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)丙-1,3-二酮的合成：
[化学式33]
向3-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)-3-氧代丙酸乙酯(0.150g，0.765mmol)的甲苯(0.38mL)溶液中，在室温下添加粗4-二乙基氨基哌啶(0.143g，0.917mmol)，将反应液在110℃下搅拌10小时。将反应液减压浓缩。将残留物用快速柱色谱(NH硅胶，氯仿/甲醇)提纯，以无色油状物的形式得到1-(4-(二乙基氨基)哌啶-1-基)-3-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)丙-1,3-二酮(0.0750g，0.245mmol，32%)。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.02 (6H, t, J=6.8 Hz), 1.37-1.58 (2H, m),1.73-1.98 (2H, m), 2.48-2.78 (6H, m), 3.01-3.11 (1H, m), 3.80-3.88 (1H, m),4.00 (3H, s), 4.14-4.28 (2H, m), 4.60-4.70 (1H, m), 7.03-7.05 (1H, m), 7.12-7.14 (1H, m)。
ESI-MS: m/z= 307 (M+H)+。
(参考例13)1-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)-3-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)丙-1,3-二酮的合成：
[化学式34]
向3-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)-3-氧代丙酸乙酯(0.200g，1.02mmol)的甲苯(0.46mL)溶液中，在室温下添加4-(1-甲基哌嗪-4-基)哌啶(0.170g，0.927mmol)，将反应液在110℃下搅拌16小时。将反应液减压浓缩。将残留物用快速柱色谱(NH硅胶，氯仿/甲醇)提纯，以无色油状物的形式得到1-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)-3-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)丙-1,3-二酮(0.290g，0.870mmol，94%)。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.38-1.60 (2H, m), 1.82-1.90 (2H, m), 1.95-2.10 (1H, m), 2.27 (3H, s), 2.36-2.68 (9H, m), 3.02-3.12 (1H, m), 3.79-3.88(1H, m), 3.98 (3H, s), 4.13-4.28 (2H, m), 4.57-4.90 (1H, m), 7.02-7.04 (1H,m), 7.11-7.13 (1H, m)。
ESI-MS: m/z= 334 (M+H)+。
(参考例14)(R)-1-(3-(二甲基氨基)哌啶-1-基)-3-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)丙-1,3-二酮的合成：
[化学式35]
向3-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)-3-氧代丙酸乙酯(0.200g，1.02mmol)中，在室温下添加粗(R)-3-二甲基氨基哌啶盐酸盐(0.186g，0.927mmol)和二异丙基乙基胺(0.809mL，4.63mmol)，将反应液在110℃下搅拌12小时。将反应液减压浓缩。将残留物用快速柱色谱(NH硅胶，氯仿/甲醇)提纯，以无色油状物的形式得到(R)-1-(3-(二甲基氨基)哌啶-1-基)-3-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)丙-1,3-二酮(0.140g，0.503mmol，54%)。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.35-1.85 (2H, m), 1.97-2.07 (1H, m), 2.16-2.38 (7H, m), 2.42-2.68 (1H, m), 2.87-3.05 (1H, m), 3.63-3.76 (1H, m), 3.84-4.02 (4H, m), 4.12-4.32 (2H, m), 4.53-4.70 (1H, m), 7.03-7.05 (1H, m), 7.13-7.15 (1H, m)。
ESI-MS: m/z= 279 (M+H)+。
(参考例15)(R)-1-(3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基)-3-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)丙-1,3-二酮的合成：
[化学式36]
向3-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)-3-氧代丙酸乙酯(0.200g，1.02mmol)中，在室温下添加(R)-3-二甲基氨基吡咯烷(0.106g，0.927mmol)，将反应液在110℃下进行6小时搅拌。将反应液减压浓缩。将残留物用快速柱色谱(NH硅胶，氯仿/甲醇)提纯，以无色油状物的形式得到(R)-1-(3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基)-3-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)丙-1,3-二酮(0.220g，0.832mmol，90%)。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.62-2.22 (6H, m), 1.85-1.98 (1H, m), 2.07-2.22 (1H, m), 2.65-2.87 (1H, m), 3.18-3.90 (4H, m), 4.00 (3H, s), 4.12-4.16(2H, m), 7.03-7.05 (1H, m), 7.12-7.14 (1H, m)。
ESI-MS: m/z= 265 (M+H)+。
(参考例16)1-(4-(二甲基氨基)哌啶-1-基)-3-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)丙-1,3-二酮的合成：
[化学式37]
向1-(4-(二甲基氨基)哌啶-1-基)乙酮(1.00g，5.87mmol)的四氢呋喃(20mL)溶液中，在-78℃下滴加二异丙基氨基化锂的四氢呋喃溶液(2.0M，7.05mL，14.1mmol)，在相同温度下搅拌1小时。向反应液中，在相同温度下添加1-甲基-1H-咪唑-2-甲酸乙酯(1.09g，7.05mmol)的四氢呋喃溶液(9.0mL)，搅拌1小时后，在0℃下进一步搅拌1小时。向反应液中，依次添加饱和氯化铵水溶液、碳酸钾水溶液，用氯仿萃取。将有机层用10%氯化钠水溶液洗涤后，用无水硫酸钠干燥，过滤，将滤液减压浓缩。将残留物用快速柱色谱(NH硅胶，己烷/乙酸乙酯)提纯，以无色油状物的形式得到1-(4-(二甲基氨基)哌啶-1-基)-3-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)丙-1,3-二酮(0.990g，3.56mmol，61%)。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.32-1.5 (2H, m), 1.80-1.94 (2H, m), 2.22-41 (7H, m), 2.60-2.70 (1H, m), 3.03-3.13 (1H, m), 3.80-3.89 (1H, m), 4.01(3H, s), 4.23 (2H, dd, J=15.6, 36.8 Hz), 4.55-4.67 (1H, m), 7.05 (1H, s),7.14 (1H, s)。
ESI-MS: m/z= 279 (M+H)+。
(参考例17)1-(1-(二氟甲基)-1H-咪唑-2-基)-3-(4-(二甲基氨基)哌啶-1-基)丙-1,3-二酮的合成：
[化学式38]
向1-(4-(二甲基氨基)哌啶-1-基)乙酮(0.310g，1.82mmol)的四氢呋喃(6.0mL)溶液中，在-78℃下滴加二异丙基氨基化锂的四氢呋喃溶液(2.0M，2.19mL，4.37mmol)，在相同温度下搅拌1小时。向反应液中，在相同温度下添加1-(二氟甲基)-1H-咪唑-2-甲酸乙酯(0.415g，2.19mmol)的四氢呋喃溶液(3.0mL)，搅拌1小时后，在0℃下进一步搅拌1小时。向反应液中，依次添加饱和氯化铵水溶液、碳酸钾水溶液，用氯仿萃取。将有机层用10%氯化钠水溶液洗涤后，用无水硫酸钠干燥，过滤，将滤液减压浓缩。将残留物用快速柱色谱(NH硅胶，己烷/乙酸乙酯)提纯，以黄色油状物的形式得到1-(1-(二氟甲基)-1H-咪唑-2-基)-3-(4-(二甲基氨基)哌啶-1-基)丙-1,3-二酮(0.311g，0.989mmol，54%)。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.38-1.58 (2H, m), 1.80-1.94 (2H, m), 2.05(6H, s), 2.31-2.42 (1H, m), 2.63-2.72 (1H, m), 3.08-3.18 (1H, m), 3.79-3.86(1H, m), 4.22 (2H, dd, J=15.6, 24.6 Hz), 4.55-4.62 (1H, m), 7.27 (1H, s),7.55 (1H, s), 8.08 (1H, t, J=60.8 Hz)。
ESI-MS: m/z= 315 (M+H)+。
(实施例1)1-(4-(乙基甲基氨基)哌啶-1-基)-3-羟基-3-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)丙-1-酮的合成：
[化学式39]
向1-(4-(乙基甲基氨基)哌啶-1-基)-3-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)丙-1,3-二酮(0.160g，0.547mmol)的甲醇(2.7mL)溶液中，在室温下添加硼氢化钠(0.0220g，0.582mmol)，将反应液在相同温度下搅拌3小时。向反应液中添加饱和碳酸氢钠水溶液，减压浓缩。向残留物中添加蒸馏水，用氯仿萃取。将有机层用10%氯化钠水溶液洗涤后，用无水硫酸钠干燥，过滤，将滤液减压浓缩。将残留物用快速柱色谱(NH硅胶，氯仿/甲醇)提纯，以无色油状物的形式得到1-(4-(乙基甲基氨基)哌啶-1-基)-3-羟基-3-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)丙-1-酮(0.0699g，0.237mmol，43%)(以下称为实施例1的化合物)。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.02-1.10 (3H, m), 1.35-1.58 (2H, m), 1.78-1.88 (2H, m), 2.23-2.25 (3H, m), 2.56-2.67 (4H, m), 2.98-3.09 (2H, m), 3.13-3.23 (1H, m), 3.77 (3H, s), 4.00-4.10 (1H, m), 4.60-4.74 (2H, m), 5.18-5.25(1H, m), 6.85-6.87 (1H, m), 6.92-6.94 (1H, m)。
ESI-MS: m/z= 295 (M+H)+。
(实施例2)1-(4-(二乙基氨基)哌啶-1-基)-3-羟基-3-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)丙-1-酮的合成：
[化学式40]
