CN107174587A - 丁二磺酸腺苷蛋氨酸在抗辐射功效方面的应用 - Google Patents
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Abstract
丁二磺酸腺苷蛋氨酸在抗辐射功效方面的应用。本发明涉及医药领域,特别是涉及到丁二磺酸腺苷蛋氨酸在防止辐射损伤及肿瘤辐射辅助治疗中的应用。本发明公开了丁二磺酸腺苷蛋氨酸的抗辐射药效学的研究结果。本发明丁二磺酸腺苷蛋氨酸药理活性的研究表明,其具有明显的抗辐射损伤功效。丁二磺酸腺苷蛋氨酸有望成为高效抗辐射用药和肿瘤辐射辅助治疗用药。
Description
技术领域
丁二磺酸腺苷蛋氨酸是一种生理活性分子,广泛存在于人体的组织和体液中,参与机体内的重要生化反应,在蛋白质、激素及磷脂等物质的合成中具有重要作用。目前在医药领域保肝作用方面已有广泛的应用,具有很好的开发前景。因此,本发明涉及医药领域,特别是涉及丁二磺酸腺苷蛋氨酸在防治辐射损伤及肿瘤辐射辅助治疗中的应用。
背景介绍
丁二磺酸腺苷蛋氨酸的主要成分腺苷蛋氨酸是存在于人体所有组织和体液中的一种生理活性分子。它作为甲基供体(转甲基作用)和生理性巯基化合物(如半胱氨酸、牛磺酸、谷胱甘肽和辅酶A等)的前体(转硫基作用)参与体内的生化反应。在肝内,通过使质膜磷脂甲基化而调节肝脏细胞膜的流动性,而且通过转硫基反应可以促进解毒过程中硫化产物的合成,降低丙氨酸氨基转移酶和天冬氨酸氨基转移酶及胆红素的量,达到保护肝功能的目的。腺苷蛋氨酸在体内作为重要的甲基供体,同时有转巯基和使氨基丙基化的作用,在体内转化为半胱氨酸,并通过进一步的代谢产生谷胱甘肽、辅酶A/牛磺酸类物质。在参与组织细胞Na+/K-ATP酶生物反应过程中,极大促进了内皮细胞磷脂的生物合成,从而稳定内皮细胞结构,改善内皮细胞功能,同时腺苷蛋氨酸的代谢产物谷胱甘肽可提高肝脏的解毒功能。研究发现,丁二磺酸腺苷蛋氨酸可缓解肝纤维化、增强机体免疫力和治疗多种类型的肝炎等作用。
辐射根据与物质的作用方式的不同可以分为电离辐射和非电离辐射,其中能够对人体造成危害的是电离辐射。电离辐射包括直接作用和间接作用。直接作用是损伤机体细胞核内的DNA分子,DNA分子断裂或碱基对错误结合,造成急性辐射损伤,也可通过自由基造成长期辐射损伤即间接作用。辐射损伤最早是发生电离、激发及生成自由基,自由基的化学性质活泼,有极强的氧化反应能力,可使各种生物膜的不饱和脂肪酸发生过氧化,形成过氧化脂质,这些产物具有一定毒性,能使蛋白质分子内和分子间发生交联,发生去氢、加成、裂解等反应,从而引起DNA的双螺旋交联出现错误或无法***,引起细胞周期紊乱,从而造成细胞变性、坏死和凋亡,还会引起一些酶的活性改变,影响细胞的代谢,致使代谢紊乱,从而产生免疫、神经和内分泌***的调节功能障碍。其远期效应则是包括若干年乃至数十年后的致癌及遗传后代的基因畸变等。辐射防护剂又称“抗辐射药物”,本来是指照射前使用对电离辐射损伤有一定程度预防作用的药物。但现有辐射防护剂还不能完全防止损伤的发生,而只能在某种程度上减轻这种损伤。迄今为止,仅有一种辐射防护药物,即WR2721被美国FDA批准进入临床,作为预防性保护药物在放疗中应用,但是其毒副作用却不容忽视,且其在体内的稳定性较差。在大剂量辐射损伤治疗方面至今尚无特殊治疗方法,主要依靠造血干细胞移植和注射造血因子等。但这些方法同样存在许多不足,如造血干细胞配型率低,来源困难和远期效果不理想等。放射治疗是临床上恶性肿瘤治疗的重要手段之一,但放疗在杀灭肿瘤的同时也会对机体正常组织造成一定的损伤,而临床上还严重缺乏相关的防治辐射损伤的药物。开发一种使用方便,治疗效果明显的辐射防护药物,作为一项战略技术应用及储备都迫在眉睫。
