CN107021990B - 高纯度塞拉菌素的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了一种改进的塞拉菌素制备工艺，该工艺为：(1)多拉菌素DL在威尔森催化剂的存在下，氢气还原，得到中间体SL1；(2)步骤(1)得到的中间体SL1使用甲醇进行重结晶纯化；(3)步骤(2)得到的中间体SL1经过硫酸脱糖，得到中间体SL2；(4)步骤(3)得到的中间体SL2经过二氧化锰氧化，得到中间体SL3；(5)步骤(4)得到的中间体SL3经过盐酸羟胺的肟化，得到塞拉菌素SL；(6)步骤(5)得到的粗品SL经过甲苯、丙酮、甲醇三次重结晶，得到纯化后的SL。

Description

高纯度塞拉菌素的制备方法
技术领域
本发明属于医药生产领域，涉及塞拉菌素的制备方法，特别涉及高纯度塞拉菌素的制备方法。
背景技术
阿维菌素类药物是由链霉菌发酵产生的一组大环内酯类药物，能够有效地防治农业害虫和多种害螨，特别是对常用农药具有抗药性的害螨和害虫具有优良的防治效果。对作物相对安全，又不会杀伤天敌，有利于生态平衡。同时，阿维菌素类药物对人和动物的寄生线虫和节肢动物类寄生虫具有强驱杀作用，且具有广谱、高效和低毒等优点，其在动物以及人类寄生虫的防治应用方面非常广泛。近二十年来，利用天然阿维菌素组分作为母体化合物进行结构修饰改造取得了良好的进展，伊维菌素(Ivermectin)、多拉菌素(Doramectin)、莫西菌素(Moxidectin)，埃普利诺菌素(Eprinomectin)和塞拉菌素(Selamectin)即为成功的例子，它们的驱虫活性和药物动力学特性较母体化合物都有了进一步的提高和改善。
塞拉菌素(也称为西拉菌素)由基因重组的阿维链霉菌(Streptanyces avemitilis)新菌株发酵而成，由美国辉瑞制药开发，通过对多拉菌素进行化学合成结构修饰而得到，1999年7月首次在英国上市，商品名为Revolution。其安全性有很大提高，口服、注射均有良好效果，是一种主要针对宠物猫狗的成年蚤、丝虫及疥癣的体内外杀虫剂。其化学名为25-环己基-25-去(1-甲丙基)-5-脱氧-22,23-二氢-5-(肟基)-阿维菌素B1单糖，分子量为769.96，为白色或淡黄色结晶性粉末。
中国专利94101917.9是美国辉瑞有限公司申请的塞拉菌素的化合物专利，该专利披露了塞拉菌素的结构式和制备方法。该制备方法为：由多拉菌素为起始原料，第一步氢化反应使用威尔金森催化剂，甲苯作溶剂制备式(II)化合物，第二步脱糖反应使用硫酸在异丙醇中进行。第三步氧化反应是在活性二氧化锰存在下无水***中进行。第四步肟化反应使用盐酸羟胺在无水吡啶中完成。最后经硅胶柱色谱纯化和高压液相色谱纯化得塞拉菌素。总体来说，整条路线经过氢化、脱糖、氧化、肟化和硅胶柱纯化制备塞拉菌素。此工艺是塞拉菌素的基本专利工艺路线，国内较多厂商使用该路线，但该工艺总收率不高，且每一个中间体都需要硅胶色谱分离，最后得到的塞拉菌素粗品还需要经过硅胶柱色谱纯化和高压液相色谱纯化，整个工艺非常不利于工业化生产。
中国专利98808106.7是美国辉瑞有限公司申请的改进型的塞拉菌素制备方法专利，整条路线经过了氢化、氧化、脱糖、肟化，其中脱糖和肟化是一步完成的，虽然该路线相对较短，但所得终产物塞拉菌素的纯化使用的甲苯或甲醇，这两种溶剂对某几个杂质没有去除作用，所得的精制塞拉菌素纯度仍然不够高。且整条路线收率也相对较低，只有约30％～35％。
