CN107073071A - 含有肽组分的营养补剂和其用途 - Google Patents

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Abstract

本公开内容涉及包含肽组分的营养补剂。所述营养补剂进一步包含长链多不饱和脂肪酸源和鼠李糖乳杆菌GG。本公开内容进一步涉及通过提供本文公开的营养补剂至目标受试者，在目标受试者中保护免于肥胖和其相关的代谢疾病和炎性疾病的方法，所述目标受试者包括小儿受试者。

Description

含有肽组分的营养补剂和其用途
技术领域
本公开内容涉及营养补剂，其包含肽组分、长链多不饱和脂肪酸(“LCPUFA”)源(包括二十二碳六烯酸(“DHA”)和花生四烯酸(“ARA”))和鼠李糖乳杆菌GG (Lactobacillus rhamnosus GG, “LGG”)，用于预防或保护免于肥胖、2型糖尿病、心血管疾病、肝脂肪变性、认知受损和/或肾功能受损的发生。
在一些实施方案中，本文公开的营养补剂可降低代谢综合征的主要风险因素，包括降低体脂量、胆固醇、胰岛素抵抗以及血管和慢性炎症。本文描述的营养补剂适合给予成人和小儿受试者。
另外，本公开内容提供了用于降低代谢综合征的主要风险因素的方法，包括提供包含肽组分、LCPUFA和LGG的营养补剂至目标受试者。本文进一步公开了通过提供本文所述的包含肽组分、LCPUFA和LGG的营养补剂至目标受试者，保护免于肥胖和其相关疾病的方法。
背景
肥胖是代谢综合征的标志，代表了主要的全球健康问题，其经常伴有包括2型糖尿病在内的慢性疾病的发生。儿童期肥胖在过去二十年中已显著增加，并且代谢综合征的并发症，心血管、肌肉/骨骼和内分泌并发症可在儿童期早期开始。在儿童中非酒精性脂肪肝病和认知受损的发生率也有增加。认为低级/慢性炎症的增加是疾病发生的驱动力。
因此，提供能够在受试者中保护免于肥胖、代谢疾病和相关的慢性炎性疾病的营养补剂或医疗食品将是有用的。特别地，在生命早期保护免于肥胖和相关的代谢疾病以减少或预防成年代谢疾病，可能是有用的。
因此，本公开内容提供包含肽组分的营养补剂，所述肽组分包含选择的如本文所述的单独肽。在一些实施方案中，肽组分包含以下肽：SEQ ID NO 4、SEQ ID NO 13、SEQ IDNO 17、SEQ ID NO 21、SEQ ID NO 24、SEQ ID NO 30、SEQ ID NO 31、SEQ ID NO 32、SEQ IDNO 51、SEQ ID NO 57、SEQ ID NO 60和SEQ ID NO 63。在一些实施方案中，肽组分包含至少10种选自表1的另外的肽。
在一些实施方案中，肽组分可包含肽组分，其包含至少5种选自表1的肽和至少3种选自表2的另外的肽。在又其它的实施方案中，肽组分可包含至少10种选自表1的另外的肽。
不受任何具体理论的束缚，认为本文所述的肽组分、LCPUFA源和LGG的组合当被个体消耗时，可对脂连蛋白水平、体重、脂肪沉积、肾和肝功能、与代谢综合征有关的风险因素的血浆水平、脂肪细胞功能和认知具有有利的影响。此外，本公开内容包括通过提供本文所公开的包含肽组分、LCPUFA源和LGG的营养补剂，保护免于肥胖、心血管疾病和其它代谢疾病和并发症的方法。
发明内容
简言之，在一个实施方案中，本公开内容涉及包含肽组分的营养补剂，所述肽组分包含以下肽：SEQ ID NO 4、SEQ ID NO 13、SEQ ID NO 17、SEQ ID NO 21、SEQ ID NO 24、SEQ ID NO 30、SEQ ID NO 31、SEQ ID NO 32、SEQ ID NO 51、SEQ ID NO 57、SEQ ID NO 60和SEQ ID NO 63。在一些实施方案中，肽组分可包含至少10种选自表1的另外的肽。
在一些实施方案中，肽组分可包含至少5种选自表1的肽和至少3种选自表2的肽。在又其它的实施方案中，肽组分可包含至少10种选自表1的另外的肽。
在一些实施方案中，营养补剂包含肽组分，其中5%-100%的肽组分包含选自表1和/或表2的肽和5%-100%的肽组分包含水解蛋白质源(例如广泛水解蛋白、部分水解蛋白和其组合)中存在的肽。
本公开内容的营养补剂可进一步包含LCPUFA源、LGG和其组合。在一些实施方案中，营养补剂可在小儿营养组合物、婴儿配方食品、营养添加剂或成人营养组合物中提供，或与之一起提供。
在一些实施方案中，本公开内容涉及通过提供本文所公开的包含肽组分、LCPUFA源和LGG的营养补剂，保护免于肥胖的方法。本公开内容进一步提供在目标受试者中减轻体重、总体脂量和/或皮下脂肪量的方法，所述方法包括提供本文所公开的包含肽组分、LCPUFA源和LGG的营养补剂。
在一些实施方案中，本公开内容提供促进适当的肾和/或肝功能的方法，所述方法包括提供本文所公开的包含肽组分、LCPUFA源和LGG的营养补剂。
在一些实施方案中，本公开内容提供降低代谢综合征的风险因素的血浆水平的方法，所述方法包括提供本文所公开的包含肽组分、LCPUFA源和LGG的营养补剂。在一些实施方案中，提供本文公开的营养补剂强烈降低胆固醇和血浆甘油三酯水平、空腹胰岛素水平、***性和血管炎症、C-肽水平、GIP水平和瘦蛋白(Leptin)水平。
在一些实施方案中，本公开内容提供通过提供本文所公开的包含肽组分、LCPUFA源和LGG的营养补剂，减少白脂肪形成和/或促进功能性脂肪形成的方法。
在一些实施方案中，本公开内容涉及通过提供本文公开的营养补剂，在目标受试者中减少和/或预防代谢紊乱和减少代谢疾病风险因素降低的膳食管理。
另外，在一些实施方案中，本公开内容提供通过提供本文所公开的包含肽组分、LCPUFA源和LGG的营养补剂，保护免于认知退化、脑炎症和/或预防认知受损的方法。
不受任何具体理论的束缚，本文描述的肽组分、LCPUFA和LGG的组合可提供通过单独给予各化合物未观察到的协同和/或加成健康益处。例如，肽组分、LCPUFA和LGG的组合可提供关于肥胖和代谢风险因素的协同效果。所公开的营养补剂可提供加成和/或协同的有益健康效果。
应理解，前面的一般性描述和下面的详细描述二者提供本公开内容的实施方案，并意欲提供用于理解如所要求保护的本公开内容的性质和特征的概观或框架。说明书起着解释要求保护的主题的原理和操作的作用。本公开内容的其它和进一步的特征和优点在本领域技术人员阅读以下公开内容后将是显而易见的。
附图简述
图1A表明对于饲喂高脂饮食(HFD)的小鼠(对照组)；饲喂HFD和补充有肽组分、LGG、ARA和DHA (NHLL)的小鼠；饲喂HFD和仅补充有ARA和DHA的小鼠；饲喂HFD和仅补充有LGG的小鼠；和饲喂HFD和仅补充有肽组分的小鼠，在21周期间的体重。
图1B表明对于饲喂高脂饮食(HFD)的小鼠(对照组)；饲喂HFD和补充有肽组分、LGG、ARA和DHA (NHLL)的小鼠；饲喂HFD和仅补充有ARA和DHA的小鼠；饲喂HFD和仅补充有LGG的小鼠；和饲喂HFD和仅补充有肽组分的小鼠，在21周后的体重增加。
图1C表明对于饲喂高脂饮食(HFD)的小鼠(对照组)；饲喂补充有肽组分、LGG、ARA和DHA (NHLL)的HFD的小鼠；饲喂HFD和仅补充有ARA和DHA的小鼠；饲喂HFD和仅补充有LGG的小鼠；和饲喂HFD和仅补充有肽组分的小鼠，食物摄取/克/天/小鼠。
图2A表明对于饲喂高脂饮食(HFD)的小鼠(对照组)；饲喂HFD和补充有肽组分、LGG、ARA和DHA (NHLL)的小鼠；饲喂HFD和仅补充有ARA和DHA的小鼠；饲喂HFD和仅补充有LGG的小鼠；和饲喂仅补充有肽组分的HFD的小鼠，在21周期间的空腹血糖。
图2B表明对于饲喂高脂饮食(HFD)的小鼠(对照组)；饲喂HFD和补充有肽组分、LGG、ARA和DHA (NHLL)的小鼠；饲喂HFD和仅补充有ARA和DHA的小鼠；饲喂HFD和仅补充有LGG的小鼠；和饲喂HFD和仅补充有肽组分的小鼠，在21周后的空腹血糖。
图2C表明对于饲喂高脂饮食(HFD)的小鼠(对照组)；饲喂HFD和补充有肽组分、LGG、ARA和DHA (NHLL)的小鼠；饲喂HFD和仅补充有ARA和DHA的小鼠；饲喂HFD和仅补充有LGG的小鼠；和饲喂HFD和仅补充有肽组分的小鼠，在21周期间的空腹血浆胰岛素。
图2D表明对于饲喂高脂饮食(HFD)的小鼠(对照组)；饲喂HFD和补充有肽组分、LGG、ARA和DHA (NHLL)的小鼠；饲喂HFD和仅补充有ARA和DHA的小鼠；饲喂HFD和仅补充有LGG的小鼠；和饲喂HFD和仅补充有肽组分的小鼠，在21周后的空腹血浆胰岛素。
图2E表明对于饲喂高脂饮食(HFD)的小鼠(对照组)；饲喂HFD和补充有肽组分、LGG、ARA和DHA (NHLL)的小鼠；饲喂HFD和仅补充有ARA和DHA的小鼠；饲喂HFD和仅补充有LGG的小鼠；和饲喂HFD和仅补充有肽组分的小鼠，在21周期间的HOMA-IR。
图3A表明对于饲喂高脂饮食(HFD)的小鼠(对照组)；饲喂HFD和补充有肽组分、LGG、ARA和DHA (NHLL)的小鼠；饲喂HFD和仅补充有ARA和DHA的小鼠；饲喂HFD和仅补充有LGG的小鼠；和饲喂HFD和仅补充有肽组分的小鼠，在21周期间的空腹血浆胆固醇。
图3B表明对于饲喂高脂饮食(HFD)的小鼠(对照组)；饲喂HFD和补充有肽组分、LGG、ARA和DHA (NHLL)的小鼠；饲喂HFD和仅补充有ARA和DHA的小鼠；饲喂HFD和仅补充有LGG的小鼠；和饲喂HFD和仅补充有肽组分的小鼠，在21周后的空腹血浆胆固醇。
图3C表明对于饲喂高脂饮食(HFD)的小鼠(对照组)；饲喂HFD和补充有肽组分、LGG、ARA和DHA (NHLL)的小鼠；饲喂HFD和仅补充有ARA和DHA的小鼠；饲喂HFD和仅补充有LGG的小鼠；和饲喂HFD和仅补充有肽组分的小鼠，在21周期间的空腹血浆甘油三酯。
图3D表明对于饲喂高脂饮食(HFD)的小鼠(对照组)；饲喂HFD和补充有肽组分、LGG、ARA和DHA (NHLL)的小鼠；饲喂HFD和仅补充有ARA和DHA的小鼠；饲喂HFD和仅补充有LGG的小鼠；和饲喂HFD和仅补充有肽组分的小鼠，在21周后的空腹血浆甘油三酯。
图4A表明对于饲喂高脂饮食(HFD)的小鼠(对照组)；饲喂HFD和补充有肽组分、LGG、ARA和DHA (NHLL)的小鼠；饲喂HFD和仅补充有ARA和DHA的小鼠；饲喂HFD和仅补充有LGG的小鼠；和饲喂HFD和仅补充有肽组分的小鼠，在21周期间的总体脂。
图4B表明对于饲喂高脂饮食(HFD)的小鼠(对照组)；饲喂HFD和补充有肽组分、LGG、ARA和DHA (NHLL)的小鼠；饲喂HFD和仅补充有ARA和DHA的小鼠；饲喂HFD和仅补充有LGG的小鼠；和饲喂HFD和仅补充有肽组分的小鼠，在21周期间的瘦体重。
图5A表明对于饲喂高脂饮食(HFD)的小鼠(对照组)；饲喂HFD和补充有肽组分、LGG、ARA和DHA (NHLL)的小鼠；饲喂HFD和仅补充有ARA和DHA的小鼠；饲喂HFD和仅补充有LGG的小鼠；和饲喂HFD和仅补充有肽组分的小鼠，在21周后处死时的肝组织重。
图5B表明对于饲喂高脂饮食(HFD)的小鼠(对照组)；饲喂HFD和补充有肽组分、LGG、ARA和DHA (NHLL)的小鼠；饲喂HFD和仅补充有ARA和DHA的小鼠；饲喂HFD和仅补充有LGG的小鼠；和饲喂HFD和仅补充有肽组分的小鼠，在21周后处死时的腹股沟脂肪的组织重。
图5C表明对于饲喂高脂饮食(HFD)的小鼠(对照组)；饲喂HFD和补充有肽组分、LGG、ARA和DHA (NHLL)的小鼠；饲喂HFD和仅补充有ARA和DHA的小鼠；饲喂HFD和仅补充有LGG的小鼠；和饲喂HFD和仅补充有肽组分的小鼠，在21周后处死时的附睾脂肪的组织重。
图5D表明对于饲喂高脂饮食(HFD)的小鼠(对照组)；饲喂HFD和补充有肽组分、LGG、ARA和DHA (NHLL)的小鼠；饲喂HFD和仅补充有ARA和DHA的小鼠；饲喂HFD和仅补充有LGG的小鼠；和饲喂HFD和仅补充有肽组分的小鼠，在21周后处死时的肠系膜脂肪的组织重。
图6A表明对于饲喂高脂饮食(HFD)的小鼠(对照组)；饲喂HFD和补充有肽组分的小鼠；和饲喂HFD和补充有>500Da肽组分级分的小鼠，在21周期间的体重。
图6B表明对于饲喂高脂饮食(HFD)的小鼠(对照组)；饲喂HFD和补充有肽组分的小鼠；和饲喂HFD和补充有>500Da肽组分级分的小鼠，在21周后的体重增加。
图7A表明对于饲喂高脂饮食(HFD)的小鼠(对照组)；饲喂HFD和补充有肽组分的小鼠；和饲喂HFD和补充有>500Da肽组分级分的小鼠，在21周期间的空腹血糖。
图7B表明对于饲喂高脂饮食(HFD)的小鼠(对照组)；饲喂HFD和补充有肽组分的小鼠；和饲喂HFD和补充有>500Da肽组分级分的小鼠，在21周期间的空腹血浆胰岛素。
图8A表明对于饲喂高脂饮食(HFD)的小鼠(对照组)；饲喂HFD和补充有肽组分的小鼠；和饲喂HFD和补充有>500Da肽组分级分的小鼠，在21周期间的空腹血浆胆固醇。
图8B表明对于饲喂高脂饮食(HFD)的小鼠(对照组)；饲喂HFD和补充有肽组分的小鼠；和饲喂HFD和补充有>500Da肽组分级分的小鼠，在21周期间的空腹血浆甘油三酯。
图9A表明对于饲喂高脂饮食(HFD)的小鼠(对照组)；饲喂HFD和补充有肽组分的小鼠；和饲喂HFD和补充有>500Da肽组分级分的小鼠，在21周期间的总体脂。
图9B表明对于饲喂高脂饮食(HFD)的小鼠(对照组)；饲喂HFD和补充有肽组分的小鼠；和饲喂HFD和补充有>500Da肽组分级分的小鼠，在21周期间的瘦体重。
图10A表明对于饲喂高脂饮食(HFD)的小鼠(对照组)；饲喂HFD和补充有肽组分的小鼠；和饲喂HFD和补充有>500Da肽组分级分的小鼠，在21周后处死时(t= 第21周)的肝组织重。
图10B表明对于饲喂高脂饮食(HFD)的小鼠(对照组)；饲喂HFD和补充有肽组分的小鼠；和饲喂HFD和补充有>500Da肽组分级分的小鼠，在21周后处死时(t= 第21周)的腹股沟脂肪的组织重。
