CN107073044A - 用于促进神经生长及再生的组合物和方法 - Google Patents

Abstract

本发明总体上涉及生物学和健康科学领域。更具体地，本发明涉及使用可在羊膜组织和脐带组织制品中发现的化合物的组合对细胞的生理学和病理学过程进行调节的组合物和方法。

Description

用于促进神经生长及再生的组合物和方法

相关申请的交叉引用

本申请要求于2014年11月5日提交的、题为“COMPOSITIONS AND METHOD FORPROMOTING NERVE GROWTH AND REGENERATION”的第62/075,444号美国临时申请的优先权，其在此通过引用全文并入本文。

发明领域

本发明总体上涉及生物学和健康科学领域。更具体地，本发明涉及使用可在羊膜组织和脐带组织制品中发现的化合物的组合对细胞的生理学和病理学过程进行调节的组合物和方法。

背景技术

角膜是身体中受神经支配最致密的组织，神经密度为皮肤的300-600倍。这些神经在调节角膜上皮维持、泪液产生和感觉功能中起重要作用。最近，已经收集到的数据显示出角膜神经密度的损失与干眼症的严重程度之间的相关性，提示可以对基底下角膜神经进行监测以作为一种衡量干眼症的严重程度和改善的方式。因此，一种非侵入式成像工具——体内共聚焦显微术(IVCM)已被用于监测神经并对其密度、宽度、分支样式、串珠数(numberof beads)、曲折度、反射率和/或取向进行定量。以前的研究还使用IVCM来检测干眼患者的眼表面上皮、免疫细胞和炎症细胞、角膜细胞和基质的变化。最值得注意的是，与健康对照相比，干眼患者的上皮树突状细胞密度显著增加，并且这些角膜形态特征与角膜敏感性有直接关系。总而言之，这些结果表明，IVCM是一个强大的平台，其可用于检测角膜的变化并监测DED治疗的临床疗效。

随着眼睑的每一次眨动，泪液分布到整个被称为角膜的眼睛前表面。泪液提供润滑，减少眼睛感染的危险，清除眼中的异物，并保持眼睛表面光滑透明。眼睛中过多的泪液流入在眼睑内角落中的小引流管内，该小引流管在鼻的后方排出。

干眼可能是由于泪液产生和排出的不当平衡所导致的。

泪液由眼睑中和眼睑附近的若干个腺体产生。泪液产生往往随年龄增长、各种医学状况或因某些药物的副作用而减少。环境条件如风和干燥气候也可通过增加泪液蒸发而影响泪液体积。当泪液产生的正常量减少或泪液从眼睛中蒸发过快时，可能会发生干眼的症状。

泪液由三层组成：油、水和粘液。每种组分均起到保护和滋养眼睛前表面的功能。光滑的油层有助于防止水层的蒸发，而粘蛋白层起到将泪液均匀地铺展在眼睛表面上的功能。如果泪液由于三个泪液层中任一个的缺陷而迅速蒸发或不均匀分布在角膜上，则可能会发生干眼的症状。

最常见的干眼形式是由于泪液的水层的量不足。这种被称为干燥性角结膜炎(KCS)的病况也被称为干眼综合征。

患有干眼的人可能由于角膜的神经损失或神经损伤而具有眼睛刺激、砂砾感、刺痒或灼热感、眼睛中感觉有东西、流泪过多以及视力模糊的症状。晚期干眼可能会损伤眼睛的前表面并损害视力。

目前针对干眼的治疗旨在恢复或维持眼睛中的正常泪液量，以使干燥及相关不适减至最小，并保持眼睛健康。需要能够在罹患干眼的患者中增加角膜感觉、增加神经生长或再生并减少炎症反应的治疗。

发明内容

在第一个实施方案中，本申请描述了一种用于促进神经生长、促进神经再生或其组合的组合物，其包含以下至少一种：a)治疗有效量的羊膜组织；以及b)治疗有效量的脐带组织。存在其他的实施方案，其中所述羊膜组织和所述脐带组织可分别以羊膜组织与脐带组织之比在约0.000:100.000w/w％至约100.000:0.000w/w％之间的任何比例存在。存在其他的实施方案，其中所述组合物包含活细胞。存在其他的实施方案，其中所述组合物被配制成选自固体、软膏(ointment)、乳膏、浆液、可注射溶液、微粉(micronized powder)、冻干固体和液体的剂型。存在其他的实施方案，其中所述剂型可被包装在选自袋、罐、瓶、管、安瓿和预填充注射器的容器中。存在其他的实施方案，其中在初始获得之后，所述羊膜组织和所述脐带组织的天然生物活性基本保持至少15天。存在其他的实施方案，其中所述组合物增加角膜感觉。存在其他的实施方案，其中所述组合物在与外源活细胞接触时是抗炎的。存在其他的实施方案，其中所述组合物在与内源活细胞接触时是抗炎的。存在其他的实施方案，其中基本上所有的红细胞都已经从所述羊膜组织和所述脐带组织中去除。存在其他的实施方案，其中基本上所有的绒毛膜组织都已经从所述羊膜组织和所述脐带组织中去除。存在其他的实施方案，其中至少一些绒毛膜组织保留在所述羊膜组织和所述脐带组织中。存在其他的实施方案，其中所述组合物还包含羊水。存在其他的实施方案，其中所述组合物被冷冻保存、冻干、脱水或这些的组合。存在其他的实施方案，其中所述组合物进一步包含至少一种药学上可接受的载体或稀释剂，该载体或稀释剂选自：***胶、明胶、胶态二氧化硅、甘油磷酸钙、乳酸钙、麦芽糖糊精、甘油、硅酸镁、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、胆固醇、胆固醇酯、酪蛋白酸钠、大豆卵磷脂、牛磺胆酸、磷脂酰胆碱、磷酸三钙、磷酸氢二钾、纤维素和纤维素缀合物、糖硬脂酰乳酸钠、角叉菜胶、甘油单酯、甘油二酯、预胶化淀粉、乳糖、淀粉、甘露醇、山梨糖醇、右旋糖、微晶纤维素、磷酸氢钙、二水合磷酸氢钙；磷酸三钙、磷酸钙；无水乳糖、喷雾干燥的乳糖、可压缩的糖、羟丙基甲基纤维素、乙酸硬脂酸羟丙基甲基纤维素、蔗糖、糖粉；一水合硫酸氢钙、二水合硫酸钙；三水合乳酸钙、葡萄糖结合剂(dextrates)；水解的谷物固体、直链淀粉；粉末状纤维素、碳酸钙；甘氨酸、高岭土、肌醇和膨润土。存在其他的实施方案，其中所述组合物进一步包含至少一种其他类型的细胞，该细胞选自：角膜缘上皮干细胞、角膜细胞、角膜缘基质龛细胞(limbal stromal niche cell)、人脐静脉内皮细胞、间充质干细胞、脂肪来源的干细胞、内皮干细胞和牙髓干细胞。存在其他的实施方案，其中所述组合物为匀浆。

在另一个实施方案中，本申请描述了一种用于制备根据本申请的组合物的方法，其包括：a.)获得治疗有效量的选自新鲜羊膜组织、冷冻羊膜组织及其组合的羊膜组织；b.)获得治疗有效量的选自新鲜脐带组织、冷冻脐带组织及其组合的脐带组织；c.)将治疗有效量的羊膜组织与治疗有效量的脐带组织以羊膜组织与脐带组织之比分别在约0.000:100.000w/w％至约100.000:0.000w/w％之间的任何比例混合。存在其他的实施方案，其中所述混合采用选自组织研磨机、超声波仪、面包打浆机、冷冻器/碾磨机、搅拌器、研钵和研杵、尺以及手术刀的工具实现。存在其他的实施方案，其中所述方法进一步包括：d.)将所述组合物包装在选自袋、罐、瓶、管和安瓿的容器中。存在其他的实施方案，其中在初始获得之后，所述分离的羊膜组织和所述脐带组织的天然生物活性基本保持至少15天。存在其他的实施方案，其中所述脐带从人、非人灵长类动物、牛或猪获得。存在其他的实施方案，其中所述羊膜组织和所述脐带组织的组合物在与外源活细胞接触时促进神经生长、促进神经再生、促进抗炎反应或其组合。存在其他的实施方案，其中所述羊膜组织和所述脐带组织的组合物在与内源活细胞接触时促进神经生长、促进神经再生、促进抗炎反应或其组合。存在其他的实施方案，其中所述羊膜组织和所述脐带组织与基本上所有的绒毛膜组织分离。存在其他的实施方案，其中所述羊膜组织和所述脐带组织与脐静脉和脐动脉以及至少一部分脐带胶质(Wharton's Jelly)分离。存在其他的实施方案，其中所述方法进一步包括通过冷冻或干燥所述脐带来抑制在所述羊膜组织和所述脐带组织上发现的基本所有细胞的代谢活性。存在其他的实施方案，其中所述方法进一步包括在去除脐带胶质、脐静脉和脐动脉之前将血液从所述脐带中排空。存在其他的实施方案，其中所述方法进一步包括从所述羊膜组织和所述脐带组织中去除基本所有的红细胞。存在其他的实施方案，其中所述方法进一步包括将所述羊膜组织和所述脐带组织冻干、冷冻保存或最终灭菌。

在另一个实施方案中，本申请描述了一种用于治疗干眼的方法，其中所述方法包括：向有需要的患者施用治疗有效量的根据本申请的组合物。

在另一实施方案中，本申请描述了根据本申请的组合物用于促进组织感觉增加的用途。

在另一实施方案中，本申请描述了根据本申请的组合物用于诱使患者更频繁地眨眼和流泪以防止干眼的用途。

在另一实施方案中，本申请描述了根据本申请的组合物用于在接触的组织中促进神经生长、促进神经再生或组合的用途。存在其他的实施方案，其中神经生长的增加在约10％至约100％之间。存在其他的实施方案，其中神经再生的增加在约10％至约100％之间。

在另一实施方案中，本申请描述了根据本申请的组合物用于减少接触的组织中的炎症反应的用途。

在另一实施方案中，本申请描述了根据本申请的组合物用于增加罹患干眼病的患者的泪膜破裂时间(Tear Breakup Time)的用途。

在另一实施方案中，本申请描述了根据本申请的组合物用于增加罹患干眼病的患者的泪液摩尔渗透压浓度的用途。

在另一实施方案中，本申请描述了根据本申请的组合物用于减少罹患干眼病的患者的角膜应变(straining)的用途。

在另一实施方案中，本申请描述了根据本申请的组合物用于提高罹患干眼病的患者的希尔默试验(Schirmer’s test)评分的用途。

附图简述

图1–罹患干眼的时间长度。

图2–之前的干眼治疗形式。

图3–治疗后的患者反应。

图4–与治疗相关的疼痛缓解。

图5–在治疗前和用本申请的组合物治疗一个月之后，患者眼睛的体内共聚焦显微术。

具体实施方式

胎盘是在妊娠期间围绕胎儿的临时器官。胎盘允许气体和营养物的输送，并且还提供其他代谢和内分泌功能。胎盘由几种组织类型组成。脐带(UC)将胎盘与胎儿连接，并向胎儿输送氧气。脐带有两条动脉和一条静脉。脐带胶质是一种专门的凝胶状***材料，位于脐带内并保护和隔离脐动脉和静脉。羊膜囊的最外层被称为“绒毛膜”。大部分胎盘盘(placental disc)由绒毛膜绒毛组成，绒毛膜绒毛是绒毛膜绒毛树的延伸。通过这些结构发生胎儿营养交换。羊膜(AM)是充满羊水的无血管膜囊。该膜是羊膜腔中围绕胎儿的最内层膜。该组织由上皮层和紧邻其下的(subadjacent)无血管基质层组成。

脐带(UC)和羊膜(AM)富含干细胞，因此所得的UCAM组合物将会满足干眼治疗领域中未得到满足的需要。

虽然与本文所述的那些相似或等同的组合物、材料和方法可用于实施或检验本发明，但本文描述了合适的制品、方法和材料。本文提及的所有出版物均通过引用以其全文并入本文。在冲突的情况下，以包括定义在内的本说明书为准。另外，下文讨论的具体实施方案仅是说明性的，而并非旨在限制。

