CN107028942A - 一种治疗心血管损伤的药物组合物 - Google Patents

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Abstract

本发明属于医药技术领域，具体涉及一种治疗心血管损伤的药物组合物以及本发明所述化合物在制备治疗心血管损伤的药物中的用途。本发明药物对高脂高糖引起的心血管损伤有一定的治疗作用，通过实验可以发现本发明药物可以明显升高2型糖尿病患者心肌组织HO‑1的表达，同时降低MMP‑9的表达，对患者心功能具有很好的调节作用，进而保护心脏。

Description

一种治疗心血管损伤的药物组合物
技术领域
本发明涉及医药领域，具体的说，本发明涉及一种治疗心血管损伤的药物组合物。
背景技术
近年来随着人们生活水平提高以及高脂高糖饮食摄入的增加，2型糖尿病的发生率逐年升高。有研究显示，目前我国约有糖尿病患者9200万，其中95％为2型糖尿病患者，因此，毫不夸张的说，糖尿病已经变成了威胁我国和世界人民的一大疾病。目前关于糖尿病的降糖治疗，已经有众多的药物，也收到了很好的疗效，但糖尿病的主要危害并不只是血糖的升高，由血糖升高带来的肝肾心以及血管功能损害更为危险，而在这些糖尿病并发症方面目前还没有切实有效的药物，因此开发新型的药物是十分必要的。
发明内容
本发明的目的在于提供一种治疗心血管损伤的药物组合物。
为了实现本发明的目的，本发明提供一种治疗心血管损伤的药物组合物，所述药物组合物包含具有下式结构的化合物：
优选地，R1、R2所示基团上的取代基可以表示羟基、氧代、卤代、硫代、硝基、氨基、氰基、甲酰基、烷基、卤代烷基、全卤代烷基、烷氧基。
更优选地，R1所示基团上的取代基表示OMe。
更优选地，R2所示基团上的取代基表示Me。
更优选地，所述药物组合物可以制成种药学上可接受的盐如Li、Na、Ca、Mg、胍及其衍生物、氨丁三醇、二乙醇胺、胆碱、铵、取代的铵盐或铝盐。
本发明还提供化合物在制备治疗心血管损伤的药物中的用途，所述化合物具有下列结构：
优选地，R1、R2所示基团上的取代基可以表示羟基、氧代、卤代、硫代、硝基、氨基、氰基、甲酰基、烷基、卤代烷基、全卤代烷基、烷氧基。
更优选地，R1所示基团上的取代基表示OMe。
更优选地，R2所示基团上的取代基表示Me。
本发明药物对高脂高糖引起的心血管损伤有一定的治疗作用，通过实验可以发现本发明药物可以明显升高2型糖尿病患者心肌组织HO-1的表达，同时降低MMP-9的表达，对患者心功能具有很好的调节作用，进而保护心脏。
附图说明
图1是治疗4、8周后大鼠心脏组织中HO-1的免疫组化切片。
图2是治疗4、8周后大鼠心脏组织中MMP-9的免疫组化切片。
图3是大鼠心脏组织中HO-1和MMP-9mRNA表达。
图4是大鼠肾脏组织中HO-1和MMP-9蛋白表达。
A.正常组；B.模型组；C.本发明药物组。
具体实施方式
为了使本领域普通技术人员更好的理解本发明药物的治疗效果和机制，以下结合实施例建立高糖饮食大鼠模型来详细说明。
实验例1本发明药物的表征
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm):7.36(1H,t,J＝8.0Hz),7.20(2H,d,J＝8.0Hz),4.64(2H,s),3.72(3H,s),3.24(3H,s),2.20-2.13(1H,m),1.04-1.00(2H,m),0.76-0.72(2H,m)。
实验例2本发明药物治疗心血管损伤的效果
动物模型建立和和分组
清洁级雄性SD大鼠60只，经适应性喂养2周后随即分为正常组、模型组以及本发明药物组，每组20只，模型组和本发明药物组给予高脂高糖饮食4周后一次性注射STZ(链脲佐菌素)40mg/kg造模，然后继续给予高脂高糖饮食2周，尾静脉取血测定血糖，当血糖连续3d大于16.8mmol/L时判定为造模成功，造模成功后给予相应给药，其中本发明药物组给予实施例1药物10mg/kg·d-1，正常组以及模型组给予1mL/kg大鼠体重生理盐水灌胃，分别于治疗4周和8周后处死各半大鼠。
大鼠处死方法
处死大鼠时采用10％的乌拉坦0.4mg/kg体重腹腔注射麻醉，麻醉后立即绑定行下腔静脉取血，取出心脏组织，血液低温离心机4000r/min离心，取出血清分装于1.5mL离心管中置于-80℃冰箱保存备用。心脏组织取出后采用4℃的0.9％生理盐水冲洗，冲洗后除去血液，切去心尖处置于4％中性多聚甲醛固定保存备用，其余置于-80℃冰箱保存备用。
生化指标检测
大鼠血糖测定采用强生血糖仪；其余生化指标检测采用贝克曼LX-2000全自动分化分析仪。
免疫组化方法
将心脏组织平衡10min后采用预冷的丙酮冲洗，后采用中性PBS缓冲液冲洗3次，冲洗完成后采用双氧水浸泡10min并洗涤3次，后添加一抗孵育16h，之后PBS缓冲液冲洗3次后添加二抗，室温孵育后洗涤，最后DAB显色，苏木素复染，酒精梯度脱水，二甲苯透明，中性树脂封片即成，图像的收集采用光学照相显微镜。
mRNA的检测
对2型糖尿病大鼠心肌组织中血红素加氧酶1(HO-1)和基质金属蛋白酶-9(MMP-9)表达的影响采用半定量RCR检测mRNA。从低温冰箱中取出心脏组织，称取30mg用总RNA试剂盒提取总RNA，提取后采用RNA定量仪定量，定量后立即扩增，扩增反应的条件为：94℃预变性2min，94℃变性30s，48.6℃退火30s,72℃延伸2min,共36个循环；最后再72℃延伸5min，最后将扩增后的产物进行琼脂糖凝胶电泳，最后凝胶成像仪采集图像，图像收集后采用Image J计算荧光强度值，以β-actin为对照，具体引物序列见下表。
蛋白检测
蛋白检测采用Western Blot法，取100mg心脏组织用电子匀浆机磨碎，磨碎后低温高速匀浆机离心，离心后提取上清液行SDS聚丙烯凝胶酰胺电泳，电泳时每组各取样本60μg，电泳完成后半干转移法转移至PVDF膜，用脱脂牛奶封闭PVDF膜2h，之后取出漂洗后加入一抗，洗涤3次后加入2抗，最后洗涤3次后曝光洗片，Image J计算各条带的灰度值，以β-actin为对照，每组实验重复3次。
统计学处理
数据统计和比较采用SPSS 20.0统计学软件，计量资料以均数±标准差表示，组间差异用两样本均数的t检验进行比较，以P<0.05判定为差异具有统计学意义，以P<0.01判定为差异显著。
各组大鼠的一般状况
造模成功后有12只大鼠死亡，造模成功后可见糖尿病大鼠有明显的毛发凌乱发黄、多食、多饮同时伴有一定的体质量减轻和血糖水平升高，而正常对照组毛色光滑整齐，吃喝均正常，本发明药物给药4周后，除血糖有一定降低外，毛色也逐渐变光滑，治疗8周后进一步改善。
大鼠血糖和心脏生化指标的变化
由下表可见，模型组血糖、CK、CK-MB、LDH以及HBDH明显高于正常对照组(P<0.05)，治疗4周后上述所有指标均明显下降(P<0.05)，治疗8周后进一步降低(P<0.05)。
注：与模型组相比，*P<0.05；与正常对照组相比，#P<0.05。
大鼠心肌HO-1和MMP-9的表达水平
免疫组化可见3个组在心脏组织病理学上并没有明显改善，此外与空白对照组相比，模型组HO-1的表达明显降低，治疗4周后其表达明显增加，治疗8周后进一步增加；此外与正常组相比，模型组大鼠MMP-9的表达明显升高，本发明药物治疗后，MMP-9表达明显降低，结果见图1和图2
大鼠心脏组织中HO-1和MMP-9mRNA表达
与正常对照组相比，模型组HO-1mRNA表达明显降低(P<0.05)，治疗4周后明显增加(P<0.05),治疗8周后进一步增加；与正常组相比，模型组大鼠MMP-9mRNA的表达明显升高(P<0.05)，治疗4周后明显增加(P<0.05)，治疗8周后进一步增加，结果见图3和下表。
注：与模型组相比，*P＜0.05。
大鼠肾脏组织中HO-1和MMP-9蛋白表达
与正常对照组相比，模型组HO-1蛋白表达明显降低(P<0.05)，治疗4周后明显增加(P<0.05)，治疗8周后进一步增加；空白对照组相比，模型组大鼠MMP-9蛋白的表达明显升高(P<0.05)，治疗4周后有一定提高，但没有统计学意义，治疗8周后则明显低于模型组(P<0.05)，详见图4和下表。
注：与模型组相比，*P＜0.05。