图10C表明对于饲喂高脂饮食(HFD)的小鼠(对照组)；饲喂HFD和补充有肽组分的小鼠；和饲喂HFD和补充有>500Da肽组分级分的小鼠，在21周后处死时(t= 第21周)的附睾脂肪的组织重。
图10D表明对于饲喂高脂饮食(HFD)的小鼠(对照组)；饲喂HFD和补充有肽组分的小鼠；和饲喂HFD和补充有>500Da肽组分级分的小鼠，在21周后处死时(t= 第21周)的肠系膜脂肪的组织重。
图11A表明对于饲喂HFD的小鼠；饲喂低脂饮食(“LFD”)的小鼠；饲喂HF + PBS强饲的小鼠；和饲喂补充有肽组分、LGG、ARA和DHA (NHLL)的HFD的小鼠，在21周期间的体重。
图11B表明对于饲喂HFD的小鼠；饲喂低脂饮食(“LFD”)的小鼠；饲喂HF + PBS强饲的小鼠；和饲喂补充有肽组分、LGG、ARA和DHA (NHLL)的HFD的小鼠，在21周期间的食物摄取。
图12A表明对于饲喂HFD的小鼠；饲喂低脂饮食(“LFD”)的小鼠；饲喂HF + PBS强饲的小鼠；和饲喂补充有肽组分、LGG、ARA和DHA (NHLL)的HFD的小鼠，在21周期间的空腹血糖。
图12B表明对于饲喂HFD的小鼠；饲喂低脂饮食(“LFD”)的小鼠；饲喂HF + PBS强饲的小鼠；和饲喂补充有肽组分、LGG、ARA和DHA (NHLL)的HFD的小鼠，在21周期间的空腹血浆胰岛素。
图13A表明对于饲喂HFD的小鼠；饲喂低脂饮食(“LFD”)的小鼠；饲喂HF + PBS强饲的小鼠；和饲喂补充有肽组分、LGG、ARA和DHA (NHLL)的HFD的小鼠，在21周期间的血糖。
图13B表明对于饲喂HFD的小鼠；饲喂低脂饮食(“LFD”)的小鼠；饲喂HF + PBS强饲的小鼠；和饲喂补充有肽组分、LGG、ARA和DHA (NHLL)的HFD的小鼠，在21周期间的血浆胰岛素。
图14A表明对于饲喂HFD的小鼠；饲喂低脂饮食(“LFD”)的小鼠；饲喂HF + PBS强饲的小鼠；和饲喂补充有肽组分、LGG、ARA和DHA (NHLL)的HFD的小鼠，在21周期间的空腹血浆胆固醇。
图14B表明对于饲喂HFD的小鼠；饲喂低脂饮食(“LFD”)的小鼠；饲喂HF + PBS强饲的小鼠；和饲喂补充有肽组分、LGG、ARA和DHA (NHLL)的HFD的小鼠，在21周期间的空腹血浆甘油三酯。
图15A表明对于饲喂HFD的小鼠；饲喂低脂饮食(“LFD”)的小鼠；饲喂HF + PBS强饲的小鼠；和饲喂补充有肽组分、LGG、ARA和DHA (NHLL)的HFD的小鼠，在21周期间的空腹血浆血清淀粉样蛋白A。
图15B表明对于饲喂HFD的小鼠；饲喂低脂饮食(“LFD”)的小鼠；饲喂HF + PBS强饲的小鼠；和饲喂补充有肽组分、LGG、ARA和DHA (NHLL)的HFD的小鼠，在21周期间的空腹血浆VCAM-1。
图16A表明对于饲喂HFD的小鼠；饲喂低脂饮食(“LFD”)的小鼠；饲喂HF + PBS强饲的小鼠；和饲喂补充有肽组分、LGG、ARA和DHA (NHLL)的HFD的小鼠，在21周期间的蛋白尿(albuminurea)。
图16B表明对于饲喂HFD的小鼠；饲喂低脂饮食(“LFD”)的小鼠；饲喂HF + PBS强饲的小鼠；和饲喂补充有肽组分、LGG、ARA和DHA (NHLL)的HFD的小鼠，在21周期间的循环ALAT。
图16C表明对于饲喂低脂饮食(LFD)的小鼠；饲喂HFD的小鼠；饲喂HF + PBS强饲的小鼠；和饲喂HFD和补充有肽组分、LGG、ARA和DHA (NHLL)的小鼠，在肝中的空泡形成。
图17表明对于饲喂HFD的小鼠；饲喂低脂饮食(“LFD”)的小鼠；饲喂HF + PBS强饲的小鼠；和饲喂补充有肽组分、LGG、ARA和DHA (NHLL)的HFD的小鼠，在21周时的总体脂和瘦体重。
图18表明对于饲喂HFD的小鼠；饲喂低脂饮食(“LFD”)的小鼠；饲喂HF + PBS强饲的小鼠；和饲喂补充有肽组分、LGG、ARA和DHA (NHLL)的HFD的小鼠，在21周后处死时(t=21周)来自肝、附睾脂肪、肠系膜脂肪和腹股沟脂肪的组织重。
图19A表明对于饲喂HFD的小鼠；饲喂低脂饮食(“LFD”)的小鼠；饲喂HF + PBS强饲的小鼠；和饲喂补充有肽组分、LGG、ARA和DHA (NHLL)的HFD的小鼠，在21周时在附睾脂肪、肠系膜脂肪和腹股沟脂肪中的冠样结构数。
图19B显示来自HFD+PBS强饲对照小鼠的具有冠样结构的附睾脂肪的横切面的代表性显微照片。
图19C显示来自饲喂补充有肽组分、LGG、ARA和DHA (NHLL)的HFD的NHLL小鼠的附睾脂肪的横切面的代表性显微照片。
图20表明在饲喂低脂饮食(LFD)的小鼠；饲喂高脂饮食(HFD)的小鼠；饲喂HFD +强饲的小鼠；和饲喂HFD和补充有肽组分、LGG、ARA和DHA (NHLL)的小鼠中，一个脑半球的qPCR数据。
实施发明的最佳方式
现在将详细地提及本公开内容的实施方案，下文阐述了其一个或多个实例。各个实例通过解释本公开内容的营养补剂来提供，并且不是限制。实际上，对于本领域技术人员将是显而易见的是，可在不偏离本公开内容的范围的情况下对本公开内容的教义进行各种修改和变动。例如，作为一个实施方案的一部分说明或描述的特征，可以与另一个实施方案一起使用以产生又一个实施方案。
因此，预期本公开内容涵盖落入随附权利要求书的范围内的这类修改和变动及其等同内容。本公开内容的其它目的、特征和方面公开于下面的详细描述，或从下面的详细描述来看是显而易见的。本领域普通技术人员会了解，本论述只是示例性实施方案的描述，并无意限制本公开内容的更宽泛的方面。
本公开内容总体上涉及包含肽组分的营养补剂。在一些实施方案中，肽组分可包含以下肽：SEQ ID NO 4、SEQ ID NO 13、SEQ ID NO 17、SEQ ID NO 21、SEQ ID NO 24、SEQID NO 30、SEQ ID NO 31、SEQ ID NO 32、SEQ ID NO 51、SEQ ID NO 57、SEQ ID NO 60和SEQ ID NO 63。在一些实施方案中，肽组分可包含至少10种表1中公开的另外的肽。
当给予个体时，包含肽组分、LCPUFA和LGG的营养补剂具有对代谢作用、炎性反应和认知的有利作用。例如，在一些实施方案中，营养补剂降低总胆固醇水平。在某些实施方案中，营养补剂降低甘油三酯。
“营养组合物”意指满足受试者的至少一部分营养需要的物质或制剂。术语“营养品”、“营养配方食品”、“肠内营养品”和“营养补剂”在整个公开内容中使用作为营养组合物的非限制性实例。而且，“营养组合物”可指液体剂、散剂、凝胶剂、糊剂、固体剂、浓缩剂、混悬剂或即用形式(ready-to-use form)的肠内配方食品、口服配方食品、婴儿配方食品、小儿受试者配方食品、儿童配方食品、成长乳和/或成人配方食品。
术语“肠内”意指可通过胃肠道或消化道或在胃肠道或消化道内递送的。“肠内给予”包括经口喂食、灌胃给食、经幽门给予或任何其它给予进入消化道。“给予”比“肠内给予”更广义并包括胃肠外给予或使物质进入受试者体内的任何其它给予途径。
术语“医疗食品”是指经配制或预期用于疾病或病症的饮食管理的肠内组合物。医疗食品可以是用于口服摄取或管饲(鼻胃管)的食品，可以被标记用于存在特别的营养需求的特定医学病症、疾病或病况的饮食管理，和可以预期在医学监督下使用。
本文使用的术语“肽”描述了氨基酸的线性分子链，包括单链分子或它们的片段。本文所述的肽可包括总共约2个氨基酸至总共约50个氨基酸。在一些实施方案中，肽可包括约总共2个氨基酸至约75个氨基酸。还在一些实施方案中，肽可包括约2个氨基酸至约100个氨基酸。此外，在一些实施方案中，肽组分可包括具有总共至少2个氨基酸和总共不超过50个氨基酸的肽。肽可进一步形成由至少两个相同或不同的分子组成的寡聚体或多聚体。
术语“肽”还可指天然修饰的肽，其中修饰例如通过糖基化、乙酰化、磷酸化和本领域众所周知的类似修饰来实现。在一些实施方案中，肽组分与本文还公开的蛋白质源不同。此外，肽可例如通过重组、半合成、合成产生，或通过天然来源获得，例如在蛋白质(包括但不限于酪蛋白)水解后，全都按照本领域已知的方法。此外，这样的肽的肽模拟物，其中氨基酸和/或肽键被功能类似物替换，也包括在术语“肽”中。这样的功能类似物可包括但不限于，除了20种基因编码的氨基酸之外的所有已知的氨基酸，例如硒代半胱氨酸。
术语“肽组分”是指至少一种单独的肽、多种单独的肽和其组合。例如，在一些实施方案中，肽组分可包含选自广泛水解的酪蛋白的肽。在某些实施方案中，肽组分可包含由氨基酸序列确定的特定的肽、选自水解的蛋白质(包括广泛水解蛋白和部分水解蛋白)的特定的肽和其组合。
术语“水解度”是指肽键通过水解方法而断裂的程度。例如，在一些实施方案中，本公开内容的蛋白等价物源可包含具有不大于40%的水解度的蛋白质。
术语“部分水解的”意指具有大于0%但少于50%的水解度。
术语“广泛水解的”意指具有大于或等于50%的水解度。
术语“摩尔质量分布”当用于提及水解蛋白或蛋白水解物时，指存在于蛋白水解物中的各种肽的摩尔质量。例如，具有摩尔质量分布大于500道尔顿的蛋白水解物意指蛋白水解物中包含的各种肽具有至少500道尔顿的摩尔质量。因此，在一些实施方案中，表1和表2中公开的肽衍生自具有大于500道尔顿的摩尔质量分布的蛋白水解物。为提供具有摩尔质量分布大于500道尔顿的蛋白水解物，蛋白水解物可经受某些过滤程序或本领域已知的用于除去肽、氨基酸和/或具有摩尔质量少于500道尔顿的其它蛋白质材料的任何其它程序。为了本公开内容的目的，本领域已知的任何方法可以用来生产具有摩尔质量分布大于500道尔顿的蛋白水解物。
术语“蛋白等价物”或“蛋白等价物源”包括任何蛋白质源，例如大豆、蛋、乳清或酪蛋白，以及非-蛋白质源，例如肽或氨基酸。此外，蛋白等价物源可以是本领域使用的任何来源，例如，脱脂乳、乳清蛋白、酪蛋白、大豆蛋白、水解蛋白、氨基酸等。可用于实施本公开内容的牛乳蛋白源包括但不限于乳蛋白粉、乳蛋白浓缩物、乳蛋白分离物、脱脂乳固体、脱脂乳、脱脂奶粉、乳清蛋白、乳清蛋白分离物、乳清蛋白浓缩物、甜乳清、酸乳清、酪蛋白、酸酪蛋白、酪蛋白酸盐(如酪蛋白酸钠、酪蛋白酸钠钙、酪蛋白酸钙)、大豆蛋白质及其任何组合。在一些实施方案中，蛋白等价物源可包含水解蛋白，包括部分水解蛋白和广泛水解蛋白。在一些实施方案中，蛋白等价物源可包括完整蛋白。
术语“蛋白等价物源”还包含游离氨基酸。在一些实施方案中，氨基酸可包括但不限于组氨酸、异亮氨酸、亮氨酸、赖氨酸、甲硫氨酸、半胱氨酸、苯丙氨酸、酪氨酸、苏氨酸、色氨酸、缬氨酸、丙氨酸、精氨酸、天冬酰胺、天冬氨酸、谷氨酸、谷氨酰胺、甘氨酸、脯氨酸、丝氨酸、肉毒碱、牛磺酸及其混合物。在一些实施方案中，氨基酸可以是支链氨基酸。在某些其它实施方案中，小氨基酸肽可以作为营养补剂的蛋白质组分被包括在内。这样的小氨基酸肽可以是天然存在的或合成的。
“小儿受试者”意指年龄不足13岁的人。在一些实施方案中，小儿受试者是指介于出生和8岁之间的人受试者。在其它实施方案中，小儿受试者是指介于1到6岁之间的人类受试者。在更进一步的实施方案中，小儿受试者是指介于6到12岁之间的人类受试者。术语“小儿受试者”可指如下所述的婴儿(早产或足月)和/或儿童。
“婴儿”意指年龄范围从出生至不超过1岁的人类受试者并包括从0至12个月的矫正年龄的婴儿。短语“矫正年龄”意指婴儿的实足年龄减去婴儿早产的时间量。因此，如果怀胎已达足月，则矫正年龄是该婴儿的年龄。术语婴儿包括低出生体重婴儿、非常低出生体重婴儿和早产婴儿。“早产儿”意指在妊娠的第37周结束前出生的婴儿，而“足月儿”意指在妊娠的第37周结束后出生的婴儿。
“儿童”意指年龄范围从12个月至约13岁的受试者。在一些实施方案中，儿童是年龄介于1和12岁之间的受试者。在其它实施方案中，术语“儿童”是指介于1和约6岁之间或介于约7和约12岁之间的受试者。在其它实施方案中，术语“儿童”是指介于12个月和约13岁之间的任何年龄范围。
“儿童的营养制品”指满足儿童的至少一部分营养需要的组合物。成长乳是儿童的营养制品的实例。
“婴儿配方食品”意指满足婴儿的至少部分营养需求的组合物。在美国，21 C.F.R.第100、106和107章阐述的联邦法规规定了婴儿配方食品的内含物。这些法规限定尽力模拟人母乳的营养和其它性质的常量营养物、维生素、矿物质和其它成分水平。
术语“成长乳”是指预期用作不同膳食的一部分，以支持年龄介于约1和约6岁之间的儿童的正常成长和发育的一大类营养组合物。
“营养完全的”意指可用作营养的唯一来源的组合物，其可供应基本上所有每日必需量的维生素、矿物质和/或痕量元素以及蛋白质、碳水化合物和脂质。实际上，“营养完全的”描述了提供支持受试者的正常生长和发育所需的足量碳水化合物、脂质、必需脂肪酸、蛋白质、必需氨基酸、条件必需氨基酸、维生素、矿物质和能量的营养组合物。
因此，按定义，对早产儿是“营养完全的”营养组合物提供早产儿生长所需要的质量上和数量上足量的碳水化合物、脂质、必需脂肪酸、蛋白质、必需氨基酸、条件必需氨基酸、维生素、矿物质和能量。
按定义，对足月婴儿是“营养完全的”的营养组合物提供足月婴儿生长所需要的质量上和数量上足量的所有碳水化合物、脂质、必需脂肪酸、蛋白质、必需氨基酸、条件必需氨基酸、维生素、矿物质和能量。
按定义，对儿童是“营养完全的”的营养组合物提供儿童生长所需要的质量上和数量上足量的所有碳水化合物、脂质、必需脂肪酸、蛋白质、必需氨基酸、条件必需氨基酸、维生素、矿物质和能量。
当应用于营养物时，术语“必需的”是指机体无法以足用于正常生长和维持健康的量合成，因此必须通过膳食供应的任何营养物。术语“条件必需的”在应用于营养物时意指在机体出现无法获得用于内源合成的足量的前体化合物的条件下营养物必须通过膳食供应。
“益生元”意指不易消化的食物成分，其通过选择性地刺激消化道中一种或有限数量的可增进宿主健康的细菌生长和/或活性而有益地影响宿主。
“益生菌”意指对宿主的健康发挥至少一种有益作用的具有低致病性或无致病性的微生物。
