CN107033089A - 一种α‑酮苯丙氨酸钙的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供一种α‑酮苯丙氨酸钙的制备方法,本发明以甘氨酸、强碱和有机醇为催化剂,乙内酰脲和苯甲醛为原料,采用有机碱和有机醇催化环合反应得到亚苄基海因;亚苄基海因在氢氧化钠碱液中开环水解反应得到α‑酮基‑β‑甲基戊酸钠,通过新型隔板隔膜压滤机压滤得到高纯度α‑酮基‑β‑甲基戊酸钠;高纯度的α‑酮基‑β‑甲基戊酸钠与等比例醋酸钙反应得α‑酮苯丙氨酸钙。本发明制备α‑酮苯丙氨酸钙产品采用常见的有机碱和有机醇催化环合反应,产品纯度高,摩尔收率达99%,有机碱和有机醇可循环套用10批次,无废水产生。
Description
技术领域:
本发明涉及一种α-酮苯丙氨酸钙【又名2-氧-3-苯基-丙酸钙】的工业生产方法,属于药物生产工艺创新(有机化合物)技术领域。
背景技术:
α-酮苯丙氨酸钙是人体必需氨基酸即苯丙氨酸生物合成的前体,是复方α-酮酸片的重要原料。复方α-酮酸片用于***治疗,为肾病患者提供必需氨基酸并尽量减少氨基氮的摄入,α-酮酸作为人体的正常代谢物种类之一,还可以直接用于某些***的治疗,酮基或羟氨基酸本身不含有氨基,其利用非必需氨基酸的氮转化为氨基酸,因此可减少尿素合成,目前,复方α-酮酸制剂联合低蛋白饮食治疗在减轻***患者的症状,减慢肾功能恶化方面已经发挥了良好的作用。因此α-酮苯丙氨酸钙在治疗***疾病方面,具有重大的医学疗效作用。
现有α-酮苯丙氨酸钙【2-氧-3-苯基-丙酸钙】合成方法包括:
反应:以苯乙酸为原料,与氰代磷酸二乙酯反应,再经水解、氧化和成盐反应得到酮苯丙氨酸钙。该方法存在起始原料苯乙酸、试剂氰代磷酸二乙酯价格较高,不易获得;反应步骤多、收率低,使得生产成本相对较高,不适合规模化生产。
反应式如下:
发明内容:
基于上述制备方法所存在的缺陷,本发明的目的是提出一种α-酮苯丙氨酸钙的制备方法,避免剧毒的二氧化砷和氰代磷酸催化剂的使用,以得到更高纯度及收率的α-酮苯丙氨酸钙的制备方法。
本发明反应过程如下:
步骤1:苄基海因的制备:
苯甲醛与乙内酰脲为原料,在甘氨酸、强碱和有机醇催化剂催化作用下,升温至90-95℃条回流反应8小时;降温至15-20℃析晶,离心漂洗得到苄基海因,产品纯度高,摩尔收率达99%,环合反应的溶液含有的催化剂可循环套用10批次。
步骤1中:
所述催化剂为甘氨酸、强碱和有机醇。
步骤1的有机碱和有机醇可循环套用,最高可循环套用10批次。
步骤2:α-酮基-β-甲基戊酸钠的制备:
将苄基海因投入氢氧化钠碱液中,升温回流反应1小时,加入盐酸酸化,脱色过滤,冷冻析晶,采用新型隔板隔膜压滤机压滤,同时使用纯化水和甲醇混合溶液洗涤,得到高纯度的α-酮基-β-甲基戊酸钠,纯度高达99.5%以上。
步骤2中:
所述的滤饼洗涤溶液为纯化水和甲醇的混合溶液。
步骤2的反应温度为95-105℃。
步骤2的溶剂为水和甲醇混合液。
步骤2的后处理采用新型隔板隔膜压滤机压滤。
步骤3:α-酮苯丙氨酸钙的制备:
在甲醇和纯化水混合溶剂中,α-酮基-β-甲基戊酸钠和醋酸钙等比例反应,提高了产品的纯度和收率,纯度高达99.9%以上,收率达94.8%。】所述的反应体系为纯化水和甲醇的混合体系,也是生成α-酮苯丙氨酸钙的反应体系。
步骤3中:
步骤3的反应温度为45-55℃。
本发明涉及的反应式为:
缩合:
水解、酸化:
成钙盐:
本发明的生产工艺与改进前相比,其HPLC结果对比如下:
表1:HPLC结果(面积%)
本发明的有益效果为:
1、采用甘氨酸、强碱和有机醇为催化剂,无毒、环境不污染,母液可循环套用10次,可以严格控制废水的产生;