向1-(4-(二乙基氨基)哌啶-1-基)-3-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)丙-1,3-二酮(0.0800g，0.261mmol)的甲醇(1.3mL)溶液中，在室温下添加硼氢化钠(0.0109g，0.287mmol)，将反应液在相同温度下搅拌3小时。向反应液中添加饱和碳酸氢钠水溶液，减压浓缩。向残留物中添加蒸馏水，用氯仿萃取。将有机层用10%氯化钠水溶液洗涤后，用无水硫酸钠干燥，过滤，将滤液减压浓缩。将残留物用快速柱色谱(NH硅胶，氯仿/甲醇)提纯，以无色油状物的形式得到1-(4-(二乙基氨基)哌啶-1-基)-3-羟基-3-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)丙-1-酮(0.0561g，0.182mmol，70%)(以下称为实施例2的化合物)。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 0.94 (6H, t, J=6.8 Hz), 1.05-1.75 (5H,m), 2.42-3.10 (8H, m), 3.64 (3H, s), 3.93-4.02 (1H, m), 4.32-4.43 (1H, m),5.00-5.08 (1H, m), 5.34-5.42 (1H, m), 6.69-6.71 (1H, m), 7.01-7.03 (1H, m)。
ESI-MS: m/z= 309 (M+H)+。
(实施例3)3-羟基-3-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)-1-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)丙-1-酮的合成：
[化学式41]
向1-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)-3-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)丙-1,3-二酮(0.290g，0.870mmol)的甲醇(4.4mL)溶液中，在室温下添加硼氢化钠(0.0360g，0.957mmol)，将反应液在相同温度下搅拌3小时。向反应液中添加饱和碳酸氢钠水溶液，减压浓缩。向残留物中添加蒸馏水，用氯仿萃取。将有机层用10%氯化钠水溶液洗涤后，用无水硫酸钠干燥，过滤，将滤液减压浓缩。将残留物用快速柱色谱(NH硅胶，氯仿/甲醇)提纯，以无色油状物的形式得到3-羟基-3-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)-1-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)丙-1-酮(0.140g，0.417mmol，48%)(以下称为实施例3的化合物)。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 1.45-1.66 (4H, m), 1.87-1.95 (2H, m),2.26-2.30(3H, s), 2.38-2.70 (8H, m), 2.98-3.23 (3H, m), 3.77 (3H, s), 4.00-4.10 (1H, m), 4.60-4.70 (2H, m), 5.17-5.25 (1H, m), 6.85-6.88 (1H, m), 6.92-6.95 (1H, m)。
ESI-MS: m/z= 336 (M+H)+。
(实施例4)1-((R)-3-(3-(二甲基氨基)哌啶-1-基)-3-羟基-3-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)丙-1-酮的合成：
[化学式42]
向(R)-1-(3-(二甲基氨基)哌啶-1-基)-3-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)丙-1,3-二酮(0.140g，0.503mmol)的乙醇(2.5mL)溶液中，在室温下添加硼氢化钠(0.0210g，0.553mmol)，将反应液在相同温度下搅拌3小时。向反应液中添加饱和碳酸氢钠水溶液，减压浓缩。向残留物中添加蒸馏水，用氯仿萃取。将有机层用10%氯化钠水溶液洗涤后，用无水硫酸钠干燥，过滤，将滤液减压浓缩。将残留物用快速柱色谱(NH硅胶，氯仿/甲醇)提纯，以无色油状物的形式得到1-((R)-3-(3-(二甲基氨基)哌啶-1-基)-3-羟基-3-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)丙-1-酮(0.120g，0.428mmol，85%)(以下称为实施例4的化合物)。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 1.33-1.43 (1H, m), 1.57-1.90 (1H, m),2.14-2.24 (6H, m), 2.45-2.54 (4H, m), 2.75-3.06 (3H, m), 3.63-4.40 (5H, m),4.99-5.08 (1H, m), 5.32-5.42 (1H, m), 6.70-6.73 (1H, m), 7.01-7.03 (1H, m)。
ESI-MS: m/z= 281 (M+H)+。
(实施例5)1-((R)-3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基)-3-羟基-3-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)丙-1-酮的合成：
[化学式43]
向(R)-1-(3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基)-3-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)丙-1,3-二酮(0.220g，0.832mmol)的乙醇(4.2mL)溶液中，在室温下添加硼氢化钠(0.0350g，0.916mmol)，将反应液在相同温度下搅拌3小时。向反应液中添加饱和碳酸氢钠水溶液，减压浓缩。向残留物中添加蒸馏水，用氯仿萃取。将有机层用10%氯化钠水溶液洗涤后，用无水硫酸钠干燥，过滤，将滤液减压浓缩。将残留物用快速柱色谱(硅胶，氯仿/甲醇)提纯，以无色油状物的形式得到1-((R)-3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基)-3-羟基-3-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)丙-1-酮(0.209g，0.785mmol，94%)(以下称为实施例5的化合物)。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 1.50-1.78 (1H, m), 1.93-2.18 (7H, m),2.60-2.95 (3H, m), 3.05-3.80 (7H, m), 4.98-5.07 (1H, m), 5.38-5.43 (1H, m),6.71-6.73 (1H, m), 7.02-7.04 (1H, m)。
ESI-MS: m/z= 267 (M+H)+。
(实施例6)1-(4-(二甲基氨基)哌啶-1-基)-3-羟基-3-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)丙-1-酮的合成：
[化学式44]
向1-(4-(二甲基氨基)哌啶-1-基)乙酮(0.0500g，0.294mmol)的四氢呋喃(0.8mL)溶液中，在-78℃下滴加二异丙基氨基化锂的四氢呋喃溶液(2.0M，0.162mL，0.323mmol)，在相同温度下搅拌1小时。向反应液中，在相同温度下添加1-甲基-1H-咪唑-2-甲醛(0.0390g，0.352mmol)的四氢呋喃溶液(0.4mL)，搅拌1小时后，在0℃下进一步搅拌1小时。向反应液中，依次添加饱和氯化铵水溶液、碳酸钾水溶液，用氯仿萃取。将有机层用10%氯化钠水溶液洗涤后，用无水硫酸钠干燥，过滤，将滤液减压浓缩。将残留物用快速柱色谱(硅胶，氯仿/甲醇)提纯，以无色油状物的形式得到1-(4-(二甲基氨基)哌啶-1-基)-3-羟基-3-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)丙-1-酮(0.0220g，0.0785mmol，27%)。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.32-1.53 (2H, m), 1.82-1.92 (2H, m), 2.27-2.41 (7H, m), 2.60-2.72 (1H, m), 2.98-3.23 (3H, m), 3.77 (3H, s), 3.99-4.08(1H, m), 4.58-4.82 (2H, m), 5.18-5.26 (1H, m), 6.86 (1H, s), 6.93 (1H, s)。
ESI-MS: m/z= 281 (M+H)+。
(实施例7)1-(4-(二甲基氨基)哌啶-1-基)-3-羟基-3-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)丙-1-酮盐酸盐的合成
[化学式45]
向1-(4-(二甲基氨基)哌啶-1-基)-3-羟基-3-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)丙-1-酮(0.0220g，0.0785mmol)的水(0.156mL)溶液中，在0℃下添加盐酸(1.0N，0.086mL，0.086mmol)，将反应液在室温下搅拌15小时。将反应液减压浓缩，在室温下干燥后，以白色固体的形式得到1-(4-(二甲基氨基)哌啶-1-基)-3-羟基-3-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)丙-1-酮盐酸盐(0.0220g，0.0623mmol，79%)(以下称为实施例7的化合物)。
1H-NMR (400 MHz, D2O) δ: 1,40-1.70 (2H, m), 1.98-2.10 (2H, m), 2.55-2.68 (1H,m), 2.72-2.77 (7H, m), 2.95-3.13 (3H, m), 3.36-3.45 (1H, m), 3.76(3H, s), 3.97-4.06 (1H, m), 4.38-4.48 (1H, m), 6.40-6.47 (1H, m), 7.24-7.28(2H, m)。
ESI-MS: m/z= 281 (M+H)+。
(实施例8)1-(4-(二甲基氨基)哌啶-1-基)-3-(1-乙基-1H-咪唑-2-基)-3-羟基丙-1-酮的合成：
[化学式46]
向1-(4-(二甲基氨基)哌啶-1-基)乙酮(0.300g，1.76mmol)的四氢呋喃(6.0mL)溶液中，在-78℃下滴加二异丙基氨基化锂的四氢呋喃溶液(2.0M，0.969mL，1.94mmol)，在相同温度下搅拌1小时。向反应液中，在相同温度下添加1-乙基-1H-咪唑-2-甲醛(0.262g，2.12mmol)的四氢呋喃溶液(2.8mL)，搅拌1小时后，在0℃下进一步搅拌1小时。向反应液中，依次添加饱和氯化铵水溶液、碳酸钾水溶液，用氯仿萃取。将有机层用10%氯化钠水溶液洗涤后，用无水硫酸钠干燥，过滤，将滤液减压浓缩。将残留物用快速柱色谱(NH硅胶，氯仿/甲醇)提纯，以无色油状物的形式得到1-(4-(二甲基氨基)哌啶-1-基)-3-(1-乙基-1H-咪唑-2-基)-3-羟基丙-1-酮(0.221g，0.751mmol，43%)(以下称为实施例8的化合物)。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 1.04-1.21 (1H, m), 1.32 (4H, t, J=7.2Hz), 1.62-1.80 (2H, m), 2.15 (6H, s), 2.24-2.35 (1H, m), 2.42-2.59 (1H, m),2.76-2.88 (1H, m), 2.95-3.13 (2H, m), 3.90-4.08 (3H, m), 4.27-4.35 (1H, m),5.00-5.10 (1H, m), 5.38-5.42 (1H, m), 6.74 (1H, s), 7.10 (s, 1H)。
ESI-MS: m/z= 295 (M+H)+。
(实施例9)1-(4-(二甲基氨基)哌啶-1-基)-3-羟基-3-(1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-咪唑-2-基)丙-1-酮的合成：
[化学式47]
