CN106999479A - 可用作sumo活化酶抑制剂的杂芳基化合物 - Google Patents

可用作sumo活化酶抑制剂的杂芳基化合物 Download PDF

Info

Publication number
CN106999479A
CN106999479A CN201580044952.6A CN201580044952A CN106999479A CN 106999479 A CN106999479 A CN 106999479A CN 201580044952 A CN201580044952 A CN 201580044952A CN 106999479 A CN106999479 A CN 106999479A
Authority
CN
China
Prior art keywords
amino
pyrimidine
base
methyl
sulfamic acid
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
CN201580044952.6A
Other languages
English (en)
Other versions
CN106999479B (zh
Inventor
M·O·达菲
D·英格兰德
S·弗里兹
胡志根
S·P·朗格斯通
C·麦金太尔
H·水谷
小野宏司
徐鹤
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Takeda Pharmaceutical Co Ltd
Original Assignee
Millennium Pharmaceuticals Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Millennium Pharmaceuticals Inc filed Critical Millennium Pharmaceuticals Inc
Publication of CN106999479A publication Critical patent/CN106999479A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN106999479B publication Critical patent/CN106999479B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/34—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having five-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom, e.g. isosorbide
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/443—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with oxygen as a ring hetero atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4436—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a heterocyclic ring having sulfur as a ring hetero atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/04—Ortho-condensed systems
    • C07D491/044—Ortho-condensed systems with only one oxygen atom as ring hetero atom in the oxygen-containing ring
    • C07D491/052—Ortho-condensed systems with only one oxygen atom as ring hetero atom in the oxygen-containing ring the oxygen-containing ring being six-membered
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D493/00—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system
    • C07D493/02—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D493/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D495/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D498/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D498/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
    • C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D513/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic System
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
    • C07F9/535—Organo-phosphoranes
    • C07F9/5352—Phosphoranes containing the structure P=C-
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic System
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
    • C07F9/54—Quaternary phosphonium compounds
    • C07F9/5442—Aromatic phosphonium compounds (P-C aromatic linkage)
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic System
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/655—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having oxygen atoms, with or without sulfur, selenium, or tellurium atoms, as the only ring hetero atoms
    • C07F9/6552—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having oxygen atoms, with or without sulfur, selenium, or tellurium atoms, as the only ring hetero atoms the oxygen atom being part of a six-membered ring
    • C07F9/65522—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having oxygen atoms, with or without sulfur, selenium, or tellurium atoms, as the only ring hetero atoms the oxygen atom being part of a six-membered ring condensed with carbocyclic rings or carbocyclic ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic System
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/6558—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing at least two different or differently substituted hetero rings neither condensed among themselves nor condensed with a common carbocyclic ring or ring system
    • C07F9/65586—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing at least two different or differently substituted hetero rings neither condensed among themselves nor condensed with a common carbocyclic ring or ring system at least one of the hetero rings does not contain nitrogen as ring hetero atom

Abstract

公开了作为式(I)化合物的化学实体；或其药学上可接受的盐；其中Y、Ra、Ra'、Rb、Rc、X1、X2、X3、Rd、Z1和Z2具有本文中所述的值，且在加星号的位置描绘的立体化学构型指示绝对立体化学。根据本公开的化学实体可用作Sumo活化酶(SAE)抑制剂。还提供了包含本公开化合物的药物组合物和使用所述组合物治疗增生性、炎性、心血管和神经退化性疾病或病症的方法。

