CN107106703A - 药物组合物、其制备和用途 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种药物组合物，所述药物组合物包含以下各项的组合：(i)至少一种生物相容性纳米粒子；以及(ii)包含至少一种药物化合物的至少一种载体，所述药物化合物待向需要这样的药物化合物的受试者给药，其中所述至少一种生物相容性纳米粒子和所述包含所述一种或多种药物化合物的至少一种载体的组合增强所述一种或多种目标化合物的效率。所述生物相容性纳米粒子的最长维度通常是约4nm至约500nm，并且它的绝对表面电荷值是至少10mV(|10mV|)。所述载体另外没有任何表面空间稳定剂。本发明还涉及这样的一种组合物，所述组合物用于向有需要的受试者给药所述一种或多种药物化合物，其中所述至少一种生物相容性纳米粒子和所述包含所述至少一种药物化合物的至少一种载体在需要所述药物化合物的受试者中被分开给药，通常彼此相隔超过5分钟至约72小时。

Description

药物组合物、其制备和用途
技术领域
本发明涉及一种药物组合物，所述药物组合物包含以下各项的组合：(i)至少一种生物相容性纳米粒子；以及(ii)包含至少一种目标化合物、通常是至少一种药物化合物的至少一种载体，所述药物组合物待被给药到需要这样的至少一种目标化合物的受试者，其中所述至少一种生物相容性纳米粒子和所述包含至少一种目标化合物的至少一种载体的组合增强所述一种或多种目标化合物的效率。所述生物相容性纳米粒子的最长维度通常是约4nm至约500nm，并且它的绝对表面电荷值是至少10mV(|10mV|)。所述载体没有任何表面空间稳定剂。
本发明还涉及这样的一种组合物，所述组合物用于向有需要的受试者给药所述一种或多种目标化合物，其中所述在一侧的至少一种纳米粒子和所述在另一侧的包含所述一种或多种目标化合物的至少一种载体优选地在所述受试者中顺序给药，通常彼此相隔超过5分钟至约72小时。
当与所述目标化合物以标准药物剂量，通常在不存在任何生物相容性纳米粒子和/或载体的情况下给药时由所述化合物诱导的药物益处和毒性相比时，所述至少一种生物相容性纳米粒子和所述包含所述一种或多种目标化合物的至少一种载体向所述受试者的组合并且通常是顺序的给药在所述受试者中以降低的毒性维持所述一种或多种目标化合物的药物(即治疗、预防或诊断)益处，或以等同或降低的毒性增加它的药物益处。
当与通常在不存在任何生物相容性纳米粒子和/或载体的情况下所述一种或多种化合物的标准药物剂量相比时，本发明的药物组合物通常允许所给药的一种或多种化合物的药物剂量减少至少10％，同时以等同的毒性、优选降低的毒性维持对于所述受试者相同的药物益处，或同时以等同或降低的毒性增加对于所述受试者的药物益处。
背景技术
使用纳米技术以更安全和更有效的方式向患者递送治疗剂和诊断剂已经使得在过去的几十年期间对该领域的关注增加。已经出现了药物递送***，通常是载体，如脂质体、乳液或胶束，它们意在使药物的治疗功效由于它们的生物分布特征的控制而达到最大。那些***提供了包封难溶性药物、保护药物不被破坏或消除、和/或改变药物的血液循环和分布的可能性。
所观测到的第一代药物递送***(DDS)的快速血液清除(由于它们被单核吞噬***(MPS)捕捉)已经促使开发第二代的DDS，所述第二代DDS表现出由空间稳定剂改性的表面，所述空间稳定剂被选择以在连接到DDS的表面时为DDS带来“隐形”特性。这些试剂通常是柔性和/或亲水性聚合物，如聚乙二醇(PEG)聚合物并且通常可以带略微负或正表面电荷。空间稳定防止DDS的表面与血液组分的非特异性结合并且减少它在体内由单核吞噬***(MPS)的细胞快速吸收和清除，从而使得DDS血液循环时间延长[Jain K.R.和Stylianopoulos T.Delivering nanomedicine to solid tumors(向实体肿瘤递送纳米药物),Nature Reviews.Clinical Oncology 2010,7,653-664]。脂质体长循环纳米粒子药用药物递送***(NDDS)是最常研究的NDDS类型；然而，合成两亲性聚合物也已经被用于使其它类型的NDDS在空间上稳定以改变它们的生物分布[Torchilin V.P.Multifunctional,stimuli-sensitive nanoparticulate systems for drug delivery(用于药物递送的多功能刺激敏感性纳米粒子***),Nature Reviews.Drug Discovery 2014,13,813-827]。
尽管存在这样的血液循环时间增加(即血液转运增强)，这被认为有益于将治疗性化合物递送到它的靶位点，但是发现柔性和/或亲水性聚合物涂层，通常是PEG涂层会损害药物化合物的细胞内递送(即化合物在它的靶位点的释放)，这最终导致递送***的活性的丧失。克服这一限制的一种途径是使用可裂解的PEG***。然而，这样的载体的设计的复杂性增加可能在载体表面特性的再现性方面产生困难，从而导致批次间的不可接受的变异性。此外，长时间暴露于那些“隐形”DDS已经与更不良的事件相关。DOXIL是包含多柔比星的聚乙二醇化脂质体制剂，例如被发现会产生严重不良事件，如手足综合征或粘膜炎。脂质体的亲水性涂层被质疑为可能促进它们在手掌和足底的外分泌汗腺中的积聚[Pegylatedliposomal doxorubicin-related palmar-plantar erythrodysesthesia('hand-foot'syndrome)(聚乙二醇化脂质体多柔比星相关的掌跖感觉丧失性红斑(‘手足’综合征)),D.Lorusso等,Annals of Oncology.2007；18,1159-1164]。
WO2005/063305涉及一种组装体，其包括气体填充的微泡(通常具有至少0.5μm的尺寸)和与所述微泡缔合的组分(具有约低于100nm的尺寸)。所得的组装体用作诊断和/或治疗活性制剂中的药物活性组分。这两种组分，即气体填充的微泡和与微泡缔合的组分通常同时给药以增强超声造影成像领域中的成像，包括靶向超声成像领域、超声介导的药物递送以及其它成像技术。
