CN107213177A - 一种治疗***的中药组合物及其凝胶剂的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开的一种治疗***的中药组合物及其凝胶剂的制备方法，按照质量百分比由以下组分组成：苦参碱1‑2％，蛇床子素0.02‑0.5％，沙棘籽油5‑20％，卡波姆‑940 1‑1.2％，保湿剂8‑12％，增溶剂6‑7％，pH调节剂0.2‑0.5％，其余为纯化水，上述质量百分比之和为100％。本发明的中药组合物的凝胶剂在制备过程中，步骤简单易操作、工艺稳定，使用后安全有效、药物释放充分、质量可控，完全克服了现有***用洗剂、栓剂、膜剂、喷雾剂以及泡腾片等制剂的“粗、大、黑”等技术问题，在治疗妇科***上有很好的实用价值。

Description

一种治疗***的中药组合物及其凝胶剂的制备方法
技术领域
本发明属于妇科药物技术领域，具体涉及一种治疗***的中药组合物，本发明还涉及一种治疗***的中药组合物的凝胶剂的制备方法。
背景技术
***是妇女常见病、多发病，其发病率逐年增高，严重危害女性健康。其主要致病因素有：①病原体感染，通常由于葡萄球菌属、链球菌属细菌、大肠埃希菌、厌氧菌、念珠菌、奈瑟淋病双球菌、解脲支原体、单纯疱疹病毒、沙眼衣原体、巨细胞病毒、***毛滴虫及人***状瘤病毒等病原体的感染，长期感染性炎症会破坏宫颈黏膜鳞状上皮细胞，而柱状上皮细胞在高***水平的作用下出现异常增生，替代了该位置正常的鳞状上皮，覆盖宫颈，呈现出“糜烂”的形态；②长期慢性机械刺激或损伤，无节制的性生活、多次人工流产等刺激，会直接损伤宫颈组织，诱发病原体的感染；③***微生态环境失调，不合理的***用药或长期服用抗菌药物，抑制了***乳酸菌的生长，破坏了***的弱酸性环境，为病原体感染提供了条件。
目前临床主要采用物理、手术和药物治疗***。物理治疗是以红外线、激光、微波、冷冻等物理方法破坏***面的柱状上皮，再经过纤维组织增生和上皮修复达到治愈的目的；手术一般采用宫颈锥形切除术、***切除术、高频电刀(LEEP刀)法等方法，主要适用于重度***患者；以上两种疗法费用高，需要特殊设备，而且会过度毁坏正常的宫颈组织，创伤面大，术后分泌物较多，创伤愈合较慢。药物治疗适用于轻度和中度糜烂患者，市场上现有的药物有爱宝疗(聚甲酚磺醛)以及复方沙棘籽油栓、妇康宝、妇保宁和宫保宁等中药洗剂、栓剂、膜剂、喷雾剂以及泡腾片等，中国专利“一种治疗***及其***炎症的栓剂”(申请号：CN02114512.1，公开日：2004.12.08，公开号：CN1178687C)也公开了一种治疗***的栓剂药物，由于现有中药***用洗剂、栓剂、膜剂、喷雾剂以及泡腾片等制剂使用后易造成“粗、大、黑”等问题，因此，制备一种副作用小，药物释放充分的药物是非常重要的。
发明内容
本发明的目的是提供一种治疗***的中药组合物，解决了现有治疗***药物使用过程中副作用大，药物释放不充分，易造成“粗、大、黑”等现象的问题。
本发明的另一个目的是提供一种治疗***的中药组合物的凝胶剂的制备方法。
本发明所采用的技术方案是，一种治疗***的中药组合物，按照质量百分比由以下组分组成：苦参碱1-2％，蛇床子素0.02-0.5％，沙棘籽油5-20％，卡波姆-940 1-1.2％，保湿剂8-12％，增溶剂6-7％，pH调节剂0.2-0.5％，其余为纯化水，上述质量百分比之和为100％。