某些定义

如本文所用的，与制剂、组合物或成分相关的术语“可接受的”是指对所治疗的受试者的总体健康没有持续有害的影响。

如本文所用的，术语“有效量”或“治疗有效量”是指所施用的药剂或化合物的充足量，该量将会在一定程度上减轻所治疗的疾病或状况的一种或多种症状。结果可以是疾病的指征、症状或病因的减少和/或缓和，或生物***的任何其他期望的改变。例如，用于治疗用途的“有效量”是提供疾病症状的临床显著减少而没有不必要的不良副作用所需的包含如本文公开的化合物的组合物的量。在任何个别情况下，可以使用诸如剂量递增研究的技术来确定合适的“有效量”。术语“治疗有效量”包括例如预防有效量。本文公开的化合物的“有效量”是有效实现期望的效果或治疗改善而没有不必要的不良副作用的量。应理解，由于组合物代谢，受试者的年龄、体重、总体状况，所治疗的状况，所治疗状况的严重程度和处方医师的判断的变化，“有效量”或“治疗有效量”可根据受试者的不同而变化。

如本文所用的，术语“增强”是指增加或延长期望效果的效力或持续时间。因此，就增强治疗剂的效果而言，术语“增强”是指在效力或持续时间上增加或延长其他治疗剂对***的作用的能力。如本文所用的，“增强有效量”是指足以增强另一种治疗剂在期望***中的效果的量。

术语“药剂盒”和“制品”作为同义词使用。

如本文所用的，“药学上可接受的”是指不消除化合物的生物活性或性质并且相对无毒的物质，如载体或稀释剂，即，该物质可施用于个体而不引起不希望的生物效应，或者不以有害的方式与包含它的组合物的任意组分相互作用。

如本文所用的，术语“药物组合”是指由多于一种活性成分的混合或组合产生的产物，并且包括这些活性成分的固定和非固定组合。术语“固定组合”是指活性成分例如本文所述UCAM组合物和助剂以单个实体或剂量的形式同时施用于患者。术语“非固定组合”是指活性成分例如本文所述UCAM组合物和助剂作为单独的实体同时、并发或无具体间隔时间限制地相继施用于患者，其中这样的施用在患者体内提供这两种化合物的有效水平。后者还适用于鸡尾酒疗法，例如，三种或更多种活性成分的施用。

如本文所用的，术语“蛋白质”可以是全长多肽，或多肽的片段或节段，并且可包括全长多肽的至少约8个氨基酸、通常至少10个氨基酸、更通常至少20个氨基酸、经常至少30个氨基酸、更经常至少50个氨基酸或更多个氨基酸的一段氨基酸残基。

如本文所用的，术语“受试者”用于指动物，优选指哺乳动物，包括人类或非人类。术语患者和受试者可互换使用。

如本文所用的，术语“治疗”或“处理”包括减轻、缓和或改善疾病或病况症状，预防额外症状，改善或预防症状的潜在代谢病因，抑制疾病或病况例如阻止疾病或病况的发展，缓解疾病或病况，导致疾病或病况的消退，缓解由疾病或病况引起的状况，或者预防性和/或治疗性地阻止疾病或病况的症状。

讨论

在一个实施方案中，本发明描述了可用于促进神经生长、促进神经再生及其组合的组合物。这些组合物包含羊膜组织、脐带组织或其组合中的至少一种，羊膜组织与脐带组织之比分别为约0.000:100.000w/w％至约100.000:0.000w/w％的任何比例。该羊膜组织和脐带组织可作为长度、宽度和厚度为约0.1mm至约10.0cm的任意大小的颗粒存在于该组合物中。

在特定实施方案中，本发明描述了一种组合物，其中该组合物包含固定于装置或支持体上的UCAM组织或单独AM组织或单独UC组织，该装置或支持体可以为例如待拟合以覆盖角膜表面的一部分、角膜表面或整个眼表面的适配体(conformer)的形状。该支持体可以是环形的。附着有羊膜的支持体可用作临时贴片以在接触的组织中增加角膜感觉、增加神经支配和/或减少炎症反应，由此恢复舒适感和视力。

在另一实施方案中，本发明描述了用于制备可用于促进神经生长、促进神经再生及其组合的组合物的方法。这些组合物包含羊膜组织、脐带组织或其组合中的至少一种，羊膜组织与脐带组织之比分别为约0.000:100.000w/w％至约100.000:0.000w/w％的任何比例。该羊膜组织和脐带组织可作为长度、宽度和厚度为约0.1mm至约3.0cm的任意大小的颗粒存在于该组合物中。

结果

本发明的组合物对干眼治疗是有用的。包含固定于环形支持体(为待拟合以覆盖角膜表面的适配体的形状)上的AM组织的本发明组合物在临床研究中使用，以确定本发明的组合物在治疗干眼时的效力。

进行了用来确定本发明组合物的效力的临床研究。该临床研究招募了罹患干眼的患者，并在用本发明的组合物治疗后，对他们进行了调查以确定结果。一百六十(160)名患者完成了该治疗调查。

百分之六十八(68)的患者为女性，而百分之三十二(32)的患者为女性，并且百分之六十六(66)的患者的年龄超过55岁。患者从以下类别中选择他们罹患干眼的时长：0-2年；3-5年；6-10年；以及10+年。百分之七十五(75)的患者已罹患干眼三年或更长。(图1)。另外，患者从以下类别中选择在之前的三十(30)天他们用何种治疗形式来治疗其干眼：滴眼剂/人工泪液；抗生素滴眼剂；甾体滴眼剂；其他。(图2)。百分之九十三(93)的患者表示，他们在用组合物治疗之后感觉更好。(图3)。另外，百分之八十九(89)的患者表示，与干眼相关的疼痛得到减轻。(图4)。

进行了第二临床研究以确定本发明组合物的效力，其中招募了二十(20)名年龄为21岁或以上、罹患中度至重度DED的男性或女性患者。用本发明的制剂以及不含防腐剂的人工泪液治疗患者的一只眼睛；而对照眼睛仅接受不含防腐剂的人工泪液。在三(3)个月的随访期间，采用IVCM对患者进行评价。IVCM是一种检查人和动物活体的角膜的非侵入式方法。它对于评价角膜神经特别有价值，因为角膜神经在调节上皮完整性、增殖和伤口愈合中起重要作用。罹患干眼的患者表现出角膜神经支配的丧失，而IVCM的使用将允许在治疗过程中进行评价。IVCM还可用来评价干眼患者中的眼表面上皮、免疫细胞和炎症细胞、树突状细胞、角膜细胞和基质。

在一名患者(图5)中观察到，一(1)个月后在一个IVCM画面中可见的神经总数已从4根增加至17根，总神经长度已从509μm增加至2,179μm，并且神经密度已从3,181μm/mm²增加至13,618μm/mm²。

组合物

本文描述了在哺乳动物细胞和完整的哺乳动物组织中发挥多种在生理学上有意义的作用的组合物。该组合物包含羊膜组织和脐带组织中的至少一种。

本文所述组合物的任一种或所有组分均可由人羊膜材料制备，该人羊膜材料包括人羊膜胶质制品和提取物(如本文所述的)，人羊膜制品和提取物(如本文所述的)，以及人羊膜基质制品和提取物(如本文所述的)或包括人脐带胶质制品和提取物(如本文所述的)在内的人脐带材料(如本文所述的)。

这两种组分可抑制TGFβ启动子活性；增加巨噬细胞凋亡；减少人血管内皮细胞的增殖，减少人血管内皮细胞的迁移，并增加人血管内皮细胞的凋亡；降低人成纤维细胞的活力；减少炎症；并防止暴露于储存和损伤的上皮细胞的凋亡。

这些组分可从任何合适的来源获得。例如，这些组分中的至少一种可从人组织如羊膜、羊膜胶质、羊膜基质、羊水或其组合获得。这些组分中的至少一种可从商业来源获得。这些组分中的至少一种可从转基因生物体分离。该蛋白质序列可与人蛋白质序列具有至少90％、93％、95％、97％、99％或99.5％的相似性。该组分可以是纯化、基本上纯化、部分纯化或未纯化的。由于每一种组分均存在于羊膜组织中，因此该组分还可由哺乳动物羊膜组织制备。

人胎盘材料例如可从诸如Bio-Tissue,Inc.(Miami,Fla.)和Baptist Hospital(Miami,Fla.)(经IRB批准)等来源获得。该组织通常以新鲜或冷冻状态获得。可洗涤该组织以去除过量的储存缓冲液、血液或污染物。例如，可使用短暂离心步骤或通过其他手段去除过量的液体。可使用例如液氮或其他冷却手段将该组织冷冻，以有利于后续的均质化。UCAM组织的来源可以是人类。然而，可使用UCAM组织的其他来源，如牛或猪UCAM组织。

可通过使用本领域技术人员已知的任何工具，例如组织研磨机、超声波仪(sonicator)、面包打浆机、冷冻器/碾磨机、搅拌器、研钵/研杵、Roto-定子(Roto-stator)、厨房切碎机、磨碎器(grater)、尺和手术刀，从新鲜或冷冻的组织制备在0.001:99.999w/w％至99.999:0.001w/w％之间的任意比例的羊膜组织与脐带组织的混合物，以产生长度、宽度或厚度的尺寸在约0.1mm至约3.0cm范围内的组织。任选地，可对所得到的组织进行均质化以产生大小一致的组织。所得组织可以湿用，可通过本领域技术人员已知的任何手段例如离心或冻干来部分脱水或基本脱水。所得组合物可立即使用，或储存在本领域技术人员已知的任何类型的容器(诸如，例如，袋、罐、瓶、管、安瓿和预填充注射器)中供后续使用。最后，可通过本领域技术人员已知的任何方法例如γ辐射对该组合物进行灭菌。

胎盘可用于制备所述组合物。UCAM制品可包含从完整胎盘提取的组分或部分。若需要，可在过程中的任何时间将UCAM制品的某些组分从该制品中分离。如果需要，可以干燥该制品。

可在工艺之前将组织冷冻。该冷冻步骤可通过任何合适的冷却工艺进行。例如，可使用液氮将组织骤冻。或者，可将材料放置在异丙醇/干冰浴中，或者可在其他冷却剂中骤冻。可使用商用的快速冷冻工艺。此外，可将材料放置在冷冻器中，并允许更加缓慢地平衡至储存温度，而不是进行骤冻。可将组织在任何期望的温度下储存。例如，-20℃或-80℃或其他温度均可用于储存。

在冷冻时制备组织(而不是在冷冻之前制备组织)是一种用于制备该组织的可选方法。或者，可使用新鲜、部分解冻或解冻的组织。然后，可采用合适的装置如手术刀将该组织(新鲜、冷冻或解冻的)切成所需大小的片，并采用均质化装置如实验室搅拌器在合适的溶液中进行均质化。示例性溶液包括但不限于磷酸盐缓冲盐水(PBS)、DMEM、NaCl溶液和水。溶液的pH可根据需要进行调节。在一些实施方案中，pH在约5.5或6.0至约8.5的范围内。在一些实施方案中，在pH在约6.3、约6.6或约7.0至约7.4、约7.6或约7.8之间的溶液中制备冷冻的组织。

UCAM制品可以是液体、悬浮液或冻干的形式。可添加抗微生物剂如抗生素或抗真菌剂。在使用前，可将该材料包装并储存在例如室温下，或例如-20℃或-80℃下。

在一些实施方案中，该制品作为干制剂存在。干制剂可储存在较小的容积中，并且可以不需要相同的低温储存要求来防止制剂随时间降解。干制剂可以储存并在使用前重建。例如，可通过制备如本文所述的冷冻碎块化UCAM组织，然后去除该组合物中的至少一部分水来制备干制剂。可通过任何合适的手段将过量的水从制品中去除。去除水的示例性方法通过使用采用可商购的冻干器或冷冻干燥器的冻干法进行。合适的设备可见于例如Virtis,Gardiner,N.Y.；FTS Systems,Stone Ridge,N.Y.；和SpeedVac(SavantInstruments Inc.,Farmingdale,N.Y.)。去除的水量可为约5％、10％、20％、30％至约60％、70％、80％、90％、95％或99％或更多。在一些实施方案中，去除基本所有过量的水。然后可将冻干的组合物储存。储存温度可在小于约-196℃、-80℃、-50℃或-20℃至超过约23℃之间不等。若需要，可在储存之前对组合物进行表征(重量、蛋白质含量等)。