如从现有技术所显而易见的那样并且尽管存在长期的医疗需求，但是将药物化合物(包括治疗性、预防性以及诊断性化合物)安全和有效地递送到它们的一个或多个靶位点仍是一个问题。显然需要提高化合物的功效和安全性，或换句话说，药物化合物的转运和释放，以使必要和足够量的所述化合物到达它在受试者体内的靶位点以获得所期望的诊断、治疗或预防作用。
发明内容
本发明现在允许优化目标化合物(在本文也简称为“化合物”)的效率，无论它在治疗、预防还是诊断背景下的预期用途如何。本文所述的组合物是以下各项的组合：(i)至少一种生物相容性纳米粒子；以及(ii)包含至少一种目标化合物的至少一种载体，所述组合物优化了所述至少一种目标化合物的药物代谢动力学参数，并且因此，现在使得有可能开发药物化合物，所述药物化合物原本由于例如它们的不可接受的毒性而不能被开发。通常，所述生物相容性纳米粒子不被用作药物化合物，即治疗性、预防性或诊断性化合物。
本发明的典型组合物(在本文一般被称为“药物组合物”)是包含以下各项组合的组合物：(i)至少一种生物相容性纳米粒子；以及(ii)包含至少一种化合物(“目标化合物”)的至少一种载体，其中所述生物相容性纳米粒子的最长或最大维度通常是约4nm至约500nm，并且所述生物相容性纳米粒子的绝对表面电荷值是至少10mV，并且其中所述载体没有任何表面空间稳定剂，即没有柔性和/或亲水性聚合物，优选地没有为所述载体的表面带来略微负或正电荷的亲水性聚合物，如PEG。
通常，所述(至少一种)生物相容性纳米粒子与所述包含至少一种目标化合物的(至少一种)载体之间的比率是0.1/1至1000/1或0.5/1至1000/1，优选地是0.5/1至500/1，甚至更优选地是0.5/1至300/1。
术语“约”和“大约”在与例如像纳米粒子的尺寸或时间间隔的值相关时表示指示值的变化，所述变化将由本领域技术人员识别为小的变化，基本上不影响与它相关的主题的特性并且所述主题仍落入要求保护的发明的精神内。
本发明的一个优选的目的是一种药物组合物，所述药物组合物包含以下各项的组合：(i)至少一种生物相容性纳米粒子；以及(ii)包含至少一种目标化合物、通常是至少一种药物化合物的至少一种载体，其中所述生物相容性纳米粒子的最长或最大维度是约4nm至约500nm，并且所述生物相容性纳米粒子的绝对表面电荷值是至少10mV(|10mV|)，并且其中所述载体没有任何表面空间稳定剂，所述药物组合物用于向有需要的受试者给药所述至少一种目标化合物，其中在一侧的所述至少一种生物相容性纳米粒子和在另一侧的所述包含所述至少一种目标化合物的至少一种载体优选地在需要所述至少一种目标化合物的受试者中分开给药，通常彼此间隔超过5分钟至约72小时，并且其中所述生物相容性纳米粒子不被用作药物化合物。
当与通常在不存在任何生物相容性纳米粒子和/或载体的情况下由标准药物剂量的所述目标化合物诱导的药物益处和毒性相比时，所述至少一种生物相容性纳米粒子和所述包含目标化合物的至少一种载体经由本发明的组合物向所述受试者的组合并且通常是顺序的给药通常对于所述受试者以降低的毒性允许(维持)所述一种或多种化合物的相同的药物(即治疗、预防或诊断)益处，或对于所述受试者以等同或降低的毒性增加所述一种或多种化合物的药物益处。
当与通常在不存在任何生物相容性纳米粒子和/或载体的情况下所述化合物的标准药物剂量相比时，本发明的药物组合物通常允许所给药的一种或多种药物(即治疗性、预防性或诊断性)化合物的剂量减少至少10％，优选地至少15％，并且(i)同时对于所述受试者以等同的毒性、优选降低的毒性维持相同的药物益处；或(ii)同时对于所述受试者等同或降低的毒性增加药物益处。
生物相容性纳米粒子
由于粒子的形状可能影响它的“生物相容性”，因此具有非常均匀形状的粒子在本文是优选的。出于药物代谢动力学原因，在形状上基本上呈球形/圆形或卵形的纳米粒子因此是优选的。这样的形状还有利于纳米粒子与细胞相互作用或被细胞摄入。球形/圆形形状是特别优选的。
在本发明的精神范围内，术语“纳米粒子”指的是产品，特别是合成产品，具有纳米范围的尺寸，通常是约1nm至约500nm，优选地约4nm至约500nm、约4nm至约400nm、约30nm至约300nm、约20nm至约300nm、约10nm至约300nm，例如约4nm至约100nm，例如约10nm、15nm或20nm至约100nm、或约100nm至约500nm，通常约100nm至约300nm。
本文的术语“纳米粒子的尺寸”、“纳米粒子的最大尺寸”以及“纳米粒子的最长尺寸”通常指的是“纳米粒子的最长或最大尺寸”或当形状是球形/圆形或卵形时“纳米粒子的直径”。可以使用透射电子显微镜术(TEM)或冷冻TEM来测量纳米粒子的尺寸。同样，可以使用动态光散射(DLS)来测量溶液中纳米粒子的流体动力学直径。这两种方法还可以一个接一个地使用以将通过DLS所测量的纳米粒子的流体动力学直径与通过TEM或冷冻TEM所测量的所述纳米粒子的尺寸相比较，以确认所述尺寸。优选的方法是DLS(参考国际标准ISO22412粒度分析：动态光散射，国际标准化组织(International StandardISO22412Particle Size Analysis–Dynamic Light Scattering,InternationalOrganisation for Standardisation，ISO)，2008年)。
为了在本发明的背景下有用，生物相容性纳米粒子的绝对静电表面电荷(在本文也被称为“电荷”或“表面电荷”)应该高于|10mV|(绝对值)。纳米粒子的表面电荷通常在水性介质中通过ζ电位测量来确定，其中纳米粒子浓度是0.2g/L至10g/L，pH值是6至8，并且通常水性介质中电解质的浓度是0.001M至0.2M，例如0.01M或0.15M。
通常，本发明的生物相容性纳米粒子具有至少|10mV|的电子表面电荷，即低于-10mV或高于+10mV，例如低于-12mV或-15mV至-20mV或高于+12mV或+15mV至+20mV，通常低于-15mV或高于+15mV。优选地，本发明的生物相容性纳米粒子具有多于10mV的绝对电子表面电荷值(“绝对表面电荷值”)，所述电荷甚至更优选地是负电荷。