向1-(4-(二甲基氨基)哌啶-1-基)乙酮(0.267g，1.57mmol)的四氢呋喃(6.0mL)溶液中，在-78℃下滴加二异丙基氨基化锂的四氢呋喃溶液(2.0M，0.862mL，1.72mmol)，在相同温度下搅拌1小时。向反应液中，在相同温度下添加1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-咪唑-2-甲醛(0.335g，1.88mmol)的四氢呋喃溶液(1.9mL)，搅拌1小时后，在0℃下进一步搅拌1小时。向反应液中，依次添加饱和氯化铵水溶液、碳酸钾水溶液，用氯仿萃取。将有机层用10%氯化钠水溶液洗涤后，用无水硫酸钠干燥，过滤，将滤液减压浓缩。将残留物用快速柱色谱(NH硅胶，氯仿/甲醇)提纯，以无色油状物的形式得到1-(4-(二甲基氨基)哌啶-1-基)-3-羟基-3-(1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-咪唑-2-基)丙-1-酮(0.192g，0.551mmol，35%)(以下称为实施例9的化合物)。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 1.10-1.41 (2H, m), 1.64-1.80 (2H, m),2.16 (6H, s), 2.25-2.37 (1H, m), 2.47-2.60 (1H, m), 2.80-3.12 (3H, m), 3.90-4.00 (1H, m), 4.29-4.39 (1H, m), 5.00-5.18 (3H, m), 5.60-5.68 (1H, m), 6.85(1H, s), 7.17 (s, 1H)。
ESI-MS: m/z= 349 (M+H)+。
(实施例10)3-(1-(二氟甲基)-1H-咪唑-2-基)-1-(4-(二甲基氨基)哌啶-1-基)-3-羟基丙-1-酮的合成：
[化学式48]
向1-(1-(二氟甲基)-1H-咪唑-2-基)-3-(4-(二甲基氨基)哌啶-1-基)丙-1,3-二酮(0.310g，0.986mmol)的甲醇(10mL)溶液中，在室温下添加硼氢化钠(0.0560g，1.48mmol)，将反应液在相同温度下搅拌3小时。向反应液中添加饱和碳酸氢钠水溶液，减压浓缩。向残留物中添加蒸馏水，用氯仿萃取。将有机层用10%氯化钠水溶液洗涤后，用无水硫酸钠干燥，过滤，将滤液减压浓缩。将残留物用快速柱色谱(NH硅胶，氯仿/甲醇)提纯，以黄色油状物的形式得到3-(1-(二氟甲基)-1H-咪唑-2-基)-1-(4-(二甲基氨基)哌啶-1-基)-3-羟基丙-1-酮(0.202g，0.639mmol，65%)(以下称为实施例10的化合物)。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.08-1.40 (2H, m), 1.64-1.80 (2H, m), 2.17(6H, s), 2.25-2.35 (1H, m), 2.49-2.62 (1H, m), 2.80-3.12 (3H, m), 3.88-3.97(1H, m), 4.28-4.37 (1H, m), 5.18-5.26 (1H, m), 5.83 (1H, d, J=6.8 Hz), 6.95(1H, s), 7.51 (1H, s), 7.93 (1H, t, J=60.0 Hz)。
ESI-MS: m/z= 317 (M+H)+。
(实施例11)(S)-1-(4-(二甲基氨基)哌啶-1-基)-3-羟基-3-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)丙-1-酮的合成：
[化学式49]
将1-(4-(二甲基氨基)哌啶-1-基)-3-羟基-3-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)丙-1-酮(3.32g)通过HPLC提纯进行光学拆分，将洗脱液减压浓缩。将残留物用快速柱色谱(NH硅胶，氯仿/甲醇)提纯，以白色固体的形式得到(S)-1-(4-(二甲基氨基)哌啶-1-基)-3-羟基-3-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)丙-1-酮(0.467g，>99%ee)(以下称为实施例11的化合物)。
HPLC保持时间：8.4分钟；机器：株式会社岛津制作所制LC-10ADvp***；柱：CHIRALCEL OZ-H，4.6×250mm(株式会社Daicel制)；溶剂：含0.01%乙二胺的甲醇(v/v)；流量：0.5mL/分钟；检测方法：UV220nm；柱温度：40℃。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.32-1.53 (2H, m), 1.82-1.92 (2H, m), 2.27-2.41 (7H, m), 2.60-2.72 (1H, m), 2.98-3.23 (3H, m), 3.77 (3H, s), 3.99-4.08(1H, m), 4.58-4.82 (2H, m), 5.18-5.26 (1H, m), 6.86 (1H, s), 6.93 (1H, s)。
ESI-MS: m/z= 281 (M+H)+。
(实施例12)乙酸3-(4-(二甲基氨基)哌啶-1-基)-1-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)-3-氧代丙酯的合成：
[化学式50]
向1-(4-(二甲基氨基)哌啶-1-基)-3-羟基-3-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)丙-1-酮(0.120g，0.428mmol)的二氯甲烷(2.1mL)溶液中，在0℃下添加吡啶(0.042mL，0.51mmol)、乙酸酐(0.042mL，0.51mmol)，将反应液在室温下搅拌2小时。进一步，在室温下添加乙酸酐(0.020mL，0.24mmol)，将反应液在相同温度下搅拌1小时。向反应液中添加饱和碳酸氢钠水溶液，用氯仿萃取。将有机层用10%氯化钠水溶液洗涤后，用无水硫酸钠干燥，过滤，将滤液减压浓缩。将残留物用快速柱色谱(NH硅胶，氯仿/甲醇)提纯，以无色油状物的形式得到乙酸3-(4-(二甲基氨基)哌啶-1-基)-1-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)-3-氧代丙酯(0.114g，0.353mmol，82%)(以下称为实施例12的化合物)。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.08-1.47 (2H, m), 1.68-1.92 (2H, m), 2.04(3H, dd, J=2.4 Hz), 2.21-2.38 (7H, m), 2.47-2.60 (1H, m), 2.96-3.14 (2H, m),3.35-3.43 (1H, m), 3.83 (3H, d, J=4.0 Hz), 3.89-4.00 (1H, m), 4.45-4.53 (1H,m), 6.21-6.29 (1H, m), 6.79 (1H, m), 6.98 (1H, m)。
ESI-MS: m/z= 323 (M+H)+。
(实施例13)戊酸3-(4-(二甲基氨基)哌啶-1-基)-1-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)-3-氧代丙酯的合成：
[化学式51]
向1-(4-(二甲基氨基)哌啶-1-基)-3-羟基-3-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)丙-1-酮(0.200g，0.713mmol)的二氯甲烷(3.5mL)溶液中，在室温下添加吡啶(0.069mL，0.86mmol)、戊酰氯(0.093mL，0.79mmol)，将反应液在相同温度下搅拌16小时。向反应液中，添加饱和氯化铵水溶液，用氯仿萃取。将有机层用10%氯化钠水溶液洗涤后，用无水硫酸钠干燥，过滤，将滤液减压浓缩。将残留物用快速柱色谱(NH硅胶，氯仿/甲醇)提纯，以无色油状物的形式得到戊酸3-(4-(二甲基氨基)哌啶-1-基)-1-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)-3-氧代丙酯(0.101g，0.277mmol，39%)(以下称为实施例13的化合物)。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 0.77-0.85 (3H, m), 0.98-1.33 (4H, m),1.41-1.50(2H, m), 1.60-1.79 (2H, m), 2.11-2.15 (6H, m), 2.20-2.33 (3H, m),2.89-3.02 (2H, m), 3.22-3.34 (2H, m), 3.65 (3H, s), 3.84-3.92 (1H, m), 4.18-4.26 (1H, m), 6.10-6.15 (1H, m), 6.77-6.82 (1H, m), 7.05-7.10 (1H, m)。
ESI-MS: m/z= 365 (M+H)+。
下述比较例中，从国际公开第2013/147160号(专利文献4)中记载的咪唑衍生物中，选择1-(4-(二甲基氨基)哌啶-1-基)-3-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)丙-1-酮盐酸盐(比较例1的化合物)、1-(4-(二甲基氨基)哌啶-1-基)-3-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)丙-1-酮硫酸盐一水合物(比较例2的化合物)、1-(4-(二甲基氨基)哌啶-1-基)-3-(1-乙基-1H-咪唑-2-基)丙-1-酮盐酸盐(比较例3的化合物)、1-(4-(二甲基氨基)哌啶-1-基)-3-(1-丙基-1H-咪唑-2-基)丙-1-酮盐酸盐(比较例4的化合物)、1-(4-(二甲基氨基)哌啶-1-基)-3-(1-丁基-1H-咪唑-2-基)丙-1-酮盐酸盐(比较例5的化合物)和1-(4-(二甲基氨基)哌啶-1-基)-3-(1-异丙基-1H-咪唑-2-基)丙-1-酮盐酸盐(比较例6的化合物)作为适合的比较化合物。
针对比较例1~6的化合物，以与国际公开第2013/147160号(专利文献4)的记载相同的方式，通过下述方法制备。
(参考例18)1-丙基-1H-咪唑的合成：
[化学式52]
向咪唑(1.37g，20.1mmol)的四氢呋喃(50.0mL)溶液中，在室温下添加氢化钠(55%、0.966g，22.1mmol)。将反应液在相同温度下搅拌1小时后，在室温下添加1-溴丙烷(5.48mL，60.3mmol)。将反应液在相同温度下进行16小时搅拌。将反应液用硅藻土过滤，用四氢呋喃洗涤后，将滤液和洗涤液减压浓缩。将残留物用快速柱色谱(硅胶，氯仿/甲醇)提纯，以无色油状物的形式得到1-丙基咪唑(2.07g，18.8mmol，93%)。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 0.93 (3H, t, J=7.2 Hz), 1.81 (2H, td, J=7.2, 14.4 Hz), 3.90 (2H, t, J=7.2 Hz), 6.91 (1H, s), 7.06 (1H, s), 7.46 (1H,s)。
(参考例19)1-丙基-1H-咪唑-2-甲醛的合成：
[化学式53]
将1-丙基-1H-咪唑(1.67g，15.2mmol)的四氢呋喃(30.4mL)溶液冷却至-78℃。向反应液中，在-78℃下添加正丁基锂(1.62M 正己烷溶液，10.3mL，16.7mmol)。将反应液在相同温度下搅拌1小时后，在-78℃下添加N,N-二甲基甲酰胺(1.41mL，18.2mmol)。将反应液在相同温度下搅拌1小时后，升温至室温。向反应液中，添加饱和氯化铵水溶液后，添加乙酸乙酯。将有机层用10%氯化钠水溶液洗涤后，用无水硫酸钠干燥，过滤，将滤液减压浓缩。将残留物用快速柱色谱(硅胶，正己烷/乙酸乙酯)提纯，以无色油状物的形式得到1-丙基-1H-咪唑-2-甲醛(0.492g，3.56mmol，24%)。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 0.91-0.95 (3H, m), 1.79-1.84 (2H, m), 4.34-4.38 (2H, m), 7.15 (1H, s), 7.28 (1H, s), 9.82 (1H, s)。
ESI-MS: m/z= 139 (M+H)+。
(参考例20)1-丁基-1H-咪唑-2-甲醛的合成：
[化学式54]
将1-丁基-1H-咪唑(1.00g，8.05mmol)的四氢呋喃(16.1mL)溶液冷却至-78℃。向反应液中，在-78℃下添加正丁基锂(1.62M 正己烷溶液，5.5mL，8.86mmol)。将反应液在相同温度下搅拌1小时后，在-78℃下添加N,N-二甲基甲酰胺(0.75mL，9.66mmol)。将反应液在相同温度下搅拌1小时后，升温至室温。向反应液中，添加饱和氯化铵水溶液后，添加乙酸乙酯。将有机层用10%氯化钠水溶液洗涤后，用无水硫酸钠干燥，过滤，将滤液减压浓缩。将残留物用快速柱色谱(硅胶，正己烷/乙酸乙酯)提纯，以无色油状物的形式得到1-丁基-1H-咪唑-2-甲醛(1.02g，6.70mmol，83%)。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 0.95 (3H, t, J=7.2 Hz), 1.33 (2H, td, J=7.2, 14.8 Hz), 1.75-1.78 (2H, m), 4.34 (2H, t, J=7.2 Hz), 7.15 (1H, s), 7.28(1H, s), 9.81 (1H, s)。