冻干的组合物可在使用前在合适的溶液或缓冲液中重建。示例性的溶液包括但不限于PBS、DMEM和BSS。溶液的pH可根据需要进行调节。UCAM的浓度可根据需要变化。在一些程序中，浓度更大的制品是有用的，而在其他程序中，具有低浓度UCAM的溶液是有用的。可将额外的化合物添加至该组合物中。可添加至重建的制剂中的示例性化合物包括但不限于pH调节剂、缓冲液、胶原、透明质酸(HA)、抗生素、表面活性剂、稳定剂、蛋白质等。还可将冻干的UCAM组合物添加至制备的乳膏、软膏或洗剂中，以得到所需的浓度。

以下程序代表了用于制备本文描述和使用的UCAM组合物的示例性方法。

保存的人UCAM的制备

在选择性剖宫产时收集人胎盘(Heiligenhaus等人,Invest Ophthalmol VisSci.42:1969-1974,2001；Lee和Tseng,Am J Ophthalmol.123:303-312,1997；Prabhasawat等人,Ophthalmology,104:974-985,1997；Tseng等人,Arch Ophthalmol.116:431-441,1998)。将UCAM平铺在硝酸纤维素纸(Hybond N+,Amersham,England)上，上皮表面朝上。将UCAM样品在-80℃下储存在DMEM/甘油1:2(v/v)中直至使用。

UCAM组合物

例如，可通过与递送媒介物合并以产生组合物，如溶液、滴剂、悬浮液、糊剂、喷雾剂、软膏、油、乳液、气雾剂、涂覆的绷带、贴剂、乳膏、洗剂、凝胶等，将UCAM组合物配制用于作为非固体剂型施用。所使用的制剂将取决于具体的应用。凝胶对施用该组合物是有用的，因为其允许活性成分在引入部位更好地保留，从而允许活性成分在被清除前发挥其作用更长的一段时间。示例性的药学上可接受的载体或媒介物和稀释剂以及药物制剂的描述在本文中提供，并且还可见于本领域的标准文本——Remington's Pharmaceutical Sciences，以及USP/NF。

可使用一种或多种生理学上可接受的载体以常规方式配制组合物，该载体包括有利于将活性化合物加工成可药用制品的辅剂和赋形剂。合适的制剂取决于所选择的给药途径。本领域中认为合适的任何公知的技术、载体和赋形剂均可使用。本文所述的药物组合物的概述可见于例如Remington:The Science and Practice of Pharmacy,第十九版(Easton,Pa.:Mack Publishing Company,1995)；Hoover,John E.,Remington'sPharmaceutical Sciences,Mack Publishing Co.,Easton,Pa.1975；Liberman,H.A.和Lachman,L编著,Pharmaceutical Dosage Forms,Marcel Decker,New York,N.Y.,1980；以及Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems,第七版.(LippincottWilliams&Wilkins；1999)，这些文献通过引用以其全文并入本文。

在某些实施方案中，所述组合物包含药学上可接受的稀释剂、赋形剂或载体。另外，如在联合疗法中，本文所述的UCAM组合物可以作为组合物施用，在该组合物中本文所述UCAM组合物与其他活性成分混合。在一些实施方案中，该组合物可包含其他药物或药剂、载体、佐剂如防腐剂、稳定剂、润湿剂或乳化剂、溶液促进剂、用于调节渗透压的盐和/或缓冲液。此外，该组合物还可含有其他治疗有效的物质。

如本文所用的，组合物是指本文所述UCAM组合物与其他化学组分如载体、稳定剂、稀释剂、分散剂、悬浮剂、增稠剂和/或赋形剂的混合物。该组合物有利于向生物体施用化合物。在实施本文提供的治疗或使用方法时，将治疗有效量的本文所述UCAM组合物施用于患有待治疗的疾病、病症或病况的哺乳动物。在一些实施方案中，该哺乳动物为人类。根据疾病的严重程度、受试者的年龄和相对健康状况、所用的化合物的效力及其他因素，治疗有效量可能变化很大。该化合物可单独使用，或作为混合物的组分与一种或多种治疗剂联合使用。

眼用制剂

除非预期的使用目的受到不利影响，否则本发明的眼用制剂可进一步包含一种或多种其他治疗活性剂。具体的治疗活性剂包括但不限于：抗细菌抗生素、合成抗细菌剂、抗真菌抗生素、合成抗真菌剂、抗肿瘤剂、甾体抗炎剂、非甾体抗炎剂、抗***反应剂、青光眼治疗剂、抗病毒剂以及抗霉菌剂。进一步考虑的是治疗活性剂的任何衍生物，其可以包括但不限于：由本发明的药剂衍生并且可代替药剂本身使用的类似物、盐、酯、胺、酰胺、醇和酸。

抗细菌抗生素的实例包括但不限于：氨基糖苷类(例如，阿米卡星、安普霉素、阿贝卡星、班贝霉素类、布替罗星、地贝卡星、双氢链霉素、福提霉素、庆大霉素、异帕米星、卡那霉素、小诺霉素、新霉素、十一烯酸新霉素、奈替米星、巴龙霉素、核糖霉素、西索米星、壮观霉素、链霉素、妥布霉素、丙大观霉素(amikacin,apramycin,arbekacin,bambermycins,butirosin,dibekacin,dihydrostreptomycin,fortimicin(s),gentamicin,isepamicin,kanamycin,micronomicin,neomycin,neomycin undecylenate,netilmicin,paromomycin,ribostamycin,sisomicin,spectinomycin,streptomycin,tobramycin,trospectomycin))，酰胺醇类(amphenicols)(例如，叠氮氯霉素、氯霉素、氟苯尼考、甲砜霉素(azidamfenicol,chloramphenicol,florfenicol,thiamphenicol))，安沙霉素类(例如，利福米特、利福平、利福霉素sv、利福喷丁、利福昔明(rifamide,rifampin,rifamycin sv,rifapentine,rifaximin))，β-内酰胺类(例如，碳头孢烯类(例如，氯碳头孢(loracarbef))，碳青霉烯类(例如，比阿培南、亚胺培南、美罗培南、帕尼培南(biapenem,imipenem,meropenem,panipenem))，头孢菌素类(例如，头孢克洛、头孢羟氨苄、头孢孟多、头孢曲嗪、头孢西酮、头孢唑林、头孢卡品匹伏酯、头孢克定、头孢地尼、头孢托仑、头孢吡肟、头孢他美、头孢克肟、头孢甲肟、头孢地秦、头孢尼西、头孢哌酮、头孢雷特、头孢噻肟、头孢替安、头孢唑兰、头孢咪唑、头孢匹胺、头孢匹罗、头孢泊肟酯、头孢丙烯、头孢沙定、头孢磺啶、头孢他啶、头孢特仑、头孢替唑、头孢布烯、头孢唑肟、头孢曲松、头孢呋辛、头孢唑南、头孢乙腈钠、头孢氨苄、头孢来星、头孢噻啶、头孢菌素、头孢噻吩、头孢匹林钠、头孢拉定、pivcefalexin(efaclor,cefadroxil,cefamandole,cefatrizine,cefazedone,cefazolin,cefcapene pivoxil,cefclidin,cefdinir,cefditoren,cefepime,cefetamet,cefixime,cefmenoxime,cefodizime,cefonicid,cefoperazone,ceforanide,cefotaxime,cefotiam,cefozopran,cefpimizole,cefpiramide,cefpirome,cefpodoxime proxetil,cefprozil,cefroxadine,cefsulodin,ceftazidime,cefteram,ceftezole,ceftibuten,ceftizoxime,ceftriaxone,cefuroxime,cefuzonam,cephacetrile sodium,cephalexin,cephaloglycin,cephaloridine,cephalosporin,cephalothin,cephapirin sodium,cephradine,pivcefalexin))，头霉素类(例如，头孢拉宗、头孢美唑、cefininox、头孢替坦、头孢西丁(cefbuperazone,cefmetazole,cefininox,cefotetan,cefoxitin))，单环β-内酰胺类(例如，氨曲南、卡芦莫南、替吉莫南(aztreonam,carumonam,tigemonam))，氧头孢烯类(氟氧头孢、拉氧头孢(flomoxef,moxalactam))，青霉素类(例如，阿德诺西林、匹美西林、阿莫西林、氨苄青霉素、阿帕西林、阿扑西林、阿度西林、阿洛西林、巴氨西林、苄青霉素酸、苄青霉素钠、羧苄西林、卡茚西林、氯甲西林、氯唑西林、环己西林、双氯西林、依匹西林、芬贝西林、氟氯西林、海他西林、仑氨西林、美坦西林、甲氧西林钠、美洛西林、萘夫西林钠、苯唑西林、培那西林、氢碘酸喷沙西林、苯乙苄胺青霉素g、苄星青霉素g、二苯甲胺青霉素g、青霉素g钙、海巴明青霉素g、青霉素g钾、普鲁卡因青霉素g、青霉素n、青霉素o、青霉素v、苄星青霉素v、海巴明青霉素v、青哌环素、非奈西林钾、哌拉西林、匹氨西林、丙匹西林、喹那西林、磺苄西林、舒他西林、酞氨苄西林、替莫西林、替卡西林(amdinocillin,amdinocillinpivoxil,amoxicillin,ampicillin,apalcillin,aspoxicillin,azidocillin,azlocillin,bacampicillin,benzylpenicillinic acid,benzylpenicillin sodium,carbenicillin,carindacillin,clometocillin,cloxacillin,cyclacillin,dicloxacillin,epicillin,fenbenicillin,floxacillin,hetacillin,lenampicillin,metampicillin,methicillin sodium,mezlocillin,nafcillin sodium,oxacillin,penamecillin,penethamate hydriodide,penicillin g benethamine,penicillin gbenzathine,penicillin g benzhydrylamine,penicillin g calcium,penicillin ghydrabamine,penicillin g potassium,penicillin g procaine,penicillin n,penicillin o,penicillin v,penicillin v benzathine,penicillin v hydrabamine,penimepicycline,phenethicillin potassium,piperacillin,pivampicillin,propicillin,quinacillin,sulbenicillin,sultamicillin,talampicillin,temocillin,ticarcillin))，其他(例如，利替培南(ritipenem))，林可胺类(例如，克林霉素、林可霉素(clindamycin,lincomycin))，大环内酯类(例如，阿奇霉素、卡波霉素、克拉霉素、地红霉素、红霉素、醋硬脂红霉、无味红霉素、葡庚糖酸红霉素、乳糖酸红霉素、丙酸红霉素、硬脂酸红霉素、交沙霉素、柱晶白霉素类、麦迪霉素类、美欧卡霉素、竹桃霉素、普利霉素、罗他霉素、罗沙米星、罗红霉素、螺旋霉素、醋竹桃霉素(azithromycin,carbomycin,clarithromycin,dirithromycin,erythromycin,erythromycin acistrate,erythromycinestolate,erythromycin glucoheptonate,erythromycin lactobionate,erythromycinpropionate,erythromycin stearate,josamycin,leucomycins,midecamycins,miokamycin,oleandomycin,primycin,rokitamycin,rosaramicin,roxithromycin,spiramycin,troleandomycin))，多肽类(例如，安福霉素、杆菌肽、卷曲霉素、粘菌素、恩多霉素、恩维霉素、夫沙芬净、短杆菌肽s、短杆菌肽、蜜柑霉素、多粘菌素、普那霉素、利托菌素、替考拉宁、硫链丝菌肽、结核放线菌素、短杆菌酪肽、短杆菌素、万古霉素、紫霉素、维吉霉素、杆菌肽锌(amphomycin,bacitracin,capreomycin,colistin,enduracidin,enviomycin,fusafungine,gramicidin s,gramicidin(s),mikamycin,polymyxin,pristinamycin,ristocetin,teicoplanin,thiostrepton,tuberactinomycin,tyrocidine,tyrothricin,vancomycin,viomycin,virginiamycin,zinc bacitracin))，四环素类(例如，阿哌环素、金霉素、氯莫环素、地美环素、多西环素、胍甲环素、赖甲四环素、甲氯环素、甲烯土霉素、米诺环素、土霉素、青哌环素、匹哌环素、罗利环素、山环素、四环素(apicycline,chlortetracycline,clomocycline,demeclocycline,doxycycline,guamecycline,lymecycline,meclocycline,methacycline,minocycline,oxytetracycline,penimepicycline,pipacycline,rolitetracycline,sancycline,tetracycline))，及其他(例如，环丝氨酸、莫匹罗星、马铃薯球蛋白(cycloserine,mupirocin,tuberin))。