纳米粒子的组合特性、尺寸和表面电荷允许纳米粒子的血液循环短以及外渗到肝脏器官中。因此，通过顺序给药本发明的生物相容性纳米粒子和包含所述一种或多种目标化合物的载体，实现了这两种化合物(即生物相容性纳米粒子和包含所述一种或多种目标化合物的载体)的不共循环或有限的共循环。因此，生物相容性纳米粒子的组合特性、尺寸和表面电荷容许安全使用所述一种或多种目标化合物，同时当与通常在不存在任何生物相容性纳米粒子和/或载体的情况下由所述化合物的标准药物剂量所诱导的药物益处和毒性相比时，对于受试者以降低的毒性允许(维持)所述一种或多种化合物的相同药物(即治疗、预防或诊断)益处，或换句话说，同时对于受试者以等同或降低的毒性(优选地降低的毒性)增加所述一种或多种化合物的药物益处。
只要它带电荷，在本发明的背景下有用的纳米粒子就可以是有机的或无机的。还可以使用有机纳米粒子和无机纳米粒子的混合物。
当是有机纳米粒子时，所述纳米粒子可以是基于脂质的纳米粒子(甘油脂、磷脂、固醇脂质等)，如固体脂质纳米粒子；基于蛋白质的纳米粒子，在本文也被称为“蛋白质纳米粒子”(例如白蛋白)；基于聚合物的纳米粒子(“聚合物纳米粒子”)；基于共聚物的纳米粒子(“共聚物纳米粒子”)；基于碳的纳米粒子；病毒样纳米粒子(例如病毒载体)。
所述有机纳米粒子还可以是纳米球(普通纳米粒子)或纳米胶囊(中空纳米粒子)，如脂质体、凝胶、水凝胶、胶束、树枝状聚合物等。还可以使用本文所述的有机纳米粒子的混合物。
聚合物或共聚物可以是天然或合成来源的。
在本发明的背景下可用于制备有机纳米粒子的合成(人工)和天然聚合物或共聚物的实例可以选自聚乳酸(PLA)、聚丙交酯-乙醇酸共聚物(PLGA)、聚乙二醇(PEG)、聚糖乳酸(Polyglactin)、聚丙交酯、聚氧乙烯脂肪酸酯、聚丙二醇、聚山梨酸酯、聚乙烯醇、聚丙烯酰胺、聚甲基丙烯酸甲酯、聚氰基丙烯酸烷基酯、聚乳酸酯-乙醇酸酯共聚物、聚酰胺-胺、聚乙烯亚胺、藻酸盐、纤维素和纤维素衍生物聚合物、胶原、透明质酸、聚谷氨酸(PGA)、肌动蛋白、多糖、以及明胶。
当是无机纳米粒子时并且当它的最长维度通常低于约10nm，例如低于约8nm、低于约7nm，通常包括约7nm至约4nm，例如低于约6nm、低于约5nm或低于约4nm时，所述纳米粒子可以由任何无机材料制成。所述无机材料可以例如包含来自门捷列夫周期表(Mendeleev'speriodic table)的第3周期、第4周期、第5周期、第6周期的金属元素，包括镧系元素。当纳米粒子的最长维度通常低于约10nm时，所述纳米粒子可以被组装成更大的结构。将纳米粒子组装成更大的结构通常可以通过纳米粒子与一种或多种生物相容性聚合物、一种或多种蛋白质等之间的相互作用来触发。也可以通过将纳米粒子捕集在载体中来获得更大的结构，所述载体通常是普通载体，如明胶结构(在本文也被称为“明胶纳米粒子”)或中空载体，如脂质体。在体内给药之后，那些更大的结构可以进一步由本领域技术人员设计成释放纳米粒子。
当是无机纳米粒子时并且当所述纳米粒子的最长维度通常是至少10nm，通常10nm至500nm时，所述纳米粒子可以包含以下各项中的至少一种或可以由以下各项组成：(i)选自例如Mg、Ca、Ba以及Sr的一种或多种二价金属元素；(ii)选自例如Fe和Al的一种或多种三价金属元素；以及(iii)包括Si的一种或多种四价金属元素。
在一个具体的实施方式中，纳米粒子的无机材料选自(i)选自例如Mg、Ca、Ba以及Sr的一种或多种二价金属元素；(ii)选自例如Fe和Al的一种或多种三价金属元素；以及(iii)包括Si的一种或多种四价金属元素。
在另一个具体的实施方式中，纳米粒子的无机材料选自碳酸钙(CaCO3)、碳酸镁(MgCO3)、镁氢氧化物(Mg(OH)2)、铁氢氧化物(Fe(OH)2)、羟基氧化铁(FeOOH)、铁氧化物(Fe3O4或Fe2O3)、铝氧化物(Al3O4)、铝氢氧化物(Al(OH)3)、羟基氧化铝(AlOOH)以及硅氧化物(SiO2)。
用于本文所述的组合物中的纳米粒子具有生物相容性，即与活组织相容。当它们的组成需要时，纳米粒子因此将被生物相容性材料包被以变成可用的。在本发明的一个具体的实施方式中，本文所提到的纳米粒子因此被生物相容性涂层覆盖。
生物相容性材料可以是允许与生物靶标相互作用的试剂。当纳米粒子的绝对电荷是至少10mV时，这样的试剂通常将在纳米粒子的表面上带正电荷或负电荷。
在纳米粒子的表面上形成正电荷的试剂可以例如选自氨基丙基三乙氧基硅烷或聚赖氨酸。在纳米粒子表面上形成负电荷的试剂可以例如选自磷酸盐(例如多磷酸盐、偏磷酸盐、焦磷酸盐等)、羧酸盐(例如柠檬酸盐或二羧酸，特别是丁二酸)以及硫酸盐。
在一个具体的实施方式中，只要纳米粒子的绝对电荷是至少10mV(|10mV|)，所述纳米粒子就可以被包含显示空间基团的试剂的生物相容性材料包被，这样的试剂在本文也被称为“表面空间稳定剂”。
这样的显示空间基团的试剂可以例如选自聚乙二醇(PEG)；聚氧化乙烯；聚乙烯醇；聚丙烯酸酯；聚丙烯酰胺(聚(N-异丙基丙烯酰胺))；聚碳酰二胺；生物聚合物；多糖，如葡聚糖、木聚糖以及纤维素；胶原；两性离子化合物，如聚磺酸甜菜碱；等。
生物相容性涂层可以有利地是“完全涂层”(完全单层)。这意味着在纳米粒子的全部表面上存在形成适当电荷的非常高密度的生物相容性分子。
生物相容性涂层还可以包含标记剂，通常是允许使用标准成像设备使颜色可视化的试剂。
当与通常在不存在任何生物相容性纳米粒子和/或载体的情况下由标准药物剂量、通常是治疗剂量的所述化合物诱导的药物益处和毒性相比时，通常当彼此相隔超过5分钟至约72小时向需要所述一种或多种目标化合物的受试者给药时，所述至少一种生物相容性纳米粒子与所述包含所述至少一种目标化合物的至少一种载体一起组合给药对于所述受试者以降低的毒性维持了所述一种或多种目标化合物的药物(即治疗、预防或诊断)益处，通常是治疗益处，或对于所述受试者以等同或降低的毒性增加了所述一种或多种目标化合物的药物益处。