本发明的特征在于，
保湿剂为甘油。
pH调节剂为三乙醇胺。
增溶剂为羟丙基-β-环糊精。
本发明所采用的另一个技术方案是，一种治疗***的中药组合物的凝胶剂的制备方法，具体包括以下步骤：
步骤1，按照质量百分比分别称取苦参碱1-2％，蛇床子素0.02-0.5％，沙棘籽油5-20％，卡波姆-940 1-1.2％，保湿剂8-12％，增溶剂6-7％，pH调节剂0.2-0.5％，其余为纯化水，上述质量百分比之和为100％；
步骤2，将步骤1中的卡波姆-940均匀撒入装有定量蒸馏水的烧杯中，然后在4℃冰箱中静置过夜，取出后加入步骤1中的pH调节剂，搅拌均匀后形成透明半固体，即凝胶基质，备用；
步骤3，将步骤1中的蛇床子素置入定量的无水乙醇中，搅拌至完全溶解，得到蛇床子素溶液，备用；
将步骤1中的增溶剂与纯化水按照质量比1:1.33混合，加热搅拌直至其增溶剂完全溶解，得到增溶剂溶液，备用；
步骤4，将步骤3中的蛇床子素溶液、步骤1中的苦参碱和沙棘籽油一并放入增溶剂溶液，搅拌均匀，随后加入步骤1中的保湿剂，搅拌均匀，得到混合溶液；
步骤5，将步骤4得到的混合溶液放入步骤2得到的凝胶基质中，加入步骤1中的定量纯化水，搅拌均匀，即得。
本发明的特征还在于，
保湿剂为甘油。
pH调节剂为三乙醇胺。
增溶剂为羟丙基-β-环糊精。
本发明的有益效果是：本发明的凝胶剂在制备过程中，步骤简单易操作、工艺稳定，使用后安全有效、药物释放充分、质量可控，完全克服了现有***用洗剂、栓剂、膜剂、喷雾剂以及泡腾片等制剂的“粗、大、黑”等技术问题，在治疗妇科***上有很好的实用价值。
附图说明
图1是对大鼠***模型组织病理学形态的显微镜图片，其中A-凝胶1组，B-凝胶2组，C-凝胶3组，D-凝胶4组，E-沙棘籽油栓组，F-模型组，G-正常组；
图2是对***模型大鼠组织EGF表达的显微镜图片，其中A-凝胶1组，B-凝胶2组，C-凝胶3组，D-凝胶4组，E-沙棘籽油栓组，F-模型组，G-正常组；
图3是对***大鼠组织HE染色的影响(HE×100)，其中A-模型组，B-正常组，C-空白基质组，D-凝胶小剂量组，E-凝胶中剂量组，F-凝胶大剂量组，G-复方沙棘籽油栓组；
图4是对***模型大鼠组织EGF表达的影响(SP×100)，其中A-模型组，B-正常组，C-空白基质组，D-凝胶小剂量组，E-凝胶中剂量组，F-凝胶大剂量组，G-复方沙棘籽油栓组。
具体实施方式
下面结合附图和具体实施方式对本发明进行详细说明。
一、本发明中药组合物及其凝胶剂的组分、含量及其制备方法
一种治疗***的中药组合物，按照质量百分比由以下组分组成：苦参碱1-2％，蛇床子素0.02-0.5％，沙棘籽油5-20％，卡波姆-940 1-1.2％，保湿剂8-12％，增溶剂6-7％，pH调节剂0.2-0.5％，其余为纯化水，上述质量百分比之和为100％；其中，保湿剂为甘油，pH调节剂为三乙醇胺，增溶剂为羟丙基-β-环糊精。
沙棘籽油是沙棘(HippopHae rhamnoides L.)果实或种籽经过一系列的加工处理得到的天然物质。沙棘籽油含有维生素类、脂类、有机酸类、黄酮类和微量元素等多种营养成分，在食品、化妆品及医药中已得到广泛的应用，是药用价值极高的物质。现代医学研究显示，沙棘籽油能抗炎、增强人体免疫功能，对金黄色葡萄球菌、大肠杆菌、溶血性链球菌及一些厌氧菌有较强的杀菌作用，可有效防止伤口感染，促进组织再生、上皮组织和伤口愈合等作用。