合成抗细菌剂的实例包括但不限于：2,4-二氨基嘧啶类(例如，溴莫普林、四氧普林、甲氧苄啶(brodimoprim,tetroxoprim,trimethoprim))，硝基呋喃类(例如，呋喃他酮、呋唑氯铵、硝呋拉定、硝呋拉太、硝呋复林、硝呋吡醇、硝呋拉嗪、硝呋妥因醇、呋喃妥因(furaltadone,furazolium chloride,nifuradene,nifuratel,nifurfoline,nifurpirinol,nifurprazine,nifurtoinol,nitrofurantoin))，喹诺酮类及类似物(例如，西诺沙星、环丙沙星、克林沙星、二氟沙星、依诺沙星、氟罗沙星、氟甲喹、格帕沙星、洛美沙星、米洛沙星、那氟沙星、萘啶酸、诺氟沙星、氧氟沙星、奥索利酸、帕珠沙星、培氟沙星、吡哌酸、吡咯米酸、罗索沙星、芦氟沙星、司帕沙星、替马沙星、托氟沙星、曲伐沙星(cinoxacin,ciprofloxacin,clinafloxacin,difloxacin,enoxacin,fleroxacin,flumequine,grepafloxacin,lomefloxacin,miloxacin,nadifloxacin,nalidixic acid,norfloxacin,ofloxacin,oxolinic acid,pazufloxacin,pefloxacin,pipemidic acid,piromidicacid,rosoxacin,rufloxacin,sparfloxacin,temafloxacin,tosufloxacin,trovafloxacin))，磺胺类(例如，乙酰磺胺甲基吡嗪、苄基磺酰胺、氯胺-b、氯胺-t、二氯胺t、N₂-甲酰磺胺异二甲嘧啶、N₄-β-d-葡糖基磺酰胺、磺胺米隆、4'-(甲基氨磺酰基)磺酰苯胺、诺丙磺胺、酞磺醋胺、酞磺胺噻唑、柳氮磺嘧啶、琥珀磺胺噻唑、磺胺苯酰、磺胺醋酰、磺胺氯哒嗪、磺胺柯定、磺胺西汀、磺胺嘧啶、磺胺戊烯、磺胺地托辛、磺胺多辛、磺胺乙二唑、磺胺脒、磺胺呱诺、磺胺林、磺胺洛西酸、磺胺甲嘧啶、磺胺甲氧嘧啶、磺胺二甲嘧啶、磺胺甲噻二唑、磺胺甲氧甲嘧啶、磺胺甲噁唑、磺胺甲氧嗪、磺胺美曲、磺胺米柯定、磺胺噁唑、磺胺、4-磺胺水杨酸、N₄-磺胺基磺酰胺、磺胺酰脲、n-磺胺酰基-3,4-丙谷酰胺、磺胺硝苯、磺胺培林、磺胺苯吡唑、磺胺普罗林、磺胺吡嗪、磺胺吡啶、磺胺异噻唑、磺胺均三嗪、磺胺噻唑、磺胺硫脲、磺胺托拉米、磺胺索嘧啶、磺胺异噁唑(acetyl sulfamethoxypyrazine,benzylsulfamide,chloramine-b,chloramine-t,dichloramine t,N₂-formylsulfisomidine,N₄-β-d-glucosylsulfanilamide,mafenide,4'-(methylsulfamoyl)sulfanilanilide,noprylsulfamide,phthalylsulfacetamide,phthalylsulfathiazole,salazosulfadimidine,succinylsulfathiazole,sulfabenzamide,sulfacetamide,sulfachlorpyridazine,sulfachrysoidine,sulfacytine,sulfadiazine,sulfadicramide,sulfadimethoxine,sulfadoxine,sulfaethidole,sulfaguanidine,sulfaguanol,sulfalene,sulfaloxic acid,sulfamerazine,sulfameter,sulfamethazine,sulfamethizole,sulfamethomidine,sulfamethoxazole,sulfamethoxypyridazine,sulfametrole,sulfamidocchrysoidine,sulfamoxole,sulfanilamide,4-sulfanilamidosalicylic acid,N₄-sulfanilylsulfanilamide,sulfanilylurea,n-sulfanilyl-3,4-xylamide,sulfanitran,sulfaperine,sulfaphenazole,sulfaproxyline,sulfapyrazine,sulfapyridine,sulfasomizole,sulfasymazine,sulfathiazole,sulfathiourea,sulfatolamide,sulfisomidine,sulfisoxazole))，砜类(例如，醋氨苯砜、醋地砜、磺胺苯砜钠、氨苯砜、地百里砜、葡萄糖氨苯砜钠、苯丙砜、琥珀氨苯砜、对氨基苯磺酸、对磺胺酰基苄胺、阿地砜钠、噻唑砜(acedapsone,acediasulfone,acetosulfone sodium,dapsone,diathymosulfone,glucosulfone sodium,solasulfone,succisulfone,sulfanilic acid,p-sulfanilylbenzylamine,sulfoxone sodium,thiazolsulfone))，及其他(例如，氯福克酚、海克西定、乌洛托品、脱水亚甲枸橼酸乌洛托品、马尿酸乌洛托品、扁桃酸乌洛托品、磺基水杨酸乌洛托品、硝羟喹啉、牛磺利定、希波酚(clofoctol,hexedine,methenamine,methenamine anhydromethylene-citrate,methenamine hippurate,methenaminemandelate,methenamine sulfosalicylate,nitroxoline,taurolidine,xibornol))。

抗真菌抗生素的实例包括但不限于：聚烯类(例如，两性霉素b、克念菌素、内皮抑素、非律平、制霉色基素、曲古霉素、哈霉素、鲁斯霉素、美帕曲星、纳他霉素、制霉菌素、培西洛星、真菌霉素(amphotericin b,candicidin,dennostatin,filipin,fungichromin,hachimycin,hamycin,lucensomycin,mepartricin,natamycin,nystatin,pecilocin,perimycin))，其他(例如，偶氮丝氨酸、灰黄霉素、寡霉素类、十一烯酸新霉素、吡咯尼林、西卡宁、杀结核菌素、绿毛菌素(azaserine,griseofulvin,oligomycins,neomycinundecylenate,pyrrolnitrin,siccanin,tubercidin,viridin))。

合成抗真菌剂的实例包括但不限于：烯丙胺类(例如，布替萘芬、萘替芬、特比萘芬(butenafine,naftifine,terbinafine))，咪唑类(例如，联苯苄唑、布康唑、氯登妥因、氯米哒唑、克霉唑、益康唑、恩康唑、芬替康唑、氟曲马唑、异康唑、酮康唑、拉诺康唑、咪康唑、奥莫康唑、硝酸奥昔康唑、舍他康唑、硫康唑、噻康唑(bifonazole,butoconazole,chlordantoin,chlormiidazole,clotrimazole,econazole,enilconazole,fenticonazole,flutrimazole,isoconazole,ketoconazole,lanoconazole,miconazole,omoconazole,oxiconazole nitrate,sertaconazole,sulconazole,tioconazole))，硫代氨基甲酸酯类(例如，托西拉酯、托林达酯、托萘酯(tolciclate,tolindate,tolnaftate))，***类(例如，氟康唑、伊曲康唑、沙康唑、特康唑(fluconazole,itraconazole,saperconazole,terconazole))，其他(例如，吖啶琐辛、阿莫罗芬、珍尼柳酯、溴柳氯苯胺、丁氯柳胺、丙酸钙、氯苯甘醚、环吡酮、氯羟喹、科帕腊芬内特、盐酸地马唑、依沙酰胺、氟胞嘧啶、哈利他唑、海克替啶、氯氟卡班、硝呋拉太、碘化钾、丙酸、吡啶硫酮、水杨苯胺、丙酸钠、舒苯汀、替诺尼唑、三醋汀、苄硫噻二嗪乙酸、十一烯酸、丙酸锌(acrisorcin,amorolfine,biphenamine,bromosalicylchloranilide,buclosamide,calciumpropionate,chlorphenesin,ciclopirox,cloxyquin,coparaffinate,diamthazoledihydrochloride,exalamide,flucytosine,halethazole,hexetidine,loflucarban,nifuratel,potassium iodide,propionic acid,pyrithione,salicylanilide,sodiumpropionate,sulbentine,tenonitrozole,triacetin,ujothion,undecylenic acid,zincpropionate))。

抗肿瘤剂的实例包括但不限于：抗肿瘤抗生素及类似物(例如，阿克拉霉素、放线菌素、安曲霉素、偶氮丝氨酸、博来霉素、放线菌素C、卡柔比星、嗜癌霉素、色霉素类、更生霉素、柔红霉素、6-重氮-5-氧代-L-正亮氨酸、多柔比星、表柔比星、伊达比星、美诺立尔、丝裂霉素类、霉酚酸、诺拉霉素、橄榄霉素、培洛霉素、吡柔比星、普卡霉素、泊非霉素、嘌呤霉素、链黑霉素、链脲菌素、杀结核菌素、净司他丁、佐柔比星(aclacinomycins,actinomycinanthramycin,azaserine,bleomycins,cactinomycin,carubicin,carzinophilin,chromomycins,dactinomycin,daunorubicin,6-diazo-5-oxo-L-norleucine,doxorubicin,epirubicin,idarubicin,menogaril,mitomycins,mycophenolic acid,nogalamycin,olivomycines,peplomycin,pirarubicin,plicamycin,porfiromycin,puromycin,streptonigrin,streptozocin,tubercidin,zinostatin,zorubicin))，以叶酸类似物举例说明的抗代谢物(例如，二甲叶酸、依达曲沙、甲氨蝶呤、吡曲克辛、蝶罗呤、三甲曲沙(denopterin,edatrexate,methotrexate,piritrexim,pteropterin,trimetrexate))，嘌呤类似物(例如，克拉屈滨、氟达拉滨、6-巯嘌呤、硫咪嘌呤、硫鸟嘌呤(cladribine,fludarabine,6-mercaptopurine,thiamiprine,thioguanine))，嘧啶类似物(例如，安西他滨、阿扎胞苷、6-阿扎尿苷、卡莫氟、阿糖胞苷、去氧氟尿苷、乙嘧替氟、依诺他滨、氟尿苷、氟尿嘧啶、吉西他滨、替加氟(ancitabine,azacitidine,6-azauridine,carmofur,cytarabine,doxifluridine,emitefur,enocitabine,floxuridine,fluorouracil,gemcitabine,tagafur))。

甾体抗炎剂的实例包括但不限于：21-乙酰氧基孕烯醇酮、阿氯米松、阿尔孕酮、安西奈德、倍氯米松、倍他米松、布***、氯***、氯倍他索、氯倍他松、氯可托龙、氯泼尼醇、皮质酮、可的松、可的伐唑、地夫可特、***、去羟米松、***、二氟拉松、二氟可龙、二氟泼尼酯、甘草次酸、氟扎可特、氟氯奈德、氟米松、氟尼缩松、氟轻松、醋酸氟轻松、氟可丁、氟可龙、氟米龙、醋酸甲氟龙、醋酸氟甲叉龙、氟泼尼龙、氟氢缩松、丙酸氟替卡松、福莫可他、氯氟舒松、丙酸卤倍他索、卤米松、醋酸卤***、氢可他酯、氢化可的松、氯替泼诺碳酸乙酯、马泼尼酮、甲羟松、甲***、甲泼尼龙、糠酸莫米松、帕拉米松、泼尼卡酯、***龙、25-二乙氨基醋酸***龙、***龙磷酸钠、***、***龙戊酸酯、泼尼立定、利美索龙、替可的松、曲安西龙、曲安奈德、苯曲安奈德以及己曲安奈德(21-acetoxypregnenolone,alclometasone,algestone,amcinonide,beclomethasone,betamethasone,budesonide,chloroprednisone,clobetasol,clobetasone,clocortolone,cloprednol,corticosterone,cortisone,cortivazol,deflazacort,desonide,desoximetasone,dexamethasone,diflorasone,diflucortolone,difluprednate,enoxolone,fluazacort,flucloronide,flumethasone,flunisolide,fluocinolone acetonide,fluocinonide,fluocortin butyl,fluocortolone,fluorometholone,fluperolone acetate,fluprednidene acetate,fluprednisolone,flurandrenolide,fluticasone propionate,formocortal,halcinonide,halobetasolpropionate,halometasone,halopredone acetate,hydrocortamate,hydrocortisone,loteprednol etabonate,mazipredone,medrysone,meprednisone,methylprednisolone,mometasone furoate,paramethasone,prednicarbate,prednisolone,prednisolone25-diethylamino-acetate,prednisolone sodium phosphate,prednisone,prednival,prednylidene,rimexolone,tixocortol,triamcinolone,triamcinolone acetonide,triamcinolone benetonide,and triamcinolone hexacetonide)。