在一个具体的实施方式中，当与通常在不存在任何生物相容性纳米粒子和/或载体的情况下标准治疗剂量的所述化合物相比时，通常当彼此相隔超过5分钟至约72小时向需要所述至少一种目标化合物的受试者给药时，所述至少一种生物相容性纳米粒子和所述包含所述至少一种目标化合物的至少一种载体的组合给药允许所给药的一种或多种化合物的治疗剂量减少至少10％，优选地至少15％，同时对于所述受试者以等同的毒性或降低的毒性维持所述一种或多种化合物的相同的治疗益处；或同时对于所述受试者以等同或降低的毒性增加所述一种或多种化合物的治疗益处。
在一个具体的实施方式中，所述至少一种纳米粒子与几种载体，通常是至少两种载体一起给药，所述载体中的每一种包含至少一种目标化合物。第一载体中存在的目标化合物可以与第二载体或另一个不同的载体中存在的那些相同或不同。
所述纳米粒子优选地通常在被给药到需要所述目标化合物的受试者之后的1小时至6周内，例如1个月(4周)内；1小时至1个月内，例如1小时至3周、或1小时至2周、或1小时至1周内，从它被给药到的受试者中清除。
构成纳米粒子(包括它的生物相容性涂层(在存在时))的材料在确定所述纳米粒子的生物持久性(即在受试者体内的持久性)中是重要的。所述纳米粒子可以被认为是可生物降解的(当由例如可生物降解的聚合物，如PLGA或PLA构成时)和/或可溶解的(例如氧化铁)、或不可生物降解的和不可溶解的。可生物降解的和可溶解的纳米粒子比不可生物降解的和/或不可溶解的纳米粒子更快地从受试者体内清除。
目标化合物
不同的分子或药剂可以根据本发明的教导用作所述至少一种目标化合物，通常至少一种目标药物化合物。这种化合物可以是如先前所解释的治疗性、预防性或诊断性化合物。它可以是有机化合物或无机化合物。
用作“目标化合物”的化合物的实例通常选自小分子、细胞毒性化合物以及过渡金属配位络合物。
在本发明的背景下，小分子是具有约10-9m量级的尺寸的低分子量(<900道尔顿)有机化合物。大部分的药物是小分子。
在一个具体的实施方式中，在本发明的背景下使用的目标化合物是靶向小分子。靶向小分子一般抑制恶性细胞内突变、过表达、或在其它方面关键的蛋白质(癌症治疗背景下的潜在靶标)上的酶结构域。靶向小分子包括靶向细胞***(例如极光激酶抑制剂或细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂)、或另外的生物机制，如蛋白质转换或染色质修饰(例如组蛋白脱乙酰酶抑制剂)的那些分子。靶向小分子的实例是伊马替尼(imatinib)、雷帕霉素(rapamycin)、吉非替尼(gefitinib)、埃罗替尼(erlotinib)、索拉非尼(sorafenib)、舒尼替尼(sunitinib)、尼罗替尼(nilotinib)、达沙替尼(dasatinib)、拉帕替尼(lapatinib)、硼替佐米(bortezomib)、阿托伐他汀(atorvastatin)等。
在另一个具体的实施方式中，在本发明的背景下使用的目标化合物是细胞毒性化合物，例如化学治疗剂。细胞毒性化合物可以例如选自DNA修饰剂，如蒽环霉素(anthracycline)(例如多柔比星(doxorubicine)、柔红霉素(daunorubicine)等)；烷化剂(例如美法仑(melphalan)或替莫唑胺(temozolomide))；以及非常精确地干扰限定的生理机制，如微管聚合(例如紫杉醇(taxol))、或代谢产物合成(例如甲氨蝶呤(methotrexate))的药物。在一个具体的实施方式中，所述细胞毒性化合物是可活化的细胞毒性化合物。光卟啉(photofrin)是这样的可活化的细胞毒性化合物的实例，通常用于光动力治疗的背景下。光卟啉由激光源活化以产生它的治疗作用。
在另一个具体的实施方式中，在本发明的背景下使用的目标化合物是过渡金属配合物。过渡金属配位物相对于更常见的有机基药物提供潜在的优势，包括广泛的配位数和几何形状、可达到的氧化还原状态、配体取代的热力学和动力学的‘调节能力’以及广泛的结构多样性。基于金属的物质与细胞分子靶标相互作用，从而影响生物化学功能，进而引起恶性细胞破坏。过渡金属配合物通常是作用于DNA结构的细胞毒性剂(例如铂配合物：顺铂(cisplatin)、卡铂(carboplatin)、草酸铂(oxaloplatin)、或钌或金配合物)。
载体
根据本领域技术人员已知的方法将所述至少一种目标化合物包封或浸渍于载体中，或接枝(结合)到这样的载体。包含至少一种目标化合物的载体的示意图呈现于图1中。
所述载体可以是有机载体。有机载体通常选自脂质载体(例如甘油脂、磷脂、固醇等)；聚合物载体；共聚物载体；含碳载体；以及病毒样载体(例如病毒载体)。
构成载体的聚合物或共聚物可以是天然或合成来源的。
在本发明的背景下可用于制备载体的合成(人工)和天然聚合物或共聚物的实例可以选自聚乳酸(PLA)、聚丙交酯-乙醇酸共聚物(PLGA)、聚谷氨酸(PGA)、聚己内酯(PCL)、聚氨基酸、聚糖乳酸(Polyglactin)、聚丙交酯、聚氧乙烯脂肪酸酯、聚山梨醇酯、聚乙烯醇、聚丙烯酰胺、聚甲基丙烯酸甲酯、聚氰基丙烯酸烷基酯、聚乳酸酯-乙醇酸酯共聚物、聚酰胺-胺、聚乙烯亚胺、藻酸盐、纤维素和纤维素衍生物聚合物、胶原、透明质酸、肌动蛋白、多糖、以及明胶。
所述载体可以是无机载体。所述无机载体通常是纳米粒子。所述纳米粒子通常选自金属纳米粒子、金属氧化物纳米粒子、以及其混合物。
所述载体可以是普通载体，如纳米球(普通纳米粒子)；或中空载体，如纳米胶囊(中空纳米粒子)。
优选的载体例如选自脂质体、胶束、聚合物(polymeric/polymer)载体、水凝胶、树枝状聚合物、凝胶、共聚物载体、蛋白质载体以及无机载体，如本文所定义的。
本发明的载体的表面通常并且优选地没有(或换句话说，缺少或不暴露)任何表面空间稳定剂，即没有任何亲水性和/或柔性聚合物。举例来说，本发明的载体没有或不暴露选自以下各项的聚合物：葡聚糖、聚唾液酸(PSA)、透明质酸、壳聚糖、肝素、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、聚乙烯醇(PVA)、聚丙烯酰胺、聚乙二醇(PEG)、以及基于PEG的共聚物，如泊洛沙姆(poloxamer)、泊洛沙胺(poloxamine)或聚山梨酸酯。优选地，本发明的载体没有为载体的表面带来略微负或正表面电荷的任何亲水性聚合物，如聚乙二醇(PEG)或基于PEG的共聚物、聚乙烯醇(PVA)或聚乙烯吡咯烷酮(PVP)。