Description

可用作SUMO活化酶抑制剂的杂芳基化合物
引言
本申请要求2014年7月1日提交的美国临时专利申请No.62/019,756和2015年6月28日提交的美国临时专利申请No.62/185,678的权益，这些临时专利申请均全文以引用的方式并入。
小泛素样修饰物(SUMO)为泛素样蛋白(Ubl)家族的成员，其以类似于Ub结合的方式共价结合到细胞蛋白(Kerscher,O.,Felberbaum,R.和Hochstrasser,M.2006.Modification of proteins by ubiquitin and ubiquitin-like proteins.AnnuRev Cell Dev Biol.22:159-80)。哺乳动物细胞表达三种主要同种型：SUMO1、SUMO2和SUMO3。SUMO2与SUMO3共享约95％的氨基酸序列同源性，但与SUMO1具有约45％的序列同源性(Kamitani,T.,Kito,K.,Nguyen,H.P.,Fukuda-Kamitani,T.和Yeh,E.T.1998.Characterization of a second member of the sentrin family ofubiquitin-like proteins.J Biol Chem.273(18):11349-53)。SUMO蛋白可结合到蛋白的单一赖氨酸残基(单苏素化)或结合到已结合于形成SUMO链的蛋白的第二SUMO蛋白(多苏素化)。仅SUMO2/3可形成此类链，因为它们具有内部共同SUMO修饰位点(Tatham,M.H.,Jaffray,E.,Vaughan,O.A.,Desterro,J.M.,Botting,C.H.,Naismith,J.H.,Hay,R.T.2001.Polymeric chains of SUMO-2 and SUMO-3 are conjugated to proteinsubstrates by SAE1/SAE2 and Ubc9.J Biol Chem.276(38):35368-74)。另一同种型SUMO4在肾、***和脾细胞中被发现，但不清楚SUMO4是否可结合到细胞蛋白。
SUMO1、SUMO2和SUMO3通过SUMO活化酶(SAE)以ATP依赖性方式活化。SAE是由SAE1(SUMO活化酶亚基1)和SAE2(UBA2)组成的异二聚体。与其他E1活化酶类似，SAE使用ATP将SUMO的C端甘氨酸残基腺苷酸化。在第二步中，在SUMO的C端甘氨酸与SAE2中的半胱氨酸残基之间形成硫酯中间体。随后，SUMO从E1转移至SUMO结合酶(E2)UBC9的半胱氨酸残基。与含有许多E2酶的Ub通路不同，Ubc9是目前唯一已知的用于SUMO的结合酶且与SUMO1、SUMO2和SUMO3蛋白一起起作用。接着SUMO蛋白直接地或连同E3连接酶一起，通过与靶蛋白上的赖氨酸侧链的ε氨基形成异肽键而结合到靶蛋白。已鉴定出若干SUMO E3连接酶，包括PIAS(活化的信号转导及转录激活蛋白的蛋白抑制剂)蛋白和Ran结合蛋白2(RanBP2)，以及多梳蛋白2(Pc2)(Johnson,E.S.和Gupta,A.A.2001.An E3-like factor that promotes SUMOconjugation to the yeast septins.Cell.106(6):735-44；Pichler,A.,Gast,A.,Seeler,J.S.,Dejean,A.；Melchior,F.2002.The nucleoporin RanBP2 has SUMO1 E3ligase activity.Cell.108(1):109-20；Kagey,M.H.,Melhuish,T.A.和Wotton,D.2003.The polycomb protein Pc2 is a SUMO E3.Cell.113(1):127-37)。一旦连接到细胞靶标，SUMO就调节基质蛋白的功能、亚细胞定位、复合物形成和/或稳定性(Müller,S.,Hoege,C.,Pyrowolakis,G.和Jentsch,S.2001.SUMO,ubiquitin's mysteriouscousin.Nat Rev Mol Cell Biol.2(3):202-10)。SUMO-结合通过称为SENP的去苏素化酶的作用为可逆的(Hay,R.T.2007.SUMO-specific proteases:a twist in the tail.TrendsCell Biol.17(8):370-6)且接着SUMO蛋白可参与额外的结合循环。