非甾体抗炎剂的实例包括但不限于：氨基芳基羧酸衍生物(例如，恩芬那酸、依托芬那酯、氟芬那酸、异尼辛、甲氯芬那酸、甲芬那酸、尼氟灭酸、他尼氟酯、特罗芬那酯、托芬那酸(enfenamic acid,etofenamate,flufenamic acid,isonixin,meclofenamic acid,mefenamic acid,niflumic acid,talniflumate,terofenamate,tolfenamic acid))，芳基乙酸衍生物(例如，醋氯芬酸、阿西美辛、阿氯芬酸、氨芬酸、呱氨托美丁、溴芬酸、丁苯羟酸、桂美辛、氯吡酸、双氯芬酸钠、依托度酸、联苯乙酸、芬克洛酸、芬替酸、葡美辛、异丁芬酸、吲哚美辛、三苯唑酸、伊索克酸、氯那唑酸、甲嗪酸、莫苯唑酸、奥沙美辛、吡拉唑酸、丙谷美辛、舒林酸、噻拉米特、托美丁、托哌辛、佐美酸(aceclofenac,acemetacin,alclofenac,amfenac,amtolmetin guacil,bromfenac,bufexamac,cinmetacin,clopirac,diclofenacsodium,etodolac,felbinac,fenclozic acid,fentiazac,glucametacin,ibufenac,indomethacin,isofezolac,isoxepac,lonazolac,metiazinic acid,mofezolac,oxametacine,pirazolac,proglumetacin,sulindac,tiaramide,tolmetin,tropesin,zomepirac))，芳基丁酸衍生物(例如，布马地宗、布替布芬、芬布芬、联苯丁酸(bumadizon,butibufen,fenbufen,xenbucin))，芳基羧酸(例如，环氯茚酸、酮咯酸、替诺立定(clidanac,ketorolac,tinoridine))，芳基丙酸衍生物(例如，阿明洛芬、苯噁洛芬、柏莫洛芬、布氯酸、卡洛芬、非诺洛芬、氟诺洛芬、氟比洛芬、布洛芬、异丁普生、吲哚洛芬、酮洛芬、洛索洛芬、萘普生、奥沙普秦、吡酮洛芬、吡洛芬、普拉洛芬、丙替嗪酸、舒洛芬、噻洛芬酸、希莫洛芬、扎托洛芬(alminoprofen,benoxaprofen,bermoprofen,bucloxic acid,carprofen,fenoprofen,flunoxaprofen,flurbiprofen,ibuprofen,ibuproxam,indoprofen,ketoprofen,loxoprofen,naproxen,oxaprozin,piketoprolen,pirprofen,pranoprofen,protizinic acid,suprofen,tiaprofenic acid,ximoprofen,zaltoprofen))，吡唑类(例如，二苯咪唑、依匹唑(difenamizole,epirizole))，吡唑啉酮类(例如，阿扎丙宗、苄哌立隆、非普拉宗、莫非布宗、吗拉宗、羟布宗、保泰松、哌布宗、异丙安替比林、雷米那酮、琥布宗、噻唑啉并保泰松(apazone,benzpiperylon,feprazone,mofebutazone,morazone,oxyphenbutazone,phenylbutazone,pipebuzone,propyphenazone,ramifenazone,suxibuzone,thiazolinobutazone))，水杨酸衍生物(例如，醋氨沙洛、阿司匹林、贝诺酯、溴水杨醇、乙酰水杨酸钙、二氟尼柳、依特柳酯、芬度柳、龙胆酸、水杨酸乙二醇酯、水杨酸咪唑、乙酰水杨酸赖氨酸、美沙拉秦、水杨吗啉、水杨酸1-萘酯、奥沙拉秦、帕沙米特、乙酰水杨酸苯酯、水杨酸苯酯、醋水杨胺、水杨酰胺o-乙酸、水杨酰硫酸、双水杨酯、柳氮磺吡啶(acetaminosalol,aspirin,benorylate,bromosaligenin,calcium acetylsalicylate,diflunisal,etersalate,fendosal,gentisic acid,glycolsalicylate,imidazole salicylate,lysine acetylsalicylate,mesalamine,morpholinesalicylate,1-naphthyl salicylate,olsalazine,parsalmide,phenylacetylsalicylate,phenyl salicylate,salacetamide,salicylamide o-acetic acid,salicylsulfuric acid,salsalate,sulfasalazine))，噻嗪甲酰胺类(例如，安吡昔康、屈噁昔康、伊索昔康、氯诺昔康、吡罗昔康、替诺昔康(am piroxicam,droxicam,isoxicam,lornoxicam,piroxicam,tenoxicam))，Ε-乙酰胺基己酸、S-腺苷甲硫氨酸、3-氨基-4-羟基丁酸、阿米西群、苄达酸、苄达明、α-没药醇、布可隆、联苯吡胺、地他唑、依莫法宗、非普地醇、愈创蓝油烃、萘丁美酮、尼美舒利、奥沙西罗、瑞尼托林、哌立索唑、普罗喹宗、超氧化物歧化酶、替尼达普以及齐留通(E-acetamidocaproic acid,s-adenosylmethionine,3-amino-4-hydroxybutyric acid,amixetrine,bendazac,benzydamine,.alpha.-bisabolol,bucolome,difenpiramide,ditazol,emorfazone,fepradinol,guaiazulene,nabumetone,nimesulide,oxaceprol,paranyline,perisoxal,proquazone,superoxidedismutase,tenidap,and zileuton)。

抗***反应剂的实例包括但不限于：曲尼司特、富马酸酮替芬、非尼拉敏、盐酸苯海拉明和色甘酸钠(tranilast,ketotifen fumarate,pheniramine,diphenhydraminehydrochloride,and sodium cromoglicate)。

青光眼治疗剂的实例包括但不限于：盐酸毛果芸香碱、拉坦前列素、噻吗洛尔和异丙基乌诺前列酮(pilocarpine hydrochloride,latanoprost,timolol,andisopropylunoprostone)。

抗病毒剂的实例包括但不限于：碘苷、阿昔洛韦和三氟尿苷(idoxuridine,acyclovir,and trifluorouridine)。

抗霉菌剂的实例包括但不限于：匹马菌素、氟康唑、咪康唑、两性霉素B、氟胞嘧啶和伊曲康唑(pimaricin,fluconazole,miconazole,amphotericin B,flucytosine,anditraconazole)。

眼用组合

除非预期的使用目的受到不利影响，否则本发明的眼用制剂可与一种或多种治疗活性剂同时施用。具体的治疗活性剂包括但不限于：抗细菌抗生素、合成抗细菌剂、抗真菌抗生素、合成抗真菌剂、抗肿瘤剂、甾体抗炎剂、非甾体抗炎剂、抗***反应剂、青光眼治疗剂、抗病毒剂以及抗霉菌剂。进一步考虑的是治疗活性剂的任何衍生物，其可以包括但不限于：由本发明的药剂衍生并且可代替药剂本身使用的类似物、盐、酯、胺、酰胺、醇和酸。

抗细菌抗生素的实例包括但不限于：氨基糖苷类(例如，阿米卡星、安普霉素、阿贝卡星、班贝霉素类、布替罗星、地贝卡星、双氢链霉素、福提霉素、庆大霉素、异帕米星、卡那霉素、小诺霉素、新霉素、十一烯酸新霉素、奈替米星、巴龙霉素、核糖霉素、西索米星、壮观霉素、链霉素、妥布霉素、丙大观霉素(amikacin,apramycin,arbekacin,bambermycins,butirosin,dibekacin,dihydrostreptomycin,fortimicin(s),gentamicin,isepamicin,kanamycin,micronomicin,neomycin,neomycin undecylenate,netilmicin,paromomycin,ribostamycin,sisomicin,spectinomycin,streptomycin,tobramycin,trospectomycin))，酰胺醇类(例如，叠氮氯霉素、氯霉素、氟苯尼考、甲砜霉素(azidamfenicol,chloramphenicol,florfenicol,thiamphenicol))，安沙霉素类(例如，利福米特、利福平、利福霉素sv、利福喷丁、利福昔明(rifamide,rifampin,rifamycin sv,rifapentine,rifaximin))，β-内酰胺类(例如，碳头孢烯类(例如，氯碳头孢(loracarbef))，碳青霉烯类(例如，比阿培南、亚胺培南、美罗培南、帕尼培南(biapenem,imipenem,meropenem,panipenem))，头孢菌素类(例如，头孢克洛、头孢羟氨苄、头孢孟多、头孢曲嗪、头孢西酮、头孢唑林、头孢卡品匹伏酯、头孢克定、头孢地尼、头孢托仑、头孢吡肟、头孢他美、头孢克肟、头孢甲肟、头孢地秦、头孢尼西、头孢哌酮、头孢雷特、头孢噻肟、头孢替安、头孢唑兰、头孢咪唑、头孢匹胺、头孢匹罗、头孢泊肟酯、头孢丙烯、头孢沙定、头孢磺啶、头孢他啶、头孢特仑、头孢替唑、头孢布烯、头孢唑肟、头孢曲松、头孢呋辛、头孢唑南、头孢乙腈钠、头孢氨苄、头孢来星、头孢噻啶、头孢菌素、头孢噻吩、头孢匹林钠、头孢拉定、pivcefalexin(cefaclor,cefadroxil,cefamandole,cefatrizine,cefazedone,cefazolin,cefcapene pivoxil,cefclidin,cefdinir,cefditoren,cefepime,cefetamet,cefixime,cefmenoxime,cefodizime,cefonicid,cefoperazone,ceforanide,cefotaxime,cefotiam,cefozopran,cefpimizole,cefpiramide,cefpirome,cefpodoxime proxetil,cefprozil,cefroxadine,cefsulodin,ceftazidime,cefteram,ceftezole,ceftibuten,ceftizoxime,ceftriaxone,cefuroxime,cefuzonam,cephacetrile sodium,cephalexin,cephaloglycin,cephaloridine,cephalosporin,cephalothin,cephapirin sodium,cephradine,pivcefalexin))，头霉素类(例如，头孢拉宗、头孢美唑、cefininox、头孢替坦、头孢西丁(cefbuperazone,cefmetazole,cefininox,cefotetan,cefoxitin))，单环β-内酰胺类(例如，氨曲南、卡芦莫南、替吉莫南(aztreonam,carumonam,tigemonam))，氧头孢烯类(氟氧头孢、拉氧头孢(flomoxef,moxalactam))，青霉素类(例如，阿德诺西林、匹美西林、阿莫西林、氨苄青霉素、阿帕西林、阿扑西林、阿度西林、阿洛西林、巴氨西林、苄青霉素酸、苄青霉素钠、羧苄西林、卡茚西林、氯甲西林、氯唑西林、环己西林、双氯西林、依匹西林、芬贝西林、氟氯西林、海他西林、仑氨西林、美坦西林、甲氧西林钠、美洛西林、萘夫西林钠、苯唑西林、培那西林、氢碘酸喷沙西林、苯乙苄胺青霉素g、苄星青霉素g、二苯甲胺青霉素g、青霉素g钙、海巴明青霉素g、青霉素g钾、普鲁卡因青霉素g、青霉素n、青霉素o、青霉素v、苄星青霉素v、海巴明青霉素v、青哌环素、非奈西林钾、哌拉西林、匹氨西林、丙匹西林、喹那西林、磺苄西林、舒他西林、酞氨苄西林、替莫西林、替卡西林(amdinocillin,amdinocillinpivoxil,amoxicillin,ampicillin,apalcillin,aspoxicillin,azidocillin,azlocillin,bacampicillin,benzylpenicillinic acid,benzylpenicillin sodium,carbenicillin,carindacillin,clometocillin,cloxacillin,cyclacillin,dicloxacillin,epicillin,fenbenicillin,floxacillin,hetacillin,lenampicillin,metampicillin,methicillin sodium,mezlocillin,nafcillin sodium,oxacillin,penamecillin,penethamate hydriodide,penicillin g benethamine,penicillin gbenzathine,penicillin g benzhydrylamine,penicillin g calcium,penicillin ghydrabamine,penicillin g potassium,penicillin g procaine,penicillin n,penicillin o,penicillin v,penicillin v benzathine,penicillin v hydrabamine,penimepicycline,phenethicillin potassium,piperacillin,pivampicillin,propicillin,quinacillin,sulbenicillin,sultamicillin,talampicillin,temocillin,ticarcillin))，其他(例如，利替培南(ritipenem))，林可胺类(例如，克林霉素、林可霉素(clindamycin,lincomycin))，大环内酯类(例如，阿奇霉素、卡波霉素、克拉霉素、地红霉素、红霉素、醋硬脂红霉、无味红霉素、葡庚糖酸红霉素、乳糖酸红霉素、丙酸红霉素、硬脂酸红霉素、交沙霉素、柱晶白霉素类、麦迪霉素类、美欧卡霉素、竹桃霉素、普利霉素、罗他霉素、罗沙米星、罗红霉素、螺旋霉素、醋竹桃霉素(azithromycin,carbomycin,clarithromycin,dirithromycin,erythromycin,erythromycin acistrate,erythromycinestolate,erythromycin glucoheptonate,erythromycin lactobionate,erythromycinpropionate,erythromycin stearate,josamycin,leucomycins,midecamycins,miokamycin,oleandomycin,primycin,rokitamycin,rosaramicin,roxithromycin,spiramycin,troleandomycin))，多肽类(例如，安福霉素、杆菌肽、卷曲霉素、粘菌素、恩多霉素、恩维霉素、夫沙芬净、短杆菌肽s、短杆菌肽、蜜柑霉素、多粘菌素、普那霉素、利托菌素、替考拉宁、硫链丝菌肽、结核放线菌素、短杆菌酪肽、短杆菌素、万古霉素、紫霉素、维吉霉素、杆菌肽锌(amphomycin,bacitracin,capreomycin,colistin,enduracidin,enviomycin,fusafungine,gramicidin s,gramicidin(s),mikamycin,polymyxin,pristinamycin,ristocetin,teicoplanin,thiostrepton,tuberactinomycin,tyrocidine,tyrothricin,vancomycin,viomycin,virginiamycin,zinc bacitracin))，四环素类(例如，阿哌环素、金霉素、氯莫环素、地美环素、多西环素、胍甲环素、赖甲四环素、甲氯环素、甲烯土霉素、米诺环素、土霉素、青哌环素、匹哌环素、罗利环素、山环素、四环素(apicycline,chlortetracycline,clomocycline,demeclocycline,doxycycline,guamecycline,lymecycline,meclocycline,methacycline,minocycline,oxytetracycline,penimepicycline,pipacycline,rolitetracycline,sancycline,tetracycline))，及其他(例如，环丝氨酸、莫匹罗星、马铃薯球蛋白(cycloserine,mupirocin,tuberin))。