ESI-MS: m/z= 153 (M+H)+。
(参考例21)1-异丙基-1H-咪唑-2-甲醛的合成：
[化学式55]
向1H-咪唑-2-甲醛(0.500g，5.20mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(5.2mL)溶液中，在室温下添加碳酸钾(0.863g，6.24mmol)和2-碘丙烷(0.614mL，6.24mmol)，在60℃下进行4小时搅拌。将反应液冷却至室温，向反应液中添加乙酸乙酯和蒸馏水。将有机层用10%氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤，将滤液减压浓缩。将残留物用快速柱色谱(硅胶，正己烷/乙酸乙酯)提纯，以无色油状物的形式得到1-异丙基-1H-咪唑-2-甲醛(0.355g，2.57mmol，49%)。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.48 (3H, d, J=6.4 Hz), 1.48 (3H, d, J=6.4Hz), 5.48 (1H, quint, J=6.4 Hz), 7.30 (1H, s), 7.33 (1H, s), 9.83 (1H, s)。
ESI-MS: m/z= 139 (M+H)+。
(参考例22)(E)-3-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)丙烯酸甲酯的合成：
[化学式56]
向1-甲基-1H-咪唑-2-甲醛(10.0g，90.8mmol)的二氯甲烷(240mL)溶液中，在室温下添加(三苯基膦叉基)乙酸甲酯(33.4g，99.9mmol)，搅拌16小时后，减压浓缩。将残留物用己烷/二氯甲烷=19/1的混合溶剂洗涤，将洗涤液浓缩。将残留物用硅胶柱色谱(己烷/乙酸乙酯)提纯，以白色固体的形式得到(E)-3-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)丙烯酸甲酯(11.9g，71.6mmol，79%)。
1H-NMR(400 MHz, CDCl3) δ: 3.76 (3H, s), 3.81 (3H, s), 6.82 (1H, d, J=15.6 Hz), 6.98 (1H, brs), 7.16 (1H, brs), 7.53 (1H, d, J=15.6Hz)。
ESI-MS: m/z= 167 (M+H)+。
(参考例23)(E)-3-(1-乙基-1H-咪唑-2-基)丙烯酸甲酯的合成：
[化学式57]
向1-乙基-1H-咪唑-2-甲醛(1.17g，9.42mmol)的二氯甲烷(28.3mL)溶液中，在室温下添加(三苯基膦叉基)乙酸甲酯(3.15g，9.42mmol)，搅拌16小时后，减压浓缩。将残留物用己烷/二氯甲烷=20/1的混合溶剂洗涤，将洗涤液浓缩。将残留物用快速柱色谱(硅胶，己烷/乙酸乙酯)提纯，以白色固体的形式得到(E)-3-(1-乙基-1H-咪唑-2-基)丙烯酸甲酯(0.670g，3.72mmol，39%)。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.45 (3H, t, J=7.6 Hz), 3.81(3H ,s), 4.10(2H, dd, J=7.6, 14.8 Hz), 6.85 (1H, d, J=15.2 Hz), 7.03 (1H, brs), 7.17 (1H,brs), 7.52 (1H, d, J=15.2 Hz)。
ESI-MS: m/z= 181 (M+H)+。
(参考例24)(E)-3-(1-丙基-1H-咪唑-2-基)丙烯酸甲酯的合成：
[化学式58]
向1-丙基-1H-咪唑-2-甲醛(0.492g，3.56mmol)的二氯甲烷(10.0mL)溶液中，在室温下添加(三苯基膦叉基)乙酸甲酯(1.31g，3.92mmol)，搅拌16小时后，减压浓缩。将残留物用己烷/二氯甲烷=19/1的混合溶剂洗涤，将洗涤液浓缩。将残留物用快速柱色谱(硅胶，己烷/乙酸乙酯)提纯，以白色固体的形式得到(E)-3-(1-丙基-1H-咪唑-2-基)丙烯酸甲酯(0.520g，2.68mmol，75%)。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 0.94 (3H, t, J=7.2 Hz), 1.75-1.85 (2H, m),3.81(3H ,s), 4.00 (2H, t, J=7.2 Hz), 6.85 (1H, d, J=15.6 Hz), 7.00 (1H, brs),7.16 (1H, brs), 7.50 (1H, d, J=15.6 Hz)。
ESI-MS: m/z= 195 (M+H)+。
(参考例25)(E)-3-(1-丁基-1H-咪唑-2-基)丙烯酸甲酯的合成：
[化学式59]
向1-丁基-1H-咪唑-2-甲醛(1.02g，6.70mmol)的二氯甲烷(18.0mL)溶液中，在室温下添加(三苯基膦叉基)乙酸甲酯(2.47g，7.37mmol)，搅拌16小时后，减压浓缩。将残留物用己烷/二氯甲烷=19/1的混合溶剂洗涤，将洗涤液浓缩。将残留物用快速柱色谱(硅胶，己烷/乙酸乙酯)提纯，以白色固体的形式得到(E)-3-(1-丁基-1H-咪唑-2-基)丙烯酸甲酯(1.23g，5.91mmol，88%)。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 0.95 (3H, t, J=7.2 Hz), 1.28-1.40 (2H, m),1.70-1.80 (2H, m), 3.81 (3H, s), 4.03 (2H, t, J=7.2 Hz), 6.84 (1H, d, J=15.2Hz), 7.00 (1H, brs), 7.16 (1H, brs), 7.50 (1H, d, J=15.2 Hz)。
ESI-MS: m/z= 209 (M+H)+。
(参考例26)(E)-3-(1-异丙基-1H-咪唑-2-基)丙烯酸甲酯的合成：
[化学式60]
向1-异丙基-1H-咪唑-2-甲醛(0.350mg，2.53mmol)的二氯甲烷(7.59mL)溶液中，在室温下添加(三苯基膦叉基)乙酸甲酯(0.932g，2.79mmol)，搅拌16小时后，减压浓缩。将残留物用己烷/二氯甲烷=20/1的混合溶剂洗涤，将洗涤液浓缩。将残留物用快速柱色谱(硅胶，己烷/乙酸乙酯)提纯，以白色固体的形式得到(E)-3-(1-异丙基-1H-咪唑-2-基)丙烯酸甲酯(0.362g，1.86mmol，74%)。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.50 (3H, d, J=6.4 Hz), 1.50 (3H, d, J=6.4Hz), 3.81 (3H, s), 4.62 (1H, quint, J=6.4 Hz), 6.87 (1H, d, J=15.6 Hz), 7.10(1H, brs), 7.18 (1H, brs), 7.56 (1H, d, J=15.6 Hz)。
ESI-MS: m/z= 195 (M+H)+。
(参考例27)1-(4-(二甲基氨基)哌啶-1-基)-3-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)丙-1-酮的合成：
[化学式61]
向(E)-3-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)丙烯酸甲酯(0.180g，1.08mmol)的乙醇(4.0mL)溶液中，在室温下添加钯-碳(10%wet，15mg)，在氢气氛围下，搅拌4小时。将反应液用硅藻土过滤，将滤液减压浓缩。向所得残留物中，在室温下添加甲醇(1.0mL)，使其溶解，冷却至0℃。向反应液中，在0℃下添加氢氧化钠水溶液(1.0N，1.19mL，1.19mmol)，在室温下搅拌2小时后，减压浓缩。向所得残留物中，在室温下添加氯仿(10.0mL)，使其溶解。向反应液中，在室温下添加二异丙基乙基胺(0.568mL，3.25mmol)、HBTU(0.616g，1.63mmol)和4-(二甲基氨基)哌啶(0.125g，0.975mmol)，将反应液在相同温度下搅拌16小时。向反应液中，添加饱和碳酸氢钠水溶液，用氯仿萃取。将有机层用10%氯化钠水溶液洗涤后，用无水硫酸钠干燥，过滤，将滤液减压浓缩。将残留物用快速柱色谱(NH硅胶，氯仿/甲醇)提纯，以无色油状物的形式得到1-(4-(二甲基氨基)哌啶-1-基)-3-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)丙-1-酮(0.179g，0.68mmol，63%)。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.29-1.43 (2H, m), 1.80-1.88 (2H, m), 2.27(6H, s), 2.29-2.38 (1H, m), 2.54-2.63 (1H, m), 2.88-3.04 (5H, m), 3.62 (3H,s), 3.98-4.05 (1H, m), 4.57-4.65 (1H, m), 6.79 (1H, d, J=1.2 Hz), 6.91 (1H,d, J=1.2 Hz)。
ESI-MS: m/z= 265 (M+H)+。
(参考例28)1-(4-(二甲基氨基)哌啶-1-基)-3-(1-乙基-1H-咪唑-2-基)丙-1-酮的合成：
[化学式62]
向(E)-3-(1-乙基-1H-咪唑-2-基)丙烯酸甲酯(0.670g，3.71mmol)的甲醇(14.8mL)溶液中，在室温下添加钯-碳(10%wet，65mg)，在氢气氛围下，搅拌16小时。将反应液用硅藻土过滤，将滤液减压浓缩。向所得残留物中，在室温下添加甲醇(3.70mL)，使其溶解，冷却至0℃。向反应液中，在0℃下添加氢氧化钠水溶液(1.0N，4.07mL，4.07mmol)，在室温下搅拌16小时后，减压浓缩。向所得残留物中，在室温下添加氯仿(37.0mL)，使其溶解。向反应液中，在室温下添加二异丙基乙基胺(1.94mL，11.1mmol)、HBTU(2.10g，5.54mmol)和4-(二甲基氨基)哌啶(0.427g，3.33mmol)，将反应液在相同温度下搅拌16小时。向反应液中，添加饱和碳酸氢钠水溶液，用氯仿萃取。将有机层用10%氯化钠水溶液洗涤后，用无水硫酸钠干燥，过滤，将滤液减压浓缩。将残留物用快速柱色谱(NH硅胶，氯仿/甲醇)提纯，以无色油状物的形式得到1-(4-(二甲基氨基)哌啶-1-基)-3-(1-乙基-1H-咪唑-2-基)丙-1-酮(0.365g，1.31mmol，35%)。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.32-1.40 (5H, m), 1.83-1.87 (2H, m), 2.27(6H, s), 2.31-2.37 (1H, m), 2.56-2.63 (1H, m), 2.93-2.98 (5H, m), 3.93-4.04(3H, m), 4.01-4.04 (1H, m), 6.84 (1H, d, J=1.6 Hz),6.94 (1H, d, J=1.6 Hz)。
ESI-MS: m/z= 279 (M+H)+。
(参考例29)1-(4-(二甲基氨基)哌啶-1-基)-3-(1-丙基-1H-咪唑-2-基)丙-1-酮的合成：
[化学式63]
向(E)-3-(1-丙基-1H-咪唑-2-基)丙烯酸甲酯(260mg，1.34mmol)的甲醇(5.0mL)溶液中，在室温下添加钯-碳(10%wet，19mg)，在氢气氛围下，搅拌4小时后，将反应液用硅藻土过滤，将滤液减压浓缩。向所得残留物中，在室温下添加甲醇(1.50mL)，使其溶解，冷却至0℃。向反应液中，在0℃下添加氢氧化钠水溶液(1.0N，1.47mL，1.47mmol)，在室温下搅拌4小时后，减压浓缩。向所得残留物中，在室温下添加氯仿(16.0mL)，使其溶解。向反应液中，在室温下添加二异丙基乙基胺(0.863mL，4.94mmol)、HBTU(0.937g，2.47mmol)和4-(二甲基氨基)哌啶(0.190g，1.48mmol)，将反应液在相同温度下搅拌16小时。向反应液中，添加饱和碳酸氢钠水溶液，用氯仿萃取。将有机层用10%氯化钠水溶液洗涤后，用无水硫酸钠干燥，过滤，将滤液减压浓缩。将残留物用快速柱色谱(NH硅胶，氯仿/甲醇)提纯，以无色油状物的形式得到1-(4-(二甲基氨基)哌啶-1-基)-3-(1-丙基-1H-咪唑-2-基)丙-1-酮(110mg，0.376mmol，28%)。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 0.93 (3H, t, J=7.2Hz), 1.30-1.43 (2H, m),1.71-1.88 (4H, m), 2.27 (6H, s), 2.28-2.39 (1H, m), 2.55-2.64 (1H, m), 2.90-3.05 (5H, m), 3.86 (2H, t, J=7.2 Hz), 4.00-4.09 (1H, m), 4.58-4.66 (1H, m),6.82 (1H, d, J=1.6 Hz),6.93 (1H, d, J=1.6 Hz)。