术语“灭活的益生菌”意指这样的益生菌，其中所提及的益生菌生物体的代谢活性或繁殖能力已经减少或被破坏。然而，“灭活的益生菌”在细胞水平上仍然保留至少一部分其生物二醇-蛋白和DNA/RNA结构。如本文所用的，术语“灭活的”与“无活力的”同义。更具体地说，灭活的益生菌的非-限制性实例是灭活的鼠李糖乳杆菌GG (“LGG”)或“灭活的LGG”。
如本文所用的所有百分比、份数和比例均基于总制剂的重量计，除非另外指明。
本公开内容的营养补剂可基本上不含任何本文所述的任选的或选择的成分，条件是其余的营养补剂仍含有本文所述的所有必需成分或特征。在本上下文中，并且除非另外指明，否则术语“基本上不含”意指所选的组合物可含有小于有用量的任选成分，通常小于0.1%重量，并且还包括0%重量的此类任选或选择的成分。
本公开内容提及的所有单数特性或限制应包括相应的复数特征或限制，并且反之亦然，除非另外指明或在提及的上下文中有相反的明显提示。
可以任何顺序进行本文所采用的方法或过程步骤的所有组合，除非另有说明或在作出所提及的组合的上下文中明确说明与之相反。
本公开内容的方法、补剂和组合物(包括其组分)，可包含本文所述实施方案的必需要素和限制以及本文或别处描述的可用于营养补剂的任何额外或任选的成分、组分或限制；由本文所述实施方案的必需要素和限制以及本文或别处描述的可用于营养补剂的任何额外或任选的成分、组分或限制组成；或基本由它们组成。
本文所用术语“约”应解释为是指任何范围的端点所指定的两个数字。对范围的任何提及应视为对该范围内的任何子集提供支持。
在一些实施方案中，选择掺入营养补剂中的成分可来自合适的非人生物。事实上，本文公开的选择成分可通过众所周知的方法经合成产生、纯化、改良和/或强化。事实上，掺入营养补剂中的成分和添加剂可以是人造的，和具有在天然存在的物质中未观察到的某些特性。在一些实施方案中，本文公开的成分和营养素可具有不同于任何天然存在的物质的某些物理和/或化学特性。
肥胖是一种医学病况，其中过度的体脂肪已累积至对健康导致不利影响的程度。例如，肥胖可导致预期寿命减少、心脏病、2型糖尿病、阻塞性睡眠呼吸暂停、骨关节炎、非酒精性脂肪肝和认知受损。专家猜测，肥胖是世界上主要可预防的死亡原因之一，和在成人和儿童中具有增加的患病率。
代谢综合征是一个通常描述一组升高某些疾病和健康问题(例如心脏病、糖尿病和中风)的风险的风险因素的术语。一般而言，某些代谢和心血管疾病的风险随风险因素的数量而增加。其它代谢风险因素包括胰岛素抵抗，其可增加代谢综合征的风险。
因此，本公开内容总体上涉及包含肽组分的营养补剂，所述肽组分包含SEQ ID NO4、SEQ ID NO 13、SEQ ID NO 17、SEQ ID NO 21、SEQ ID NO 24、SEQ ID NO 30、SEQ ID NO31、SEQ ID NO 32、SEQ ID NO 51、SEQ ID NO 57、SEQ ID NO 60、SEQ ID NO 63和其组合。在一些实施方案中，肽组分可包含表1中公开的另外的肽。例如，所述组合物可包括至少10种表1中公开的另外的肽。在一些实施方案中，20%-80%的肽组分可包括选自表1和/或表2的蛋白质，和20%-80%的肽组分可包含部分水解蛋白、广泛水解蛋白和其组合。在一些实施方案中，术语“另外的”意指选择不同于所列举的那些的肽。
在另一个实施方案中，20%-80%的肽组分包含至少3种选自SEQ ID NO 4、SEQ IDNO 13、SEQ ID NO 17、SEQ ID NO 21、SEQ ID NO 24、SEQ ID NO 30、SEQ ID NO 31、SEQ IDNO 32、SEQ ID NO 51、SEQ ID NO 57、SEQ ID NO 60和SEQ ID NO 63的肽，和至少5种选自表1的另外的肽；和其中20%-80%的肽组分包含部分水解蛋白、广泛水解蛋白或其组合。
下表1鉴定了可包括在营养补剂的肽组分中的特定氨基酸序列。
表1
下表2进一步鉴定了来自表1的氨基酸序列的子集，其可包括和/或包含在本文公开的肽组分中。
表2
在一些实施方案中，表1和2中鉴定的肽可通过获自牛乳蛋白(包括但不限于牛酪蛋白和牛乳清)的蛋白等价物源提供。在一些实施方案中，蛋白等价物源包含水解的牛酪蛋白或水解的牛乳清。因此，在一些实施方案中，表1和表2中鉴定的肽可通过酪蛋白水解物提供。这样的肽可通过水解获得，或可通过技术人员已知的方法体外合成。利用蛋白水解酶水解的方法的非限制性实例公开于Rangavajla等人的美国专利号7,618,669，其通过引用以其整体结合到本文中。然而，其它水解方法可用于实施本公开内容。
在一些实施方案中，肽组分可包含约5%-约100%的在表1和2中鉴定的选择的肽。还在一些实施方案中，肽组分可包含约10%-约90%的在表1和2中鉴定的选择的肽。在一些实施方案中，肽组分可包含约15%-约80%的在表1和2中鉴定的选择的肽。在一些实施方案中，肽组分可包含约25%-约65%的在表1和2中鉴定的选择的肽。
在一些实施方案中，肽组分可包括在广泛水解蛋白、部分水解蛋白和其组合中存在的肽。在一些实施方案中，肽组分可包含约5%-约100%的来自广泛水解蛋白、部分水解蛋白或其组合的肽。在一些实施方案中，肽组分可包含约10%-约90%的来自广泛水解蛋白、部分水解蛋白或其组合的肽。在一些实施方案中，肽组分可包含约15%-约80%的来自广泛水解蛋白、部分水解蛋白或其组合的肽。在一些实施方案中，肽组分可包含约25%-约65%的来自广泛水解蛋白、部分水解蛋白或其组合的肽。在一些实施方案中，广泛水解蛋白是广泛水解的酪蛋白。在一些实施方案中，部分水解蛋白是酪蛋白。
在一些实施方案中，肽组分包含水解的蛋白，其包括部分水解蛋白和广泛水解蛋白。在其它实施方案中，肽组分包含水解的蛋白，其包括具有大于500道尔顿的摩尔质量分布的肽。在某些实施方案中，水解的蛋白包含具有范围为约100道尔顿-约3,000道尔顿的摩尔质量分布的肽。还在一些实施方案中，水解的蛋白可包含具有约500道尔顿-约2,500道尔顿的摩尔质量分布范围的肽。
在一些实施方案中，肽组分包含具有小于40%的水解度的部分水解蛋白。在又其它的实施方案中，肽组分可包含具有小于25%或小于15%的水解度的部分水解蛋白。
在一些实施方案中，肽组分可配制为在营养补剂中以每天一定的量提供，取决于目标受试者。例如，在一些实施方案中，肽组分可配制为提供约5克/天-约15克/天至目标受试者。在某些实施方案中，肽组分可配制为提供约5克/天-约15克/天至目标受试者，所述受试者为婴儿(年龄0-1岁)。在一些实施方案中，肽组分配制为提供约7克/天-约11克/天至目标受试者。还在其它实施方案中，肽组分可配制为提供约8克/天-约10克/天。
在其中目标受试者是年龄1-3岁的儿童的实施方案中，肽组分可配制为在营养补剂中以约10克/天-约20克/天的量提供。还在其中目标受试者是年龄1-3岁的儿童的一些实施方案中，肽组分可配制为在营养补剂中以约13克/天-约18克/天的量提供。
在其中目标受试者是年龄4-8岁的儿童的实施方案中，肽组分可配制为在营养补剂中以约10克/天-约25克/天的量提供。还在其中目标受试者是年龄4-8岁的儿童的一些实施方案中，肽组分可配制为在营养补剂中以约13克/天-约19克/天的量提供。
在其中目标受试者为年龄9-13岁的实施方案中，肽组分可配制为在营养补剂中以约15克/天-约40克/天的量提供。还在其中目标是年龄1-3岁的一些实施方案中，肽组分可配制为在营养补剂中以约20克/天-约35克/天的量提供。
在其中目标受试者为年龄14-18岁的实施方案中，肽组分可配制为在营养补剂中以约30克/天-约60克/天的量提供。还在其中目标受试者为年龄14-18岁的实施方案中，肽组分可配制为在营养补剂中以约35克/天-约52克/天的量提供。
在其中目标受试者为年龄超过18岁的实施方案中，肽组分可配制为在营养补剂中以约45克/天-约65克/天的量提供。还在其中目标受试者为年龄超过18岁的实施方案中，肽组分可配制为在营养补剂中以约50克/天-约60克/天的量提供。
在一些实施方案中，肽组分可提供唯一的蛋白质营养来源给目标受试者。在一些实施方案中，营养补剂经配制使得10-35%的总每日卡路里自肽组分提供。在一些实施方案中，肽组分可经配制以提供约5%-约15%的总每日卡路里。
在一些实施方案中，营养补剂可包括约0.2 g/100 kcal-约5.6 g/100 kcal的量的肽组分。在其它实施方案中，肽组分可以约1 g/100 kcal-约4 g/100 kcal的量存在于营养补剂中。在又其它的实施方案中，肽组分可以约2 g/100 kcal-约3 g/100 kcal的量存在于营养补剂中。
在一些实施方案中，肽组分可作为唯一的蛋白质物质来源包括在营养补剂或组合物中。在又其它的实施方案中，肽组分可包括在还包含完整蛋白、氨基酸和其组合的营养补剂或组合物中。
在某些实施方案中，营养补剂可包括蛋白等价物源。在某些实施方案中，蛋白等价物源可包含本文所述的肽组分。在一些实施方案中，蛋白等价物源可包含游离的氨基酸。在某些其它的实施方案中，小氨基酸肽可包括在蛋白等价物源中。这样的小氨基酸肽可以是天然存在的或合成的。游离氨基酸在营养补剂中的量可为约1 g/100 kcal-约5 g/100kcal。
在一些实施方案中，蛋白等价物源可包括水解的蛋白。例如，在一些实施方案中，蛋白等价物源可包括本文所述的肽组分，和进一步包含广泛水解蛋白、部分水解蛋白和其组合。在一些实施方案中，约5%-约95%的蛋白等价物源可包含本文所述的肽组分，和5%-约95%的蛋白等价物源可包含广泛水解蛋白、部分水解蛋白、氨基酸和/或其组合。在一些实施方案中，约20%-约80%的蛋白等价物源可包含本文所述的肽组分，和20%-约80%的蛋白等价物源可包含广泛水解蛋白、部分水解蛋白、氨基酸和/或其组合。
在一些实施方案中，营养补剂包含约1 g-约7 g的蛋白等价物源/100 kcal。在其它实施方案中，营养补剂包含约3.5 g-约4.5 g的蛋白等价物源/100 kcal。
在其中肽组分作为蛋白等价物源的一部分提供的一些实施方案中，蛋白等价物源可以约0.2g/100 kcal-约5.6 g/100 kcal的量存在于营养补剂中。在其中肽组分作为蛋白等价物源的一部分提供的一些其它实施方案中，蛋白等价物源可以约1 g/100 kcal-约4g/100 kcal的量存在于营养补剂中。在其中肽组分作为蛋白等价物源的一部分提供的又其它的实施方案中，蛋白等价物源可以约2 g/100 kcal-约3 g/100 kcal的量存在于营养补剂中。
本公开内容的营养补剂也可含有长链多不饱和脂肪酸(“LCPUFA”)源。合适的LCPUFA包括但不限于DHA、二十碳五烯酸(“EPA”)、ARA、亚油酸(18:2 n-6)、γ-亚麻酸(18:3n-6)、在n-6途径中的二同型-γ-亚麻酸(20:3 n-6)、α-亚麻酸(18:3 n-3)、十八碳四烯酸(18:4 n-3)、二十碳四烯酸(20:4 n-3)、二十碳五烯酸(20:5 n-3)和二十二碳五烯酸(22:6n-3)。
营养补剂中LCPUFA的量为至少约5 mg/100 kcal，且可从约5 mg/100 kcal至约100 mg/100 kcal，更优选从约10 mg/100 kcal至约50 mg/100 kcal变化。
LCPUFA源包括：乳制品像蛋和黄油脂肪；海产油，例如鳕鱼、鲱鱼、沙丁鱼、金枪鱼和许多其它鱼；某些动物脂肪、猪油、牛油和微生物油如真菌和藻类油，或来自任何其它强化或未强化的来源，从中可获得LCPUFA并用于营养补剂。LCPUFA可以是经本领域已知的、旨在富集这样的混合物中的LCPUFA和LCPUFA的衍生物或前体的分离技术获得的复杂混合物的部分。
LCPUFA可以以下述的形式在营养补剂中提供：游离脂肪酸的酯；单-、二-和三-甘油酯；磷酸甘油酯，包括卵磷脂；和/或其混合物。此外，LCPUFA可以以磷脂、特别是磷脂酰胆碱的形式在营养补剂中提供。
在一个实施方案中，营养补剂包含DHA和ARA两者。在该实施方案中，ARA:DHA的重量比可为约1:3至约9:1。在具体的实施方案中，ARA:DHA的重量比为约1:2至约4:1。
在一些实施方案中，DHA有利地以至少约17 mg/100 kcal存在于营养补剂中，且可从约5 mg/100 kcal至约75 mg/100 kcal变化。在一些实施方案中，DHA以约10 mg/100kcal-约50 mg/100 kcal存在。
使用本领域已知的标准技术，营养补剂可包含含有DHA和/或ARA的油。如果利用，DHA和/或ARA的来源可以是本领域已知的任何来源例如海产油、鱼油、单细胞油、蛋黄脂质和脑脂质。在一些实施方案中，DHA和ARA源自单细胞Martek油、DHASCO®和ARASCO®，或其变化。DHA和ARA可呈天然形式，条件是LCPUFA源的其余部分不导致对目标受试者有任何重大的有害作用。或者，DHA和ARA可以精制形式使用。
在一个实施方案中，DHA和ARA源是美国专利号5,374,567、5,550,156和5,397,591中教导的单细胞油，其公开内容通过引用以其整体结合到本文中。然而，本公开内容不仅仅限于这些油。
此外，特别是在营养补剂掺入到婴儿配方食品的情况下，营养补剂可包含高于人乳包含的量的一些营养组分。例如，营养补剂可包含大于人母乳包含的量的DHA。营养补剂的DHA水平升高可补偿当前的营养DHA缺乏。
营养补剂还包括鼠李糖乳杆菌GG (LGG)(ATCC号53101)。在一些实施方案中，营养补剂还可包含一种或多种另外的益生菌。在该实施方案中可接受本领域已知的任何益生菌。在具体的实施方案中，益生菌可选自另一乳杆菌(Lactobacillus)种、双歧杆菌(Bifidobacterium)种、长双歧杆菌(Bifidobacterium longum)BB536 (BL999, ATCC:BAA-999)、长双歧杆菌AH1206 (NCIMB: 41382)、短双歧杆菌(Bifidobacterium breve) AH1205 (NCIMB: 41387)、婴儿双歧杆菌(Bifidobacterium infantis) 35624 (NCIMB:41003)和动物双歧杆菌乳酸亚种(Bifidobacterium animalis subsp. Lactis) BB-12(DSM No. 10140)或其任何组合。