合成抗细菌剂的实例包括但不限于：2,4-二氨基嘧啶类(例如，溴莫普林、四氧普林、甲氧苄啶(brodimoprim,tetroxoprim,trimethoprim))，硝基呋喃类(例如，呋喃他酮、呋唑氯铵、硝呋拉定、硝呋拉太、硝呋复林、硝呋吡醇、硝呋拉嗪、硝呋妥因醇、呋喃妥因(furaltadone,furazolium chloride,nifuradene,nifuratel,nifurfoline,nifurpirinol,nifurprazine,nifurtoinol,nitrofurantoin))，喹诺酮类及类似物(例如，西诺沙星、环丙沙星、克林沙星、二氟沙星、依诺沙星、氟罗沙星、氟甲喹、格帕沙星、洛美沙星、米洛沙星、那氟沙星、萘啶酸、诺氟沙星、氧氟沙星、奥索利酸、帕珠沙星、培氟沙星、吡哌酸、吡咯米酸、罗索沙星、芦氟沙星、司帕沙星、替马沙星、托氟沙星、曲伐沙星(cinoxacin,ciprofloxacin,clinafloxacin,difloxacin,enoxacin,fleroxacin,flumequine,grepafloxacin,lomefloxacin,miloxacin,nadifloxacin,nalidixic acid,norfloxacin,ofloxacin,oxolinic acid,pazufloxacin,pefloxacin,pipemidic acid,piromidicacid,rosoxacin,rufloxacin,sparfloxacin,temafloxacin,tosufloxacin,trovafloxacin))，磺胺类(例如，乙酰磺胺甲基吡嗪、苄基磺酰胺、氯胺-b、氯胺-t、二氯胺t、N₂-甲酰磺胺异二甲嘧啶、N₄-β-d-葡糖基磺酰胺、磺胺米隆、4'-(甲基氨磺酰基)磺酰苯胺、诺丙磺胺、酞磺醋胺、酞磺胺噻唑、柳氮磺嘧啶、琥珀磺胺噻唑、磺胺苯酰、磺胺醋酰、磺胺氯哒嗪、磺胺柯定、磺胺西汀、磺胺嘧啶、磺胺戊烯、磺胺地托辛、磺胺多辛、磺胺乙二唑、磺胺脒、磺胺呱诺、磺胺林、磺胺洛西酸、磺胺甲嘧啶、磺胺甲氧嘧啶、磺胺二甲嘧啶、磺胺甲噻二唑、磺胺甲氧甲嘧啶、磺胺甲噁唑、磺胺甲氧嗪、磺胺美曲、磺胺米柯定、磺胺噁唑、磺胺、4-磺胺水杨酸、N₄-磺胺基磺酰胺、磺胺酰脲、n-磺胺酰基-3,4-丙谷酰胺、磺胺硝苯、磺胺培林、磺胺苯吡唑、磺胺普罗林、磺胺吡嗪、磺胺吡啶、磺胺异噻唑、磺胺均三嗪、磺胺噻唑、磺胺硫脲、磺胺托拉米、磺胺索嘧啶、磺胺异噁唑(acetyl sulfamethoxypyrazine,benzylsulfamide,chloramine-b,chloramine-t,dichloramine t,N₂-formylsulfisomidine,N₄-β-d-glucosylsulfanilamide,mafenide,4'-(methylsulfamoyl)sulfanilanilide,noprylsulfamide,phthalylsulfacetamide,phthalylsulfathiazole,salazosulfadimidine,succinylsulfathiazole,sulfabenzamide,sulfacetamide,sulfachlorpyridazine,sulfachrysoidine,sulfacytine,sulfadiazine,sulfadicramide,sulfadimethoxine,sulfadoxine,sulfaethidole,sulfaguanidine,sulfaguanol,sulfalene,sulfaloxic acid,sulfamerazine,sulfameter,sulfamethazine,sulfamethizole,sulfamethomidine,sulfamethoxazole,sulfamethoxypyridazine,sulfametrole,sulfamidocchrysoidine,sulfamoxole,sulfanilamide,4-sulfanilamidosalicylic acid,N₄-sulfanilylsulfanilamide,sulfanilylurea,n-sulfanilyl-3,4-xylamide,sulfanitran,sulfaperine,sulfaphenazole,sulfaproxyline,sulfapyrazine,sulfapyridine,sulfasomizole,sulfasymazine,sulfathiazole,sulfathiourea,sulfatolamide,sulfisomidine,sulfisoxazole))，砜类(例如，醋氨苯砜、醋地砜、磺胺苯砜钠、氨苯砜、地百里砜、葡萄糖氨苯砜钠、苯丙砜、琥珀氨苯砜、对氨基苯磺酸、对磺胺酰基苄胺、阿地砜钠、噻唑砜(acedapsone,acediasulfone,acetosulfone sodium,dapsone,diathymosulfone,glucosulfone sodium,solasulfone,succisulfone,sulfanilic acid,p-sulfanilylbenzylamine,sulfoxone sodium,thiazolsulfone))，及其他(例如，氯福克酚、海克西定、乌洛托品、脱水亚甲枸橼酸乌洛托品、马尿酸乌洛托品、扁桃酸乌洛托品、磺基水杨酸乌洛托品、硝羟喹啉、牛磺利定、希波酚(clofoctol,hexedine,methenamine,methenamine anhydromethylene-citrate,methenamine hippurate,methenaminemandelate,methenamine sulfosalicylate,nitroxoline,taurolidine,xibornol))。

抗真菌抗生素的实例包括但不限于：聚烯类(例如，两性霉素b、克念菌素、内皮抑素、非律平、制霉色基素、曲古霉素、哈霉素、鲁斯霉素、美帕曲星、纳他霉素、制霉菌素、培西洛星、真菌霉素(amphotericin b,candicidin,dennostatin,filipin,fungichromin,hachimycin,hamycin,lucensomycin,mepartricin,natamycin,nystatin,pecilocin,perimycin))，其他(例如，偶氮丝氨酸、灰黄霉素、寡霉素类、十一烯酸新霉素、吡咯尼林、西卡宁、杀结核菌素、绿毛菌素(azaserine,griseofulvin,oligomycins,neomycinundecylenate,pyrrolnitrin,siccanin,tubercidin,viridin))。

合成抗真菌剂的实例包括但不限于：烯丙胺类(例如，布替萘芬、萘替芬、特比萘芬(butenafine,naftifine,terbinafine))，咪唑类(例如，联苯苄唑、布康唑、氯登妥因、氯米哒唑、克霉唑、益康唑、恩康唑、芬替康唑、氟曲马唑、异康唑、酮康唑、拉诺康唑、咪康唑、奥莫康唑、硝酸奥昔康唑、舍他康唑、硫康唑、噻康唑(bifonazole,butoconazole,chlordantoin,chlormiidazole,clotrimazole,econazole,enilconazole,fenticonazole,flutrimazole,isoconazole,ketoconazole,lanoconazole,miconazole,omoconazole,oxiconazole nitrate,sertaconazole,sulconazole,tioconazole))，硫代氨基甲酸酯类(例如，托西拉酯、托林达酯、托萘酯(tolciclate,tolindate,tolnaftate))，***类(例如，氟康唑、伊曲康唑、沙康唑、特康唑(fluconazole,itraconazole,saperconazole,terconazole))，其他(例如，吖啶琐辛、阿莫罗芬、珍尼柳酯、溴柳氯苯胺、丁氯柳胺、丙酸钙、氯苯甘醚、环吡酮、氯羟喹、科帕腊芬内特、盐酸地马唑、依沙酰胺、氟胞嘧啶、哈利他唑、海克替啶、氯氟卡班、硝呋拉太、碘化钾、丙酸、吡啶硫酮、水杨苯胺、丙酸钠、舒苯汀、替诺尼唑、三醋汀、苄硫噻二嗪乙酸、十一烯酸、丙酸锌(acrisorcin,amorolfine,biphenamine,bromosalicylchloranilide,buclosamide,calciumpropionate,chlorphenesin,ciclopirox,cloxyquin,coparaffinate,diamthazoledihydrochloride,exalamide,flucytosine,halethazole,hexetidine,loflucarban,nifuratel,potassium iodide,propionic acid,pyrithione,salicylanilide,sodiumpropionate,sulbentine,tenonitrozole,triacetin,ujothion,undecylenic acid,zincpropionate))。