中国专利201210102405.7公开了塞拉菌素的合成新工艺，如下：
但通过该工艺得到的塞拉菌素粗产物纯度较低，从65.2％-81.2％不等，最后一步仍需反相C18硅胶制备纯度较高的塞拉菌素，不利用工业化生产。
兽药注册技术要求国际协调会(VICH)GL 10中的报告、鉴定和界定限分别为0.10％、0.20％和0.50％根据目前现有专利水平所制得塞拉菌素多个未知杂质超过鉴定限(0.20％)，而我们在对比辉瑞公司的原研制剂时，发现这些较难纯化去的杂质中有两种或两种以上均不是已知杂质，因此在仿药工艺开发时，如何制得高纯度高收率的塞拉菌素将显得尤其关键。
发明内容
本发明提供了一种改进的塞拉菌素制备工艺，该工艺的路线如下：
本发明具体工艺如下：
(1)多拉菌素DL在威尔森催化剂的存在下，氢气还原，得到中间体SL1；
(2)步骤(1)得到的中间体SL1使用甲醇进行重结晶纯化；
(3)步骤(2)得到的中间体SL1经过硫酸脱糖，得到中间体SL2；
(4)步骤(3)得到的中间体SL2经过二氧化锰氧化，得到中间体SL3；
(5)步骤(4)得到的中间体SL3经过盐酸羟胺的肟化，得到塞拉菌素SL；
(6)步骤(5)得到的粗品SL经过甲苯、丙酮、甲醇三次重结晶，得到纯化后的SL。
其中，步骤(2)中，SL1与甲醇的重量比为1:1～1:3，优选1:2；步骤(6)中，SL与甲苯的重量比为1:2～1:3，优选1:2.5；步骤(6)中，经过甲苯结晶的SL与丙酮的重量比为1:1～1:3，优选1:2；步骤(6)中，经过丙酮结晶的SL与甲醇的重量比为1:1～1:3，优选1:2。
优选的，本发明的工艺如下：
(1)多拉菌素DL在威尔森催化剂的存在下，氢气还原，得到中间体SL1；
(2)步骤(1)得到的中间体SL1使用甲醇进行重结晶纯化，SL1与甲醇的重量比为1:2；
(3)步骤(2)得到的中间体SL1经过硫酸脱糖，得到中间体SL2；
(4)步骤(3)得到的中间体SL2经过二氧化锰氧化，得到中间体SL3；
(5)步骤(4)得到的中间体SL3经过盐酸羟胺的肟化，得到塞拉菌素SL；
(6)步骤(5)得到的粗品SL使用甲苯结晶，SL与甲苯的重量比为1:2.5；经过甲苯结晶的SL再使用丙酮结晶，SL与丙酮的重量比为1:2；经过丙酮结晶的SL最后使用甲醇结晶，SL与甲醇的重量比为1:2。
更具体的，步骤(2)的结晶纯化方法为：SL1粗品中加入甲醇，溶解后，搅拌析出固体，自然冷却降温至室温，再降温至15-17℃，搅拌，离心，干燥，得到纯化后的SL1。
更具体的，步骤(6)的结晶纯化方法为：步骤(5)得到的粗品SL中加入甲苯，升温至45-50℃，溶解，自然冷却降温至室温，再降温至0-5℃，搅拌，抽滤，烘干。
加入丙酮，升温至40-45℃，加入上一步的产物，固体全部溶解后，析出固体，保温40-45℃搅拌，自然冷却降温至10-15℃搅拌，抽滤，丙酮淋洗，抽滤，烘干。
加入甲醇，升温至40-45℃，加入上一步的产物，产物溶清后，析出固体，保温40-45℃搅拌，自然冷却降温至10-15℃，抽滤，甲醇淋洗，抽滤，烘干。
通过前期的摸索试验，本发明技术人员发现：
(1)采用本发明路线，在制备过程中，中间体SL1不使用甲醇精制，粗品直接投放接下来的反应，得到粗品SL，SL经过甲苯、甲醇两次结晶后，纯度为92％，即使使用甲醇-甲苯体系再次结晶，纯度提升较小，只有93.4％，使用该方法重复结晶基本没有纯化效果，总收率却大幅下降至38％。