在一些实施方案中，营养补剂中的益生菌的量可自约1 x 104-约1.5 x 1010 cfu的益生菌/100 kcal变化，更优选约1 x 106-约1 x 109 cfu的益生菌/100 kcal。在某些其它的实施方案中，益生菌的量可自约1 x 107 cfu/100 kcal-约1 x 108 cfu/100 kcal变化。
在一些实施方案中，益生菌可配制在营养补剂中以提供约0.1 x 109-约1.7 x 109cfu/天给目标受试者。在一些实施方案中，益生菌可配制在营养补剂中以提供约0.4 x109-约1 x 109 cfu/天给目标受试者。在又其它的实施方案中，益生菌可配制在营养补剂中以提供约0.6 x 109-约0.8 x 109 cfu/天给目标受试者。
在一个实施方案中，益生菌可以是有活力的或无活力的。本文所用术语“有活力的”是指活的微生物。术语“无活力的”或“无活力的益生菌”意指无生命的益生菌微生物、其细胞组分和/或其代谢物。所述无活力的益生菌可以被热杀或以别的方式灭活，但它们保留有利地影响宿主健康的能力。可用于本公开内容的益生菌可以是天然-存在的、合成的或通过生物体的基因操作开发的，无论这种来源是现在已知的还是以后开发的。
令人惊讶的是，当本文所述的肽组分与LGG、ARA和DHA补充结合检测时，观察到在肥胖和2型糖尿病的实验动物模型中体重增加减少。另外，与LGG、ARA和DHA一起给予本文所述的肽组分显示对身体质量组成的有益效果。例如，观察到总脂肪量减少、更低的空腹胰岛素和更低的胆固醇水平。
因此，在一些实施方案中，营养补剂包括肽组分、LGG和选自ARA、DHA和其组合的至少一种长链多不饱和脂肪酸。不受任何特定理论的束缚，认为这些要素的组合提供协同的健康益处，例如促进脂肪丢失和降低胆固醇和甘油三酯水平。
此外，在一些实施方案中，包括肽组分、LCPUFA和LGG的营养补剂可用于肥胖的饮食管理以减少现有的肥胖和代谢病况，减少现有的代谢风险因素，和/或预防另外的代谢病况。另外，本文公开的包括肽组分的营养补剂，可提供给目标受试者以减轻肥胖和成为代谢病况基础的当前风险因素，和/或允许目标受试者管理正进行的代谢风险因素。在一些实施方案中，包括肽组分、LCPUFA和LGG的营养补剂可提供给目标受试者以帮助管理和促进代谢疾病风险因素降低。
包括肽组分、LCPUFA和LGG的本公开内容的营养补剂可以每日一个或多个剂量给予。本公开内容考虑了任何口服可接受的剂型。这样的剂型的实例包括但不限于丸剂、片剂、胶囊剂、软明胶剂、液体、液体浓缩物、粉剂、酏剂、溶液、混悬液、乳液、锭剂、珠粒、扁囊剂和其组合。
在一些实施方案中，包含肽组分、LCPUFA和LGG的营养补剂可添加至更完全的营养产品中。在该实施方案中，营养产品可包含另外的脂肪、蛋白质和碳水化合物来源或组分，和可用于补充饮食或可用作唯一的营养来源。
另外，营养补剂可通过本领域众所周知的任何方法添加或掺入到营养组合物。在一些实施方案中，本文公开的营养补剂可添加至营养组合物以补充营养组合物。例如，在一个实施方案中，本公开内容的营养补剂可添加至市售可得的婴儿配方食品。例如，Enfalac、Enfamil®、Enfamil® Premature Formula、Enfamil® with Iron、Enfamil® LCPUFA®、Lactofree®、Nutramigen®、Pregestimil®和ProSobee® (可获自Mead Johnson &Company, Evansville, IN, U.S.A.)可补充有合适量的营养补剂，和用于实施本公开内容。
在一些实施方案中，营养补剂包含至少一种碳水化合物源。碳水化合物源可以是本领域使用的任何来源，例如乳糖、葡萄糖、果糖、玉米糖浆固体、麦芽糊精、蔗糖、淀粉、大米糖浆固体等。在营养补剂中碳水化合物组分的量通常可自约5 g/100 kcal-约25 g/100kcal变化。在一些实施方案中，碳水化合物的量为约6 g/100 kcal-约22 g/100 kcal。在其它实施方案中，碳水化合物的量为约12 g/100 kcal-约14 g/100 kcal。在一些实施方案中，玉米糖浆固体是优选的。此外，水解的、部分水解的和/或广泛水解的碳水化合物由于它们容易消化而可适合包括在营养补剂中。特别是，水解的碳水化合物较不可能包含变应原表位。
适合用于本文的碳水化合物物质的非限制性实例包括水解的或完整的、天然或化学修饰的淀粉，源自玉米、木薯、稻米或马铃薯，呈蜡质或非蜡质的形式。合适的碳水化合物的非限制性实例包括各种水解的淀粉，特征为水解的玉米淀粉、麦芽糊精、麦芽糖、玉米糖浆、右旋糖、玉米糖浆固体、葡萄糖和各种其它葡萄糖聚合物和其组合。其它合适的碳水化合物的非限制性实例包括通常称为蔗糖、乳糖、果糖、高果糖玉米糖浆、难消化的寡糖例如果寡糖和其组合的那些。
营养补剂还可包含脂肪或脂质源。用于本公开内容的营养补剂的合适的脂肪或脂质源可以是任何本领域已知或使用的，包括但不限于动物来源，例如，乳脂肪、奶油、乳脂、蛋黄脂质；海洋来源，例如鱼油、海产油、单细胞油；蔬菜和植物油，例如玉米油、菜籽油、向日葵油、大豆油、棕榈油、椰子油、高油酸向日葵油、月见草油、油菜籽油、橄榄油、亚麻籽(亚麻仁)油、棉籽油、高油酸红花油、棕榈硬脂酸甘油酯、棕榈仁油、小麦胚芽油；中链甘油三酯油和乳液，和脂肪酸的酯；和其任何组合。
在一些实施方案中，营养补剂包含约1.3 g/100 kcal-约7.2 g/100 kcal的脂肪或脂质源。在其它实施方案中，脂肪或脂质源可以约2.5 g/100 kcal-约6.0 g/100 kcal的量存在。在又其它的实施方案中，脂肪或脂质源可以约3.0 g/100 kcal-约4.0 g/100 kcal的量存在于营养补剂中。
在某些实施方案中，营养补剂还可包含一种或多种益生元(亦称为益生元来源)。益生元可刺激摄入的益生菌微生物的生长和/或活性，选择性地减少肠道中存在的病原体，和有利地影响肠道的短链脂肪酸分布。这样的益生元可以是天然存在的、合成的或通过生物体和/或植物的遗传操作开发的，无论这样的新来源是现在已知的还是以后开发的。可用于本公开内容的益生元可包括寡糖、多糖和包含果糖、木糖、大豆、半乳糖、葡萄糖和甘露糖的其它益生元。
更特别地，可用于本公开内容的益生元可包括聚葡萄糖、聚葡萄糖粉、乳果糖、乳蔗糖、棉子糖、葡-寡糖、菊粉、果-寡糖、异麦芽-寡糖、大豆寡糖、乳蔗糖、木-寡糖、壳-寡糖、甘露-寡糖、***-寡糖、唾液酸-寡糖、岩藻-寡糖、半乳-寡糖和龙胆-寡糖。
在一些实施方案中，营养补剂中存在的益生元总量可以是约0.1 g/100 kcal-约1g/100 kcal。在某些实施方案中，营养补剂中存在的益生元总量可以是约0.3 g/100 kcal-约0.7 g/100 kcal。
此外，营养补剂可包含益生元组分，其包含聚葡萄糖(“PDX”)和/或半乳-寡糖(“GOS”)。在一些实施方案中，益生元组分包含至少20% GOS、PDX或其混合物。如果PDX用于益生元组合物，在一个实施方案中，营养补剂中的PDX的量可以在约0.1 g/100 kcal-约1g/100 kcal的范围内。在另一实施方案中，聚葡萄糖的量在约0.2 g/100 kcal-约0.6 g/100 kcal的范围内。在又其它的实施方案中，营养补剂中的PDX的量可以为约0.1 mg/100kcal-约0.5 mg/100 kcal。
如果GOS用于益生元组合物，在一个实施方案中，营养补剂中的GOS的量可以为约0.1 g/100 kcal-约1 g/100 kcal。在另一实施方案中，营养补剂中的GOS的量可以为约0.2g/100 kcal-约0.5 g/100 kcal。在其它实施方案中，营养补剂中的GOS的量可以为约0.1mg/100 kcal-约1.0 mg/100 kcal，或约0.1 mg/100 kcal-约0.5 mg/100 kcal。
在一些实施方案中，本公开内容的营养补剂可包含来自益生菌分批培养过程的后指数生长期的培养上清液(后文称为“培养上清液”)；在特定的实施方案中，益生菌是LGG并且可作为LGG组分掺入。分批培养上清液(其也可称为“用尽的培养基”)可具有对抗病原体感染，包括阪崎肠杆菌(C. sakazakii)感染的保护作用。特别地，收获的培养上清液可防止阪崎肠杆菌对器官例如脑的入侵并减少与阪崎肠杆菌有关的死亡率。
在一些实施方案中，营养补剂包含来自益生菌分批培养过程的后指数增长期的培养上清液，用于治疗或预防病原体感染。在某些实施方案中，益生菌是LGG，和病原体是阪崎肠杆菌。
不希望受理论的束缚，相信培养上清液的活性可归因于如在LGG的分批培养的指数(或“log”)期的后阶段发现的释放到培养基中的组分(包括蛋白质材料，和可能包括(表)多糖材料)的混合物。培养上清液的化学组成被认为是各种分子量的多种氨基酸、寡肽和多肽以及蛋白质的混合物。培养上清液可还包含多糖结构和/或核苷酸。在一些实施方案中，培养上清液属于完全的，即未分级培养上清液。此外，在一些实施方案中，培养上清液属于完全的，即未分级培养上清液。
在一些实施方案中，依据本公开内容和/或其实施方案的组合物可通过包括以下步骤的方法获得：(a) 使用分批方法使益生菌例如LGG在合适的培养基中培养；(b) 收获在培养步骤的后指数生长期的培养上清液，该期参照分批-培养过程的滞后期和静止期之间的后半段时间限定；(c) 任选地从上清液除去低分子量成分以保留大于5千道尔顿(kDa)或甚至大于6kDa的分子量的成分；(d) 从培养上清液除去液体内容物以获得组合物。
除了前述，还应该注意到，乳酸菌(包括LGG)的分批培养是本领域技术人员可获得的普通常识。因此这些方法不需要在此进一步说明。本公开内容的培养上清液可通过任何已知的用于从细菌培养物分离培养上清液的技术收获。这样的技术是本领域熟知的，并包括例如离心、过滤、沉降等。
在一些实施方案中，营养补剂可包含生物功能肽。不受任何特定理论的束缚，认为生物功能肽与包括肽组分、LCPUFA和LGG的营养补剂的组合可提供协同的健康益处。这些协同的益处可影响体重发育、脂质代谢、胰岛素抵抗或其它肥胖或炎性相关结果。
本公开内容的营养补剂可以本领域已知的任何形式提供，例如粉末、凝胶剂、混悬剂、糊剂、固体剂、液体剂、液体浓缩物、可复溶奶粉代用品或即用制品。在某些实施方案中，营养补剂可加入或掺入至儿童营养制品、婴儿配方食品、人乳强化剂、成长乳或设计用于婴儿或小儿受试者的任何其它的营养组合物。本公开内容的营养补剂可包括在例如任何可口服摄入的促进健康的物质中，包括例如食品、饮料、片剂、胶囊剂和散剂。而且，可使本公开内容的营养补剂标准化至特定的含热量，可作为即用制品提供，或可以浓缩形式提供。在一些实施方案中，营养补剂呈粉末形式，其粒径范围为5 μm-1500 μm，更优选范围为10 μm-300 μm。
如果营养补剂呈现即用制品的形式，营养补剂的渗透压可介于约100和约1100mOsm/kg水之间，更通常在约200至约700 mOsm/kg水之间。
在某些实施方案中，营养补剂是低变应原的。在其它实施方案中，营养补剂是犹太教规食品(kosher)和/或***教规食品(halal)。在更进一步的实施方案中，营养补剂含有非-遗传修饰的成分。在一个实施方案中，营养补剂是无蔗糖的。营养补剂也可以是无乳糖的。在其它实施方案中，营养补剂不含有任何中-链甘油三酯油。在一些实施方案中，补剂中不存在角叉菜胶。在其它实施方案中，营养补剂不含所有胶质。
本公开内容的营养补剂不限于包含本文具体列出的营养物的组合物。为了满足营养需要的目的和/或为了使受试者的营养状态最优化，任何营养物可以作为补剂的部分递送。
此外，在一些实施方案中，营养补剂可任选地包括任何数量的蛋白质、肽、氨基酸、脂肪酸、益生菌和/或它们的代谢副产物、益生元、碳水化合物和可提供许多营养和生理益处给受试者的任何其它营养素或其它化合物。此外，本公开内容的营养补剂可包含矫味剂、味道增强剂、甜味剂、色素、维生素、矿物质、治疗成分、功能食品成分、食品成分、加工成分或其组合。
在一些实施方案中，本公开内容的营养补剂可加入至成长乳。成长乳为预期用于超过1岁年龄(通常1-3岁年龄、4-6岁年龄或1-6岁年龄)的儿童的强化型基于乳的饮料。它们不是医疗食品，且无意作为代餐或补充剂以解决特定的营养缺乏。更确切地，成长乳被设计以期用作不同膳食的补充，为儿童获得所有的必需维生素和矿物质、常量营养物加其它功能性膳食组分(例如具有声称的促进健康性质的非必需营养物)的持续的每日摄取量提供额外的保障。
依据本公开内容的营养补剂的确切组成在市场之间可变化，这取决于地方法规和目标人群的膳食摄入量信息。在一些实施方案中，依据本公开内容的营养补剂由乳蛋白源(例如全脂乳或脱脂乳)加上实现所需感官性能的添加的糖和甜味剂以及添加的维生素和矿物质组成。脂肪组合物通常源自乳原材料。可设计总蛋白质的指标以与人乳、牛乳或下限值的相符。通常确定总的碳水化合物的指标以提供尽可能少的添加糖(例如蔗糖或果糖)以实现可接受的味道。通常，以符合地方性牛乳的营养基值的水平添加维生素A、钙和维生素D。此外，在一些实施方案中，可以提供膳食参考摄入量(DRI)的约20%或每份每日值(DV)的约20%的水平，添加维生素和矿物质。而且，根据已确定的预期人群的营养需求、原料基值和地区法规，营养值可在市场间变化。
还可以足以供应受试者每日营养需要的量将一种或多种维生素和/或矿物质加入营养补剂中。本领域普通技术人员要了解，维生素和矿物质需要将根据例如儿童的年龄而改变。例如，与年龄介于1岁和13岁之间的儿童相比，婴儿可具有不同的维生素和矿物质需要。因此，实施方案无意将营养补剂限于具体的年龄组，更确切地，而是提供一定范围的可接受的维生素和矿物质组分。