抗肿瘤剂的实例包括但不限于：抗肿瘤抗生素及类似物(例如，阿克拉霉素、放线菌素、安曲霉素、偶氮丝氨酸、博来霉素、放线菌素C、卡柔比星、嗜癌霉素、色霉素类、更生霉素、柔红霉素、6-重氮-5-氧代-L-正亮氨酸、多柔比星、表柔比星、伊达比星、美诺立尔、丝裂霉素类、霉酚酸、诺拉霉素、橄榄霉素、培洛霉素、吡柔比星、普卡霉素、泊非霉素、嘌呤霉素、链黑霉素、链脲菌素、杀结核菌素、净司他丁、佐柔比星(aclacinomycins,actinomycinanthramycin,azaserine,bleomycins,cactinomycin,carubicin,carzinophilin,chromomycins,dactinomycin,daunorubicin,6-diazo-5-oxo-L-norleucine,doxorubicin,epirubicin,idarubicin,menogaril,mitomycins,mycophenolic acid,nogalamycin,olivomycines,peplomycin,pirarubicin,plicamycin,porfiromycin,puromycin,streptonigrin,streptozocin,tubercidin,zinostatin,zorubicin))、以叶酸类似物举例说明的抗代谢物(例如，二甲叶酸、依达曲沙、甲氨蝶呤、吡曲克辛、蝶罗呤、三甲曲沙(denopterin,edatrexate,methotrexate,piritrexim,pteropterin,trimetrexate))，嘌呤类似物(例如，克拉屈滨、氟达拉滨、6-巯嘌呤、硫咪嘌呤、硫鸟嘌呤(cladribine,fludarabine,6-mercaptopurine,thiamiprine,thioguanine))，嘧啶类似物(例如，安西他滨、阿扎胞苷、6-阿扎尿苷、卡莫氟、阿糖胞苷、去氧氟尿苷、乙嘧替氟、依诺他滨、氟尿苷、氟尿嘧啶、吉西他滨、替加氟(ancitabine,azacitidine,6-azauridine,carmofur,cytarabine,doxifluridine,emitefur,enocitabine,floxuridine,fluorouracil,gemcitabine,tagafur))。

甾体抗炎剂的实例包括但不限于：21-乙酰氧基孕烯醇酮、阿氯米松、阿尔孕酮、安西奈德、倍氯米松、倍他米松、布***、氯***、氯倍他索、氯倍他松、氯可托龙、氯泼尼醇、皮质酮、可的松、可的伐唑、地夫可特、***、去羟米松、***、二氟拉松、二氟可龙、二氟泼尼酯、甘草次酸、氟扎可特、氟氯奈德、氟米松、氟尼缩松、氟轻松、醋酸氟轻松、氟可丁、氟可龙、氟米龙、醋酸甲氟龙、醋酸氟甲叉龙、氟泼尼龙、氟氢缩松、丙酸氟替卡松、福莫可他、氯氟舒松、丙酸卤倍他索、卤米松、醋酸卤***、氢可他酯、氢化可的松、氯替泼诺碳酸乙酯、马泼尼酮、甲羟松、甲***、甲泼尼龙、糠酸莫米松、帕拉米松、泼尼卡酯、***龙、25-二乙氨基醋酸***龙、***龙磷酸钠、***、***龙戊酸酯、泼尼立定、利美索龙、替可的松、曲安西龙、曲安奈德、苯曲安奈德以及己曲安奈德(21-acetoxypregnenolone,alclometasone,algestone,amcinonide,beclomethasone,betamethasone,budesonide,chloroprednisone,clobetasol,clobetasone,clocortolone,cloprednol,corticosterone,cortisone,cortivazol,deflazacort,desonide,desoximetasone,dexamethasone,diflorasone,diflucortolone,difluprednate,enoxolone,fluazacort,flucloronide,flumethasone,flunisolide,fluocinolone acetonide,fluocinonide,fluocortinbutyl,fluocortolone,fluorometholone,fluperolone acetate,fluprednideneacetate,fluprednisolone,flurandrenolide,fluticasone propionate,formocortal,halcinonide,halobetasolpropionate,halometasone,halopredone acetate,hydrocortamate,hydrocortisone,loteprednol etabonate,mazipredone,medrysone,meprednisone,methylprednisolone,mometasone furoate,paramethasone,prednicarbate,prednisolone,prednisolone25-diethylamino-acetate,prednisolone sodium phosphate,prednisone,prednival,prednylidene,rimexolone,tixocortol,triamcinolone,triamcinolone acetonide,triamcinolone benetonide,and triamcinolone hexacetonide)。

非甾体抗炎剂的实例包括但不限于：氨基芳基羧酸衍生物(例如，恩芬那酸、依托芬那酯、氟芬那酸、异尼辛、甲氯芬那酸、甲芬那酸、尼氟灭酸、他尼氟酯、特罗芬那酯、托芬那酸(enfenamic acid,etofenamate,flufenamic acid,isonixin,meclofenamic acid,mefenamic acid,niflumic acid,talniflumate,terofenamate,tolfenamic acid))，芳基乙酸衍生物(例如，醋氯芬酸、阿西美辛、阿氯芬酸、氨芬酸、呱氨托美丁、溴芬酸、丁苯羟酸、桂美辛、氯吡酸、双氯芬酸钠、依托度酸、联苯乙酸、芬克洛酸、芬替酸、葡美辛、异丁芬酸、吲哚美辛、三苯唑酸、伊索克酸、氯那唑酸、甲嗪酸、莫苯唑酸、奥沙美辛、吡拉唑酸、丙谷美辛、舒林酸、噻拉米特、托美丁、托哌辛、佐美酸(aceclofenac,acemetacin,alclofenac,amfenac,amtolmetin guacil,bromfenac,bufexamac,cinmetacin,clopirac,diclofenacsodium,etodolac,felbinac,fenclozic acid,fentiazac,glucametacin,ibufenac,indomethacin,isofezolac,isoxepac,lonazolac,metiazinic acid,mofezolac,oxametacine,pirazolac,proglumetacin,sulindac,tiaramide,tolmetin,tropesin,zomepirac))，芳基丁酸衍生物(例如，布马地宗、布替布芬、芬布芬、联苯丁酸(bumadizon,butibufen,fenbufen,xenbucin))，芳基羧酸(例如环氯茚酸、酮咯酸、替诺立定(clidanac,ketorolac,tinoridine))，芳基丙酸衍生物(例如，阿明洛芬、苯噁洛芬、柏莫洛芬、布氯酸、卡洛芬、非诺洛芬、氟诺洛芬、氟比洛芬、布洛芬、异丁普生、吲哚洛芬、酮洛芬、洛索洛芬、萘普生、奥沙普秦、吡酮洛芬、吡洛芬、普拉洛芬、丙替嗪酸、舒洛芬、噻洛芬酸、希莫洛芬、扎托洛芬(alminoprofen,benoxaprofen,bermoprofen,bucloxic acid,carprofen,fenoprofen,flunoxaprofen,flurbiprofen,ibuprofen,ibuproxam,indoprofen,ketoprofen,loxoprofen,naproxen,oxaprozin,piketoprolen,pirprofen,pranoprofen,protizinic acid,suprofen,tiaprofenic acid,ximoprofen,zaltoprofen))，吡唑类(例如，二苯咪唑、依匹唑(difenamizole,epirizole))，吡唑啉酮类(例如，阿扎丙宗、苄哌立隆、非普拉宗、莫非布宗、吗拉宗、羟布宗、保泰松、哌布宗、异丙安替比林、雷米那酮、琥布宗、噻唑啉并保泰松(apazone,benzpiperylon,feprazone,mofebutazone,morazone,oxyphenbutazone,phenylbutazone,pipebuzone,propyphenazone,ramifenazone,suxibuzone,thiazolinobutazone))，水杨酸衍生物(例如，醋氨沙洛、阿司匹林、贝诺酯、溴水杨醇、乙酰水杨酸钙、二氟尼柳、依特柳酯、芬度柳、龙胆酸、水杨酸乙二醇酯、水杨酸咪唑、乙酰水杨酸赖氨酸、美沙拉秦、水杨吗啉、水杨酸1-萘酯、奥沙拉秦、帕沙米特、乙酰水杨酸苯酯、水杨酸苯酯、醋水杨胺、水杨酰胺o-乙酸、水杨酰硫酸、双水杨酯、柳氮磺吡啶(acetaminosalol,aspirin,benorylate,bromosaligenin,calcium acetylsalicylate,diflunisal,etersalate,fendosal,gentisic acid,glycol salicylate,imidazolesalicylate,lysine acetylsalicylate,mesalamine,morpholine salicylate,1-naphthyl salicylate,olsalazine,parsalmide,phenyl acetylsalicylate,phenylsalicylate,salacetamide,salicylamide o-acetic acid,salicylsulfuric acid,salsalate,sulfasalazine))，噻嗪甲酰胺类(例如，安吡昔康、屈噁昔康、伊索昔康、氯诺昔康、吡罗昔康、替诺昔康(am piroxicam,droxicam,isoxicam,lornoxicam,piroxicam,tenoxicam))、Ε-乙酰胺基己酸、S-腺苷甲硫氨酸、3-氨基-4-羟基丁酸、阿米西群、苄达酸、苄达明、α-没药醇、布可隆、联苯吡胺、地他唑、依莫法宗、非普地醇、愈创蓝油烃、萘丁美酮、尼美舒利、奥沙西罗、瑞尼托林、哌立索唑、普罗喹宗、超氧化物歧化酶、替尼达普以及齐留通(E-acetamidocaproic acid,s-adenosylmethionine,3-amino-4-hydroxybutyricacid,amixetrine,bendazac,benzydamine,.alpha.-bisabolol,bucolome,difenpiramide,ditazol,emorfazone,fepradinol,guaiazulene,nabumetone,nimesulide,oxaceprol,paranyline,perisoxal,proquazone,superoxide dismutase,tenidap,andzileuton)。

抗***反应剂的实例包括但不限于：曲尼司特、富马酸酮替芬、非尼拉敏、盐酸苯海拉明和色甘酸钠(tranilast,ketotifen fumarate,pheniramine,diphenhydraminehydrochloride,and sodium cromoglicate)。

青光眼治疗剂的实例包括但不限于：盐酸毛果芸香碱、拉坦前列素、噻吗洛尔和异丙基乌诺前列酮(pilocarpine hydrochloride,latanoprost,timolol,andisopropylunoprostone)。

抗病毒剂的实例包括但不限于：碘苷、阿昔洛韦和三氟尿苷(idoxuridine,acyclovir,and trifluorouridine)。

抗霉菌剂的实例包括但不限于：匹马菌素、氟康唑、咪康唑、两性霉素B、氟胞嘧啶和伊曲康唑(pimaricin,fluconazole,miconazole,amphotericin B,flucytosine,anditraconazole)。

粘度/重量摩尔渗透压浓度(OSMOLALITY)/pH

所述眼用制剂为水性形式或非水性形式时，除上文列出的药剂外还可含有，但不限于：悬浮剂(例如，聚乙烯吡咯烷酮、单硬脂酸甘油酯、失水山梨醇酯、羊毛脂醇)和分散剂(例如，表面活性剂如泰洛沙泊和聚山梨酯80，离子聚合物如海藻酸钠)，以确保该眼用制剂令人满意地分散在均匀的微粒悬浮液中。

当该眼用制剂为水性悬浮液或溶液、非水性悬浮液或溶液，或凝胶或软膏的形式时，优选使用pH调节剂来使得该制剂具有在约4至8之间，更优选在约6.8至约7.5之间的pH。优选的pH调节剂为盐酸、硫酸、硼酸、氢氧化钠或任何其他眼部可接受的pH调节剂。

根据本发明的另一方面，包含生理水平的血清电解质以及治疗有效量的眼部活性抗微生物剂和眼部活性抗炎剂或甾体药剂的组合以治疗眼部疾病、损伤或病症的局部眼部可接受的制剂可进一步包含眼部可接受的赋形剂，该赋形剂将该制剂的重量摩尔渗透压浓度调节为约200至约500mOsm/Kg，优选约250至约400mOsm/Kg，更优选约280至约320mOsm/Kg。重量摩尔渗透压浓度赋形剂的实例包括但不限于：右旋糖、氯化钠、氯化钾、甘油、各种缓冲液等。