本发明的药物组合物(参见图2b)可以有利地取代现有的载体(或药物递送***)，所述现有的载体包含或暴露表面空间稳定剂(图2a)，如通常是亲水性和柔性聚合物，更特别是为载体的表面带来略微负或正表面电荷的亲水性聚合物(例如聚乙二醇聚合物)，这样的带负或正表面电荷由本领域技术人员认为是中性的。
当与通常在不存在任何纳米粒子和/或载体的情况下由以标准药物剂量给药的所述化合物所诱导的药物益处和毒性相比时，本发明的药物组合物在所述受试者中以降低的毒性维持所述目标化合物的药物(即治疗、预防或诊断)益处，或以等同或降低的毒性增加它的药物益处。
当与通常在不存在任何纳米粒子和/或载体的情况下所述化合物的标准药物剂量相比时，本发明的药物组合物通常允许所给药的化合物的药物剂量减少至少10％，同时对于所述受试者以等同的毒性、优选降低的毒性维持相同的药物益处，或同时对于所述受试者以等同或降低的毒性增加药物益处。
所述载体允许释放目标化合物，优选地以受控方式释放。所述载体通常可以被工程化而以预定或可调的速率或响应于外部刺激来释放所述一种或多种目标化合物。
在一个具体的实施方式中，所述载体允许释放所述一种或多种目标化合物，这通常是通过时间控制型释放、通过目标化合物从所述载体扩散、通过所述载体的溶蚀(erosion)和/或通过所述载体的降解来实现的。
在另一个具体的实施方式中，所述载体允许由于细胞内或细胞外活化，即响应于细胞内或细胞外刺激，如pH值变化或酶的作用来释放所述一种或多种目标化合物。
在另一个具体的实施方式中，所述载体允许响应于外部刺激来释放所述一种或多种目标化合物。外部刺激的实例是电磁辐射(例如电离辐射，如X射线、γ射线或非电离辐射，如UV、可见光或红外线)、超声波以及磁场。当所述载体暴露于选自电磁辐射、超声波以及磁场的外部刺激时，药物化合物例如从所述载体中释放。
没有任何表面空间稳定剂的载体可以是例如脂质体，所述脂质体具有包括37℃至45℃的膜相变温度，包含62摩尔％的二棕榈酰基磷脂酰胆碱(DPPC)、22摩尔％的氢化大豆磷脂酰胆碱(HSPC)以及16摩尔％的胆固醇(Chol)、或90摩尔％的二棕榈酰基磷脂酰胆碱(DPPC)和10摩尔％的单棕榈酰磷脂酰胆碱(MPPC)。
没有任何表面空间稳定剂的载体也可以是例如包含合成磷脂，如对剪切应力敏感的1,3-二酰胺基磷脂的脂质体。
没有任何表面空间稳定剂的载体也可以是例如包含肽的脂质体，所述肽在pH值或温度刺激下改变它的构象(α-螺旋变成β-折叠)。
没有任何表面空间稳定剂的载体也可以是例如两性脂质体，所述两性脂质体包含摩尔比3:1的1-棕榈酰基-2-油酰基-sn-甘油基-3-磷酸胆碱(POPC)和1,2-二油酰基-sn-甘油基-3-磷酸乙醇胺(DOPE)以及等量的弱阳离子和弱阴离子两亲物，这两者衍生自胆固醇α-(3'-O-胆固醇氧羰基)-δ-(N-乙基吗啉)-丁二酰胺(MoChol)和胆固醇半丁二酸酯(CHEMS)。
本发明的药物组合物(由至少一种生物相容性纳米粒子和包含至少一种目标化合物的至少一种载体的组合所限定)可以用于许多领域，特别是在人类医学或兽医学中。这种组合物通常用于动物，优选地用于哺乳动物，甚至更优选地用于人类，无论其年龄或性别如何。
本发明的药物组合物可以用于预防或治疗选自以下各项的疾病或障碍：心血管疾病、中枢神经***(CNS)疾病、胃肠道疾病、遗传障碍、血液障碍、激素障碍、免疫障碍、感染性疾病、代谢紊乱、肌肉骨骼障碍、癌症、呼吸***疾病以及中毒等。在一个优选的实施方式中，所述药物组合物用于预防或治疗选自心血管疾病、CNS疾病、癌症、感染性疾病以及代谢紊乱的疾病或障碍。
在本发明的背景下，所述至少一种纳米粒子和所述包含所述一种或多种目标化合物的至少一种载体有利地彼此相隔超过5分钟至约72小时，通常超过5分钟至约24小时，优选地超过5分钟或30分钟至约12小时被给药至需要所述一种或多种目标化合物的受试者以优化所述一种或多种化合物的药物功效。
在本发明中，当所述至少一种纳米粒子和所述包含所述一种或多种目标化合物的至少一种载体有利地彼此相隔超过5分钟至约72小时被给药至需要所述化合物的受试者时，所述至少一种生物相容性纳米粒子的绝对表面电荷值是至少10mV(|10mV|)。
在本发明的一个具体实施方式中，当所述至少一种纳米粒子和所述包含所述一种或多种目标化合物的至少一种载体有利地彼此相隔超过5分钟至约24小时被给药至需要所述化合物的受试者时，所述至少一种生物相容性纳米粒子的绝对表面电荷值有利地是至少15mV(|15mV|)。
在本发明的另一个具体实施方式中，当所述至少一种纳米粒子和所述包含所述一种或多种目标化合物的至少一种载体有利地彼此相隔超过5分钟至约12小时被给药至需要所述化合物的受试者时，所述至少一种生物相容性纳米粒子的绝对表面电荷值有利地是至少20mV(|20mV|)。
本文还描述了一种对疑似易患疾病或正患疾病，如本文所提到的那些的受试者进行预防或治疗的方法，其中所述方法包括向所述受试者给药本发明的药物组合物，通常是如本文所述的至少一种生物相容性纳米粒子和包含至少一种目标化合物的至少一种载体。所述至少一种纳米粒子或包含所述一种或多种目标化合物的至少一种载体中的任一种可以首先向所述受试者给药，只要所述至少一种生物相容性纳米粒子和所述包含所述一种或多种化合物的至少一种载体被分开给药，通常是以超过5分钟至约72小时的时间间隔分开给药即可。所述至少一种纳米粒子或包含一种或多种目标化合物的至少一种载体的给药可以是每一种的单次给药、每一种的重复给药，例如每一种的几次连续给药。可以将所述生物相容性纳米粒子给药一次并且可以将所述包含一种或多种目标化合物的至少一种载体给药不止一次，反之亦然。
在一个具体的实施方式中，所述至少一种生物相容性纳米粒子至少在包括所述包含一种或多种目标化合物的至少一种载体的几次给药的方案开始时，即至少在所述至少一种载体的首次给药时以及在其给药之前或之后给药。