2、水解采用循环回流常压反应,易操作控制,副反应少、过程易操作,结晶得到的α-酮基-β-甲基戊酸钠,经过甲醇洗涤后使用隔板隔膜压滤机压滤,压滤得到的α-酮基-β-甲基戊酸钠折干率高,母液及母液含有的杂质含量低,大大提高了α-酮基-β-甲基戊酸钠纯度和生产能力;
3、在甲醇和纯化水混合溶剂中,α-酮基-β-甲基戊酸钠和醋酸钙等比例反应,提高了产品的纯度和收率,纯度高达99.9%以上,收率达94.8%。
以下结合具体实施方式对本发明做进一步说明。
具体实施方式:
实施例一:
反应1:苄基海因的制备
苯甲醛与乙内酰脲为原料,在甘氨酸、强碱和有机醇催化剂催化作用下,升温至90-95℃条回流反应8小时;降温至15-20℃析晶,离心漂洗得到苄基海因,产品纯度99.5%以上,摩尔收率达99%,环合反应的溶液含有的催化剂可循环套用10批次。
反应2:α-酮基-β-甲基戊酸钠的制备
将苄基海因投入氢氧化钠碱液中,升温回流反应1小时,加入盐酸酸化,脱色过滤,冷冻析晶,采用新型隔板隔膜压滤机压滤,同时使用纯化水和甲醇混合溶液洗涤,得到高纯度的α-酮基-β-甲基戊酸钠,纯度高达99.5%以上。
反应3:α-酮苯丙氨酸钙【2-氧-3-苯基-丙酸钙】的制备
在甲醇和纯化水混合溶剂中,α-酮基-β-甲基戊酸钠和醋酸钙等比例反应,提高了产品的纯度和收率,纯度高达99.9%以上,含水33.3%,收率达94.8%。
实施例二:
本实施例制备方法和工艺同实例一,所不同之处在反应1中,采用醋酐和氢氧化钠做催化剂,环合反应制备的到苄基海因的纯度为97.5%,收率92.6%
实施例三:
本实施例制备方法和工艺同实例一,所不同之处在反应2中,采用常规离心,得到的α-酮基-β-甲基戊酸钠干湿重52%,纯度87.5%,收率为86.6%。
实施例四:
本实施例制备方法和工艺同实例一,所不同之处在反应3中,采用纯化水作为反应体系,得到α-酮苯丙氨酸钙【2-氧-3-苯基-丙酸钙】纯度99.0%,含水 47%,收率达90.8%,且不易干燥。
Claims (10)
1.一种α-酮苯丙氨酸钙的制备方法,包括:
步骤1、乙内酰脲和苯甲醛为原料,在甘氨酸、强碱和有机醇的催化作用下,得产物亚苄基海因;
步骤2、亚苄基海因与氢氧化钠在热水中开环水解反应,得到α-酮基-β-甲基戊酸钠,α-酮基-β-甲基戊酸钠经过水和甲醇等比例洗涤,得高纯度α-酮基-β-甲基戊酸钠,工艺通过新型的隔板隔膜压滤机压滤处理;
步骤3、α-酮基-β-甲基戊酸钠与等比例醋酸钙反应得α-酮苯丙氨酸钙。
2.根据权利要求1所述的α-酮苯丙氨酸钙的制备方法,其特征在于:步骤1的反应温度为90-95℃。
3.根据权利要求1所述的α-酮苯丙氨酸钙的制备方法,其特征在于:步骤1的催化剂为甘氨酸、强碱和有机醇。
4.根据权利要求1所述的α-酮苯丙氨酸钙的制备方法,其特征在于:步骤1的有机碱和有机醇可循环套用10批次。
5.根据权利要求1所述的α-酮苯丙氨酸钙的制备方法,其特征在于:步骤2的反应温度为95-105℃。
6.根据权利要求1所述的α-酮苯丙氨酸钙的制备方法,其特征在于:步骤2的催化剂为氢氧化钠碱溶液。
7.根据权利要求1所述的α-酮苯丙氨酸钙的制备方法,其特征在于:步骤2的溶剂为水和甲醇混合液。
8.根据权利要求1所述的α-酮苯丙氨酸钙的制备方法,其特征在于:步骤2的后处理采用新型隔板隔膜压滤机压滤。
9.根据权利要求1所述的α-酮苯丙氨酸钙的制备方法,其特征在于:步骤3的反应温度为45-55℃。
10.根据权利要求1所述的α-酮苯丙氨酸钙的制备方法,其特征在于:步骤3的溶剂为水和甲醇。
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