苦参碱广泛存在于苦参(SopHora flaescensAit)、苦豆子(S.AlopecuroidesL)和广豆根(S.subprostrata Chun et T.Chen)中，是苦参的主要有效成分，其药理作用广泛：①具有显著的抗炎、抗过敏的功效，可抑制炎性介质的释放及肉芽组织的增生；②对大肠杆菌、金黄色葡萄球菌、变形杆菌等病原微生物具有明显的抑制作用；③显著抑制巨噬细胞的吞噬功能，具有一定的免疫调节作用；④抗寄生虫作用。
蛇床子素是蛇床子(Cnidium monnieri(L.)Cuss.)的主要有效成分，其药理作用具体有：①***样作用，蛇床子素对去卵巢骨质疏松大鼠的血脂水平、脂蛋白酯酶、肝脂酶和***均有一定的影响；②抗炎作用，蛇床子素能显著抑制多种炎性因子，并且对COX-2蛋白的表达也有一定的抑制作用；③抗菌作用，蛇床子素具有抗菌杀虫，抗微生物活性的作用；④增强免疫作用，蛇床子素增强小鼠的非特异性免疫功能。
常用的水性凝胶基质有西黄耆胶、纤维素衍生物、卡波姆、明胶、海藻酸盐、非纤维素多糖等，***用凝胶剂的凝胶基质要求外观光滑、细腻、可达到良好的释药效果且安全无刺激，因此选择卡波姆-940为凝胶剂基质，具有美观、易清洗、性质稳定、粘稠度适宜等优点。
凝胶剂在贮存中可能会出现失水现象，因此需加入保湿剂进行保湿并使凝胶保持稳定，同时促进药物溶解。常用的保湿剂有甘油、丙二醇、PEG-400等多元醇，本发明选择甘油作为保湿剂。
卡波姆-940在水中溶胀后会形成浑浊的酸性溶液，需加入pH调节剂，以增加基质的粘稠性，降低浊度。常见的pH调节剂有氢氧化钠和三乙醇胺，通过单因素实验，本发明将三乙醇胺作为pH调节剂。
羟丙基-β-环糊精(2-hydroxypropyl--cyclodexirin，HP-β-CD)是β-环糊精的亲水性衍生物，其水溶性好且热稳定性高，可作为增溶剂、稳定剂和促渗剂等。由于HP-β-CD低毒且安全有效，被认为是极具有潜力的药用辅料，本发明将其作为增溶剂。
本发明结合文献研究、药理学和临床试验结果确定了沙棘籽油、苦参碱、蛇床子素的剂量，采用星点设计-效应面法和体外药物溶出度试验考察、优化了各辅料的配比和制备工艺参数。本发明的凝胶剂功能主治：清热燥湿、消肿止痛、杀虫止痒、活血生肌，主要用于治疗湿热下注所致的***及术后用药。使用时洗净外***，将凝胶挤入***深部，每天1支。
一种治疗***的中药组合物的凝胶剂的制备方法，其特征在于，具体包括以下步骤：
步骤1，按照质量百分比分别称取苦参碱1-2％，蛇床子素0.02-0.5％，沙棘籽油5-20％，卡波姆-940 1-1.2％，甘油8-12％，羟丙基-β-环糊精6-7％，三乙醇胺0.2-0.5％，其余为纯化水，上述质量百分比之和为100％；
步骤2，将步骤1中的卡波姆-940均匀撒入装有定量蒸馏水的烧杯中，然后在4℃冰箱中静置过夜，取出后加入步骤1中的三乙醇胺，搅拌均匀后形成透明半固体，即凝胶基质，备用；
步骤3，将步骤1中的蛇床子素置入定量的无水乙醇中，搅拌至完全溶解，得到蛇床子素溶液，备用；
将步骤1中的羟丙基-β-环糊精与纯化水按照质量比1:1.33混合，加热搅拌直至其羟丙基-β-环糊精完全溶解，得到羟丙基-β-环糊精溶液，备用；
步骤4，将步骤3中的蛇床子素溶液、步骤1中的苦参碱和沙棘籽油一并放入羟丙基-β-环糊精溶液，搅拌均匀，随后加入步骤1中的甘油，搅拌均匀，得到混合溶液；