ESI-MS: m/z= 293 (M+H)+。
(参考例30)1-(4-(二甲基氨基)哌啶-1-基)-3-(1-丁基-1H-咪唑-2-基)丙-1-酮的合成：
[化学式64]
向(E)-3-(1-丁基-1H-咪唑-2-基)丙烯酸甲酯(260mg，1.25mmol)的乙醇(5.0mL)溶液中，在室温下添加钯-碳(10%wet，19mg)，在氢气氛围下，搅拌4小时后，将反应液用硅藻土过滤，将滤液减压浓缩。向所得残留物中，在室温下添加甲醇(1.5mL)，使其溶解，冷却至0℃。向反应液中，在0℃下添加氢氧化钠水溶液(1.0N，1.47mL，1.47mmol)，在室温下搅拌4小时后，减压浓缩。向所得残留物中，在室温下添加氯仿(15.0mL)，使其溶解。向反应液中，在室温下添加二异丙基乙基胺(0.801mL，4.59mmol)、HBTU(0.870g，2.29mmol)和4-(二甲基氨基)哌啶(0.176g，1.38mmol)，将反应液在相同温度下搅拌16小时。向反应液中，添加饱和碳酸氢钠水溶液，用氯仿萃取。将有机层用10%氯化钠水溶液洗涤后，用无水硫酸钠干燥，过滤，将滤液减压浓缩。将残留物用快速柱色谱(NH硅胶，氯仿/甲醇)提纯，以无色油状物的形式得到1-(4-(二甲基氨基)哌啶-1-基)-3-(1-丁基-1H-咪唑-2-基)丙-1-酮(120mg，0.392mmol，31%)。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 0.93 (3H, t, J=7.2 Hz),1.29-1.43 (4H,m),1.65-1.74 (2H, m), 1.78-1.88 (2H, m), 2.25-2.37 (7H, m), 2.54-2.64 (1H, m),2.88-3.04 (5H, m), 3.88 (2H, t, J=7.2 Hz), 3.98-4.06 (1H, m), 4.56-4.66 (1H,m), 6.81 (1H, brs), 6.92 (1H, brs)。
ESI-MS: m/z= 307 (M+H)+。
(参考例31)1-(4-(二甲基氨基)哌啶-1-基)-3-(1-异丙基-1H-咪唑-2-基)丙-1-酮的合成：
[化学式65]
向(E)-3-(1-异丙基-1H-咪唑-2-基)丙烯酸甲酯(362mg，1.86mmol)的甲醇(7.46mL)溶液中，在室温下添加钯-碳(10%wet，36mg)，在氢气氛围下，搅拌16小时后，将反应液用硅藻土过滤，将滤液减压浓缩。向所得残留物中，在室温下添加甲醇(1.86mL)，使其溶解，冷却至0℃。向反应液中，在0℃下添加氢氧化钠水溶液(1.0N，2.05mL，2.05mmol)，在室温下搅拌16小时后，减压浓缩。向所得残留物中，在室温下添加氯仿(18.6mL)，使其溶解。向反应液中，在室温下添加二异丙基乙基胺(0.976mL，5.59mmol)、HBTU(1.06g，2.80mmol)和4-(二甲基氨基)哌啶(0.215g，1.68mmol)，将反应液在相同温度下搅拌16小时。向反应液中，添加饱和碳酸氢钠水溶液，用氯仿萃取。将有机层用10%氯化钠水溶液洗涤后，用无水硫酸钠干燥，过滤，将滤液减压浓缩。将残留物用快速柱色谱(NH硅胶，氯仿/甲醇)提纯，以无色油状物的形式得到1-(4-(二甲基氨基)哌啶-1-基)-3-(1-异丙基-1H-咪唑-2-基)丙-1-酮(335mg，1.15mmol，62%)。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.32-1.42 (8H, m), 1.83-1.86 (2H, m), 2.27-2.34 (7H, m), 2.57-2.64 (1H, m), 2.96-3.02 (5H, m), 4.03-4.06 (1H, m), 4.42-4.49 (1H, m), 4.61-4.64 (1H, m), 6.91 (1H, brs), 6.95 (1H, brs)。
ESI-MS: m/z= 293 (M+H)+。
(比较例1)1-(4-(二甲基氨基)哌啶-1-基)-3-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)丙-1-酮盐酸盐的合成：
[化学式66]
向1-(4-(二甲基氨基)哌啶-1-基)-3-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)丙-1-酮(1.50g，5.67mmol)的二乙基醚(60.0mL)溶液中，在0℃下添加氯化氢的二氧杂环己烷溶液(4.0M，3.69mL，14.8mmol)。将反应液在相同温度下1小时搅拌后，在室温下搅拌30分钟。滤取所析出的白色固体，用二乙基醚(100mL)洗涤，在室温下干燥36小时后，以白色固体的形式得到1-(4-(二甲基氨基)哌啶-1-基)-3-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)丙-1-酮盐酸盐(1.41g，4.18mmol，74%)(以下称为比较例1的化合物)。
1H-NMR (400 MHz, D2O) δ: 1.53-1.80 (2H, m), 2.12-2.23 (2H, m), 2.68-2.80 (1H, m), 2.88 (6H, s), 3.01-3.08 (2H, m), 3.15-3.26 (3H, m), 3.47-3.58(1H, m), 3.84 (3H, s), 4.08-4.16 (1H, m), 4.50-4.59 (1H, m), 7.29-7.33 (2H,m)。
ESI-MS; 以1-(4-(二甲基氨基)哌啶-1-基)-3-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)丙-1-酮计: m/z= 265 (M+H)+。
(比较例2)1-(4-(二甲基氨基)哌啶-1-基)-3-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)丙-1-酮硫酸盐一水合物的合成：
[化学式67]
向1-(4-(二甲基氨基)哌啶-1-基)-3-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)丙-1-酮(6.72g，25.4mmol)的DMSO(100mL)溶液中，在80℃下添加浓硫酸(2.49g，25.4mmol)、水(1.83g，102mmol)和1-(4-(二甲基氨基)哌啶-1-基)-3-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)丙-1-酮硫酸盐一水合物的籽晶(50mg，0.13mmol)。将反应液在相同温度下搅拌2.5小时、在50℃下搅拌2.5小时、在室温下搅拌15小时。滤取所析出的白色固体，依次用DMSO(20mL)和甲乙酮(40mL)洗涤，在室温下干燥后，以白色晶体的形式得到1-(4-(二甲基氨基)哌啶-1-基)-3-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)丙-1-酮硫酸盐一水合物(8.42g，22.1mmol，87%)(以下称为比较例2的化合物)。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 1.36 (1H, m), 1.58 (1H, m), 1.95 (2H,br), 2.44-2.57 (1H, m), 2.65 (6H, s), 2.74-2.88 (4H, m), 3.00 (1H, t, J=12.0Hz), 3.22 (1H, m), 3.61 (3H, s), 4.02 (1H, d, J=14.0 Hz), 4.47 (1H, d, J=12.8Hz), 6.87 (1H, d, J=1.2 Hz), 7.11 (1H, d, J=1.2 Hz)。
ESI-MS; 以1-(4-(二甲基氨基)哌啶-1-基)-3-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)丙-1-酮计: m/z= 265 (M+H)+。
(比较例3)1-(4-(二甲基氨基)哌啶-1-基)-3-(1-乙基-1H-咪唑-2-基)丙-1-酮盐酸盐的合成：
[化学式68]
向1-(4-(二甲基氨基)哌啶-1-基)-3-(1-乙基-1H-咪唑-2-基)丙-1-酮(0.271g，0.973mmol)的二乙基醚(19.5mL)溶液中，在0℃下添加氯化氢的二乙基醚溶液(2.0N，1.07mL，2.14mmol)。将反应液在相同温度下1小时搅拌后，在室温下搅拌30分钟。滤取所析出的白色固体，用二乙基醚(58.5mL)洗涤，在室温下干燥36小时后，以白色固体的形式得到1-(4-(二甲基氨基)哌啶-1-基)-3-(1-乙基-1H-咪唑-2-基)丙-1-酮盐酸盐(0.283g，0.806mmol，83%)(以下称为比较例3的化合物)。
1H-NMR (400 MHz, D2O) δ: 1.32 (3H, t, J=7.2 Hz), 1.45 (1H, ddd, J=4.4,12.4, 24.4), 1.58 (1H, ddd, J=4.4, 12.4, 24.4), 1.99-2.07 (2H, m), 2.56-2.63(1H, m), 2.73 (6H, s), 2.90-2.93 (2H, m), 3.03-3.13 (3H, m), 3.35-3.41 (1H,m), 3.96-3.99 (1H, m), 4.06 (2H, d, J=7.2 Hz),4.38-4.42 (1H, m), 7.18 (1H, d,J=2.4 Hz),7.26 (1H, d, J=2.4 Hz)。
ESI-MS: 以1-(4-(二甲基氨基)哌啶-1-基)-3-(1-乙基-1H-咪唑-2-基)丙-1-酮计： m/z= 279 (M+H)+。
(比较例4)1-(4-(二甲基氨基)哌啶-1-基)-3-(1-丙基-1H-咪唑-2-基)丙-1-酮盐酸盐的合成：
[化学式69]
向1-(4-(二甲基氨基)哌啶-1-基)-3-(1-丙基-1H-咪唑-2-基)丙-1-酮(0.110g，0.376mmol)的二乙基醚(4.00mL)溶液中，在0℃下添加氯化氢的二氧杂环己烷溶液(4.0M，0.245mL，0.978mmol)。将反应液在相同温度下1小时搅拌后，在室温下搅拌30分钟。滤取所析出的白色固体，用二乙基醚(7.00mL)洗涤，在室温下干燥36小时后，以白色固体的形式得到1-(4-(二甲基氨基)哌啶-1-基)-3-(1-丙基-1H-咪唑-2-基)丙-1-酮盐酸盐(0.105g，0.287mmol，76%)(以下称为比较例4的化合物)。
1H-NMR (400 MHz, D2O) δ: 0.93 (3H, t, J=7.2 Hz), 1.50-1.80 (2H, m),1.81-1.92 (2H, m), 2.10-2.23 (2H, m), 2.68-2.78 (1H, m), 2.86 (6H, s), 3.02-3.08 (2H, m), 3.15-3.28 (3H, m), 3.45-3.57 (1H, m), 4.08-4.16 (3H, m), 4.50-4.58 (1H, m), 7.32 (1H, brs), 7.38 (1H, brs)。
ESI-MS; 以1-(4-(二甲基氨基)哌啶-1-基)-3-(1-丙基-1H-咪唑-2-基)丙-1-酮计: m/z= 293 (M+H)+。
(比较例5)1-(4-(二甲基氨基)哌啶-1-基)-3-(1-丁基-1H-咪唑-2-基)丙-1-酮盐酸盐的合成：
[化学式70]
向1-(4-(二甲基氨基)哌啶-1-基)-3-(1-丁基-1H-咪唑-2-基)丙-1-酮(0.120g，0.392mmol)的二乙基醚(4.00mL)溶液中，在0℃下添加氯化氢的二氧杂环己烷溶液(4.0M，0.255mL，1.02mmol)。将反应液在相同温度下1小时搅拌后，在室温下搅拌30分钟。滤取所析出的白色固体，用二乙基醚(7.00mL)洗涤，在室温下干燥36小时后，以白色固体的形式得到1-(4-(二甲基氨基)哌啶-1-基)-3-(1-丁基-1H-咪唑-2-基)丙-1-酮盐酸盐(0.136g，0.358mmol，91%)(以下称为比较例5的化合物)。