(2)采用本发明路线，在制备过程中，中间体SL1使用甲醇精制，精品直接投放接下来的反应，得到粗品SL，SL经过甲苯、甲醇两次结晶后，纯度为96％，即使使用甲醇-甲苯体系再次结晶，纯度提升较小，仍然只有97.2％，总收率却大幅下降至32.9％。
(3)采用98808106.7的路线和方法制备塞拉菌素，总收率为31.5％，纯度92.5％，收率和纯度均不高，即使本发明技术人员使用甲醇-甲苯体系再次结晶，纯度93.5％，收率下降至21.6％。
本发明工艺在制备过程中，中间体SL1还可以不使用甲醇精制，粗品直接投放接下来的反应，得到粗品SL，SL经过甲苯、丙酮、甲醇、丙酮四次结晶后，纯度可达99.4％，单杂的含量均小于0.2％。
本发明与现有技术相比，主要的技术贡献在于SL经过甲苯、丙酮、甲醇三次结晶或经过甲苯、丙酮、甲醇、丙酮四次结晶，所带来的有益效果在于：所得到的塞拉菌素终产品的纯度很高，大于99.4％，且所有单杂的含量均小于0.2％。更优的技术方案为SL1使用甲醇结晶纯化后，精品SL1投放接下来的反应，得到粗品SL，SL经过甲苯、丙酮、甲醇三次结晶，通过这样的技术方案，不仅使得塞拉菌素的纯度大于99.5％，还能保证较高的总收率，约为44.6％。
附图说明
图1：实施例6得到的塞拉菌素最终纯品HPLC图。
图2：实施例7得到的塞拉菌素最终纯品HPLC图。
图3：实施例8得到的塞拉菌素最终纯品HPLC图。
图4：实施例9得到的塞拉菌素最终纯品HPLC图。
图5：实施例10得到的塞拉菌素最终纯品HPLC图。
具体实施例
下面结合具体的实施例对发明内容作进一步的解释和说明，但是，它们并不构成对本发明范围的限制或限定。
实施例1 SL1粗品的制备
300L氢化釜加入40kg DL，184kg丙酮，抽真空N2置换3次，停搅拌，加入威尔金森催化剂，N2置换3次，H2置换3次。开搅拌，35-40℃，氢气压力0.3-0.4Mpa，反应3-4小时，HPLC监控，DL原料峰面积<1.0％，停止反应，N2置换。外浴40-50℃水泵减压浓缩蒸干得到粗品40.5kg，纯度88.8％。
实施例2 SL1的精制
向40.5kg粗品中加入甲醇81kg，很快溶解，约搅拌5分钟析出固体.自然冷却降温至室温，再降温至15-17℃搅拌10-12小时，离心湿品39kg，真空烘箱水浴40℃烘4h，得到SL1结晶固体36kg，纯度96.6％。
实施例3 SL2的制备
1000L不锈钢反应釜加入实施例2得到的36kg SL1和250kg异丙醇，搅拌下浑浊状态，温度为20.2℃.缓慢滴加13.1kg浓硫酸，约滴加20分钟结束，氮气破真空后氮气保护下保温22-24℃搅拌约0.5h，体系溶清搅拌2小时HPLC监控，SL1<6％，停止反应，将反应液倒入1000kg冰水中，加入500kg二氯甲烷萃取，水层再用250kg二氯甲烷萃取，合并有机层，用5％碳酸氢钠洗涤一次，再每次用5％食盐水洗涤三次。有机相加35kg无水硫酸钠干燥1h，抽滤固体用60kg二氯甲烷淋洗，浓缩干产品为36kg，纯度83.5％。
实施例4 SL3的制备
N2保护，1000L不锈钢反应釜加入570kg二氯甲烷、实施例3得到的36kgSL2粗品搅拌下加入72kg电解二氧化锰，二氧化锰用二氯甲烷润湿后加，氮气保护室温(20-25℃)搅拌1.5-2.5小时，HPLC监控，SL2<1.0％，停止反应，垫硅藻土，抽滤，二氯甲烷淋洗滤饼，合并滤液，外浴45-50℃水泵浓缩干得到粗品36kg，纯度84.5％。