步骤5，将步骤4得到的混合溶液放入步骤2得到的凝胶基质中，加入步骤1中的定量纯化水，搅拌均匀，即得。
二、通过对苯酚胶浆+***致大鼠***的治疗实验说明本发明主要成分之间的配伍关系。
1.实验材料：实验动物为SD大鼠，雌性、未孕、体重200g±20g，西安交通大学医学部实验动物中心提供，许可证号SCXK(陕)2012-003。沙棘籽油，陕西海天制药有限公司提供；苦参碱(浓度≥98％)，南京泽朗医药科技有限公司提供；蛇床子素(浓度≥98％)，陕西航空一六八生物工程有限公司提供。实验用凝胶剂的制备：称取卡波姆-940 0.8g，加纯净水30mL，搅拌，静置24h，溶解；称取西黄耆胶0.4g加甘油1mL润湿后，分别加入沙棘籽油、蛇床子素和苦参碱(按表1配比剂量设计实验)，再加入甘油15mL混匀；将上述混合物加入卡波姆-940凝胶基质中，搅拌均匀，即得4种不同组合的凝胶，备用。
表1凝胶剂中各组分的配比浓度
2.实验方法：取雌性未孕SD大鼠59只，适应性喂养一周后除正常组8只动物外，其它大鼠先一次性肌内注射苯甲酸***0.14mg/100g，然后用磨平头部的1mL注射器于大鼠宫颈部位精准地注入50％苯酚胶浆0.08mL(50％苯酚胶浆的制备：称取1.50g西黄蓍胶，加甘油6mL润湿，加苯酚10mL和水4mL混匀，即得)，造模。操作时先将注射器针栓回抽0.4ml，于前端均匀填压棉球0.03g，再加入苯酚胶浆0.08mL，注入前用液体石蜡润滑大鼠***，注入时将苯酚胶浆和棉球一同注入，限制苯酚胶浆扩散范围，防止造成广泛的***炎。正常组大鼠照上述操作注入棉花，未见异常。2天造模1次，共4次，每天观察外阴分泌物性状。造模后第2天造模大鼠即出现水状分泌物、***口红肿；第3天后继续加重；造模第8天将造模大鼠随机分为凝胶1组、凝胶2组、凝胶3组、凝胶4组、复方沙棘籽油栓组和模型组并给药。凝胶各组分别于***深处注入凝胶1、凝胶2、凝胶3、凝胶4各0.2mL；复方沙棘籽油栓组给予0.6mm×1mm小栓；模型组、正常组大鼠注入生理盐水。每天给药1次，共7天，末次给药24小时后，10％水合氯醛腹腔注射0.3mL/100g麻醉，打开腹腔，摘取宫颈和***，称重后用10％***固定，常规制片，HE染色，光镜下观察组织病理学改变；按EGF免疫组织化学试剂盒测定大鼠宫颈组织表皮生长因子EGF表达。
3.实验结果：正常组、凝胶1组、凝胶2组、凝胶3组、凝胶4组、沙棘籽油栓组与模型组比较宫颈重量和脏器指数差异明显，结果见表2。
鼠宫颈病理形态图像如图1所示：正常组大鼠宫颈组织结构完整，鳞状上皮层完好无损；模型组大鼠宫颈组织柱状上皮增生明显，复层鳞状上皮层表面遭到严重破坏，甚至柱状上皮增生替代鳞状上皮，间质大量炎细胞浸润；沙棘籽油栓组鳞状上皮化生取代柱状上皮，治疗效果良好；凝胶1组化生鳞状上皮未完全取代柱状上皮；凝胶2组化生鳞状上皮层取代柱状上皮层，但鳞状上皮层较薄；凝胶3组鳞状上皮增生明显，宫颈组织结构轮廓清晰完整；凝胶4组，宫颈组织结构轮廓清晰但鳞状上皮层较薄。
表2对***模型大鼠宫颈重量和脏器指数的影响
注：与模型组比较*P＜0.05，**P＜0.01，***P＜0.001
EGF在正常大鼠宫颈组织中呈弱表达，模型组EGF几乎不表达。凝胶各组均有不同程度的EGF阳性染色，棕黄色的阳性颗粒主要分布于胞浆，细胞核也有部分表达，其中宫颈上皮细胞呈强阳性，间质染色较少。凝胶3组阳性表达量最大，颜色最深，具体如图2所示。