在另一个具体的实施方式中，所述生物相容性纳米粒子不在包括所述包含一种或多种目标化合物的至少一种载体的几次给药的方案开始时给药并且不在所述至少一种载体的第二次给药或第三次给药之前以及在其给药之前或之后给药。
在这最后两个实施方式的背景下，所述至少一种生物相容性纳米粒子也可以连同所述包含所述一种或多种目标化合物的至少一种载体一起在所述至少一种载体的后续给药的一部分或全部期间给药(之前或之后，如先前所解释)。
本发明的药物组合物的一种或多种生物相容性纳米粒子可以通过任何途径，如静脉内(IV)、动脉内、腹膜内途径、真皮内途径、气道(吸入)、肌内途径和/或口服途径(口服)来给药。优选的给药途径是静脉内途径。
本发明的药物组合物的包含一种或多种目标化合物的一种或多种载体可以通过任何途径来给药，所述途径选自皮下途径、静脉内(IV)途径、真皮内途径、动脉内途径、气道(吸入)、腹膜内途径、肌内途径、口服途径(口服)以及先前所提到的那些当中的几种不同的途径。所述一种或多种合适的途径将由专业人员根据待检测、预防或治疗的疾病或障碍来选择。
以下实施例示出了本发明而不限制它的范围。
附图说明
图1：包含至少一种目标化合物的没有任何空间稳定剂的载体的示意图。所述载体可以是普通载体(a、b)或中空载体(c、d)。所述目标化合物通常被截留或浸渍(a、c)或借助于接头或在不存在任何接头的情况下接枝(结合)到载体(b、d)。
图2：a)包含至少一种目标化合物的载体的示意图。所述载体的表面由空间稳定剂改性。
b)根据本发明的药物组合物的示意图，所述药物组合物包含以下各项的组合：(i)至少一种生物相容性纳米粒子；以及(ii)包含至少一种目标化合物的至少一种载体，所述载体没有任何空间稳定剂。
图3：N-(3-羧基-1-氧代丙基)-L-谷氨酸1,5-二-十六烷基酯(SA脂质)的化学式。
具体实施方式
实施例
实施例1：作为生物相容性纳米粒子的脂质体的1号合成
使用脂质膜再水化方法来制备脂质体：
a)将脂质溶解在氯仿中。最终在氮气流下蒸发氯仿。在50℃用20mM HEPES和140mMNaCl(pH 7.4)将脂质膜进行再水化，以使脂质浓度是5mM。
使用以下脂质组成来制备带电荷的脂质体：DPPC(二棕榈酰基磷脂酰胆碱)：86摩尔％；MPPC(单棕榈酰磷脂酰胆碱)：10摩尔％；DSPE-PEG(二硬脂酰磷脂酰乙醇胺-[甲氧基聚乙二醇-2000])：4摩尔％。
b)然后通过连续将样品浸入液氮中和被调节到50℃的水浴中，进行6次冻融循环。
c)使用热桶挤出机(LIPEXTM挤出机，Northern Lipids公司)在受控的温度和压力下校准脂质体的尺寸。在所有情况下，在50℃，在10巴的压力下进行挤出。
使用Zetasizer NanoZS(马尔文仪器公司(Malvern instrument))，用633nm HeNe激光器以90°的角度，通过动态光散射(DLS)来确定所制备的脂质体的尺寸分布。将脂质体悬浮液在20mM HEPES和140mM NaCl(pH 7.4)中稀释100倍。脂质体尺寸(即流体动力学直径)等于约170nm(按强度分布)，其中多分散指数(PDI)等于约0.1。
如可由本领域技术人员所理解的那样，由于所选择的脂质组成而获得所期望的表面电荷，并且通过使用Zetasizer NanoZS(马尔文仪器公司)测量ζ电位来确认它的值。
将脂质体在水中稀释100倍并且将所得的悬浮液的pH值调节到pH 7.4。脂质体表面电荷在pH 7.4等于约-14mV。
实施例2：作为生物相容性纳米粒子的脂质体的2号合成
使用脂质膜再水化方法来制备脂质体：
a)将脂质溶解在氯仿中。最终在氮气流下蒸发氯仿。在65℃用20mM HEPES和140mMNaCl(pH 7.4)将脂质膜进行再水化，以使脂质浓度是25mM。
使用以下脂质组成来制备脂质体：DSPC(二硬脂酰基磷脂酰胆碱):DSPG(二硬脂酰磷脂酰甘油):CHOL(胆固醇)＝7:2:1摩尔比。
b)然后通过连续将样品浸入液氮中和被调节到65℃的水浴中进行6次冻融循环。
c)使用热桶挤出机(LIPEXTM挤出机，Northern Lipids公司)在受控的温度和压力下校准脂质体的尺寸。首先，在5巴下5次通过聚醚砜(PES)0.45μm孔径的膜，然后在10巴下10次通过PES 0.22μm孔径的膜，并且最终在15巴下10次通过聚偏二氟乙烯(PVDF)0.1μm孔径的膜。
使用Zetasizer NanoZS(马尔文仪器公司)，用633nm HeNe激光器以90°的角度，通过动态光散射(DLS)来确定所制备的脂质体的尺寸分布。将脂质体悬浮液在20mM HEPES和140mM NaCl(pH 7.4)中稀释100倍。脂质体尺寸(即流体动力学直径)等于约145nm(按强度分布)，其中多分散指数(PDI)等于约0.1。
由于所选择的脂质组成而获得通常低于-10mV的所期望的表面电荷，并且通过使用Zetasizer NanoZS(马尔文仪器公司)测量ζ电位来确认它的值。
实施例3：当与相同剂量的单独的目标化合物相比时，允许在向受试者给药被包括在根据本发明的药物组合物中的目标化合物之后功效提高和/或毒性降低的方法。
以如下方式向携带MDA-MB-231-lucD3H2LN异种移植肿瘤的裸小鼠给药根据技术方案1的药物组合物，所述药物组合物包含以下各项的组合：(i)至少一种生物相容性纳米粒子；以及(ii)包含多柔比星的至少一种载体：
a)-向第一组裸小鼠给药(通过静脉内注射)(多柔比星的聚乙二醇化的脂质体制剂)；
-向第二组裸小鼠给药(通过静脉内注射)多柔比星；
-向第三组裸小鼠给药(通过静脉内注射)生物相容性纳米粒子；
-向第四组裸小鼠给药(通过静脉内注射)生物相容性纳米粒子，并且在向第四组裸小鼠给药生物相容性纳米粒子之后超过5分钟至72小时，向所述第四组裸小鼠给药(通过静脉内注射)包含多柔比星的载体，其中所述载体没有任何空间稳定剂；
b)在给药(第一组)、多柔比星(第二组)、生物相容性纳米粒子(第三组)以及药物组合物(第四组)之后评估裸小鼠的任何临床毒性体征；以及