本发明首次将临床上具有保肝作用的丁二磺酸腺苷蛋氨酸用于辐射防护药物的开发研究,这也是本发明的创新点之一。本发明的实验结果发现,实验通过7.5Gy剂量的137Cs-γ射线(剂量率1.0Gy/min)照射ICR小鼠,丁二磺酸腺苷蛋氨酸可显著降低亚致死剂量γ射线照射小鼠30天内的死亡率(见发明内容部分),生存率提高最高可达46%,辐射防护效果十分显著。通过对国内外专利及文献检索发现目前,尚没有一个国家把丁二磺酸腺苷蛋氨酸在临床作为辐射防护药使用。
发明内容
鉴于上述原因,本发明人对丁二磺酸腺苷蛋氨酸进行了电离辐射损伤防护方面进行了研究,从而完成了丁二磺酸腺苷蛋氨酸的新用途的应用发明;本发明的另一个目的在于,公开了丁二磺酸腺苷蛋氨酸在免疫***和辐射防护中的用途。具体表述了丁二磺酸腺苷蛋氨酸对辐射损伤小鼠30天存活率、免疫功能、造血***和脏器的保护作用。
在一个实施案例中,提供了丁二磺酸腺苷蛋氨酸对辐射损伤ICR小鼠造血和免疫***的保护作用,通过137Csγ射线对小鼠进行一次性全身均匀辐照6.5Gy,观察小鼠造血及免疫***的实验,对丁二磺酸腺苷蛋氨酸抗辐射作用进行考察,结果表明,丁二磺酸腺苷蛋氨酸可提高受照小鼠的血小板数、股骨有核细胞数、脾结节数、肾脏、肝脏、脾脏和胰脏的脏器系数(脏器系数=脏器质量/体重×1000)。说明丁二磺酸腺苷蛋氨酸对受照ICR小鼠的造血***及免疫***有明显的保护作用。
在另一实施案例中,提供了丁二磺酸腺苷蛋氨酸对辐射损伤ICR小鼠脏器的保护作用,通过137Csγ射线对小鼠进行一次性全身均匀辐照6.5Gy,观察小鼠脏器保护作用的实验,对丁二磺酸腺苷蛋氨酸抗辐射作用进行观察,结果表明,丁二磺酸腺苷蛋氨酸可对受照小鼠的脾脏有较好的保护作用。说明丁二磺酸腺苷蛋氨酸对辐射损伤ICR小鼠的脏器有保护作用。
在另一实施案例中,提供了丁二磺酸腺苷蛋氨酸对辐射损伤ICR小鼠整体保护作用,通过137Csγ射线对小鼠进行一次性全身均匀辐照7.5Gy,观察小鼠30天存活率的实验,对丁二磺酸腺苷蛋氨酸的抗辐射作用进行考察,结果表明,丁二磺酸腺苷蛋氨酸可显著延长小鼠的存活时间,稳定的提高小鼠30天存活率达46%,证明其对受致死剂量照射的ICR小鼠具有显著的治疗作用。
在另一实施案例中,提供了丁二磺酸腺苷蛋氨酸对辐射损伤C57小鼠造血***及免疫***的保护作用。
在另一实施案例中,提供了丁二磺酸腺苷蛋氨酸对辐射损伤C57小鼠脏器的保护作用。
通过以上实施案例,完成了丁二磺酸腺苷蛋氨酸在抗辐射功效方面的应用发明。
附图说明
SMT为注射用丁二磺酸腺苷蛋氨酸,实验共分为7个组,分别是:空白对照组、单纯照射组、SMT单纯给药组(高剂量)、SMT照前高剂量给药组、SMT照前中剂量给药组、SMT照前低剂量给药组和SMT照后高剂量给药组。
图1:SMT对亚致死剂量照射后ICR小鼠30d存活率的影响。
图2:SMT对辐射后ICR小鼠脏器的影响,A:单纯照射组;B:SMT照前高剂量给药组;C:SMT照前中剂量给药组;D:SMT照前低剂量给药组;E:SMT照后高剂量给药组;F:空白对照组