4.结论：凝胶(沙棘籽油10g/100ml，苦参碱0.72～1.44g/100ml，蛇床子素0.1～0.4g/100ml)通过促进鳞状上皮增生修复，减轻宫颈水肿，增加宫颈组织EGF表达，起到治疗大鼠***的作用。其中苦参碱、蛇床子素在抗病原体、抗***细胞、抗炎等方面作用具有协同作用，沙棘籽油能促进糜烂面和组织愈合，符合复方配伍原则。
三、药理毒理实验
按上述制备方法步骤制备高(沙棘籽油2.5g/100mL、苦参碱0.5g/100mL、蛇床子素0.01g/100mL)、中(沙棘籽油5g/100mL、苦参碱1g/100mL、蛇床子素0.02g/100mL)、低(沙棘籽油10g/100mL、苦参碱2g/100mL、蛇床子素0.04g/100mL)三种不同浓度的中药组合物的凝胶剂进行主要药效学试验和局部给药的刺激性和过敏性试验，评价药物的安全有效性。
(一)主要药效学试验
1.对苯酚胶浆+***致***大鼠的影响
1.1实验动物：SD大鼠，雌性、体重200g±20g、未孕、SPF级；ICR小鼠，雌性、体重18-22g、SPF级，均由西安交通大学医学部实验动物中心提供，动物质量合格证号：No.61001700001473，生产许可证号：SCXK(陕)2012-003。在陕西中医药大学中药药理实验室(国家中医药管理局中医药科研三级实验室)进行饲养，自由饮水摄食。动物给药前均适应性喂养一周。
1.2方法
取SD大鼠70只，除正常组10只外，其余大鼠一次性肌内注射苯甲酸***0.14mg/100g。隔日在大鼠宫颈处精准给予50％苯酚胶浆0.06mL，每隔日1次，共4次。每次给苯酚胶浆前用适量液体石蜡润滑，正常组给予等量生理盐水。连续观察大鼠一般状态，每天观察并记录***分泌物变化，***口粘膜有无红肿、充血等。造模第8天将造模大鼠随机分为空白基质组、模型组、凝胶小、中、大剂量组、和复方沙棘籽油栓组，每组10只。凝胶小、中、大剂量组大鼠分别给予低、中、高浓度的凝胶剂0.2mL；复方沙棘籽油栓组给予复方沙棘籽油栓小栓；空白基质组给予不含沙棘籽油、苦参碱和蛇床子素的凝胶基质；正常组和模型组给予生理盐水。各组每天给药1次，连续7天。每天观察并记录大鼠一般生长状态、***口分泌物及变化等。给药1周后用10％水合氯醛0.3mL/100g腹腔注射，麻醉大鼠，打开腹腔，摘取宫颈组织，用10％***固定常规切片，HE染色，光镜下进行组织病理学检查。采用免疫组织化学技术检测各组大鼠宫颈组织中EGF表达。
1.3结果
1.3.1对***大鼠一般体征的影响
用50％苯酚胶浆造模后，动物普遍出现发抖、扎堆、竖毛等现象；第二天***口红肿，分泌物增多；4次造模后，大鼠***口红肿严重，分泌物量多呈黄色粘稠状，多数动物食欲减退，活动减少。经给药治疗后，与空白基质组、模型组比较凝胶小、中、大剂量组动物的一般体征明显改善，分泌物减少、***口红肿消退，正常组比较无明显差别。而空白基质组、模型组上述一般体征改变不显著。
1.3.2对***大鼠宫颈组织形态学的影响
各组大鼠宫颈组织HE染色病理分析结果显示，如图3所示，模型组和空白基质组大鼠宫颈上皮组织普遍缺损，柱状上皮细胞增生明显，取代了原有的鳞状上皮，间质有大量的炎性细胞浸润，并可见间质纤维组织增生，与正常组比较有显著性差异。该组合凝胶小、中、大剂量组和复方沙棘籽油栓组与模型组比较，宫颈组织病变明显修复，化生鳞状上皮层取代了部分柱状上皮层。其中小剂量组仍可见少量的炎细胞浸润，化生鳞状上皮未完全取代柱状上皮；中剂量组和大剂量组及复方沙棘籽油栓组大鼠宫颈组织结构轮廓均较清晰完整，上皮修复程度较好。