1H-NMR (400 MHz, D2O) δ: 0.93 (3H, t, J=6.8 Hz), 1.30-1.40 (2H, m),1.52-1.86 (4H, m), 2.10-2.22 (2H, m), 2.68-2.78 (1H, m), 2.86 (6H, s), 3.02-3.08 (2H, m), 3.15-3.27 (3H, m), 3.47-3.57 (1H, m), 4.06-4.18 (3H, m), 4.49-4.57 (1H, m), 7.32 (1H, d, J=2.0 Hz), 7.38 (1H, d, J=2.0 Hz)。
ESI-MS: 以1-(4-(二甲基氨基)哌啶-1-基)-3-(1-丁基-1H-咪唑-2-基)丙-1-酮计： m/z= 307 (M+H)+。
(比较例6)1-(4-(二甲基氨基)哌啶-1-基)-3-(1-异丙基-1H-咪唑-2-基)丙-1-酮盐酸盐的合成：
[化学式71]
向1-(4-(二甲基氨基)哌啶-1-基)-3-(1-异丙基-1H-咪唑-2-基)丙-1-酮(0.283g，0.967mmol)的二乙基醚(19.3mL)溶液中，在0℃下添加氯化氢的二乙基醚溶液(2.0N，1.06mL，2.13mmol)。将反应液在相同温度下1小时搅拌后，在室温下搅拌30分钟。滤取所析出的白色固体，用二乙基醚(58.5mL)洗涤，在室温下干燥36小时后，以白色固体的形式得到1-(4-(二甲基氨基)哌啶-1-基)-3-(1-异丙基-1H-咪唑-2-基)丙-1-酮盐酸盐(0.313g，0.806mmol，92%)(以下称为比较例6的化合物)。
1H-NMR (400 MHz, D2O) δ: 1.36-1.63 (8H, m), 2.00-2.08 (2H, m), 2.58-2.74 (1H, m), 2.74 (6H, s), 2.91-2.94 (2H, m), 3.04-3.16 (3H, m), 3.36-3.44(1H, m), 3.97-4.01 (1H, m), 4.39-4.42 (1H, m), 4.57-4.65 (1H, m), 7.21 (1H,d, J=2.0 Hz),7.37 (1H, d, J=2.0 Hz)。
ESI-MS: 以1-(4-(二甲基氨基)哌啶-1-基)-3-(1-异丙基-1H-咪唑-2-基)丙-1-酮计： m/z= 293 (M+H)+。
(实施例14)对小鼠坐骨神经部分结扎模型的效果：
使用能够评价神经性疼痛的小鼠坐骨神经部分结扎模型(Seltzer模型)，研究环状胺衍生物(I)或其药理学上可允许的盐的镇痛作用。
作为环状胺衍生物(I)或其药理学上可允许的盐，将实施例1、2、3、4、5、7、8、9、10、11、12或13的化合物用于评价。
1.实验方法：
小鼠坐骨神经部分结扎模型按照Seltzer等人的方法(Malmberg等人，Pain，1998年，第76卷，页215-222)而制作。
将Slc：ICR小鼠(5周龄，雄性；Japan SLC, Inc.)或Crl：CD1(ICR)小鼠(5周龄、雄性；CHARLES RIVER LABORATORIES JAPAN, INC.)用戊巴比妥钠(70mg/kg，腹腔内给药)麻醉，使右侧后肢大腿部的坐骨神经露出，在实体显微镜下使用8-0的丝绸纱(夏目制作所)以仅半周的强度对坐骨神经进行三重结扎，将所得到的组记作坐骨神经部分结扎组，将仅使坐骨神经露出而未结扎的组记作伪手术组。
神经性疼痛的评价(以下称为von Frey试验)在设置于网上的测定用亚克力制笼(夏目制作所或SHINANO SEISAKUSHO)内使小鼠驯化最低1小时后，使用施加0.16g的压力的丝(North Coast Medical或neuroscience)，以3秒的间隔重复进行3次对右侧后肢的足底将丝按压3秒的机械性触觉刺激，对施加机械性触觉刺激时的逃避行动的强度进行评分(0：无反应，1：对刺激有缓慢而轻微的逃避行动；2：不伴有畏缩(使足迅速地连续抖动的行动)、舔舐(舔舐足部的行动)的对刺激的迅速的逃避行动；3：伴有畏缩或舔舐的迅速的逃避行动)，将其3次的评分总计值(以下称为总评分)作为疼痛的指标。
坐骨神经结扎手术7天后，将实施例1、2、3、4、5、7、8、9、10、11、12或13的化合物(实施例1、2、3、4、5、8、10和13的化合物分别为10mg/kg，实施例7的化合物为0.01~1mg/kg，实施例9的化合物为0.01~10mg/kg，实施例11的化合物为0.001~0.1mg/kg，实施例12的化合物为0.01~1mg/kg)或作为阳性对照的普瑞巴林(10mg/kg；Bosche Scientific)溶解于蒸馏水中并对坐骨神经部分结扎组的小鼠经口给药。坐骨神经部分结扎组的小鼠中，将给药实施例1、2、3、4、5、7、8、9、10、11、12或13的化合物的组记作“坐骨神经部分结扎+实施例1的化合物”组、“坐骨神经部分结扎+实施例2的化合物”组、“坐骨神经部分结扎+实施例3的化合物”组、“坐骨神经部分结扎+实施例4的化合物”组、“坐骨神经部分结扎+实施例5的化合物”组、“坐骨神经部分结扎+实施例7的化合物”组、“坐骨神经部分结扎+实施例8的化合物”组、“坐骨神经部分结扎+实施例9的化合物”组、“坐骨神经部分结扎+实施例10的化合物”组、“坐骨神经部分结扎+实施例11的化合物”组、“坐骨神经部分结扎+实施例12的化合物”组、“坐骨神经部分结扎+实施例13的化合物”组，将给药普瑞巴林的组记作“坐骨神经部分结扎+普瑞巴林”组。此外，将对坐骨神经部分结扎组的小鼠经口给药蒸馏水的组记作“坐骨神经部分结扎+蒸馏水”组，将对伪手术组的小鼠经口给药蒸馏水的组记作“伪手术+蒸馏水”组。
von Frey试验在受试化合物的经口给药前(pre值)、经口给药1小时后、2小时后和3小时后实施。
2.结果：
结果示于图1~12。图中，纵轴示出von Frey试验的总评分(平均值±标准误差；图1~12的n=5~6)，数值越高，则表示疼痛越强。横轴示出受试化合物给药后的时间(hr)。药效评价以各个测定时间的“坐骨神经部分结扎+蒸馏水”组(图中的“坐骨神经部分结扎+蒸馏水”)作为对照，通过非配对的2组的Welch检验或Shirley-Williams检验来进行统计处理。图中的§标记或#标记表示在与“坐骨神经部分结扎+蒸馏水”组的对比中是统计学显著的(§：Welch检验(p＜0.05)、或#：Shirley-Williams检验(p＜0.025))。
根据von Frey试验的结果，实施例1、2、3、4、5、7、8、9、10、11、12或13的化合物的经口给药(图中的“坐骨神经部分结扎+实施例1、2、3、4、5、7、8、9、10、11、12或13的化合物”)与作为阳性对照的普瑞巴林(图中的“坐骨神经部分结扎+普瑞巴林”)同样地，显示出统计学显著的镇痛作用。
由该结果可明确，环状胺衍生物(I)或其药理学上可允许的盐显示出对神经性疼痛的强的镇痛作用。
(比较例7)对小鼠坐骨神经部分结扎模型的效果：
使用能够评价神经性疼痛的小鼠坐骨神经部分结扎模型(Seltzer模型)，研究比较例1、3、4、5和6的化合物的镇痛作用。
1.实验方法：
小鼠坐骨神经部分结扎模型按照Seltzer等人的方法(Malmberg等人，Pain，1998年，第76卷，页215-222)而制作。
将Slc：ICR小鼠(5周龄，雄性；Japan SLC, Inc.)用戊巴比妥钠(70mg/kg，腹腔内给药)麻醉，使右侧后肢大腿部的坐骨神经露出，在实体显微镜下使用8-0的丝绸纱(夏目制作所)以仅半周的强度对坐骨神经进行三重结扎，将所得到的组记作坐骨神经部分结扎组，将仅使坐骨神经露出而不结扎的组记作伪手术组。
神经性疼痛的评价(以下称为von Frey试验)在设置于网上的测定用亚克力制笼(夏目制作所或SHINANO SEISAKUSHO)内使小鼠驯化最低2小时后，使用施加0.16g的压力的丝(North Coast Medical)，以3秒的间隔重复进行3次对右侧后肢的足底将丝按压3秒的机械性触觉刺激，对施加机械性触觉刺激时的逃避行动的强度进行评分(0：无反应，1：对刺激有缓慢而轻微的逃避行动；2：不伴有畏缩(使足迅速地连续抖动的行动)、舔舐(舔舐足部的行动)的对刺激的迅速的逃避行动；3：伴有畏缩或舔舐的迅速的逃避行动)，将其3次的评分总计值(以下称为总评分)作为疼痛的指标。
坐骨神经结扎手术7天后，将比较例1、3、4、5或6的化合物(比较例1的化合物为0.01~1mg/kg，并且比较例3~6的化合物分别为10mg/kg)或作为阳性对照的普瑞巴林(10mg/kg；Bosche Scientific)溶解于蒸馏水中并对坐骨神经部分结扎组的小鼠经口给药。坐骨神经部分结扎组的小鼠中，将给药比较例1、3、4、5或6的化合物的组分别记作“坐骨神经部分结扎+比较例1的化合物”组、“坐骨神经部分结扎+比较例3的化合物”、“坐骨神经部分结扎+比较例4的化合物”组、“坐骨神经部分结扎+比较例5的化合物”组、“坐骨神经部分结扎+比较例6的化合物”组，将给药普瑞巴林的组记作“坐骨神经部分结扎+普瑞巴林”组。此外，将对坐骨神经部分结扎组的小鼠经口给药蒸馏水的组记作“坐骨神经部分结扎+蒸馏水”组，将对伪手术组的小鼠经口给药蒸馏水的组记作“伪手术+蒸馏水”组。
von Frey试验在受试化合物的经口给药前(pre值)、经口给药1小时后、2小时后和3小时后实施。
2.结果：
将比较例1的化合物的结果示于图14左侧，将比较例3、4、5或6的化合物的结果示于图15左侧。此外，作为对比，将图10(实施例14)中记载的实施例11的化合物的效果示于图14和15的右侧。
图14和15左侧中，纵轴示出von Frey试验的总评分(平均值±标准误差，n=4~5)，数值越高，则表示疼痛越强。横轴示出受试化合物给药后的时间(hr)。比较例1、3、4、5或6的化合物的药效评价以各个测定时间的“坐骨神经部分结扎+蒸馏水”组(图14和15左侧中的“坐骨神经部分结扎+蒸馏水”)作为对照，通过多组的非配对t检验(利用Dunnett进行补正)来进行统计处理。图14和15左侧中的‡印表示在与“坐骨神经部分结扎+蒸馏水”组的对比中是统计学显著的(‡：p＜0.05)。
根据von Frey试验的结果，比较例1、3、4、5或6的化合物的经口给药(图14和15中的“坐骨神经部分结扎+比较例1、3、4、5或6的化合物”)与作为阳性对照的普瑞巴林(图中的“坐骨神经部分结扎+普瑞巴林”)同样地，显示出统计学显著的镇痛作用。
然而，比较例1的化合物从0.01mg/kg的剂量开始显示出统计学显著的镇痛作用，但存在经口给药1小时后最强、2小时和3小时后其镇痛作用减弱的倾向。比较例3、4、5或6的化合物也同样地，存在经口给药1小时后最强、2小时和3小时后其镇痛作用减弱的倾向。另一方面，实施例11的化合物从0.001mg/kg这一极低的剂量开始显示出统计学显著的镇痛作用，并且其镇痛作用持续至经口给药后2小时。进一步，实施例11的化合物的0.1mg/kg下的镇痛作用持续至经口给药后3小时。应予说明，针对图6中记载的实施例7的化合物、图8中记载的实施例9的化合物和图11中记载的实施例12的化合物，确认了镇痛作用的持续。因此可明确，环状胺衍生物(I)或其药理学上可允许的盐与国际公开第2013/147160号(专利文献4)中记载的咪唑衍生物相比，对神经性疼痛显示出更持久的镇痛作用。
(实施例15)对大鼠纤维肌痛症模型的效果：
使用能够评价纤维肌痛症的大鼠纤维肌痛症模型，研究环状胺衍生物(I)或其药理学上可允许的盐的镇痛作用。
作为环状胺衍生物(I)或其药理学上可允许的盐，将实施例11的化合物用于评价。
1.实验方法：
为了制作在纤维肌痛症的基础研究中常规广泛使用的纤维肌痛症模型大鼠(Sluka等人，Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics，2002年，第302卷，页1146-1150；Nagakura等人，Pain，2009年，第146卷，页26-33；Sluka等人，Pain，2009年，第146卷，页3-4)，将pH调整为4.0的酸性生理食盐溶液100μL向处于持续吸入异氟烷的麻醉下的Crl：CD(SD)大鼠(6~7周龄，雄性；CHARLES RIVER LABORATORIES JAPAN, INC.)的右侧后肢腓肠肌进行2次(以酸性生理食盐溶液的初次给药日作为第1天，在第1天和第6天分别进行1次)肌肉内注射，在调节为室内温度为21~25℃、室内湿度为40~70%的饲养室中，在自由摄食·摄水的同时进行饲养。此外，替代酸性生理食盐溶液，将生理食盐溶液以同样的方式进行肌肉内注射并饲养，将所得纤维肌痛症未发病的大鼠(图13的“生理食盐溶液+蒸馏水”组)用于实验。
在从酸性生理食盐溶液的初次给药日起第7天，测定各大鼠的触诱发痛，将50%反应阈值(右侧后肢和左侧后肢的平均值)达到2g以上且6g以下的大鼠筛选为纤维肌痛症发病的纤维肌痛症模型大鼠，用于下述给药实验。应予说明，触诱发痛的测定按照公知文献(Chaplan等人，Journal of Neuroscience Methods，1994年，第53卷，页55-63)所述的方法，使用von Frey丝(North Coast Medical)来进行。