图3:SMT对辐射损伤ICR小鼠股骨有核细胞数的影响
图4:SMT对辐射损伤ICR小鼠血小板数的影响
图5:SMT对辐射损伤ICR小鼠脾结节数的影响
图6:SMT对辐射损伤ICR小鼠肝脏的影响
图7:SMT对辐射损伤ICR小鼠脾脏的影响
图8:SMT对辐射损伤ICR小鼠肾脏的影响
图9:SMT对辐射损伤ICR小鼠胰脏的影响
具体实施方式
通过下列实施例将更详细地描述本发明,这不是对本发明的限制。
实施例1
对ICR小鼠造血及免疫***的保护实验
(1)、药物
思美泰(SMT)注射用丁二磺酸腺苷蛋氨酸500mg粉剂,专用溶剂5ml。溶解后的司美泰浓度为100mg/ml,按每只20克,200微升量计算,思美泰(SMT)给药剂量为:高剂量:1000mg/kg;中剂量:500mg/kg;低剂量:250mg/kg。
(2)、动物
SPF级屏障***饲养的ICR雄性小鼠,6-7周龄,体重20±2g。置于干燥清洁的的塑料笼具内,标准实验动物饲料饲养,自由进水进食。
(3)、照射条件
137Csγ射线一次性全身照射,照射剂量率1.0Gy/min,小鼠的照射剂量为6.5Gy。
(4)、实验方法
动物随机分组,每组6只。实验设空白对照组、单纯照射组、SMT单纯给药组(高剂量)、SMT照前高、中、低剂量给药组和SMT照后高剂量给药组共7组42只小鼠。照射前30min,SMT单纯给药组、SMT照前高、中、低剂量给药组分别腹腔注射规定剂量的SMT;空白对照组和单纯照射组腹腔注射等体积的生理盐水;SMT照后高剂量给药组照射后30min腹腔注射SMT。照后第7天颈椎脱臼处死小鼠。
(5)、观察指标
白细胞数(WBC)、红细胞数(RBC)、血小板数(PLT)、股骨有核细胞数(BMNC)、脾结节数(CFU-S)以及计算各脏器系数。脏器系数=(脏器重量/体重)×1000
(6)、结果
表1 SMT对辐射损伤ICR小鼠造血***和免疫***的保护作用的实验结果
注:与照射对照组相比*P<0.05**P<0.01
表2 SMT对辐射损伤ICR小鼠脏器保护作用的实验结果
注:与单纯照射组相比*P<0.05**P<0.01
结果表明SMT对辐射损伤小鼠的造血***和免疫***有明显的保护作用,表1表明:6.5Gy照射后第7天血小板数、股骨有核细胞数及脾结节数与单纯照射组相比明显升高。说明SMT对小鼠造血功能有一定的保护作用。而且从实验数据可与看出,SMT照前低中高剂量给药对照射后小鼠的造血***的保护作用较好,尤其是SMT高剂量照射前给药效果最好,与单纯照射组相比有显著的差异性。表2可见,6.5Gy照射后第7d,SMT给药组对辐射损伤小鼠的脏器有一定的保护作用,SMT照前中剂量给药组对脾脏有明显的保护作用,而SMT照后高剂量给药对肝、肾和胰脏有很好的保护作用。
实施例2
对ICR小鼠脏器的保护性实验
(1)、实验动物及分组
SPF级屏障***饲养的ICR雄性小鼠,6-7周龄,体重20±2g。置于干燥清洁的的塑料笼具内,标准实验动物饲料饲养,自由进水进食。动物随机分组,每组6只,实验设空白对照组、单纯照射组、SMT照前高、中、低剂量给药组和SMT照后高剂量给药组。
(2)、给药剂量及方式
空白对照组和单纯照射组腹腔注射生理盐水,SMT各照前给药组和SMT照后给药组腹腔注射给予SMT。
(3)、照射条件:
137Csγ射线一次性全身照射,照射剂量率1.0Gy/min,小鼠的照射剂量为6.5Gy.