对***大鼠宫颈组织EGF表达的影响：如图4和表3所示，正常组大鼠宫颈组织EGF呈弱阳性表达，模型组几乎不表达；模型组和空白基质组EGF的积分光密度值低于正常组，差异有显著性意义(P<0.05)。该组合凝胶小剂量、中剂量、大剂量组和复方沙棘籽油栓组大鼠宫颈组织均有不同程度的EGF阳性染色，阳性染色颗粒主要分布于胞浆，***少有表达，但上皮细胞呈强阳性表达。其中凝胶中剂量、大剂量组阳性表达均较强，颜色较深，EGF积分光密度值均高于模型组和空白基质组，差异有显著性意义(P<0.05)。
表3对***大鼠宫颈组织EGF表达的影响
与模型组比较，*：P﹤0.05，与空白基质组比较，#：P﹤0.05
2.对二甲苯致小鼠耳廓肿胀的影响
取ICR种小鼠50只，随机分为对照组、凝胶小、中剂、大剂量组和复方***软膏组，每组10只。凝胶小、中、大剂量组分别于小鼠耳廓单次外涂给予低、中、高浓度凝胶剂0.05mL；复方***软膏组外涂给予等容积的复方***软膏；对照组涂空白基质。给药1小时后用攒有生理盐水的棉签轻轻去除药物，用棉球擦干。于各组每只小鼠的右耳滴涂二甲苯0.05mL，左耳不做任何处理。15分钟后处死动物，用直径6mm的打孔器于双耳同部位冲下耳片，精密称定计算肿胀度和肿胀抑制率。
肿胀度＝右耳片重-左耳片重
肿胀抑制率(％)＝(对照组平均肿胀度-给药组平均肿胀度)/对照组平均肿胀度×100％
结果表明，凝胶剂小剂量、中剂量、大剂量组小鼠耳廓肿胀度明显小于对照组，差异有显著性意义(P<0.05)。如表4所示，该组合凝胶剂具有抗炎作用。
表4对二甲苯至小鼠耳廓肿胀的影响
与对照组比较：**P﹤0.01
综上可得：该组合凝胶剂对50％苯酚胶浆联合苯甲酸***方法建立的***模型大鼠有一定的治疗效果，可促进宫颈组织鳞状上皮的增生与修复，增加宫颈组织中EGF的表达，促进创面愈合。对二甲苯所致的小鼠耳廓肿胀有一定的抗炎效果。
(二)刺激性和过敏性试验
1.实验动物：SD大鼠，雌性，体重200g±20g，未孕，SPF，由西安交通大学医学部实验动物中心提供，动物质量合格证号：No.61001700001473，生产许可证号：SCXK(陕)2012-003；豚鼠，雌性，白色，体重250～330g，普通级，由西安交通大学医学部实验动物中心提供，动物质量合格证号：No.61001700001594，生产许可证号：SCXK(陕)2014-003。在陕西中医药大学中药药理实验室(国家中医药管理局中医药科研三级实验室)进行饲养，自由饮水摄食。动物给药前均适应性喂养一周。
2.实验方法
2.1***用药刺激性试验
2.1.1单次用药***刺激性试验
取健康的成年SD大鼠50只，随机分为5组，分别为该组合凝胶小剂量组、中剂量组、大剂量组、空白基质组和空白对照组，每组10只。于大鼠***深处分别给予各受试物0.2mL。在给药后1h、24h、48h和72h检查大鼠***，并按照表5***刺激性肉眼观察评分标准进行评分。在最后一次观察后，处死动物，解剖分离动物***，观察黏膜损害情况，然后用10％***固定，石蜡包埋切片，常规HE染色，观察***病理变化，按照表6标准进行评分，最终结果结合肉眼和组织病理学，按表7对药物的刺激性进行分级判断。