c)在给药(第一组)、多柔比星(第二组)、生物相容性纳米粒子(第三组)以及药物组合物(第四组)之后测量肿瘤再生长延迟。
实施例4：作为生物相容性纳米粒子的脂质体的3号合成
使用脂质膜再水化方法来制备脂质体：
a)将脂质溶解在氯仿中。最终在氮气流下蒸发氯仿以在Pyrex管壁上形成脂质膜。在60℃用25mM HEPES和150mM NaCl(pH 7.4)将脂质膜进行再水化，以使脂质浓度是50mM。
使用以下脂质组成来制备带电荷的脂质体：DPPC(二棕榈酰基磷脂酰胆碱)58摩尔％；HSPC(氢化大豆磷脂酰胆碱)21摩尔％；CHOL(胆固醇)16摩尔％；POPS(1-棕榈酰基-2-油酰基磷脂酰丝氨酸)5摩尔％。
b)然后通过连续将样品浸入液氮中和被调节到60℃的水浴中进行6次冻融循环。在每3次冻融循环30秒期间以及在即将挤出之前对脂质体溶液进行超声处理。
c)使用热桶挤出机(LIPEXTM挤出机，Northern Lipids公司)在受控的温度和压力下校准脂质体的尺寸。在60℃进行挤出。在10巴的压力下10次通过0.1μm孔径的聚偏二氟乙烯(PVDF)膜。
使用Zetasizer NanoZS(马尔文仪器公司)，用633nm HeNe激光器以173°的角度，通过动态光散射(DLS)来确定所制备的脂质体的尺寸分布。将脂质体溶液在25mM HEPES和150mM NaCl(pH 7.4)中稀释200倍。脂质体尺寸(即流体动力学直径)等于约170nm(按强度分布)，其中多分散指数(PdI)等于约0.2。
如可由本领域技术人员所理解的那样，由于所选择的脂质组成而获得所期望的表面电荷，并且通过使用Zetasizer NanoZS(马尔文仪器公司)测量ζ电位来确认它的值。将脂质体在1mM氯化钠溶液中稀释200倍并且将溶液的pH值调节到pH 7。脂质体表面电荷在pH7、1mM NaCl下等于约-40mV。
通过比色测定(巴特利特法(Bartlett method))测量脂质体溶液的最终脂质浓度。所述方法是基于经由磷脂的酸性消化进行的总磷测定。释放的无机磷酸盐与钼酸铵反应，络合物产生强烈的蓝色。脂质浓度等于约50mM。
实施例5：作为生物相容性纳米粒子的脂质体的4号合成
使用脂质膜再水化方法来制备脂质体：
a)将脂质溶解在氯仿中。最终在氮气流下蒸发氯仿以在Pyrex管壁上形成脂质膜。在60℃用25mM HEPES和150mM NaCl(pH 7.4)将脂质膜进行再水化，以使脂质浓度是50mM。
使用以下脂质组成来制备带电荷的脂质体：DPPC(二棕榈酰基磷脂酰胆碱)45.15摩尔％；CHOL(胆固醇)45.15摩尔％；DSPE-PEG(二硬脂酰磷脂酰乙醇胺-[甲氧基聚乙二醇-2000])0.60摩尔％；N-(3-羧基-1-氧代丙基)-L-谷氨酸1,5-二-十六烷基酯(SA脂质)9.10摩尔％。SA脂质在脂质体表面上带来COOH基团。
b)然后通过连续将样品浸入液氮中和被调节到60℃的水浴中进行6次冻融循环。
c)使用热桶挤出机(LIPEXTM挤出机，Northern Lipids公司)在受控的温度和压力下校准脂质体的尺寸。在60℃进行挤出。在3巴的压力下七次通过0.45μm孔径的聚偏二氟乙烯(PVDF)膜并且在10巴的压力下十次通过0.22μm孔径的聚偏二氟乙烯(PVDF)膜。使用Zetasizer NanoZS(马尔文仪器公司)，用633nm HeNe激光器以173°的角度，通过动态光散射(DLS)来确定所制备的脂质体的尺寸分布。将脂质体溶液在25mM HEPES和150mM NaCl(pH7.4)中稀释200倍。脂质体尺寸(即流体动力学直径)等于约230nm(按强度分布)，其中多分散指数(PdI)等于约0.2。
如可由本领域技术人员所理解的那样，由于所选择的脂质组成而获得所期望的表面电荷，并且通过使用Zetasizer NanoZS(马尔文仪器公司)测量ζ电位来确认它的值。将脂质体溶液在1mM氯化钠溶液中稀释200倍并且将溶液的pH值调节到pH 7。脂质体表面电荷在pH 7、1mM NaCl下等于约-60mV。
通过比色测定(巴特利特法)测量脂质体溶液的最终脂质浓度。所述方法是基于经由磷脂的酸性消化进行的总磷测定。释放的无机磷酸盐与钼酸铵反应并且络合物产生强烈的蓝色。脂质浓度等于约50mM。
实施例6：作为生物相容性纳米粒子的脂质体的5号合成
使用脂质膜再水化方法来制备脂质体：
a)将脂质溶解在氯仿中。最终在氮气流下蒸发氯仿以在Pyrex管壁上形成脂质膜。在60℃用25mM HEPES和150mM NaCl(pH 7.4)将脂质膜进行再水化，并且脂质浓度是50mM。使用以下脂质组成来制备带电荷的脂质体：DSPC(1,2-二硬脂酰基-sn-甘油基-3-磷酸胆碱)60摩尔％；CHOL(胆固醇)35摩尔％；以及丁二酰基PE(1,2-二油酰基-sn-甘油基-3-磷酸乙醇胺-N-丁二酰基)5摩尔％。
b)然后通过连续将样品浸入液氮中和被调节到60℃的水浴中进行6次冻融循环。在每3次冻融循环30秒期间以及在即将挤出之前对脂质体溶液进行超声处理。
c)使用热桶挤出机(LIPEXTM挤出机，Northern Lipids公司)在受控的温度和压力下校准脂质体的尺寸。在60℃进行挤出。在12巴的压力下十二次通过0.22μm孔径的聚偏二氟乙烯(PVDF)膜。
d)使对氨基苯基-α-D-吡喃甘露糖苷(MAN)缀合到丁二酰基PE脂质体：使用碳二亚胺偶联将丁二酰基PE脂质体表面用甘露糖衍生的配体对氨基苯基-α-D-吡喃甘露糖苷(MAN)改性以产生甘露糖缀合的脂质体。使MAN通过它的氨基共价偶联到预先形成的丁二酰基PE脂质体的表面上存在的丁二酰基PE的羧酸基。简单地说，向预先形成的丁二酰基PE脂质体溶液中添加EDC(1-乙基-3-[3-二甲基氨基丙基]碳二亚胺盐酸盐)(丁二酰基PE/EDC＝1:10摩尔比)和N-羟基丁二酰亚胺(NHS)(NHS/EDC＝1:2.5摩尔比)。然后用1M NaOH将悬浮液的pH值调节到6并且在室温下将所得的悬浮液搅拌15分钟。随后，用1M NaOH将溶液的pH值调节到7并且将MAN水溶液添加(丁二酰基PE/MAN＝1:2摩尔比)到溶液中。使用1M NaOH将pH值再调节到7并且将悬浮液在室温下再搅拌2小时。通过使用50KDa纤维素膜以稀释因子(×500；×500；×500)进行3个透析步骤来去除过量的未结合的MAN、EDC以及NHS分子。