(4)、实验流程
照射前30min SMT照前给药组腹腔注射SMT,空白对照组和单纯照射组腹腔注射等体积的生理盐水,照射后30min SMT照后高剂量给药组腹腔注射SMT。照后第7d观察小鼠各脏器情况。
(5)、实验结果
结果见说明书附图2,由附图2可见,SMT对辐射损伤的小鼠脾脏有明显的保护作用,尤其是照射后高剂量给药组。
实施例3
ICR小鼠30d存活率实验:
(1)、实验动物及分组
SPF级屏障***饲养的ICR雄性小鼠,6-7周龄,体重20±2g。置于干燥清洁的的塑料笼具内,标准实验动物饲料饲养,自由进水进食。动物随机分组,每组15只,实验设空白对照组、单纯照射组和SMT照前高剂量给药组。
(2)、给药剂量及方式
空白对照组和单纯照射组腹腔注射生理盐水,SMT照前高剂量给药组给予SMT,剂量为1000mg/kg。
(3)、照射条件:
137Csγ射线一次性全身照射,照射剂量率1.0Gy/min,小鼠的照射剂量为7.5Gy.
(4)、实验流程
照射前30min SMT照前高剂量给药组腹腔注射SMT,空白对照组和单纯照射组腹腔注射等体积的生理盐水,照后观察小鼠30d存活率、保护指数、小鼠平均生存天数:30d存活率=每组小鼠30d存活数/每组小鼠总数×100%。
保护指数=[(a*b+30*c)/n]/[(a′*b′+30*c′)/n′]
a、a′分别为给药组与对照组死亡小鼠平均存活天数;b、b′分别为给药组与对照组死亡只数;c、c′分别为给药组与对照组的30d存活只数;n、n′分别为给药组与对照组总小鼠只数。
(5)、实验结果
表3 ICR小鼠7.5Gyγ射线照射后30天SMT照前高剂量给药组的存活率及保护指数
注:与单纯照射组相比*P<0.05**P<0.01
SMT照前高剂量给药组存活率比单纯照射组提高46%,平均生存天数与单纯照射组相比有显著性差异,表明SMT照前给药对辐射损伤有较好的保护作用。附图1可见。
实施例4
对C57小鼠造血***保护实验
(1)、实验动物
SPF级屏障***饲养的C57雄性小鼠20只,6-7周龄,体重20±2g。置于干燥清洁的的塑料笼具内,标准实验动物饲料饲养,自由进水进食。
(2)、动物随机分组
10只/组,分别是:单纯照射组、SMT照前高剂量给药组。给药剂量是:1000mg/kg
(3)、照射条件
137Csγ射线一次性全身照射,照射剂量率1.0Gy/min,小鼠的照射剂量为6.0Gy。
(4)、实验方法
照射前30min SMT给药组腹腔注射给药,照射对照组腹腔注射生理盐水。照后第7天颈椎脱臼处死小鼠。
(5)、观察指标
股骨有核细胞数(BMNC)、脾结节数。
(6)、实验结果
表4 SMT对辐射损伤C57小鼠造血***的保护作用
注:与单纯照射组相比*P<0.05**P<0.01
结果表明,SMT对6.0Gy照射后的C57小鼠造血***有一定的保护作用。
实施例5
对C57小鼠脏器保护实验
(1)、实验动物
SPF级屏障***饲养的C57雄性小鼠20只,6-7周龄,体重20±2g。置于干燥清洁的的塑料笼具内,标准实验动物饲料饲养,自由进水进食。
(2)、动物随机分组
10只/组,分别是:单纯照射组、SMT照前高剂量给药组。给药剂量是:1000mg/kg
(3)、照射条件
137Csγ射线一次性全身照射,照射剂量率1.0Gy/min,小鼠的照射剂量为6.0Gy。
(4)、实验方法
照射前30min SMT照前高剂量给药组腹腔注射给药,单纯照射组给予生理盐水。照后第7天颈椎脱臼处死小鼠。
(5)、观察指标
各脏器系数(脏器系数=(脏器重量/体重)×1000)。
(6)、实验结果
表5 SMT对辐射损伤C57小鼠脏器的保护作用
注:与单纯照射组相比*P<0.05**P<0.01
结果表明SMT对照射后C57小鼠的脏器损伤有一定的保护作用。
Claims (6)
1.丁二磺酸腺苷蛋氨酸在制备用于抗辐射损伤的药物中的用途。
2.权利要求1所述的用途,其中所述药物配制成注射制剂,包括粉针制剂和液体制剂。
3.权利要求1所述的用途,其中所述药物配制成固体制剂,包括片剂和胶囊剂等。
4.权利要求1所述的用途,其中所述药物用作核辐射储备药物。
5.丁二磺酸腺苷蛋氨酸用于抗辐射损伤的药物组合物用作核辐射储备药物的用途。
6.权利要求1或5所述的用途,其中辐射损伤是肿瘤辐射治疗中的辐射损伤。
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