表5肉眼评定***的刺激标准
表6病理学对***组织的评定标准
表7***的刺激分级标准
2.1.2多次用药***刺激性试验
除连续给药7天，其余同单次给药皮肤刺激性试验。
2.2豚鼠皮肤过敏性试验
取雌性白色豚鼠40只，随机分为阴性对照组、凝胶组(沙棘籽油5g/100mL、苦参碱1g/100mL、蛇床子素0.02g/100mL)、空白基质组和1％的2，4-二硝基氯苯组(阳性对照组，2，4-二硝基氯苯临用时用适量丙酮配成1％的致敏浓度和0.1％的激发浓度)，每组10只。给药前24小时，用8％的硫化钠涂抹豚鼠背部脊柱左侧去毛区，面积约为3cm×3cm。去毛24小时后检查去毛区域，选皮肤完好者进入试验。于每只动物左侧脱毛区皮肤涂受试物0.2mL致敏，阴性对照组涂相同量的生理盐水。给药后用保鲜膜覆盖，医用纱布固定，保持6小时后用温水洗去受试物。于试验第7天与第14天以同样方法重复给药，每日观察并记录豚鼠给药区域的水肿及红斑情况。第28天用同样方法分别将受试物涂于动物背部右侧去毛区进行激发接触，6小时后洗去受试物，于即刻、24、48、72小时观察豚鼠皮肤过敏反应情况，按照表8进行评分，计算每组平均反应值，并计算致敏发生率，按照表9评价致敏程度。
每组平均反应值＝∑(红斑形成总分+水肿形成总分)/合计动物数
致敏发生率％＝发生过敏动物数/合计动物数×100％
表8皮肤过敏反应评分标准
表9皮肤致敏性评价标准
3.实验结果
3.1***用药刺激性试验
实验结果显示，大鼠***单次和多次给药后，肉眼观察均未出现红斑、水肿及分泌物，***组织病理学检查结果均显示各组切片上皮组织完整，无充血，无水肿。表明该组合凝胶及基质***给药均无刺激性。
3.2皮肤过敏性试验
结果显示，阴性对照组和该组合凝胶组在去掉受试物后即刻以及72小时内，豚鼠皮肤均未出现红斑和水肿，也未观察到动物有哮喘、站立不稳或休克等严重的全身性过敏反应，表明该组合凝胶无致敏性；空白基质组在去掉受试物后发现有一只动物出现轻度红斑，但未发现水肿及全身反应，且24小时后红斑已恢复正常，认为无致敏性；2，4-二硝基氯苯组动物皮肤受试区自激发给药6h后，有明显轻度红斑出现，无水肿，致敏率100％，结果如表10所示。
表10皮肤过敏反应实验结果(n＝10)
4.小结
该组合凝胶及基质大鼠***单次和多次给药后，经肉眼观察和***组织病理学检查结果均表示无刺激性；豚鼠皮肤过敏性试验研究结果表明该组合凝胶及基质无致敏性。
实施例1
按照质量百分比取苦参碱1.5％，蛇床子素0.3％，沙棘籽油15％，卡波姆-9401.1％，甘油10％，羟丙基-β-环糊精6.5％，三乙醇胺0.25％，其余为纯化水，上述质量百分比之和为100％。
实施例2
按照质量百分比取苦参碱1％，蛇床子素0.02％，沙棘籽油5％，卡波姆-940 1％，甘油8％，羟丙基-β-环糊精6％，三乙醇胺0.2％，其余为纯化水，上述质量百分比之和为100％。
实施例3
按照质量百分比取苦参碱2％，蛇床子素0.5％，沙棘籽油20％，卡波姆-9401.2％，甘油12％，羟丙基-β-环糊精7％，三乙醇胺0.5％，其余为纯化水，上述质量百分比之和为100％。
实施例4
按照质量百分比取苦参碱1.3％，蛇床子素0.2％，沙棘籽油8％，卡波姆-9401.15％，甘油9％，羟丙基-β-环糊精6.3％，三乙醇胺0.33％，其余为纯化水，上述质量百分比之和为100％。