将以这样的方式得到的纤维肌痛症模型大鼠以50%反应阈值(右侧后肢和左侧后肢的平均值)在组间达到均等的方式进行分组，在从酸性生理食盐溶液的初次给药日起第7天，向纤维肌痛症模型大鼠给药受试化合物。
将实施例11的化合物(0.1~10mg/kg)溶解于蒸馏水中并对纤维肌痛症模型大鼠经口给药(图13中的“酸性生理食盐溶液+实施例11的化合物”)。作为阳性对照，将普瑞巴林(10mg/kg；KEMPROTEC)溶解于蒸馏水中并经口给药(图13中的“酸性生理食盐溶液+普瑞巴林”)。作为对照，对纤维肌痛症模型大鼠经口给药蒸馏水(图13中的“酸性生理食盐溶液+蒸馏水”)。此外，对纤维肌痛症未发病的大鼠经口给药蒸馏水(图13中的“生理食盐溶液+蒸馏水”)。经口给药1小时后和3小时后，测定各大鼠的触诱发痛，由此评价镇痛作用。此时，将在从酸性生理食盐液的初次给药日起第7天的受试化合物经口给药前的触诱发痛测定中的50%反应阈值的值记作pre值（给药前值）。
2.结果：
结果示于图13。图中，纵轴示出50%反应阈值(右侧后肢和左侧后肢的平均值)(g)(平均值±标准误差，n=5~6)，数值越高则表示纤维肌痛症模型大鼠中所观察到的触诱发痛越得到改善。
图13示出实施例11的化合物的经口给药的结果。图的横轴示出实施例11的化合物的经口给药前(pre值)和从经口给药起的经过时间(hr)。图中的†印或♯印显示出以各个测定时间的“酸性生理食盐溶液+蒸馏水”组(图中的“酸性生理食盐溶液+蒸馏水”)作为对照而进行非配对的t检验或Williams检验的结果是统计学显著的(†：t检验(p＜0.05)、或♯：Williams检验(p＜0.025))。
经口给药实施例11的化合物的组(图13中的“酸性生理食盐溶液+实施例11的化合物”与作为阳性对照的经口给药普瑞巴林的组(图13中的“酸性生理食盐溶液+普瑞巴林”)同样地，在纤维肌痛症模型大鼠中观察到的触诱发痛与“酸性生理食盐溶液+蒸馏水”组相比得到统计学显著的改善。
由这些结果可明确，环状胺衍生物(I)或其药理学上可允许的盐对纤维肌痛症有效。
(比较例8)对大鼠纤维肌痛症模型的效果：
使用能够评价纤维肌痛症的大鼠纤维肌痛症模型，研究比较例1的化合物的镇痛作用。
1.实验方法：
为了制作在纤维肌痛症的基础研究中常规广泛使用的纤维肌痛症模型大鼠(Sluka等人，Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics，2002年，第302卷，页1146-50；Nagakura等人，Pain，2009年，第146卷，页26-33；Sluka等人，Pain，2009年，第146卷，页3-4)，将pH调整为4.0的酸性生理食盐溶液100μL向处于持续吸入异氟烷的麻醉下的Slc：SD大鼠(6~7周龄，雄性；Japan SLC, Inc.)的右侧后肢腓肠肌进行2次(以酸性生理食盐溶液的初次给药日作为第1天，在第1天和第6天分别进行1次)肌肉内注射，在调节为室内温度为21~25℃、室内湿度为40~70%的饲养室中，在自由摄食·摄水的同时进行饲养。此外，替代酸性生理食盐溶液，将生理食盐溶液以同样的方式进行肌肉内注射并饲养，将所得纤维肌痛症未发病的大鼠(图16左侧的“生理食盐溶液+蒸馏水”组)用于实验。
在从酸性生理食盐溶液的初次给药日起第7天，测定各大鼠的触诱发痛，将50%反应阈值(右侧后肢和左侧后肢的平均值)达到6g以下的大鼠筛选为纤维肌痛症发病的纤维肌痛症模型大鼠，用于下述给药实验。应予说明，触诱发痛的测定按照公知文献(Chaplan等人，Journal of Neuroscience Methods，1994年，第53卷，页55-63)所述的方法，使用vonFrey丝来进行。
将以这样的方式得到的纤维肌痛症模型大鼠以50%反应阈值在组间达到均等的方式进行分组，在从酸性生理食盐溶液的初次给药日起第7天，将比较例1的化合物(0.1~1mg/kg)或作为阳性对照的普瑞巴林(10mg/kg；Bosche Scientific公司)分别溶解于蒸馏水中并经口给药。此外，作为对照，对纤维肌痛症模型大鼠经口给药蒸馏水(图16左侧的“酸性生理食盐溶液+蒸馏水”组)。应予说明，对纤维肌痛症未发病的大鼠(“生理食盐溶液+蒸馏水”组)经口给药蒸馏水。在经口给药后第1小时、第2小时和第3小时，测定各大鼠的触诱发痛，由此评价受试化合物的镇痛作用。此时，将在从酸性生理食盐液的初次给药日起第7天的受试化合物经口给药前的触诱发痛测定中的50%反应阈值的值记作pre值（给药前值）。
2.结果：
将比较例1的化合物的结果示于图16左侧。此外，作为对比，将图13(实施例15)中记载的实施例11的化合物的效果示于图16右侧。
图16左侧中，纵轴示出50%反应阈值(g)(平均值±标准误差，n=4~6)，数值越高则表示纤维肌痛症模型大鼠中所观察到的触诱发痛越得到改善。横轴示出受试化合物的经口给药前(pre值)或从经口给药起的经过时间(hr)。图16左侧中的‡印显示出以各个测定时间的“酸性生理食盐溶液+蒸馏水”组(图16左侧中的“酸性生理食盐溶液+蒸馏水”)作为对照而进行多组的非配对t检验(利用Dunnett进行补正)的结果是统计学显著的(‡：p＜0.05)。
经口给药比较例1的化合物的组(图16左侧中的“酸性生理食盐溶液+比较例1的化合物”)与作为阳性对照的经口给药普瑞巴林的组(图16左侧中的“酸性生理食盐溶液+普瑞巴林”)同样地，在纤维肌痛症模型大鼠中观察到的触诱发痛与“酸性生理食盐溶液+蒸馏水”组相比得到统计学显著的改善。
然而，比较例1的化合物尽管显示出统计学显著的镇痛作用，但存在经口给药3小时后其镇痛作用显著减弱的倾向。另一方面，实施例11的化合物显示出统计学显著的镇痛作用，且其镇痛作用持续至经口给药后3小时。因此可明确，环状胺衍生物(I)或其药理学上可允许的盐与国际公开第2013/147160号(专利文献4)中记载的咪唑衍生物相比，对纤维肌痛症显示出更持久的镇痛作用。
(实施例16)人、猴、犬和小鼠肝微粒体中稳定性试验：
使用作为用于评价化合物对肝代谢的稳定性的体外评价而已知的肝微粒体中稳定性试验，评价环状胺衍生物(I)或其药理学上可允许的盐对人、猴、犬和小鼠的肝代谢的稳定性。
1.实验方法：
作为受试化合物，使用实施例11、比较例1或比较例6的化合物，作为肝微粒体，使用人肝微粒体(Xenotech公司)、猴肝微粒体(Xenotech公司)、犬肝微粒体(Xenotech公司)或小鼠肝微粒体(Xenotech公司)，进行实验。
肝微粒体中稳定性试验中使用的试剂以下述方式制备。将D-葡萄糖 6-磷酸二钠盐(以下称为G6P)在蒸馏水中溶解，制备100mmol/L G6P水溶液。将1000单位的来自酵母的葡萄糖 6-磷酸脱氢酶(以下称为G6PDH)在蒸馏水5mL中溶解，制备200单位/mL G6PDH水溶液。将MgCl2在蒸馏水中溶解，制备100mmol/L MgCl2水溶液。向200mmol/L K2HPO4水溶液500mL中，添加200mmol/L KH2PO4水溶液(约130mL)，将pH调整至7.4，制备200mmol/LKH2PO4/K2HPO4缓冲液pH7.4(以下称为200mmol/L PB)。将还原型β-烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸四钠盐(以下称为NADPH)在蒸馏水中溶解，制备10mmol/L NADPH水溶液。
肝微粒体中稳定性试验按照下述流程实施。首先，将表2中列举的试剂(NADPH除外)混合，制成反应用混液。将该反应用混液分别以各135μL注入至96孔管板(BMapparatus；以下称为板)的4个孔(分别承担0分钟反应用孔、30分钟反应用孔、20分钟反应用孔、10分钟反应用孔的功能)，用硅胶盖对板整体加盖，浸于37℃的水浴中10分钟，进行预培养。
预培养后，将10mmol/L NADPH水溶液15.0μL添加至30分钟反应用的孔中后对板加盖，浸于37℃的水浴中从而开始反应。从反应开始起10分钟后，将10mmol/L NADPH水溶液15.0μL添加至20分钟反应用的孔中，从反应开始起20分钟后，将10mmol/L NADPH水溶液15.0μL添加至10分钟反应用的孔中，进一步浸于37℃的水浴中从而继续反应。
从反应开始起30分钟后，将板从水浴中取出，将乙腈120μL添加至各个孔中，对板加盖后用直接混合机(Direct Mixer)搅拌10秒，其后，冰冷10分钟从而使反应停止。反应停止后，将10mmol/L NADPH水溶液15.0μL添加至0分钟反应用孔中。
[表2]
。
针对实施例11的化合物，将各孔的反应液在4℃、2500rpm下分别离心分离10分钟，对其上清液进行LC/MS/MS分析。LC/MS/MS分析条件如下所述。
<<人和小鼠肝微粒体分析用>>
[HPLC***] LC-20A/30A(岛津制作所)
[柱] Ascentis Express F5，2.7μm
5cm×2.1mm(SUPELCO公司)
[移动相] A液：0.1vol%甲酸水溶液
B液：0.1vol%甲酸乙腈
[流速] 0.7mL/分钟
[梯度程序] B液：70→30vol%。
<<猴和犬肝微粒体分析用>>
[HPLC***] Agiletnt 1200(Agiletnt公司)
[柱] CHIRALCEL OZ-3R，3μm
4.6mm×150 mm ID(DAICEL公司)
[移动相] 甲醇:2-丙醇:乙二胺=500:500:0.1
[流速] 0.5mL/分钟。
针对比较例1的化合物，将各孔的反应液在4℃、2500rpm下分别离心分离10分钟，对其上清液进行LC/MS分析。LC/MS分析条件如下所述。
<<人肝微粒体分析用>>
[HPLC***] Waters HPLC(Waters公司)
[柱] BEH C18，1.7μm
2.1mm ID×50mm(Waters公司)
[移动相] A液：10mM 碳酸氢铵水溶液(pH10)
B液：乙腈
[流速] 0.3mL/分钟
[梯度程序] B液： 1→50vol%。
<<猴和犬肝微粒体分析用>>
[HPLC***] Waters HPLC(Waters公司)
[柱] PC HILIC，3μm
2.0mm ID×50mm(资生堂)
[移动相] A液：0.1vol%甲酸水溶液
B液：乙腈
[流速] 0.55mL/分钟
[梯度程序] B液： 5→60vol%。
<<小鼠肝微粒体分析用>>
[HPLC***] Waters HPLC(Waters公司)
[柱] XBridge C18，2.5μm
2.1mm ID×50mm(Waters公司)
[移动相] A液：10mM 碳酸氢铵水溶液(pH10)
B液：乙腈
[流速] 0.3mL/分钟
[梯度程序] B液： 1→20vol%。
针对比较例6的化合物，将各孔的反应液在4℃、2500rpm下分别离心分离10分钟，对其上清液进行LC/MS/MS分析。LC/MS/MS分析条件如下所述。
<<人肝微粒体分析用>>
[HPLC***] Agiletnt 1200(Agiletnt公司)
[柱] Unison UK-Silica
50mm×3mm(Unison公司)
[移动相] A液：0.05mM 乙酸铵(pH4)
B液：乙腈
[流速] 0.5mL/分钟
[梯度程序] B液：50vol%。
<<猴和犬肝微粒体分析用>>
[HPLC***] Agiletnt 1200(Agiletnt公司)
[柱] CAPCELL PAK C18 MGIII，5μm
2.0mm ID×50mm(资生堂)
[移动相] A液：10mM 甲酸铵(pH3)
B液：乙腈
[流速] 0.4mL/分钟
[梯度程序] B液：1→90vol%。
针对通过LC/MS分析或LC/MS/MS分析而得到的各孔的反应液的色谱图，计算出以反应时间为0分钟的峰面积作为100%时的各反应时间t(分钟)下的受试化合物残留率(%)。将该受试化合物残留率相对于反应时间进行半对数描点，通过最小二乘法用下述式1进行拟合，算出消除速度常数k(min-1)。进一步，基于下述式2，将所得k除以微粒体蛋白浓度，计算出肝固有清除率CLint(mL/min/mg)。
受试化合物残留率 = A × exp(-kt) ··· 式1
CLint = k / 微粒体蛋白浓度 ··· 式2。
2.结果：
将肝微粒体中稳定性试验的结果得到的肝固有清除率的值示于表3。应予说明，肝固有清除率的值越大，则表示受试化合物在肝微粒体中的代谢越快。表中的“N.E.”表示未实施试验。
[表3]
。
如表3所示那样，在以实施例11的化合物作为受试化合物的肝微粒体中稳定性试验中的肝固有清除率的值与以比较例1或比较例6的化合物作为受试化合物的情况相比，在进行本实施例试验的所有动物种类中均小。因此可明确，实施例11的化合物在人、猴、犬和小鼠肝脏中不易受到代谢，即在生物体内稳定地存在。
由该结果可明确，环状胺衍生物(I)或其药理学上可允许的盐与国际公开第2013/147160号(专利文献4)中记载的咪唑衍生物相比，在生物体内更稳定地存在。