实施例5 SL粗品的制备
N2保护，1000L不锈钢釜加入实施例4得到的SL3和330kg异丙醇，搅拌溶解。保温10-15℃，真空抽入21.5kg盐酸羟胺溶解于60kg蒸馏水的溶液，用时1-2小时，完毕氮气破真空后氮气保护，保温25-30℃搅拌反应3-5小时，HPLC监控，SL3<1.0％，停止反应，将反应液抽入1000kg冰水中，加入500kg二氯甲烷萃取，水层再用250kg二氯甲烷萃取，合并有机层，用200kg 5％碳酸氢钠洗涤一次，再用200kg5％食盐水洗涤一次。外浴45-50℃用水泵浓缩干粗品36kg，纯度81.7％。
实施例6 SL的精制
向实施例5得到的36kg粗品中加入90kg甲苯，升温至45-50℃，溶解，自然冷却降温至室温(25-30℃)，再降温至0-5℃搅拌12-15小时，抽滤湿品45.8kg，真空烘箱水浴40-43℃烘12h出料26.7kg，纯度92％。
200L不锈钢釜加入53.4kg丙酮，升温至40-45℃，一次性加入上一步的产物26.7kg，固体全部溶解后很快析出固体，保温40-45℃搅拌5-6小时，自然冷却降温至10-15℃搅拌5h抽滤，用3L冷的丙酮淋洗，抽滤湿品23kg，车间真空烘箱常温拉12h出料20kg，纯度97.3％。
200L不锈钢釜加入40kg甲醇，升温至40-45℃，一次性加入上一步的产物20kg，产物很快溶清约30分钟后缓慢析出固体，保温40-45℃搅拌5-6小时，自然冷却降温至10-15℃，抽滤，少量冷的甲醇淋洗，抽滤湿品17.6kg，烘干15.3kg，纯度99.5％。
实施例1到实施例6的总收率为44.6％，终产品纯度大于99.5％。
对实施例6得到的塞拉菌素最终纯品进行分析：塞拉菌素纯度为99.518％，总杂＜0.5％，所有单杂均＜0.2％。
实施例7
SL1制备：
500mL氢化釜加入40g DL，184g丙酮，抽真空N2置换3次，停搅拌，加入威尔金森催化剂，N2置换3次，H2置换3次。开搅拌，35-40℃，氢气压力0.3-0.4Mpa，反应3-4小时，HPLC监控，DL原料峰面积<1.0％，停止反应，N2置换。外浴40-50℃水泵减压浓缩蒸干得到粗品40g，纯度88.5％。
SL2制备：
1000mL反应瓶加入上一步得到的40g粗品SL1和320g异丙醇，搅拌下浑浊状态，温度为20.2℃.缓慢滴加13.1g浓硫酸，约滴加20分钟结束，氮气保护下保温22-24℃搅拌约0.5h体系溶清搅拌2小时HPLC监控，SL1<6％，停止反应，将反应液倒入1000g冰水中，加入500g二氯甲烷萃取，水层再用250g二氯甲烷萃取，合并有机层，用5％碳酸氢钠洗涤一次，再用5％食盐水洗涤。有机相加35g无水硫酸钠干燥1h，抽滤母液浓缩干41g，纯度78.2％。
SL3制备：
N2保护，1000mL不锈钢反应釜加入570g二氯甲烷、上一步得到的41g SL2粗品搅拌下加入72g电解二氧化锰，二氧化锰用二氯甲烷润湿后加，氮气保护室温(20-25℃)搅拌1.5-2.5小时，HPLC监控，SL2<1.0％，停止反应，垫硅藻土，抽滤，二氯甲烷淋洗滤饼，合并滤液，外浴45-50℃水泵浓缩干得到出品42g，纯度79％。
SL粗品制备：