实施例5
按照质量百分比取苦参碱1.8％，蛇床子素0.45％，沙棘籽油18％，卡波姆-9401.17％，甘油11％，羟丙基-β-环糊精6.7％，三乙醇胺0.23％，其余为纯化水，上述质量百分比之和为100％。
实施例1-5组分分别按照以下步骤进行操作：将卡波姆-940均匀撒入装有定量蒸馏水的烧杯中，然后在4℃冰箱中静置过夜，取出后加入三乙醇胺，搅拌均匀后形成透明半固体，即凝胶基质；将蛇床子素置入定量的无水乙醇中，搅拌至完全溶解，得到蛇床子素溶液；将羟丙基-β-环糊精与纯化水按照质量比1:1.33混合，加热搅拌直至完全溶解，得到羟丙基-β-环糊精溶液；将蛇床子素溶液、苦参碱和沙棘籽油一并放入羟丙基-β-环糊精溶液，随后加入甘油，搅拌均匀后将混合溶液置入凝胶基质中，加入定量纯化水，搅拌均匀，即得凝胶剂。
本发明的中药组合物的凝胶剂在制备过程中，步骤简单易操作、工艺稳定，使用后安全有效、药物释放充分、质量可控，完全克服了现有***用洗剂、栓剂、膜剂、喷雾剂以及泡腾片等制剂的“粗、大、黑”等技术问题，在治疗妇科***上有很好的实用价值。

Claims (8)

1.一种治疗***的中药组合物，其特征在于，按照质量百分比由以下组分组成：苦参碱1-2％，蛇床子素0.02-0.5％，沙棘籽油5-20％，卡波姆-940 1-1.2％，保湿剂8-12％，增溶剂6-7％，pH调节剂0.2-0.5％，其余为纯化水，上述质量百分比之和为100％。
2.根据权利要求1所述的一种治疗***的中药组合物，其特征在于，所述保湿剂为甘油。
3.根据权利要求1所述的一种治疗***的中药组合物，其特征在于，所述pH调节剂为三乙醇胺。
4.根据权利要求1所述的一种治疗***的中药组合物，其特征在于，所述增溶剂为羟丙基-β-环糊精。
5.一种治疗***的中药组合物的凝胶剂的制备方法，其特征在于，具体包括以下步骤：
步骤1，按照质量百分比分别称取苦参碱1-2％，蛇床子素0.02-0.5％，沙棘籽油5-20％，卡波姆-940 1-1.2％，保湿剂8-12％，增溶剂6-7％，pH调节剂0.2-0.5％，其余为纯化水，上述质量百分比之和为100％；
步骤2，将步骤1中的卡波姆-940均匀撒入装有定量蒸馏水的烧杯中，然后在4℃冰箱中静置过夜，取出后加入步骤1中的pH调节剂，搅拌均匀后形成透明半固体，即凝胶基质，备用；
步骤3，将步骤1中的蛇床子素置入定量的无水乙醇中，搅拌至完全溶解，得到蛇床子素溶液，备用；
将步骤1中的增溶剂与纯化水按照质量比1:1.33混合，加热搅拌直至其增溶剂完全溶解，得到增溶剂溶液，备用；
步骤4，将步骤3中的蛇床子素溶液、步骤1中的苦参碱和沙棘籽油一并放入增溶剂溶液，搅拌均匀，随后加入步骤1中的保湿剂，搅拌均匀，得到混合溶液；
步骤5，将步骤4得到的混合溶液放入步骤2得到的凝胶基质中，加入步骤1中的定量纯化水，搅拌均匀，即得。
6.根据权利要求5所述的一种治疗***的中药组合物的凝胶剂的制备方法，其特征在于，所述保湿剂为甘油。
7.根据权利要求5所述的一种治疗***的中药组合物的凝胶剂的制备方法，其特征在于，所述pH调节剂为三乙醇胺。
8.根据权利要求5所述的一种治疗***的中药组合物的凝胶剂的制备方法，其特征在于，所述增溶剂为羟丙基-β-环糊精。
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