赋形剂

所述制剂可含有各种通常掺入的赋形剂，如缓冲剂(例如，磷酸盐缓冲液、硼酸盐缓冲液、柠檬酸盐缓冲液、酒石酸盐缓冲剂、乙酸盐缓冲液、氨基酸、乙酸钠、柠檬酸钠等)、等渗剂(例如，糖类如山梨糖醇、葡萄糖和甘露糖醇，多元醇如甘油、浓缩甘油、聚乙二醇和丙二醇，盐如氯化钠)、防腐剂或抗菌剂(例如，苯扎氯铵、苄索氯铵、对氧基苯甲酸酯如对氧基苯甲酸甲酯或对氧基苯甲酸乙酯、苯甲醇、苯乙醇、山梨酸或其盐、硫柳汞、三氯叔丁醇、其他季胺等)、增溶剂或稳定剂(例如，环糊精及其衍生物，水溶性聚合物如聚乙烯吡咯烷酮或卡波姆，表面活性剂如聚山梨酯80(吐温80))、pH调节剂(例如，盐酸、乙酸、磷酸、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化铵等)、增稠剂(例如，羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素及其盐)、螯合剂(例如，乙二胺四乙酸钠、柠檬酸钠、缩合磷酸钠)，等等。标准眼用制剂中所用的化合物的描述可见于例如Remington's PharmaceuticalSciences,最新版,Mack Publishing Co.EastonPa。

考虑到的赋形剂的非限制性实例包括缓冲液、渗透剂、缓和剂、表面活性剂、润肤剂、张度剂和/或防腐剂组分。

制品

根据本发明的用于眼部病况的制剂可与眼部可接受的载体、赋形剂或稀释剂混合，并通过已知方法配制成各种剂型的组合物或制剂，如注射溶液、滴眼剂和眼用凝胶或乳膏，并且在局部剂型中使用是特别优选的，该局部剂型优选为溶液或悬浮液形式的滴眼制剂，或眼用凝胶或乳膏。

所述眼用制剂可为例如水性制剂，如水性滴眼剂、水性悬浮滴眼剂、粘性滴眼剂和溶解的滴眼剂，以及非水性制剂，如非水性滴眼剂和非水性悬浮滴眼剂，或眼用凝胶或乳膏。

水性悬浮液形式的滴眼制剂优选含有作为缓冲剂的柠檬酸钠，作为等渗剂的甘油和/或丙二醇，以及作为悬浮剂的聚乙烯吡咯烷酮。

眼用乳膏可采用本身已知的软膏基质，如纯化的羊毛脂、凡士林、plastibase、液体石蜡、聚乙二醇等。

在本发明的另一方面，所述眼用制剂可被并入可为水、凝胶或乳膏基质的载体体系中。在本发明的又一方面，所述载体体系是适用于眼部治疗的透明且稳定的药物制品。

眼用***物

在本发明的另一方面，将UCAM组织或单独AM组织或单独UC组织固定至装置或支持体上，该装置或支持体可为例如待拟合以覆盖角膜表面的一部分、角膜表面或整个眼表面的适配体的形状。该支持体可以是环形的。附着有UCAM、AM或UC组织的支持体可用作临时贴片以在接触的组织中增加角膜感觉、增加神经支配和/或减少炎症反应，由此恢复舒适感和视力。

在本发明的另一方面，将UCAM组织或单独的AM组织或单独的UC组织固定在装置或支持体上，该装置或支持体可为例如待拟合以覆盖角膜表面的一部分、角膜表面或整个眼表面的适配体的形状。该支持体可以是环形的。

首先将UCAM组织或单独AM组织或单独UC组织的制剂应用于罹患DED的患者的角膜。其次，可使用附着有UCAM、AM或UC组织的支持体作为临时贴片以在接触的组织中增加角膜感觉、增加神经支配和/或减少炎症反应，由此恢复舒适感和视力。

实施例

实施例1：

获得羊膜组织并将其平铺(flatten)到硝酸纤维素纸上，上皮表面朝上。使用外科植皮刀制备约50μm至约100μm厚的羊膜组织片。然后切割该羊膜组织片以适合于被设计用于覆盖有需要的患者的角膜的15mm内径的环支持体。将羊膜组织安装在该环支持体中，使得所得的眼部装置可被放置于需要治疗的患者的眼睛中。

虽然已经参考本公开内容的某些优选形式相当详细地描述了本公开内容，但其他形式也是可能的。因此，本申请的精神和范围不应限于本文描述的优选形式的描述。

包括摘要和附图在内的说明书中公开的所有特征，以及所公开的任何方法或过程中的所有步骤，都可以以任意组合的方式组合，但这些特征和/或步骤的至少一些相互排斥的组合除外。除非另有明确说明，否则包括摘要和附图在内的说明书中公开的每个特征都可被用于相同、等同或相似目的的替代特征替换。因此，除非另有明确说明，否则所公开的每个特征仅仅是通用系列的等同或类似特征的一个实例。除了本文描述的那些之外，基于以上说明书，对本申请的各种修改对于本领域技术人员而言将是显而易见的。这样的修改也旨在落入所附权利要求的范围内。

Claims (45)

1.一种用于促进神经生长、促进神经再生或其组合的组合物，其包含以下至少一种：

a)治疗有效量的羊膜组织；以及

b)治疗有效量的脐带组织。

2.根据权利要求1所述的组合物，其中所述羊膜组织和所述脐带组织可分别以羊膜组织与脐带组织之比在约0.000:100.000w/w％至约100.00:0.000w/w％之间的任何比例存在。

3.根据权利要求1所述的组合物，其中所述组合物包含活细胞。

4.根据权利要求1所述的组合物，其中所述组合物包含非活细胞。

5.根据权利要求1所述的组合物，其中所述组合物被配制成选自固体、软膏、乳膏、可注射溶液、微粉、冻干固体、凝胶、浆液和液体的剂型。

6.根据权利要求5所述的组合物，其中所述剂型可被包装在选自袋、罐、瓶、管、安瓿、滴眼器和预填充注射器的容器中。

7.根据权利要求1所述的组合物，其中在初始获得之后，所述羊膜组织和所述脐带组织的天然生物活性基本保持至少15天。

8.根据权利要求1所述的组合物，其中所述组合物进一步增加角膜感觉。

9.根据权利要求1所述的组合物，其中所述组合物在与外源活细胞接触时是抗炎的。

10.根据权利要求1所述的组合物，其中所述组合物在与内源活细胞接触时是抗炎的。

11.根据权利要求1所述的组合物，其中基本上所有的红细胞都已经从所述羊膜组织和所述脐带组织中去除。

12.根据权利要求1所述的组合物，其中基本上所有的绒毛膜组织都已经从所述羊膜组织和所述脐带组织中去除。

13.根据权利要求1所述的组合物，其中至少一些绒毛膜组织保留在所述羊膜组织和所述脐带组织中。

14.根据权利要求1所述的组合物，其另外包含羊水。

15.根据权利要求1所述的组合物，其中所述组合物被冷冻保存、冻干、脱水或这些的组合。

16.根据权利要求1所述的组合物，其中所述组合物进一步包含至少一种药学上可接受的载体或稀释剂，该载体或稀释剂选自：水、磷酸盐缓冲盐水、聚乙二醇、丙二醇、矿物油、***胶、明胶、胶态二氧化硅、甘油磷酸钙、乳酸钙、麦芽糖糊精、甘油、硅酸镁、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、胆固醇、胆固醇酯、酪蛋白酸钠、大豆卵磷脂、牛磺胆酸、磷脂酰胆碱、磷酸三钙、磷酸氢二钾、纤维素和纤维素缀合物、糖硬脂酰乳酸钠、角叉菜胶、甘油单酯、甘油二酯、预胶化淀粉、乳糖、淀粉、甘露醇、山梨糖醇、右旋糖、微晶纤维素、磷酸氢钙、二水合磷酸氢钙；磷酸三钙、磷酸钙；无水乳糖、喷雾干燥的乳糖、可压缩的糖、羟丙基甲基纤维素、乙酸硬脂酸羟丙基甲基纤维素、蔗糖、糖粉；一水合硫酸氢钙、二水合硫酸钙；三水合乳酸钙、葡萄糖结合剂；水解的谷物固体、直链淀粉；粉末状纤维素、碳酸钙；甘氨酸、高岭土；肌醇和膨润土。

17.根据权利要求1所述的组合物，其中所述组合物进一步包含至少一种其他类型的细胞，该细胞选自：角膜缘上皮干细胞、角膜缘基质龛细胞、角膜细胞、人脐静脉内皮细胞、间充质干细胞、脂肪来源的干细胞、内皮干细胞和牙髓干细胞。

18.根据权利要求1所述的组合物，其中所述组合物为匀浆。

19.根据权利要求1所述的组合物，其进一步包含选自下组的至少一种其他治疗剂：抗细菌抗生素、合成抗细菌剂、抗真菌抗生素、合成抗真菌剂、抗肿瘤剂、甾体抗炎剂、非甾体抗炎剂、抗***反应剂、青光眼治疗剂、抗病毒剂和抗霉菌剂。

20.根据权利要求1所述的组合物，其中所述组合物在外源组织中促进神经生长、促进再生或其组合。

21.根据权利要求1所述的组合物，其中所述组合物在内源组织中促进神经生长、促进再生或其组合。

22.一种用于制备根据权利要求1所述的组合物的方法，该方法包括：

a)获得治疗有效量的选自新鲜羊膜组织、冷冻羊膜组织及其组合的羊膜组织；

b)获得治疗有效量的选自新鲜羊膜脐带组织、冷冻羊膜脐带组织及其组合的脐带组织；

c)将治疗有效量的羊膜组织与治疗有效量的脐带组织以羊膜组织与脐带组织之比分别在约0.000:100.000w/w％至约100.000:0.000w/w％之间的任何比例混合。

23.根据权利要求22所述的方法，其中所述混合采用选自组织研磨机、超声波仪、面包打浆机、冷冻器/碾磨机、搅拌器、研钵和研杵、尺以及手术刀的工具实现。

24.根据权利要求22所述的方法，其中所述方法进一步包括：

d)将所述组合物包装在选自袋、罐、瓶、管、注射器、滴眼器和安瓿的容器中。

25.根据权利要求22所述的方法，其中在初始获得之后，分离的羊膜组织和脐带组织的天然生物活性基本保持至少15天。

26.根据权利要求22所述的方法，其中所述脐带从人、非人灵长类动物、牛或猪获得。

27.根据权利要求22所述的方法，其中所述羊膜组织和所述脐带组织的组合物在与外源活细胞接触时促进神经生长、促进神经再生、促进抗炎反应或其组合。

28.根据权利要求22所述的方法，其中所述羊膜组织和所述脐带组织的组合物在与内源活细胞接触时促进神经生长、促进神经再生、促进抗炎反应或其组合。

29.根据权利要求22所述的方法，其中所述羊膜组织和所述脐带组织与基本上所有的绒毛膜组织分离。

30.根据权利要求22所述的方法，其中将所述羊膜组织和所述脐带组织与脐静脉和脐动脉以及至少一部分脐带胶质分离。

31.根据权利要求22所述的方法，其进一步包括通过冷冻或干燥所述脐带来抑制在所述羊膜组织和所述脐带组织上发现的基本所有细胞的代谢活性。

32.根据权利要求22所述的方法，其进一步包括在去除脐带胶质、脐静脉和脐动脉之前将血液从所述脐带中排空。

33.根据权利要求22所述的方法，其进一步包括从所述羊膜组织和所述脐带组织中去除基本所有的红细胞。

34.根据权利要求22所述的方法，其进一步包括将所述羊膜组织和所述脐带组织冻干、冷冻保存或最终灭菌。

35.一种用于治疗干眼的方法，其中所述方法包括：向有需要的患者施用治疗有效量的根据权利要求1所述的组合物。

36.根据权利要求1所述的组合物用于促进组织感觉增加的用途。

37.根据权利要求1所述的组合物用于诱使患者更频繁地眨眼和流泪以防止干眼的用途。

38.根据权利要求1所述的组合物用于在接触的组织中促进神经生长、促进神经再生或其组合的用途。

39.根据权利要求38所述的用途，其中神经生长的增加在约10％至约100％之间。

40.根据权利要求38所述的用途，其中神经再生的增加在约10％至约100％之间。

41.根据权利要求1所述的组合物用于减少接触的组织中的炎症反应的用途。

42.根据权利要求1所述的组合物用于增加罹患干眼病的患者的泪膜破裂时间的用途。

43.根据权利要求1所述的组合物用于增加罹患干眼病的患者的泪液摩尔渗透压浓度的用途。

44.根据权利要求1所述的组合物用于减少罹患干眼病的患者的角膜应变的用途。

45.根据权利要求1所述的组合物用于提高罹患干眼病的患者的希尔默试验评分的用途。