N2保护，1000mL不锈钢釜加入上步浓缩干的42gSL3和330g异丙醇，搅拌溶解。保温10-15℃，真空抽入21.5g盐酸羟胺溶解于60g蒸馏水的溶液，用时1-2小时，氮气保护，保温25-30℃搅拌反应3-5小时，HPLC监控，SL3<1.0％，停止反应，将反应液抽入1000g冰水中，加入500g二氯甲烷萃取，水层再用250g二氯甲烷萃取，合并有机层，用200g5％碳酸氢钠洗涤一次，再用200g5％食盐水洗涤一次。外浴45-50℃用水泵浓缩干粗品42.5g。纯度77.2％。
SL粗品甲苯甲醇结晶：
向上述浓缩干的21.5g粗品中加入60g甲苯，升温至45-50℃，溶解，自然冷却降温至室温(25-30℃)，再降温至0-5℃搅拌12-15小时，抽滤湿品26g，真空烘箱水浴40-43℃烘12h出料12g。纯度88％。
100mL玻璃瓶加入20g甲醇，升温至40-45℃，一次性加入上一步的产物12g，固体全部溶解后搅拌30分钟析出固体，保温40-45℃搅拌5-6小时，自然冷却降温至10-15℃搅拌5h抽滤，用20ml冷的甲醇淋洗，抽滤湿品11g，真空烘箱常温拉12h出料8.4g，纯度92％，总收率49.1％。
50mL玻璃瓶加入15g甲醇，升温至40-45℃，一次性加入上一步的产物8.4g，保温40-45℃搅拌5-6小时，自然冷却降温至10-15℃搅拌5h抽滤，用20ml冷的甲醇淋洗，抽滤湿品11g，真空烘箱常温拉12h出料7.2g，纯度93％。
50mL玻璃瓶加入20g甲苯一次性加入上一步的产物7.2g，升温至45-50℃，搅拌6h自然冷却降温至室温(25-30℃)，再降温至0-5℃搅拌12-15小时，抽滤湿品26g，真空烘箱水浴40-43℃烘12h出料6.5g，总收率38％，纯度93.4％。
对实施例7得到的塞拉菌素最终纯品进行分析：塞拉菌素纯度为93.465％，总杂＞6.5％，8个单杂＞0.2％。
实施例8
将实施例7得到的20gSL粗品中加入60g甲苯，升温至45-50℃，溶解，自然冷却降温至室温(25-30℃)，再降温至0-5℃搅拌12-15小时，抽滤湿品25g，真空烘箱水浴40-43℃烘12h出料11.8g，纯度87.7％。
100mL玻璃瓶加入20g丙酮，升温至40-45℃，一次性加入上一步得到的产物11.8g，固体全部溶解后很快析出固体，保温40-45℃搅拌5-6小时，自然冷却降温至10-15℃搅拌5h抽滤，用20ml冷的甲醇淋洗，抽滤湿品12g，真空烘箱常温拉12h出料8g。纯度92.4％
50mL玻璃瓶加入16g甲醇，升温至40-45℃，一次性加入上一步得到的产物8g，固体全部溶解后搅30分钟析出固体，保温40-45℃搅拌5-6小时，自然冷却降温至10-15℃搅拌5h抽滤，用15ml冷的甲醇淋洗，抽滤湿品10g，真空烘箱常温拉12h出料6.5g。纯度96.8％
50mL玻璃瓶加入10g丙酮，升温至40-45℃，一次性加入上一步得到的产物6.5g，固体全部溶解后很快析出固体，保温40-45℃搅拌5-6小时，自然冷却降温至10-15℃搅拌5h抽滤，用20ml冷的甲醇淋洗，抽滤湿品8g，真空烘箱常温拉12h出料5.5g，纯度99.4％，收率32％。
对实施例8得到的塞拉菌素最终纯品进行分析：塞拉菌素纯度为99.424％，单杂均＜0.2％。
实施例9
将上述实施例5浓缩干的SL粗品36g加入100g甲苯，升温至45-50℃，溶解，自然冷却降温至室温(25-30℃)，再降温至0-5℃搅拌12-15小时，抽滤湿品44g，真空烘箱水浴40-43℃烘12h出料26g，纯度92.4％。