在为儿童提供营养补剂的实施方案中，营养补剂可任选地包括但不限于下列维生素或其衍生物的一种或多种：维生素B1 (硫胺、焦磷酸硫胺、TPP、三磷酸硫胺、TTP、盐酸硫胺、一硝酸硫胺)、维生素B2 (核黄素、黄素单核苷酸、FMN、黄素腺嘌呤二核苷酸、FAD、核黄素(lactoflavin)、核黄素(ovoflavin))、维生素B3 (烟酸、尼克酸、尼克酰胺、烟酰胺、烟酰胺腺嘌呤二核苷酸、NAD、烟酸单核苷酸、NicMN、吡啶-3-甲酸)、维生素B3-前体色氨酸、维生素B6 (吡哆醇、吡哆醛、吡哆胺、盐酸吡哆醇)、泛酸(泛酸盐、泛醇)、叶酸盐(叶酸、叶酸(folacin)、蝶酰谷氨酸)、维生素B12 (钴胺素、甲基钴胺素、脱氧腺苷钴胺素、氰钴胺、羟钴胺素、腺苷钴胺素)、生物素、维生素C (抗坏血酸)、维生素A (视黄醇、乙酸视黄酯、棕榈酸视黄酯、与其它长链脂肪酸所成的视黄酯、视黄醛、视黄酸、视黄醇酯)、维生素D (骨化醇、胆骨化醇、维生素D3、1,25,-二羟基维生素D)、维生素E (α-生育酚、α-生育酚乙酸酯、α-生育酚琥珀酸酯、α-生育酚烟酸酯、α-生育酚)、维生素K (维生素K1、叶绿醌、萘醌、维生素K2、甲基萘醌-7、维生素K3、甲基萘醌-4、甲萘醌、甲基萘醌-8、甲基萘醌-8H、甲基萘醌-9、甲基萘醌-9H、甲基萘醌-10、甲基萘醌-11、甲基萘醌-12、甲基萘醌-13)、胆碱、肌醇、β-胡萝卜素及其任何组合。
在提供其中掺有本公开内容的营养补剂的儿童的营养制品(例如成长乳)的实施方案中，所述儿童的营养制品可任选地包括但不限于以下矿物质或其衍生物的一种或多种：硼、钙、乙酸钙、葡糖酸钙、氯化钙、乳酸钙、磷酸钙、硫酸钙、氯化物、铬、氯化铬、吡啶甲酸铬、铜、硫酸铜(copper sulfate)、葡糖酸铜、硫酸铜(cupric sulfate)、氟化物、铁、羰基铁、三价铁、富马酸亚铁、正磷酸铁、铁研制剂、多糖铁、碘化物、碘、镁、碳酸镁、氢氧化镁、氧化镁、硬脂酸镁、硫酸镁、锰、钼、磷、钾、磷酸钾、碘化钾、氯化钾、乙酸钾、硒、硫、钠、多库酯钠、氯化钠、硒酸钠、钼酸钠、锌、氧化锌、硫酸锌及其混合物。矿物质化合物的非限制性示例性衍生物包括任何矿物质化合物的盐、碱性盐、酯和螯合物。
可按以下盐的形式将矿物质加入成长乳或其它儿童营养组合物中：例如磷酸钙、甘油磷酸钙、柠檬酸钠、氯化钾、磷酸钾、磷酸镁、硫酸亚铁、硫酸锌、硫酸铜、硫酸锰和***钠。可加入本领域已知的其它维生素和矿物质。
在一个实施方案中，儿童的营养组合物可含有任何指定国家最大膳食推荐的每份约10和约50%之间，或一组国家平均膳食推荐的每份约10和约50%之间的维生素A、C和E、锌、铁、碘、硒和胆碱。在另一个实施方案中，儿童的营养组合物可供应任何指定国家最大膳食推荐的每份约10-30%，或一组国家平均膳食推荐的每份约10-30%的B-维生素。在又一个实施方案中，儿童营养制品中的维生素D、钙、镁、磷和钾水平可与存在于乳中的平均水平一致。在其它实施方案中，儿童营养组合物中的其它营养物的每份量可以任何指定国家最大膳食推荐的约20%，或一组国家平均膳食推荐的约20%存在。
本公开内容的营养补剂可任选包括下列矫味剂的一种或多种，包括但不限于调味提取物、挥发油、可可或巧克力调味料、花生酱调味料、饼干屑、香草或任何可市售获得的调味料。有用的矫味剂的实例包括但不限于纯茴香提取物、仿制香蕉提取物、仿制樱桃提取物、巧克力提取物、纯柠檬提取物、纯橙提取物、纯薄荷提取物、蜂蜜、仿制菠萝提取物、仿制朗姆酒提取物、仿制草莓提取物、葡萄和/或葡萄籽提取物、苹果提取物、越橘提取物或香草提取物；或挥发油，例如蜜蜂花油、月桂油、香柠檬油、雪松木油、樱桃油、肉桂油、丁子香油或薄荷油；花生酱、巧克力调味料、香草饼干屑、奶油糖果、太妃糖及其混合物。矫味剂的量可根据所用的矫味剂而大幅变化。可按本领域已知的，选择矫味剂的类型和量。
本公开内容的营养补剂可任选地包含可为最终产品的稳定性而加入的一种或多种乳化剂。合适的乳化剂的实例包括但不限于卵磷脂(例如，来自蛋或大豆或任何其它植物和动物来源)、α乳白蛋白和/或甘油单酯和甘油二酯，及其混合物。其它乳化剂对技术人员而言是显而易见的，和合适的乳化剂的选择将部分取决于制剂和最终产品。
本公开内容的营养补剂可任选地包含一种或多种也可加入以延长产品保质期的防腐剂。合适的防腐剂包括但不限于山梨酸钾、山梨酸钠、苯甲酸钾、苯甲酸钠、EDTA二钠钙，及其混合物。
本公开内容的营养补剂可任选地包括一种或多种稳定剂。用于实施本公开内容的营养组合物的合适稳定剂包括但不限于***树胶、茄替胶、刺梧桐树胶、西黄蓍胶、琼脂、红藻胶、瓜尔胶、吉兰糖胶、刺槐豆胶、果胶、低甲氧基果胶、明胶、微晶纤维素、CMC (羧甲基纤维素钠)、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、DATEM (甘油单酯和甘油二酯的二乙酰基酒石酸酯)、葡聚糖、角叉菜胶、CITREM及其混合物。
本公开内容进一步提供通过提供本文公开的包含肽组分、LCPFUA和LGG的营养补剂给目标受试者，促进和/或保持健康体重的方法。
还提供了通过提供包括肽组分、LGG和LCPUFA的营养补剂给目标受试者，在目标受试者中预防或保护免于发生肥胖、2型糖尿病、心血管疾病、肝脂肪变性、认知受损和/或肾功能受损的方法。另外，提供了通过提供包括肽组分、LGG和LCPUFA的营养补剂给目标受试者，在目标受试者中降低代谢综合征的主要风险的方法。
在一些实施方案中，当本文公开的营养补剂提供或给予目标受试者时，目标受试者可经历体脂量、胆固醇、胰岛素抵抗、和血管和慢性炎症和其组合的减少。给予本文公开的营养补剂可提供以下健康益处：尽管类似的食物摄取但较低的体重、较低的空腹胰岛素、较低的血浆胆固醇、较低的血浆甘油三酯、较低的血清淀粉样蛋白A (“SAA”; 一种***炎症标记物)、较低的微白蛋白尿、较低的肠系膜脂肪、较低的腹股沟脂肪、较低的附睾脂肪、较低的肝质量、较低的循环ALT水平和其组合。不受任何特定理论的束缚，给予包括肽组分、LGG和LCPUFA的组合的营养补剂可提供协同和/或加和的健康益处。
此外，本公开内容可涉及具有潜在的代谢风险因素或是肥胖的目标受试者的饮食管理的方法。例如，本文提供了代谢风险因素的饮食管理的方法，包括提供本文公开的营养补剂给目标受试者。在还进一步的一些实施方案中，本文提供了通过提供包含肽组分、LGG、ARA和DHA的营养补剂给目标受试者，在目标受试者中降低疾病风险因素的方法。
另外，本文提供了通过提供包括肽组分、LGG和LCPUFA的营养补剂给目标受试者，在目标受试者中改善认知和/或保护免于认知受损的方法。给予包括肽组分、LGG和LCPUFA的营养补剂可有利地影响脑功能，包括提供调节水平的与脑炎症、血脑屏障和脑功能有关的基因表达。本文还提供了通过提供本文公开的包含肽组分、LCPUFA和LGG的营养补剂，在目标受试者中增加脑来源的神经营养因子(BDNF)基因表达的方法。本文还公开了通过提供本文公开的营养补剂给目标受试者，在目标受试者中促进神经元存活和/或促进新神经元的生长和分化的方法。在一些实施方案中，本公开内容涉及通过提供本文公开的营养补剂给目标受试者，在目标受试者中增强突触形成和促进长期记忆的方法。
在某些实施方案中，本公开内容涉及通过提供包含肽组分、LGG和LCPUFA的营养补剂给目标受试者，在目标受试者的脑内促进血管壁中的血管完整性。还在一些实施方案中，本公开内容涉及通过提供包含肽组分、LGG和LCPUFA的营养补剂给目标受试者，在目标受试者中减少脑炎症的方法。
在一些实施方案中，目标受试者可以是小儿受试者。此外，在一个实施方案中，提供给小儿受试者的营养补剂可掺入婴儿配方食品或成长乳。本文鉴定和加入至婴儿配方食品的营养补剂可包括肽组分、LCPUFA和LGG，各自选自特定来源，和各自的浓度可经调节以使健康益处最大化。在该方法的另一实施方案中，本文公开的营养补剂可加入成长乳。
在营养补剂加入婴儿配方食品的实施方案中，组合物可有利地保护免于发生肥胖、2型糖尿病、心血管疾病、肝脂肪变性、认知受损和肾功能受损。更特别地，在一些实施方案中，消费前述婴儿配方食品的婴儿可在一些实施方案中，在整个儿童期和进入成年期经历这些有益效果。类似地，当营养补剂加入成长乳时，摄入成长乳的儿童可在进入成年期以及在儿童期期间经历这些有益效果。
实施例
使用按下表3中概述的研究设计进行研究。简言之，这些小鼠在12周龄(其被认为相当于人类***)开始，接受高脂饮食(45Kcal%，来自猪油)加或减肽组分、LCPUFA和LGG的组合达21周。高脂饮食和含肽组分、LCPUFA和LGG的试验饮食两者是等热量的。对照饮食(低脂肪，按脂肪10%kcal)作为参照组。
下表3中的研究1指示的第一个研究，比较了高脂饮食的小鼠与补充有肽组分、LCPUFA和LGG的组合的高脂饮食的小鼠。而下表3中的研究2指示的第二个研究，检查了单独的成分对小鼠的影响。
表3
进一步的研究证实，食物摄取是在所有组之间相当的和在各研究的过程期间是相当的。
实施例1
实施例1描述了用于在饲喂HFD和补充有肽组分、LCPUFA和LGG的LDLr敲除小鼠中评价代谢和心血管风险因素的实验程序。
使用的小鼠是LDLr敲除小鼠，其在表型上表达代谢综合征特有的并且是人类疾病的标志的主要风险因素。按照由关于动物实验的荷兰法律提供的规章和制度进行实验，并且由动物实验委员会批准(DEC; 批准号3486)。
使用获自在TNO的饲养设施的67只雄性LDLr-/- 小鼠(在实验开始时11-18周龄)。在TNO Gaubius Building Leiden中在常规洁净动物房中(相对湿度50-60%，温度~21℃，光周期7 am至7 pm)，在实验期间在macrolon笼中圈养动物(3-5只小鼠/笼)。小鼠无限制地提供有食物和酸化自来水。小鼠饲喂标准实验室饲料(Ssniff R/M diet V1530, Uden, TheNetherlands)，直到研究开始。
实验设定
实验步骤显示于表4。在t=0时，基于血糖(主要匹配参数)和体重(次要匹配参数)将小鼠匹配进入实验组。对照组接受含有23.7% w/w蛋白、41.4% w/w 碳水化合物和23.6% w/w脂肪的基于猪油的高脂饮食(HFD 45kcal%来自猪油；饮食D12451 Research Diets, NewBrunswick, USA)。
表4. 实验设定概图
饮食规格在下表5中提供。
表5. 含45kcal%脂肪的啮齿动物饮食和含208.5 gm研究产品、0.079% gm DHA乙基酯和0.158R ARA乙基酯的同一饮食
第一个处理组接受HFD + 肽组分。来自HFD的所有酪蛋白被肽组分替换，和碳水化合物相应调整。
第二个处理组接受HFD + LCPUFA (0.079% w/w二十二碳六烯酸(DHA)和0.158%w/w花生四烯酸(ARA)。猪油浓度略微减少(0.07% w/w)以补偿ARA/DHA的加入。
第三个处理组接受HFD和通过强饲三次/周(在周一、周三和周五)，用鼠李糖乳杆菌GG (LGG)处理。
第四个组(在本报告中简写为“NHLL”)接受HFD加肽组分、DHA、ARA和LGG的组合处理。该组用作参照，以验证在研究1中(在本文中作为实施例3包括在内)发现的效果。再次在该组中，来自HFD的所有酪蛋白被肽组分替换，和碳水化合物相应调整。LGG通过强饲提供。猪油浓度略微减少(0.07% w/w)以补偿ARA/DHA的加入。
第五个处理组接受HFD加大于500Da肽组分级分。来自HFD的所有酪蛋白被该肽级分替换。所有饮食组合物调整至等热量。
测量
在第0、3、6、9、15和21周在5小时空腹后获取血液样品。使用手提式血糖仪直接测量血糖。在新鲜EDTA-血浆中直接分析血浆胆固醇和血浆甘油三酯水平。剩余的血浆在-80℃下贮存，用于分析胰岛素和ALAT，和用于可能的其它随访分析。在第0、9和21周以笼具水平收集48小时期间的粪便样品。另外，在第21周收集个体的粪便样品以允许个体粪便分析。
在第0、9、15和21周通过EchoMRI非侵入地评价总体脂和瘦体重。将小鼠置于限制管中，然后将限制管***EchoMRI大约30秒的一段时间。在此期间，计算和记录总体脂和瘦体重，将小鼠从仪器中取出。
在第21周处死小鼠(未空腹)。处死后，分离以下样品：
● 通过心脏穿刺的血浆样品
● 包括主动脉根的心脏(用于动脉粥样硬化分析)
● 在-80℃下的主动脉弓(胸)
● 总肝重，在-80℃下的2片左侧和尾状叶，中叶***
● 脂肪组织
○ 皮下(腹股沟)：重量，右侧在-80℃，左侧在***中
○ 附睾：重量，右侧在-80℃，左侧在***中
○ 内脏(网膜)：重量，部分在-80℃，部分在***中
○ 棕色脂肪组织重，部分在-80℃，部分在***中
● 在-80℃下的胰腺
● 脾(在***中)
● 肾(右侧在-80℃，左侧在***中)
● 在-80℃下的回肠(盲肠前的最后8 cm)
● 在-80℃下的结肠(包括粪便)
● 眼：左侧在Davidson***中，右侧在-80℃
● 脑(右侧在-80℃，左侧在4%多聚甲醛中
使用手提式血糖仪直接测量血糖。总血浆胆固醇和甘油三酯水平分别使用试剂盒号11489437和11488872 (Roche Diagnostics, Almere, The Netherlands)测量。胰岛素的血浆水平(超灵敏小鼠胰岛素ELISA, Merdocia, Uppsala, Sweden)通过ELISA测定。
体重结果
21周的HFD饲喂导致平均体重48.2 ± 6.3 g，这相对于开始(t=0)，体重增加大约18g。对于参考，饲料对照小鼠增加大约10 g。NHLL组的体重(42.1 ± 4.8 g)显著低于HFD。相对于t=0，NHLL-处理的小鼠增加大约12 g。LCPUFA组的体重(50.2 ±5.4 g)与HFD相当。LGG组的体重(45.8 ± 5.3 g)轻微而非显著低于HFD。肽组分组的体重(44.3 ± 5.0 g)几乎与NHLL相当，尽管相对于HFD未达到统计学显著性，而体重增加(14.7 ± 3.3 g)临界显著低于HFD (P=0.05)。见图1A和1B。