(实施例17)药代动力学(PK)试验
作为受试化合物，研究将实施例11或比较例2的化合物对猴静脉内或经口给药后的血浆中浓度。
1.实验方法：
使自由摄取固体饲料(Oriental Yeast Co., Ltd)和自来水的4~6年龄的食蟹猴(雄)从给药前一天的晚上(16点以后)起绝食后使用。应予说明，给药后4小时的采血结束后，再次开始给予饲料。
将实施例11或比较例2的化合物对食蟹猴单次静脉内给药(1mg/kg)、或单次经口给药(1mg/kg)。将实施例11或比较例2的化合物的静脉内给药液溶解于日本药典(日本药局方)生理食盐溶液中，制备为10mg/mL的浓度。此外，将实施例11或比较例2的化合物的经口给药液溶解于日本药典注射用水中，制备为1mg/mL的浓度。静脉内给药使用装配有注射针的注射筒，由隐静脉来进行给药。此外，经口给药通过将导管***至鼻腔中，向胃内强制进行。
将实施例11或比较例2的化合物的静脉内给药液进行静脉内给药时，在静脉内给药前、给药后5、15、30分钟和1、2、4、8、24小时的各个时点，在无麻醉下由前臂头静脉进行共计9次采血。
将实施例11的化合物的经口给药液进行经口给药时，在经口给药前、给药后15、30、45分钟和1、2、4、8、24小时的各个时点，在无麻醉下由前臂头静脉进行共计9次采血。此外，将比较例2的化合物的经口给药液进行经口给药时，在经口给药前、给药后30分钟和1、2、3、4、6、8、24小时的各个时点，在无麻醉下由前臂头静脉进行共计9次采血。
将采集到的血液在4℃、1800×g下离心分离15分钟，得到血浆。将所得血浆在约-80℃下保管至制备分析用试样时。应予说明，将从给药了受试化合物的食蟹猴中得到的血浆称为血浆样品，将从未给药受试化合物的食蟹猴中得到的血浆称为空白血浆。
向从给药了实施例11的化合物的食蟹猴中得到的血浆样品、或用空白血浆适当稀释而得到的血浆样品50μL中，添加内部标准溶液和200μL的甲醇并搅拌后，在4℃下冷却10分钟。标准曲线样品通过对向空白血浆中添加标准曲线用标准溶液而得到的物质同样地进行处理从而制备。冷却后的各样品在4℃、2000rpm下分别离心分离10分钟(日立工机)，将所得到的上清液作为分析用试样，进行LC/MS/MS分析。LC/MS/MS分析条件与实施例16所述的实施例11的化合物的猴和犬肝微粒体中稳定性试验(<<猴和犬肝微粒体分析用>>)相同。
此外，向从给药了比较例2的化合物的食蟹猴中得到的血浆样品、或用空白血浆适当稀释而得到的血浆样品50μL中，添加内部标准溶液和150μL的甲醇并搅拌后，在4℃下冷却10分钟。标准曲线样品通过对向空白血浆中添加标准曲线用标准溶液而得到的物质同样地进行处理从而制备。冷却后的各样品在4℃、2000rpm下分别离心分离10分钟(日立工机)，将对上清液用添加有0.1vol%甲酸的70vol%乙腈稀释10倍而得到的物质作为分析用试样，进行LC/MS/MS分析。LC/MS/MS分析条件如下所述。
[HPLC***] Agiletnt 1200(Agiletnt公司)
[柱] Ascentis Express F5，2.7μm
5cm×2.1 mm(SUPELCO公司)
[移动相] A液：0.1vol%甲酸水溶液
B液：0.1vol%甲酸乙腈
[流速] 0.7mL/分钟
[梯度程序] B液：70→30vol%。
由LC/MS/MS分析的结果，使用Analysis 1.6.2(Applied Biosystems)制作标准曲线，计算出分析用试样中的受试化合物的浓度。计算出进行静脉内给药或经口给药的各时点的血浆中的受试化合物浓度，针对每一个体实施PK分析。PK参数使用WinNonlin(Pharsight公司)，通过不依赖于模型的分析(静脉内给药：Bolus IV Administration，经口给药：Extravascular Administration；均为Weight=1/y)来算出。进一步，生物利用率(BA)基于下述式3，将静脉内给药至无穷时间为止的AUC0-∞,iv和经口给药后至无穷时间为止的AUC0-∞,po除以各自的给药量，从而进行标准化并算出。
生体利用率(BA) = (AUC0-∞,po/给药量)/(AUC0-∞,iv/给药量) ··· 式3。
2.结果：
将实施例11的化合物的血浆中浓度推移示于图17，将比较例2的化合物的血浆中浓度推移示于图18。各描点表示各时点的血浆中浓度的平均值±标准偏差。此外，将PK参数示于表4。Cmax(ng/mL)表示经口给药时的最高血浆中浓度，AUC0-∞,po(ng·h/mL)表示经口给药时的血浆中浓度-时间曲线下面积，t1/2(h)表示经口给药时的血浆中半衰期，CLtot(mL/h/kg)表示静脉内给药时的全身清除率，BA(%)表示生物利用率。
[表4]
。
如图17和图18所示那样，给药了实施例11的化合物的食蟹猴的血浆中浓度平均值与给药了比较例2的化合物的食蟹猴的血浆中浓度平均值相比，在所有时点均高。
此外，如表4所示那样，经口给药时的最高血浆中浓度(Cmax)在实施例11的化合物的情况下为279ng/mL，而在比较例2的化合物的情况下为146ng/mL。进一步，针对经口给药时的血浆中半衰期(t1/2)，在实施例11的化合物的情况下为7.55h，而在比较例2的化合物的情况下为6.56h。表示化合物的消除速度的全身清除率(CLtot)在实施例11的化合物的情况下为195mL/h/kg，而在比较例2的化合物的情况下为501mL/h/kg。表示经口吸收的比例的生物利用率(BA)在实施例11的化合物的情况下为52.6%，而在比较例2的化合物的情况下为42.6%。
由该结果可明确，环状胺衍生物(I)或其药理学上可允许的盐与国际公开第2013/147160号(专利文献4)中记载的咪唑衍生物相比，具有高经口吸收性，并且得到高血浆中浓度。
(实施例18)使用主动脉平滑肌细胞的细胞质空泡化诱发性的评价：
使用作为用于评价化合物的细胞质空泡化诱发性的体外评价体系的主动脉平滑肌株化细胞，评价环状胺衍生物(I)或其药理学上可允许的盐的细胞质空泡化诱发性。
1.实验方法：
作为受试化合物，使用实施例3、9、11、12或比较例2~6的化合物。向犬的主动脉平滑肌细胞(Canine Aortic Smooth Muscle Cells，供给源：东洋纺)或人的主动脉平滑肌细胞(T/G HA-VSMG，供给源：ATCC)用受试化合物以1.0或1.2mmol/L的浓度进行24小时或2周处理，将细胞通过HE染色、LAMP-2免疫染色或甲苯胺蓝染色而进行染色后，用光学显微镜判断有无细胞质空泡化。
2.结果：
将细胞质空泡化诱发性的评价的结果示于表5和6。表5示出使用犬的主动脉平滑肌细胞的评价结果(受试化合物浓度：1.0mmol/L，受试化合物处理时间：24小时)，表6示出使用人的主动脉平滑肌细胞的评价结果(受试化合物浓度：1.0或1.2mmol/L，受试化合物处理时间：24小时或2周)。表中的“有”表示确认到细胞质空泡化，“无”表示未确认到细胞质空泡化。
[表5]
。
如表5所示那样，实施例11的化合物对犬的主动脉平滑肌细胞的细胞质空泡化诱发性为“无”，未确认到细胞质空泡化。另一方面可明确，所有比较例化合物具有对犬的主动脉平滑肌细胞的细胞质空泡化诱发性。
[表6]
。
如表6所示那样，实施例3、9、11或12的化合物对人的主动脉平滑肌细胞的细胞质空泡化诱发性均为“无”，未确认到细胞质空泡化。进一步，针对实施例11的化合物，即使处理时间延长至2周，也未确认到细胞质空泡化。另一方面可明确，比较例2的化合物具有对人的主动脉平滑肌细胞的细胞质空泡化诱发性。
由该结果可明确，未确认到环状胺衍生物(I)或其药理学上可允许的盐的细胞质空泡化诱发性，但国际公开第2013/147160号(专利文献4)中记载的咪唑衍生物具有细胞质空泡化诱发性。
(实施例19)使用大鼠的安全性的评价：
使用大鼠的2周经口给药试验，评价环状胺衍生物(I)或其药理学上可允许的盐的安全性。
1.实验方法
作为受试化合物，使用实施例11或比较例2的化合物。对Crl：CD(SD)大鼠(7周龄，雌和雄；CHARLES RIVER LABORATORIES JAPAN, INC.公司)2周反复经口给药实施例11或比较例2的化合物，实施一般状态观察、体重测定、摄饵量测定、眼科检查(仅实施例11的化合物)、血液学检查、血液化学检查、尿检查、骨髄检查、病理解剖学检查、器官重量测定、病理组织学检查、和免疫毒性检查。此外，在给药第1天和第14天，实施毒代动力学(TK)测定，确认各个受试化合物暴露。受试化合物的给药剂量为0、250、500、1000mg/kg/day，给药容量为10mL/kg。作为给药溶剂，实施例11的化合物使用磷酸缓冲生理食盐溶液，比较例2的化合物使用蒸馏水。
2.结果
在以250mg/kg/day将比较例2的化合物进行2周经口给药的大鼠中，在任意检查项目中均未观察到异常。但是，在比较例2的化合物为500mg/kg/day以上的情况下，观察到在颌下腺血管中膜等中的空泡化，推定比较例2的化合物的无毒性量为250mg/kg/day。另一方面，在给药了实施例11的化合物的大鼠中，即使给药至1000mg/kg/day的情况下，在任意检查项目中也均未观察到异常，推定实施例11的化合物的无毒性量为1000mg/kg/day以上。
由该结果可明确，环状胺衍生物(I)或其药理学上可允许的盐与国际公开第2013/147160号(专利文献4)中记载的咪唑衍生物相比，无毒性量为高的值。
由上述各实施例的结果，针对作为药物的的特性(药效、体内代谢动力学和安全性)，将本发明的环状胺衍生物(I)或其药理学上可允许的盐、与国际公开第2013/147160号(专利文献4)中记载的咪唑衍生物的对比示于表7。此外，将本发明的环状胺衍生物(I)或其药理学上可允许的盐、与国际公开第2013/147160号(专利文献4)中记载的咪唑衍生物的通式示于表8。
[表7]
。
[表8]
。
如表7所示那样，可明确，本发明的环状胺衍生物(I)或其药理学上可允许的盐在全部比较项目(药效、体内代谢动力学和安全性)中，与国际公开第2013/147160号(专利文献4)中记载的咪唑衍生物相比，作为药物具有更优异的特性。
国际公开第2013/147160号(专利文献4)中记载的咪唑衍生物为表8下段的通式所示。国际公开第2013/147160号(专利文献4、段落)中公开了表8下段的通式中所示的化学结构中，“将二甲基氨基、X或咪唑基分别变更为其他结构时，镇痛作用显著降低”。另一方面，本发明的环状胺衍生物(I)或其药理学上可允许的盐属于将表8下段的通式中所示的化学结构X变更为其他化学结构而得到的化合物。尽管如此，本发明的环状胺衍生物(I)或其药理学上可允许的盐与国际公开第2013/147160号(专利文献4)中记载的咪唑衍生物相比，不仅具有优异的镇痛作用，而且还具有药效的持续性，进一步还兼具高安全性和、优异的体内代谢动力学(代谢稳定性、经口吸收性和血浆中浓度等)，可以明确其是具备作为药物的优异特性的化合物。
工业实用性
本发明的环状胺衍生物或其药理学上可允许的盐能够发挥出对疼痛、特别是神经性疼痛或纤维肌痛症的镇痛作用，因此能够作为针对疼痛症状的药物而进行利用。
本发明的环状胺衍生物或其药理学上可允许的盐兼具高的安全性，代谢稳定性、经口吸收性和血浆中浓度等体内代谢动力学优异，还兼具药效的持续性，因此作为疼痛、特别是神经性疼痛或纤维肌痛症的治疗药是有用的。

Claims (10)

1.通式(I)所示的环状胺衍生物或其药理学上可允许的盐，
[化学式1]
式中，标有*的碳为不对称碳，A表示通式(IIa)、(IIb)或(IIc)所示的基团，
[化学式2]
R1表示任选被卤素原子取代的甲基或乙基；R2表示氢原子或碳原子数为2~5的烷基羰基；R3各自独立地表示甲基或乙基；n表示1或2。
2.根据权利要求1记载的环状胺衍生物或其药理学上可允许的盐，其中，A为通式(IIa)所示的基团。
3.根据权利要求1记载的环状胺衍生物或其药理学上可允许的盐，其中，A为通式(IIb)或(IIc)所示的基团。
4.根据权利要求1记载的环状胺衍生物或其药理学上可允许的盐，其中，A为通式(IIa)所示的基团，标有*的不对称碳的立体化学为S构型。
5.根据权利要求1~4中任一项所述的环状胺衍生物或其药理学上可允许的盐，其中，R1为任选被氟原子取代的甲基或乙基。
6.根据权利要求1~4中任一项所述的环状胺衍生物或其药理学上可允许的盐，其中，R1为甲基、乙基、二氟甲基或2,2,2-三氟乙基。
7.药物，其含有权利要求1~6中任一项所述的环状胺衍生物或其药理学上可允许的盐作为有效成分。
8.镇痛药，其含有权利要求1~6中任一项所述的环状胺衍生物或其药理学上可允许的盐作为有效成分。
9.神经性疼痛治疗药，其含有权利要求1~6中任一项所述的环状胺衍生物或其药理学上可允许的盐作为有效成分。
10.纤维肌痛症治疗药，其含有权利要求1~6中任一项所述的环状胺衍生物或其药理学上可允许的盐作为有效成分。
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