200mL玻璃瓶加入40g甲醇，升温至40-45℃，一次性加入上一步得到的产物26g，固体全部溶解后搅拌30分钟析出固体，保温40-45℃搅拌5-6小时，自然冷却降温至10-15℃搅拌5h抽滤，用10ml冷的甲醇淋洗，抽滤湿品20g，真空烘箱常温拉12h出料17g，纯度96％。
100mL玻璃瓶加入32g甲醇，升温至40-45℃，一次性加入上一步得到的产物18g，保温40-45℃搅拌5-6小时，自然冷却降温至10-15℃搅拌5h抽滤，用10ml冷的甲醇淋洗，抽滤湿品20g，真空烘箱常温拉12h出料14g，纯度96.8％
100mL玻璃瓶加入上一步得到的产物14g，加入40g甲苯，升温至45-50℃搅拌6h，自然冷却降温至室温(25-30℃)，再降温至0-5℃搅拌12-15小时，抽滤湿品21g，真空烘箱水浴40-43℃烘12h出料11.3g总收率32.9％，纯度97.2％。
对实施例9得到的塞拉菌素最终纯品进行分析：塞拉菌素纯度为97.206％，3个单杂＞0.2％。
实施例10
按照中国发明专利98808106.7的路线和方法，制备塞拉菌素。
SL1制备
3000mL氢化釜加入300g DL，1500ml丙酮搅拌溶清后停搅拌，加入威尔金森催化剂5.7g，N2置换3次。开搅拌室温下，氢气压力0.3-0.4Mpa，反应7-9小时，HPLC监控，DL原料峰面积<1.0％，停止反应，N2置换。过滤不容物母液外浴40-50℃水泵减压浓缩蒸干加入乙腈洗涤真空50摄氏度干燥得产品240g，纯度88.3％。
SL制备
2000ml反应瓶加入上述SL1 150g，丙酮1200ml搅拌溶清后加入活化的二氧化锰362.2g室温下搅拌1-2h，HPLC监控反应结束后垫硅藻土抽滤，固体丙酮淋洗后收集母液，将母液蒸馏至小体系时加入异丙醇继续蒸馏至温度升至80℃，通过继续蒸馏或加入异丙醇使体积达到500ml并加入5ml水，自然降温至室温析出固体并搅拌过夜抽滤得到产品50℃烘干106g纯度87％。
2000ml反应瓶室温加入上述SL2 90g，异丙醇720ml，水90ml搅拌下加入盐酸羟胺28.02g，体系升温至40-45℃逐渐溶清，保温搅拌17h HPLC监控反应结束，体系倒入冷的750ml水中加入600ml二氯甲烷萃取，水层300ml二氯甲烷反萃一次,有机相碳酸氢钠水洗一次，氯化钠水洗一次，有机相蒸馏至小体积时加入甲苯直至温度升至110℃，随后经过蒸馏或添加甲苯的方式使体积为720ml，降至室温搅拌过夜抽滤得到产品50℃烘干52.3g纯度91％。
500mL玻璃瓶加入100g甲醇，升温至40-45℃，一次性加入SL粗品(甲苯结晶)52.3g，固体全部溶解后搅拌30分钟析出固体，保温40-45℃搅拌5-6小时，自然冷却降温至10-15℃搅拌5h抽滤，用10ml冷的甲醇淋洗，抽滤湿品50g，真空烘箱常温拉12h出料43g。总收率31.5％，纯度92.5％，以上数据跟98808106.7吻合。
再次使用甲醇-甲苯体系结晶
500mL玻璃瓶加入90g甲醇，升温至40-45℃，一次性加入上一步得到的甲醇结晶后的产物43g，保温40-45℃搅拌5-6小时，自然冷却降温至10-15℃搅拌5h抽滤，用10ml冷的甲醇淋洗，抽滤湿品44g，真空烘箱常温拉12h出料36g，纯度93.2％
200mL玻璃瓶加入上一步得到的产物37g，加入80g甲苯，升温至45-50℃搅拌6h，自然冷却降温至室温(25-30℃)，再降温至0-5℃搅拌12-15小时，抽滤湿品21g，真空烘箱水浴40-43℃烘12h出料29.5g总收率21.6％，纯度93.5％。