食物摄取在所有组之间是相当的，和随时间进行是相当的。对于HFD组，最高的平均食物摄取是2.9 ± 0.2 g/小鼠/天，和对于HFD+肽组分组，最低的平均食物摄取是2.7± 0.2 g/小鼠/天。(见图1C)
血糖、血浆胰岛素和HOMA-IR结果
在整个研究期间，在HFD组中血糖保持相对稳定(平均7.8 mM)，尽管在t=9周的水平略微低于其它时间点。葡萄糖的这种临时下降在其它组中未见到，和导致在HFD对照和HFD+NHLL、HFD+LGG和HFD+肽组之间的显著差异(见图2A和2B)。
空腹血浆胰岛素水平适度增加(直到第9周)，然后在HFD对照组中随时间强烈和逐渐地达到第21周的16.4 ± 9.1 ng/mL。见图2C和2D。与HFD对照相比，在NHLL组中胰岛素水平的增加较缓慢和在第21周(8.2 ± 4.3 ng/mL)水平显著更低。见图2C和2D。关于单独的组分，与HFD相比在第15周，肽组分组也显示较低的胰岛素水平，但第21周的胰岛素降低效果未达到显著。HFD+LCPUFA和HFD+LGG组的胰岛素水平与HFD对照组相当。
HOMA-IR (图2E)，其是胰岛素抵抗的度量和自空腹葡萄糖和空腹胰岛素计算，显示与胰岛素水平非常类似的模式。这表明NHLL组和肽组分组的胰岛素抵抗低于HFD对照组。因此，各个组分的组合(由NHLL组表示)产生对空腹胰岛素和HOMA-IR的最显著的效果。这种效果是同质的，和特征为在动物中小的个体间变化。此外，该效果不能归因于NHLL的特定的组分，因此似乎是组分的组合的净效果。
血浆胆固醇和甘油三酯
在HFD组中，血浆胆固醇随时间逐渐增加(见图3A)，在第21周达到24.3 ± 13.7 mM。见图3B。与HFD对照相比，NHLL组显示显著更低水平的血浆胆固醇，和在整个研究期间几乎保持在基线水平，与饲料饲喂小鼠的血浆值相当(未包括在当前研究中)。在第21周，NHLL组的胆固醇水平是11.1 ± 3.3 mM。肽组分组的血浆胆固醇水平与NHLL组相当，在整个研究期间也保持很低，在第21周时平均水平为11.9 ± 3.1 mM。NHLL的其它两个组分，LCPUFA和LGG，对血浆胆固醇没有显著影响，与HFD相当。
在HFD对照组中血浆甘油三酯也随时间逐渐增加(图3C)至第21周的3.5 ± 3.0mM。见图3D。在NHLL组中的血浆甘油三酯水平在整个研究期间保持在基线水平，自第9周直至第21周显著更低水平(1.1 ± 0.6 mM)。用于比较，饲料小鼠的甘油三酯典型地随时间略微增加至大约2.5 mM。肽组分组中的水平也保持在基线水平和在分析的所有时间点(在第21周时1.5 ± 1.0 mM)显著低于HFD对照。LCPUFA饲喂对血浆甘油三酯没有影响，和血浆浓度与HFD相当。LGG组的甘油三酯水平略微但不显著低于HFD对照，在第21周时达到2.0 ±1.0 mM。
总之，NHLL处理的小鼠显示非常低的总胆固醇和血浆甘油三酯水平，尽管相对高的HFD消耗表明肠内食物摄取减少，或更多能量(脂质)被代谢活性器官吸收和利用。这些效果似乎主要由NHLL的肽组分驱动。
肝功能标志物ALAT
在基线、第9周和第21周在合并的血浆中测量ALAT水平。基线水平很低(11 U/L)。在HFD饲喂后，在HFD组中ALAT水平增加至第9周的58 U/L和进一步增加至第21周的187 U/L。用于比较，饲料饲喂小鼠的ALAT水平达到在第21周的大约52 U/L的水平(来自另一研究的数据)。NHLL组仅显示ALAT的适度增加(第9周的45 U/L和第21周的54 U/L)。肽组分组的ALAT水平非常相当于NHLL (第9周的45 U/L和第21周的67 U/L)。LCPUFA处理短暂增加ALAT至在第9周的106 U/L，接着略微降低达到第21周的81 U/L，这显著低于HFD对照。LGG处理的小鼠的ALAT水平也低于HFD (第9周的66 U/L和第21周的124 U/L)。
身体组成分析
使用EchoMRI非侵入地分析身体组成。HFD饲喂对照小鼠显示总体脂自t=0的3.5 ±1.7 g明显增加至第21周的18.4 ± 5.7 g。见图4A。在NHLL组中在第21周，绝对总体脂值趋于较低(14.4 ± 3.4 g)。NHLL组的总体脂的增加(表示为Δ变化)显著低于HFD对照。LCPUFA组的总体脂略微但不显著地高于HFD，总体脂的Δ增加也没有显著不同。以LGG和肽组分，未观察到对总体脂的影响。
在HFD饲喂期间在HFD组中瘦体重略微增加(Δ：3.5 ± 1.1 g) (见图4B)，自第9周往后具有最强增加。瘦体重的这种增加对于所有处理组较不显著，在NHLL和肽组分组的情况下显著较低。
处死时组织重
在饮食处理21周后，处死小鼠。分离组织和称重。见图5A-5D。NHLL和LGG组的肝重趋于低于HFD，和两种处理减少小鼠之间的变化。相比之下，LCPUFA和肽组分对肝重没有影响(见图5A)和显示与HFD对照组类似的变化。
收集三种脂肪组织贮库和称重。NHLL组的腹股沟脂肪贮库显著低于HFD，和在肽组分组中趋于更低。对于肠系膜脂肪贮库，观察到类似的模式(然而对于NHLL和Nutramigen水解物没有显著性)。肽组分组的附睾脂肪贮库质量显著较高，表明在该贮库中优先脂肪贮藏可能是在其它贮库中见到的效果的基础。LCPUFA和LGG组中的脂肪组织重与HFD相当。因为NHLL组未显示脂肪的重新分配(附睾脂肪质量未增加)，不清楚动物如何处理消耗的能量，和数据表明组合处理(肽组分、LCPUFA和LGG)允许以用单一组分不能实现的方式，调整总体代谢/能量处理。见图5B、5C和5D。
实施例2
实施例2描述了在饲喂补充有肽组分的>500Da肽级分的HFD的LDLr敲除小鼠中评价代谢和心血管风险因素的实验程序。在实施例2中使用与实施例1中使用的相同的实验程序和方法。
体重和食物摄取
肽级分组的体重显示t=3周时体重的初始下降(图6A)。在此适应期后，体重保持稳定，直至研究结束。在所有的时间点，体重显著低于HFD。除了t=6周时食物摄取增加之外(图6B)，在肽组和HFD对照组之间没有食物摄取的差异。当与肽组分组比较时，>500Da肽级分组的食物摄取在t=6、9和15周时较高。这些数据表明，在第一周期间小鼠需要适应新的饮食，和随后达到稳态，其中体重和食物摄取保持稳定。
血糖和血浆胰岛素
>500Da肽级分组的空腹血糖水平自基线水平8.0 ± 0.9 mM下降至5.1 ± 0.5 mM(在空腹葡萄糖的正常范围内)，并保持低和稳定，直至研究结束(图7A)。所有时间点显著低于HFD，当与肽组分相比时也是如此。
当饲喂>500Da肽级分饮食时空腹胰岛素水平也降低(第3周时0.3 ± 0.4 ng/ml)，和在整个研究期间保持低。与HFD和肽组分相比在所有时间点，胰岛素-降低效果非常显著和明显(图7B)。这些低水平的胰岛素表明高的胰岛素敏感性。这些水平与健康的饲料饲喂小鼠相当。
血浆胆固醇和甘油三酯
>500Da肽级分组的血浆胆固醇水平显示在第3周时略微短暂的增加，接着降低(图8A)。自第9周往后，血浆胆固醇水平显著低于HFD。在肽级分组中血浆甘油三酯保持相对稳定和与肽组分相比没有不同(图8B)。自第9周往后，血浆甘油三酯水平显著低于HFD。
身体组成分析
由于体重的初始下降，决定加入另外的EchoMRI测量以更紧密地监测小鼠。与基线(-1.0 ± 1.8 g)相比体脂肪略微下降，而HFD和肽组分组明显和显著地增加总体脂。在分析的所有时间点，>500Da肽级分组的体脂肪值显著低于其它组。注意，在>500Da肽级分处理组中观察到的体重的初始下降可主要归因于瘦体重的损失(-3.9 ± 1.2 g)。在研究结束时，瘦体重略微进一步降低和达到19.1 ± 1.5 g，与基线相比这损失了5.6 ± 2.6 g。瘦体重值显著低于HFD和肽组分组。(图9A和9B)。
肝功能标志物ALAT
在合并的血浆中测量ALAT水平。在整个研究期间水平保持低(第9周的37 U/L和第21周的30 U/L)，和ALAT水平因此显著低于HFD对照(第9周的58 U/L和第21周的187 U/L)和略微低于肽组分组(第9周的45 U/L和第21周的67U/L)。
处死时组织重
在饮食处理21周后，处死小鼠。分离组织和称重(图10A、10B、10C和10D)。与低的体重水平一致，>500Da态级分组的所有器官(肝、腹股沟、附睾和肠系膜脂肪)重量显著和明显地低于HFD和肽组分组。这些数据与无脂肪饲料饲喂小鼠相当。
实施例3
使用获自在TNO的饲养设施的64只雄性LDLr-/-小鼠。在实验期间在TNO GabiusBuilding Leiden中在常规洁净动物房中(相对湿度50-60%，温度~ 21℃，光周期7 am-7pm)，将动物圈养在macrolon笼中(3-5只小鼠/笼)。小鼠无限制地提供有食物和酸化的自来水。小鼠饲喂标准实验室饲料(Ssniff R/M diet V1530, Uden, The Netherlands)，直到研究开始。
实验设定
基于血糖(主要匹配参数)和体重(次要匹配参数)，在t=0时将小鼠匹配至实验组。表6显示了实验设定的概图。
表6. 实验设定的概图
一个对照组饲喂包含19.2% w/w蛋白质、67.3% w/w碳水化合物和4.3% w/w脂肪的低脂对照饮食(LFD; diet 12450B, research Diets, New Brunswick, USA)。另一对照组饲喂含有23.7% w/w蛋白质、41.4% w/w碳水化合物和23.6% w/w脂肪的基于猪油的高脂饮食(HFD; diet D12451 Research Diets, New Brunswick, USA)。第三组饲喂含有专有产品肽组分、LCPUFA (二十二碳六烯酸(DHA)和花生四烯酸(ARA))的基于HFD的饮食和小鼠接受口服强饲鼠李糖乳杆菌GG(LGG)。该组简称为NHLL。来自HFD的所有酪蛋白被肽组分(批次代号0019072)以及碳水化合物的代表性部分替换。此外，0.079% w/w DHA和0.158% w/w ARA以LCPUFA制剂的形式(批次代号0033636)加入饮食。饮食的组成显示于表7。小鼠用LGG(1x109 CFU (批次FR010587)/200μL PBS)通过口服强饲三次/周(周一、周三和周五)处理。包括强饲对照组(HFD_PBS强饲)作为强饲处理的效果的对照。这些小鼠饲喂HFD和用PGS强饲(200 μL)三次/周(周一、周三和周五)处理。
表7. 饮食规格
测量
随时间监测体重(个体)和食物摄取(以笼具水平)，并在第0、3、6、9、12、15、18和21周在空腹5h后获取血液样品。使用手提式血糖仪直接测量血糖。剩余的血浆在-80℃下贮存用于进一步分析。在第0、9、15和21周获得现场尿液和粪便样品，并在-80℃下贮存。
在饮食21周后，通过EchoMRI非侵入地评价总体脂和瘦体重。将小鼠置于限制管中，其然后***Echo MRI中大约30s的一段时间。在此期间，计算和记录总体脂和瘦体重，将小鼠从仪器中取出。
在第21周处死小鼠(未空腹)。处死后，分离以下样品用于进一步分析：
● 通过心脏穿刺的血清样品
● 包括主动脉根的心脏用于动脉粥样硬化分析
● 主动脉弓(瞬间冷冻)
● 总肝重(一部分瞬间冷冻，一部分用***固定)
● 脂肪组织(腹股沟、网膜和附睾)重量(各贮库的一部分瞬间冷冻，各贮库的一部分用***固定)
● 胰腺(瞬间冷冻)
● 肾(一个肾瞬间冷冻，一个肾用***固定)
● 结肠(瞬间冷冻)
● 肌肉(瞬间冷冻)
● 脑(一部分在4%多聚甲醛中固定，一部分瞬间冷冻)
血液和尿液样品分析
使用手提式血糖仪直接测量血糖。总血浆胆固醇和甘油三酯水平分别使用试剂盒号11489437和11488872 (Roche Diagnostics, Almere, The Netherlands)测量。胰岛素(超灵敏小鼠胰岛素ELISA, Mercodia, Uppsala, Sweden)、可溶性血管细胞粘附分子1(sVCAM-1; R&D Systems)、瘦蛋白(R&D Systems)、脂连蛋白(R&D Systems)和血清淀粉样蛋白A (SAA; Biosource)的血浆水平通过ELISA测定。
代谢激素浓度通过多路分析测定。“Millipore代谢激素多路试剂盒”(MMHMAG-44K)用于分析C-肽、GIP、胰岛素、瘦蛋白、胰腺多肽、PYY和抵抗素。珠粒在LiquiChip 200(Qiagen, Hombrechtikon, Switzerland)上读出，和通过在Luminex100 IS Software中拟合的五参数曲线分析数据。因为太多的瘦蛋白数据点超出范围，瘦蛋白分析为重复的ELISA(如上所述)。
为了评价血管小球的屏障功能，泌尿白蛋白(Exocell Inc. Philadelphia, PA,USA)和肌酐浓度(Bethyl Laboratories Inc. Montgomery, TX, USA)根据制造商的说明书测定。
在第20周，用随机选择的n=8只小鼠/组，进行葡萄糖耐受测试。在空腹5小时后，小鼠注射1g/kg体重的葡萄糖(IP)，和在注射后0、5、15、30、60和120 min测量血糖和血浆胰岛素。
脂肪组织分析
自所有三种脂肪组织贮库(腹股沟、网膜和附睾)，自石蜡包埋的样品制备横切片和用苏木精-焰红-西红花染色。自各小鼠和各脂肪贮库，评价三个横切片中冠样结构的存在情况。各横切片的分析的表面积为580.000 μm2，导致总共1.74 mm2的分析面积。
统计学分析
SPSS版本20用于统计学评价数据。以因素时间和饮食的双向重复测量ANOVA用于分析饮食、时间和相互作用效果。单个时间点的单向ANOVA用于分析各组间的特定时间点的差异。LDS事后检验用于比较各组。对于非参数比较，进行Mann-Whitney U检验。