值得注意的是，由于可能在透析时稀释，因此可以在具有聚乙烯砜(PES)膜和截止300KDa的Vivaspin浓缩器上，使用膜超滤，通过离心(通常是Sigma 3-15K离心机，在5℃；1,200rpm)将脂质体溶液浓缩。
使用Zetasizer NanoZS(马尔文仪器公司)，用633nm HeNe激光器以173°的角度，通过动态光散射(DLS)来确定所制备的脂质体的尺寸分布。将脂质体溶液在25mM HEPES和150mM NaCl(pH 7.4)中稀释200倍。脂质体尺寸(即流体动力学直径)是约230nm(按强度分布)，其中多分散指数(PDI)是约0.2。如可由本领域技术人员所理解的那样，由于所选择的脂质组成而获得所期望的表面电荷，并且通过使用Zetasizer NanoZS(马尔文仪器公司)测量ζ电位来确认它的值。将脂质体溶液在氯化钠溶液(1mM和pH 7)中稀释200倍。脂质体表面电荷在NaCl(1mM，pH 7)下是约-70mV。通过比色测定(巴特利特法)测量脂质体溶液的最终脂质浓度。所述方法基于经由磷脂的酸性消化进行的总磷测定。释放的无机磷酸盐与钼酸铵反应并且络合物产生强烈的蓝色。脂质浓度等于约50mM。

Claims (20)

1.一种药物组合物，所述药物组合物包含以下各项的组合：(i)至少一种生物相容性纳米粒子；以及(ii)包含至少一种药物化合物的至少一种载体，其中所述生物相容性纳米粒子的最长维度是约4nm至约500nm，并且所述生物相容性纳米粒子的绝对表面电荷值是至少|10mV|，并且其中所述载体没有任何表面空间稳定剂，所述药物组合物用于需要所述至少一种药物化合物的受试者的治疗、预防或诊断方法中，所述治疗、预防或诊断方法包括向所述受试者给药所述包含至少一种药物化合物的至少一种载体的步骤以及给药所述至少一种生物相容性纳米粒子的分开的步骤，在所述包含至少一种药物化合物的至少一种载体之前或之后超过5分钟至约72小时向所述受试者给药所述至少一种生物相容性纳米粒子，并且其中所述生物相容性纳米粒子不被用作药物化合物。
2.根据权利要求1所述的药物组合物，其中所述纳米粒子具有大于|10mV|的绝对表面电荷值，所述电荷是负电荷。
3.根据权利要求1或2所述的药物组合物，其中所述纳米粒子是有机纳米粒子。
4.根据权利要求3所述的药物组合物，其中所述纳米粒子选自基于脂质的纳米粒子、基于蛋白质的纳米粒子、基于聚合物的纳米粒子、基于共聚物的纳米粒子、基于碳的纳米粒子、以及病毒样纳米粒子。
5.根据权利要求1或2所述的药物组合物，其中所述纳米粒子是无机纳米粒子并且所述纳米粒子的最长维度低于约7nm。
6.根据权利要求1或2所述的药物组合物，其中所述纳米粒子是无机纳米粒子，所述纳米粒子的最长维度是至少10nm，并且所述纳米粒子的无机材料选自(i)选自例如Mg、Ca、Ba和Sr的一种或多种二价金属元素；(ii)选自例如Fe和Al的一种或多种三价金属元素；以及(iii)包括Si的一种或多种四价金属元素。
7.根据权利要求6所述的药物组合物，其中所述无机材料选自碳酸钙(CaCO3)、碳酸镁(MgCO3)、镁氢氧化物(Mg(OH)2)、铁氢氧化物(Fe(OH)2)、羟基氧化铁(FeOOH)、铁氧化物(Fe3O4或Fe2O3)、铝氧化物(Al3O4)、铝氢氧化物(Al(OH)3)、羟基氧化铝(AlOOH)以及硅氧化物(SiO2)。
8.根据权利要求1至7中任一项所述的药物组合物，其中所述纳米粒子进一步被生物相容性涂层覆盖。
9.根据权利要求1所述的药物组合物，其中所述载体是普通载体。
10.根据权利要求1所述的药物组合物，其中所述载体是中空载体。
11.根据权利要求1至10中任一项所述的药物组合物，其中所述载体的表面没有任何亲水性聚合物。
12.根据权利要求1至11中任一项所述的药物组合物，其中所述载体的表面没有任何聚乙二醇(PEG)聚合物。
13.根据权利要求1至12中任一项所述的药物组合物，其中当与不存在任何生物相容性纳米粒子和/或载体的情况下由标准治疗剂量的一种或多种所述化合物所诱导的治疗益处和毒性相比时，所述至少一种生物相容性纳米粒子和包含一种或多种药物化合物的所述至少一种载体的组合给药对于所述受试者以降低的毒性维持所述一种或多种药物化合物的治疗益处，或以等同或降低的毒性增加所述一种或多种药物化合物的治疗益处。
14.根据权利要求1至13中任一项所述的药物组合物，其中当与不存在任何生物相容性纳米粒子和/或载体的情况下一种或多种所述化合物的标准治疗剂量相比时，所述至少一种生物相容性纳米粒子和包含一种或多种药物化合物的所述至少一种载体的组合给药允许所给药的一种或多种药物化合物的治疗剂量减少至少10％，同时对于所述受试者以等同的毒性或降低的毒性维持相同的治疗益处，或同时对于所述受试者以等同或降低的毒性增加治疗益处。
15.根据权利要求1至14中任一项所述的药物组合物，其中所述纳米粒子在被给药到需要权利要求1中指称的至少一种药物化合物的受试者后的1小时至6周内，从它被给药到的所述受试者中清除。
16.根据权利要求1至15中任一项所述的药物组合物，其中所述药物化合物选自小分子，特别是靶向小分子；细胞毒性化合物；以及过渡金属配合物。
17.根据权利要求1至16中任一项所述的药物组合物，其中所述药物化合物被包封在所述载体中、浸渍在所述载体中或结合到所述载体。
18.根据权利要求1至17中任一项所述的药物组合物，其中所述药物化合物通过时间控制型扩散、载体溶蚀和/或载体降解而从所述载体释放。
19.根据权利要求1至17中任一项所述的药物组合物，其中所述药物化合物响应于细胞内或细胞外刺激而从所述载体释放。
20.根据权利要求1至17中任一项所述的药物组合物，其中当所述载体暴露于电磁辐射、超声波以及磁场时，所述药物化合物从所述载体释放。
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