Claims (9)

1.一种治疗心血管损伤的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物包含具有下式结构的化合物：
2.根据权利要求1所述的治疗心血管损伤的药物组合物，其特征在于，R1、R2所示基团上的取代基可以表示羟基、氧代、卤代、硫代、硝基、氨基、氰基、甲酰基、烷基、卤代烷基、全卤代烷基、烷氧基。
3.根据权利要求2所述的治疗心血管损伤的药物组合物，其特征在于，R1所示基团上的取代基表示OMe。
4.根据权利要求3所述的治疗心血管损伤的药物组合物，其特征在于，R2所示基团上的取代基表示Me。
5.根据权利要求4所述的治疗心血管损伤的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物可以制成种药学上可接受的盐如Li、Na、Ca、Mg、胍及其衍生物、氨丁三醇、二乙醇胺、胆碱、铵、取代的铵盐或铝盐。
6.化合物在制备治疗心血管损伤的药物中的用途，其特征在于，所述化合物具有下列结构：
7.根据权利要求6所述的用途，其特征在于，R1、R2所示基团上的取代基可以表示羟基、氧代、卤代、硫代、硝基、氨基、氰基、甲酰基、烷基、卤代烷基、全卤代烷基、烷氧基。
8.根据权利要求7所述的用途，其特征在于，R1所示基团上的取代基表示OMe。
9.根据权利要求8所述的用途，其特征在于，R2所示基团上的取代基表示Me。
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