LFD组中的一只小鼠和NHLL组中的一只小鼠自数据集和所有分析中排除，因为它们是统计学和生物学的异常值。P<0.05被认为是显著的。所有数据表示为均值± SEM。
一般健康
根据视觉检查和每日监测小鼠，所有小鼠行为正常，和显示良好健康。在研究期间，HFD组的一只小鼠被排除，因为过度生长的门牙。该特定小鼠的数据未用于分析。
体重和食物摄取结果
21周的HFD饲喂导致相对于开始(t=0)，体重增加大约25 g，而LFD饲喂小鼠仅增加大约10 g。HFD + PBS强饲对照组的体重与HFD对照相当。见图11A。显著地，饲喂NHLL的小鼠的体重未增加和保持与LFD饲喂的小鼠一样低。
HFD和HFD + PBS强饲对照组两者显示在第一个周的较高水平的食物摄取。在剩余的实验期间，食物摄取相对稳定和在两个对照组之间是相当的。NHLL组未显示在第一个周内的食物摄取的峰值。在所有其它的时间点，与强饲对照组相比食物摄取升高(图11B)。在整个研究期间的食物摄取的统计学分析显示，与强饲对照相比，NHLL的食物摄取显著增加。总之，这些数据表明，用营养制剂处理的动物可保持低的体重(与LFD处理的小鼠相当)，尽管类似或增加的食物消耗。
血糖和血浆胰岛素
HFD饲喂导致相对于起始水平(平均6.5 mM)空腹血糖增加，该作用在第3周已变得明显。相比之下，LFD组的空腹血糖随时间保持低和稳定。见图12A。HFD + PBS强饲对照组显示空腹血糖增加，其与HFD组相当。NHLL组的血糖也增加，尽管在数个时间点，该水平显著低于HFD+PBS强饲对照组。
在HFD和HFD+PBS强饲对照组中，血浆空腹胰岛素水平随时间逐渐增加(图12B)。胰岛素升高在各组之间相当，和在实验的后一半中(第10周往后)非常显著。NHLL组的胰岛素水平保持在低(基线)水平，直到第15周。在第18和21周有略微增加，但在LFD组中见到类似的增加。NHLL和HFD+PBS强饲对照之间的差异在整个实验期间是显著的。
总之，这些数据表明，HFD的小鼠(见两个对照组)耐受空腹葡萄糖的适度增加(直至第10周的期间)。之后，空腹胰岛素水平强烈增加以保持葡萄糖在耐受水平。用NHLL处理的小鼠在整个研究期间显示低的胰岛素水平，表明增加的胰岛素分泌不是必需的，尽管这些动物消耗了比它们的对照甚至更多的HFD的事实。因此，NHLL处理的动物需要很少的胰岛素以保持它们的葡萄糖在耐受范围内。
葡萄糖耐受试验
以n=8只小鼠/组，在20周时进行葡萄糖耐受试验(对于NHLL，n=7，这是由于自整个数据集排除了一只异常值小鼠)。口服葡萄糖注射导致血糖的快速增加，在所有组中在15和30分钟之间其达到峰值水平(图13A)。峰值水平在LFD组中最低和在HFD处理组中较高。HFD对照和HFD+PBS强饲对照显示在研究期间内(2 h)适度的葡萄糖清除率，和NHLL组具有最慢的葡萄糖清除率，表明在葡萄糖耐受试验期间胰岛素的差异。
与之前的测量一致，在葡萄糖注射之前和相对于HFD和HFD+PBS强饲对照组，胰岛素水平在LFD和NHLL组中低。尽管作为对口服葡萄糖负载的响应，HFD和HFD+PBS对照组显示显著的胰岛素增加，但NHLL组未显示这样的胰岛素响应。对于LFD组(代表了最健康的对照组)，在NHLL中胰岛素水平保持低，在整个120分钟采样期间与基线水平相当(图13B)。
因此，两个HFD对照组显示在GTT期间典型和显著的胰岛素反应，具有葡萄糖清除率受损，而LFD处理缺少这种胰岛素反应和清除也较慢。缺少胰岛素反应表明，它们耐受暂时的葡萄糖增加。类似于LFD组，NHLL处理的动物随胰岛素的增加也没反应。注意，这些动物饲喂HFD达20周和它们的代谢非常可能完全适应于利用脂质作为能量来源。因为这两者(缺少胰岛素反应和它们的代谢适应)，NHLL处理的小鼠非常缓慢地清除葡萄糖。不清楚NHLL处理的小鼠耐受高水平的葡萄糖的原因，和葡萄糖未被更快速清除的原因。可能的解释可能是NHLL处理的小鼠已经使它们的代谢最佳合适于HFD，允许它们获得对于最佳功能足够的能量。因此，组织不需要能量(葡萄糖)用于燃料或贮存。
血浆胆固醇和甘油三酯
在HFD和HFD+PBS强饲对照组中血浆胆固醇随时间逐渐增加(图14A)。在LFD组中的血浆胆固醇增加，直到大约第9周，和在剩余的研究中保持稳定。与所有其它组相比，NHLL组显示显著更低的血浆胆固醇水平。统计学评价显示，NHLL组的胆固醇水平甚至低于LFD对照组。
在HFD对照组中血浆甘油三酯也随时间逐渐增加(图14B)。在t=6周时，观察到短暂峰值。在HFD+PBS强饲对照组中的血浆甘油三酯与HFD大致相当，没有显著不同(双向ANOVA中的商群)。重要的是，在NHLL组中在整个研究中血浆甘油三酯保持很低。
总之，NHLL处理的小鼠显示非常低的总胆固醇和血浆甘油三酯水平，尽管相对高的HFD消耗，表明肠内食物摄取减少或更多能量(脂质)被代谢活性器官吸收和利用。
***和血管炎症
***炎症标志物SAA显示在基线大的变化(图15A)。尽管观察到大的变化，但NHLL组一致显示低的SAA水平，而所有对照组在大多数分析的时间点具有较高的SAA水平。在中间时间(t=9周)时和在研究结束(t=21周)时，NHLL组的SAA水平显著低于HFD+PBS强饲对照，表明NHLL预防发生HFD-诱导的慢性炎症(“低级代谢炎症”)。
VCAM-1水平，一个血管活化的标志物，在所有组中随时间增加和不依赖于饮食方案(图15B)。双向ANOVA表明，与HFD+PBS强饲对照相比，NHLL没有显著不同。VCAM-1随时间的增加可能涉及从基于饲料的维持饮食(动物自出生开始以其维持)至实验的含脂肪饮食的转变。
终点时的多路分析
在实验饮食饲养21周后，通过多路技术分析血浆样品以定量激素因子和细胞因子。多路数据显示在下表8中。总体上，HFD饲养本身相对于LFD导致C-肽、GIP、抵抗素和瘦蛋白的增加，而IL-6降低，MCP-1、PP、PYY、TNF-α几乎未受到调节。
表8. 与糖尿病相关的循环激素/细胞因子的多路分析
按表8：GIP：葡萄糖依赖性促胰岛素多肽；MCP-1：单核细胞趋化蛋白-1；PP-胰腺多肽；PYY：肽YY；TNF-α：肿瘤坏死因子α。LFD：低脂饮食；HFD：高脂饮食；NHLL：肽组分、ARA、DHA和LGG。* P<0.05; ** P<0.01，与强饲对照相比。$ P=0.07，与强饲对照相比；#提供通过ELISA分析的瘦蛋白数据，因为通过多路测量的瘦蛋白水平超出了范围。
NHLL组的C-肽、GIP和瘦蛋白显著低于HFD+PBS强饲对照。与HFD+PBS强饲对照相比，脂连蛋白水平临界显著升高。对C-肽(其与胰岛素共分泌，但更加稳定)的影响与NHLL对胰岛素的影响一致。在NHLL组中见到的降低的瘦蛋白水平和较高的脂连蛋白水平与低体重一致，表明对肥胖和胰岛素敏感性的影响。NHLL组的MCP-1和TNF-α趋于高于强饲对照(不显著)。其它激素和细胞因子没有显著不同。
对于几个参数(C-肽、PP)在HFD和HFD+PBS强饲对照之间观察到的差异可能归因于重复的强饲注射。
蛋白尿和ALAT
为了评价对肾功能的影响，分析在尿中的白蛋白分泌。见图16A。在HFD和HFD+PBS强饲对照组中蛋白尿随时间快速和显著增加。相比之下，在NHLL组中蛋白尿保持低，直至第15周，然后在第21周略微增加。直到第15周，在NHLL中的水平显著低于HFD+PBS强饲对照，表明蛋白尿的发生被NHLL阻止。为了评价肝功能，接着分析循环ALAT水平(图16B)。尽管所有对照组表明ALAT水平随时间显著增加(指示肝损伤)，但NHLL组的ALAT水平保持低，在整个研究中与LFD对照组相当。在所有分析的时间点，NHLL组的ALAT水平显著低于HFD+PBS强饲对照。
此外，与HFD饲喂小鼠相比，NHLL显著减少肝中的空泡形成(一个肝脂肪变性的特征)(见图16C)。
身体组成分析和处死时的组织重
使用EchoMRI非侵入地分析21周时的总身体组成(见图17)。体重的差异可主要通过总体脂的差异来解释。与HFD+PBS强饲对照相比，NHLL组中的小鼠的体脂肪减少39%，和瘦体重减少10%。这些数据与对血浆瘦蛋白的影响一致。
在饮食处理21周后，处死小鼠。分离组织和称重(图18)。与LFD相比，两个HFD对照组的肝重显著增加。与HFD+PBS强饲对照动物和LFD对照动物相比，NHLL组中的动物的肝的重量显著减少。
称重了三种脂肪组织贮库。附睾脂肪贮库在NHLL和HFD+PBS强饲对照组之间是相当的。另一方面，与HFD+PBS强饲对照相比，肠系膜和腹股沟脂肪贮库强烈降低(分别-52%和-54%)，和与LFD相当。
脂肪组织炎症
因为NHLL对肥胖和肥胖症以及与CVD和IR/T2D相关的脂肪组织衍生的因子具有显著影响，评价了脂肪组织的病况。为了评价脂肪组织的炎性状态，我们定量了在确定大小的区域中冠样结构的出现(图19A)。冠样结构是围绕濒死的脂肪细胞或其残骸的巨噬细胞簇，代表了发炎脂肪组织的一种标志。
HFD和HFD+PBS强饲对照组在附睾脂肪组织中发展了显著量的冠样结构，而NHLL-处理的小鼠在该贮库中几乎未显示任何冠样结构。在对发生炎症较不敏感的其它脂肪组织贮库中(肠系膜和腹股沟)，在HFD和HFD+PBS强饲对照组中仅观察到几个冠样结构。在这些贮库中，与HFD+PBS强饲对照相比，在NHLL组中也观察到冠样结构显著减少。代表性的显微照片显示于图19B和19C。
因此，身体肥胖症在NHLL小鼠中强烈降低，尽管食物摄取增加。这可表明对在肠道中的能量摄取和/或能量消费的影响。在NHLL小鼠中较低的循环血浆脂质、炎性因子和降低的脂肪组织炎症以及阻滞的微白蛋白尿表明，发生心代谢疾病和血管并发症的风险降低。
还应注意，实施例3的结果类似于在实施例1和2中评价的那些，表明包括肽组分、LCPUFA和LGG的营养补剂用于对抗HFD-诱导的心代谢风险因素的稳健性。
实施例4
实施例4描述了通过研究涉及脑炎症、血脑屏障和脑功能的数个基因的基因表达水平，对实施例3中指定的LDLr-/-小鼠的影响，和对脑影响的效果。在实施例4中使用与实施例3中使用的相同实验程序和方法。
在实施例4中利用按实施例3收获的脑组织样品。右半球样品用于RNA分离、cDNA合成和qPCR。结果针对持家基因GAPDH和HPRT校正，如下表9所示。
表9. qPCR
基因名称 引物订单号(Life Technologies
BDNF Mm01334047 m1
Hprt (持家基因) Mm00446968 m1
Gapdh 4308313
在HFD情况中在NHLL补充下，脑来源的神经营养因子(BDNF)基因表达显著增加。BDNF是神经发生的标志物。BDNF在神经元存活、新神经元和突触的生长和分化中起作用，和对于长期记忆是重要的(见图20)。
进行葡萄糖运载体1 (GLUT-1)免疫组织化学，以通过在脑内的血管壁内的GLUT-1蛋白的数量，阐明血管完整性。在每μm2的GLUT-1阳性血管的数量和覆盖的面积百分比中，发现显著影响。在海马、齿状回(DG)和海马角区1 (CA1)中，NHLL的干预降低了GLUT-1阳性血管的数量。这种影响表明，该干预能够影响脑血管***，更特别是降低GLUT-1阳性血管的数量。
炎症过程通过离子化钙结合衔接分子-1抗体IBA-1指示，其鉴定活化的小胶质细胞。IBA-1免疫组织化学以两种方式定量，即每μm2的阳性IBA-1小胶质细胞的计数和由阳性IBA-1小胶质细胞覆盖的面积百分比。在两种类型的定量中，显示了显著干预作用。HFD组显示，与LFD相比，IBA-1阳性小胶质细胞的数量和百分比增加，这表明HFD诱导增加级别的炎症，其在某种程度上被NHLL补充抵消。
制剂实施例
表10提供了包括5种来自表1的肽和3种选自表2的肽的肽组分的示例性实施方案，其可包含本文所述的肽组分。
表10. 实例性的肽组分的营养分布
对于肽组分，选择的肽的实例
SEQ ID NO 5
SEQ ID NO 24
SEQ ID NO 33
SEQ ID NO 56
SEQ ID NO 64
SEQ ID NO 13
SEQ ID NO 24
SEQ ID NO 60
表11提供包括5种来自表1的肽、3种选自表2的肽和另外10种来自表1的肽的肽组分的示例性的实施方案，其可包含本文所述的肽组分。
表11. 示例性的肽组分的营养分布
对于肽组分，选择的肽的实例
SEQ ID NO 13
SEQ ID NO 24
SEQ ID NO 60
SEQ ID NO 5
SEQ ID NO 11
SEQ ID NO 22
SEQ ID NO 25
SEQ ID NO 33
SEQ ID NO 45
SEQ ID NO 46
SEQ ID NO 47
SEQ ID NO 48
SEQ ID NO 52
SEQ ID NO 34
SEQ ID NO 36
SEQ ID NO 61
SEQ ID NO 62
SEQ ID NO 64
表12提供本公开内容的包括蛋白等价物源的营养组合物的示例性实施方案，并描述了以每100 kcal份包括的各成分的量。
表12. 示例性的营养组合物的营养分布
本说明书引用的所有参考文献，包括而不限于所有的论文、出版物、专利、专利申请、简报、教科书、报告、底稿、小册子、书籍、互联网文章、杂志文章、期刊等，通过引用以其整体结合到本说明书中。本文的参考文献的讨论仅仅意在概括其作者所做出的断言，并非承认任何参考文献构成先有技术。申请人保留对所引用的参考文献的准确性和相关性提出异议的权利。
虽然已使用特定术语、装置和方法描述了本公开内容的实施方案，但是这类描述只用于说明目的。所用词汇是描述词汇而不是限制词汇。要了解，在不偏离随附权利要求书中阐述的本公开内容的精神和范围的情况下，本领域普通技术人员可进行变动和改变。另外，应了解，不同实施方案的方面可全部或部分互换。例如，虽然在举例说明依据那些方法制备的市售无菌液体营养补剂的生产方法，但是可预期其它的应用。因此，随附权利要求书的精神和范围不应限于其中所含形式的描述。

Claims (20)

1.一种营养补剂，其包含：