对实施例10得到的塞拉菌素最终纯品进行分析：塞拉菌素纯度为93.534％，总杂＞6.4％，9个单杂＞0.2％。

Claims (6)

1.一种塞拉菌素的制备工艺：
(1)多拉菌素DL在威尔森催化剂的存在下，氢气还原，得到中间体SL1；
(2)步骤(1)得到的中间体SL1使用甲醇进行重结晶纯化；
(3)步骤(2)得到的中间体SL1经过硫酸脱糖，得到中间体SL2；
(4)步骤(3)得到的中间体SL2经过二氧化锰氧化，得到中间体SL3；
(5)步骤(4)得到的中间体SL3经过盐酸羟胺的肟化，得到塞拉菌素SL；
(6)步骤(5)得到的粗品SL经过甲苯、丙酮、甲醇三次重结晶，得到纯化后的SL；
其中，步骤(6)的结晶纯化方法为：步骤(5)得到的粗品SL中加入甲苯，升温至45-50℃，溶解，自然冷却降温至室温，再降温至0-5℃，搅拌，抽滤，烘干；
加入丙酮，升温至40-45℃，加入上一步的产物，固体全部溶解后，析出固体，保温40-45℃搅拌，自然冷却降温至10-15℃搅拌，抽滤，丙酮淋洗，抽滤，烘干；
加入甲醇，升温至40-45℃，加入上一步的产物，产物溶清后，析出固体，保温40-45℃搅拌，自然冷却降温至10-15℃，抽滤，甲醇淋洗，抽滤，烘干；
步骤(6)中，SL与甲苯的重量比为1:2～1:3，经过甲苯结晶的SL与丙酮的重量比为1:1～1:3，经过丙酮结晶的SL与甲醇的重量比为1:1～1:3。
2.如权利要求1所述的制备工艺，步骤(2)中SL1与甲醇的重量比为1:1～1:3。
3.如权利要求2所述的制备工艺，SL1与甲醇的重量比为1:2。
4.如权利要求1-3任一所述的制备工艺，步骤(2)的结晶纯化方法为：SL1粗品中加入甲醇，溶解后，搅拌析出固体，自然冷却降温至室温，再降温至15-17℃，搅拌，离心，干燥，得到纯化后的SL1。
5.如权利要求1所述的制备工艺，步骤(6)中，SL与甲苯的重量比为1:2.5，经过甲苯结晶的SL与丙酮的重量比为1:2，经过丙酮结晶的SL与甲醇的重量比为1:2。
6.如权利要求1-5任一所述的制备工艺，其为：
(1)多拉菌素DL在威尔森催化剂的存在下，氢气还原，得到中间体SL1；
(2)步骤(1)得到的中间体SL1使用甲醇进行重结晶纯化：SL1粗品中加入甲醇，溶解后，搅拌析出固体，自然冷却降温至室温，再降温至15-17℃，搅拌，离心，干燥，得到纯化后的SL1，SL1与甲醇的重量比为1:2；
(3)步骤(2)得到的中间体SL1经过硫酸脱糖，得到中间体SL2；
(4)步骤(3)得到的中间体SL2经过二氧化锰氧化，得到中间体SL3；
(5)步骤(4)得到的中间体SL3经过盐酸羟胺的肟化，得到塞拉菌素SL；
(6)步骤(5)得到的粗品SL经过甲苯、丙酮、甲醇三次重结晶：粗品SL中加入甲苯，升温至45-50℃，溶解，自然冷却降温至室温，再降温至0-5℃，搅拌，抽滤，烘干；
加入丙酮，升温至40-45℃，加入上一步的产物，固体全部溶解后，析出固体，保温40-45℃搅拌，自然冷却降温至10-15℃搅拌，抽滤，丙酮淋洗，抽滤，烘干；
加入甲醇，升温至40-45℃，加入上一步的产物，产物溶清后，析出固体，保温40-45℃搅拌，自然冷却降温至10-15℃，抽滤，甲醇淋洗，抽滤，烘干，得到纯化后的SL，其中SL与甲苯的重量比为1:2.5，经过甲苯结晶的SL与丙酮的重量比为1:2，经过丙酮结晶的SL与甲醇的重量比为1:2。
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