(i) 长链多不饱和脂肪酸源；
(ii) 鼠李糖乳杆菌GG；和
(iii) 蛋白等价物源，
其中
a) 20%-80%的所述蛋白等价物源包括包含SEQ ID NO 4、SEQ ID NO 13、SEQ ID NO17、SEQ ID NO 21、SEQ ID NO 24、SEQ ID NO 30、SEQ ID NO 31、SEQ ID NO 32、SEQ ID NO51、SEQ ID NO 57、SEQ ID NO 60和SEQ ID NO 63的肽组分；和
b) 20%-80%的所述蛋白等价物源包括完整蛋白、部分水解蛋白或其组合。
2.权利要求1的营养补剂，其中所述肽组分以从约0.2 g/100 kcal至约5.6 g/100kcal的量存在。
3.权利要求1的营养补剂，其中所述肽组分还包含至少10种选自表1的另外的肽。
4.权利要求1的营养补剂，其中所述蛋白等价物源包括水解度少于40%的部分水解蛋白。
5.权利要求1的营养补剂，其还包含至少一种长链多不饱和脂肪酸。
6.权利要求5的营养补剂，其中所述至少一种长链多不饱和脂肪酸选自二十二碳六烯酸和花生四烯酸。
7.权利要求1的营养补剂，其还包含得自益生菌分批培养过程的后指数生长期的培养上清液，用于治疗或预防由病原体所致的感染。
8.权利要求1的营养补剂，其还包含益生菌。
9.权利要求1的营养补剂，其还包含益生元。
10.权利要求1的营养补剂，其中当给予受试者时，所述营养补剂促进健康体重，促进健康体脂量，降低血浆胆固醇水平，降低血浆甘油三酯或其任何组合。
11.一种营养补剂，其包含：
(i) 长链多不饱和脂肪酸源；
(ii) 鼠李糖乳杆菌GG；和
(iii) 蛋白等价物源；
其中
a) 20%-80%的所述蛋白等价物源包括包含至少5种选自表1的肽和至少3种选自表2的另外的肽的肽组分；和
b) 20%-80%的所述蛋白等价物源包括部分水解蛋白。
12.权利要求11的营养补剂，其包含至少10种选自表1的另外的肽。
13.权利要求11的营养补剂，其中所述蛋白等价物源包括具有大于500道尔顿的摩尔质量分布的酪蛋白水解物。
14.权利要求11的营养补剂，其中所述蛋白等价物源包括具有少于40%的水解度的部分水解蛋白。
15.权利要求11的营养补剂，其还包含益生元。
16.权利要求11的营养补剂，其还包含得自益生菌分批培养过程的后指数生长期的培养上清液，用于治疗或预防由病原体所致的感染。
17.一种通过提供营养补剂而保护免于肥胖的方法，所述营养补剂包含：
长链多不饱和脂肪酸源；
鼠李糖乳杆菌GG；和
蛋白等价物源，
其中20%-80%的所述蛋白等价物源包括含有SEQ ID NO 4、SEQ ID NO 13、SEQ ID NO17、SEQ ID NO 21、SEQ ID NO 24、SEQ ID NO 30、SEQ ID NO 31、SEQ ID NO 32、SEQ ID NO51、SEQ ID NO 57、SEQ ID NO 60和SEQ ID NO 63的肽组分；和其中20%-80%的所述蛋白等价物源包括部分水解蛋白、广泛水解蛋白或其组合。
18.权利要求17的方法，其中所述肽组分还包含至少10种选自表1的另外的肽。
19.权利要求17的方法，其中所述蛋白等价物源包括具有少于40%的水解度的部分水解蛋白。
20.权利要求17的方法，其中所述长链多不饱和脂肪酸源包括二十二碳六烯酸、花生四烯酸和其组合。
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Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20180153951A1 (en) * 2016-12-05 2018-06-07 Mead Johnson Nutrition Company Methods for Inducing Adipocyte Browning, Improving Metabolic Flexibility, and Reducing Detrimental White Adipocyte Tissue Deposition and Dysfunction
BR112019021742A2 (pt) 2017-04-17 2020-05-05 Univ Chicago composição, sistema, composição farmacêutica, composição alimentícia ou nutracêutica, método e uso da composição

Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20060286208A1 (en) * 2005-06-01 2006-12-21 Nagendra Rangavajla Methods for producing protein partial hydrolysates and infant formulas containing the same
CN101124261A (zh) * 2004-03-01 2008-02-13 派普特拉医药有限公司 酪蛋白衍生肽及其治疗用途
US20140271586A1 (en) * 2013-03-15 2014-09-18 Mead Johnson Nutrition (Asia Pacific) Pte. Ltd. Nutritional Composition Containing a Peptide Component with Adiponectin Simulating Properties and Uses Thereof
US20140271553A1 (en) * 2013-03-15 2014-09-18 Mead Johnson Nutrition (Asia Pacifci) Pte. Ltd. Nutritional Compositions Containing A Peptide Component with Anti-Inflammatory Properties and Uses Thereof
US20140271552A1 (en) * 2013-03-15 2014-09-18 Mead Johnson Nutrition (Asia Pacific) Pte. Ltd. Nutritional Compositions Containing a Peptide Component and Uses Thereof

Family Cites Families (20)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5407957A (en) 1990-02-13 1995-04-18 Martek Corporation Production of docosahexaenoic acid by dinoflagellates
DE69231793T2 (de) 1991-01-24 2001-11-08 Martek Corp., Columbia Mikrobielle öle und ihre verwendungen
US5374567A (en) 1993-05-20 1994-12-20 The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Navy Operational amplifier using bipolar junction transistors in silicon-on-sapphire
GB9310472D0 (en) * 1993-05-20 1993-07-07 Univ Warwick Phenylalanine-free protein and dna coding thereof
US6884294B2 (en) 2001-04-16 2005-04-26 Tokyo Electron Limited Coating film forming method and apparatus
TW200412942A (en) 2002-08-06 2004-08-01 Abbott Lab Appetite control method
US20040132819A1 (en) 2002-08-06 2004-07-08 Nancy Auestad Appetite control method
DK1599215T3 (da) 2003-02-07 2010-11-15 Campina Bv Anvendelse af tryptophanrige peptider fra mælkeproteinhydrolysat til behandling af overvægt og fedme
US9040075B2 (en) 2003-12-19 2015-05-26 Abbott Laboratories Method of increasing lean body mass and reducing body fat mass in infants
US7618669B2 (en) 2005-06-01 2009-11-17 Mead Johnson Nutrition Company Low-lactose partially hydrolyzed infant formula
CN101212911B (zh) 2005-07-01 2012-12-05 努特里希亚公司 含水解的蛋白质的婴儿营养品
WO2008054192A1 (en) 2006-11-02 2008-05-08 N.V. Nutricia Use of nutritional compositions for preventing disorders
US20110136732A1 (en) 2005-12-23 2011-06-09 N.V. Nutricia Infant nutritional compositions for preventing obesity
WO2007100562A2 (en) 2006-02-28 2007-09-07 Bristol-Myers Squibb Company Use of dha and ara in the preparation of a composition for reducing triglyceride levels
CN101431993A (zh) 2006-02-28 2009-05-13 布里斯托尔-迈尔斯斯奎布公司 Dha和ara在制备用于调节基因表达的组合物中的用途
RU2456985C2 (ru) 2006-02-28 2012-07-27 Бристол-Маерс Сквибб Компани Способ увеличения сухой мышечной массы и уменьшения жировой ткани
US20090305945A1 (en) 2006-04-12 2009-12-10 Swen Wolfram Novel nutraceutical compositions
JP5735734B2 (ja) 2009-04-16 2015-06-17 雪印メグミルク株式会社 脂質代謝改善剤
EP2353595B1 (en) 2010-01-19 2015-10-28 MJN U.S. Holdings LLC Nutritional compensation for western-type diet
US9289461B2 (en) 2013-03-15 2016-03-22 Mead Johnson Nutrition Company Reducing the risk of autoimmune disease

Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101124261A (zh) * 2004-03-01 2008-02-13 派普特拉医药有限公司 酪蛋白衍生肽及其治疗用途
US20060286208A1 (en) * 2005-06-01 2006-12-21 Nagendra Rangavajla Methods for producing protein partial hydrolysates and infant formulas containing the same
US20140271586A1 (en) * 2013-03-15 2014-09-18 Mead Johnson Nutrition (Asia Pacific) Pte. Ltd. Nutritional Composition Containing a Peptide Component with Adiponectin Simulating Properties and Uses Thereof
US20140271553A1 (en) * 2013-03-15 2014-09-18 Mead Johnson Nutrition (Asia Pacifci) Pte. Ltd. Nutritional Compositions Containing A Peptide Component with Anti-Inflammatory Properties and Uses Thereof
US20140271552A1 (en) * 2013-03-15 2014-09-18 Mead Johnson Nutrition (Asia Pacific) Pte. Ltd. Nutritional Compositions Containing a Peptide Component and Uses Thereof

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