SAE引发的SUMO结合在调控不同的细胞过程中起主要作用，包括细胞周期的调控、转录调控、细胞蛋白靶向、基因组完整性维持、染色体分离和蛋白稳定性(Hay,R.T.2005.SUMO:a history of modification.Mol Cell.18(1):1-12；Gill,G.2004.SUMOand ubiquitin in the nucleus:different functions,similar mechanisms？GenesDev.18(17):2046-59)。例如，SUMO结合通过将RanGAP1靶向核微孔复合物而引起RanGAP1的亚细胞定位发生变化(Mahajan,R.,Delphin,C.,Guan,T.,Gerace,L.和Melchior,F.1997.Asmall ubiquitin-related polypeptide involved in targeting RanGAP1 to nuclearpore complex protein RanBP2.Cell.88(1):97-1070)。苏素化抵消泛素化且随后阻断IκB的降解，从而负调控NF-κB活化(Desterro,J.M.,Rodriguez,M.S.,Hay,R.T.1998.SUMO-1modification of IkappaBalpha inhibits NF-kappaB activation.Mol Cell.2(2):233-9)。据报导，苏素化在转录中起重要作用，表现出抑制与刺激两种作用。许多被调节的转录节点在癌症中起重要作用。例如，苏素化刺激诸如p53和HSF2的转录因子的转录活性(Rodriguez,M.S.,Desterro,J.M.,Lain,S.,Midgley,C.A.,Lane,D.P.和Hay,R.T.1999.SUMO-1 modification activates the transcriptional response ofp53.EMBO J.18(22):6455-61；Goodson,M.L.,Hong,Y.,Rogers,R.,Matunis,M.J.,Park-Sarge,O.K.,Sarge,K.D.2001.Sumo-1 modification regulates the DNA bindingactivity of heat shock transcription factor 2,a promyelocytic leukemianuclear body associated transcription factor.J Biol Chem.276(21):18513-8)。相比之下，SUMO结合抑制诸如LEF(Sachdev,S.,Bruhn,L.,Sieber,H.,Pichler,A.,Melchior,F.,Grosschedl,R.2001.PIASy,a nuclear matrix-associated SUMO E3 ligase,represses LEF1 activity by sequestration into nuclear bodies.Genes Dev.15(23):3088-103)和c-Myb(Bies,J.,Markus,J.和Wolff,L.2002.Covalent attachment ofthe SUMO-1 protein to the negative regulatory domain of the c-Mybtranscription factor modifies its stability and transactivation capacity.JBiol Chem.277(11):8999-9009)的转录因子的转录活性。因此，SUMO结合控制对于癌细胞存活而言重要的基因表达和生长控制通路。
已在多种癌症类型中注意到SAE通路组分的表达改变：(Moschos,S.J.,Jukic,D.M.,Athanassiou,C.,Bhargava,R.,Dacic,S.,Wang,X.,Kuan,S.F.,Fayewicz,S.L.,Galambos,C.,Acquafondata,M.,Dhir,R.和Becker,D.2010.Expression analysis ofUbc9,the single small ubiquitin-like modifier(SUMO)E2 conjugating enzyme,innormal and malignant tissues.Hum Pathol.41(9):1286-980)；包括多发性骨髓瘤(Driscoll,J.J.,Pelluru,D.,Lefkimmiatis,K.,Fulciniti,M.,Prabhala,R.H.,Greipp,P.R.,Barlogie,B.,Tai,Y.T.,Anderson,K.C.,Shaughnessy,J.D.Jr.,Annunziata,C.M.和Munshi,N.C.2010.The sumoylation pathway is dysregulated in multiple myelomaand is associated with adverse patient outcome.Blood.115(14):2827-34)；和乳腺癌(Chen,S.F.,Gong,C.,Luo,M.,Yao,H.R.,Zeng,Y.J.和Su,F.X.2011.Ubc9expressionpredicts chemoresistance in breast cancer.Chin J Cancer.30(9):638-44)。此外，临床前研究表明Myc驱动的癌症可尤其对SAE抑制敏感(Kessler,J.D.,Kahle,K.T.,Sun,T.,Meerbrey,K.L.,Schlabach,M.R.,Schmitt,E.M.,Skinner,S.O.,Xu,Q.,Li,M.Z.,Hartman,Z.C.,Rao,M.,Yu,P.,Dominguez-Vidana,R.,Liang,A.C.,Solimini,N.L.,Bernardi,R.J.,Yu,B.,Hsu,T.,Golding,I.,Luo,J.,Osborne,C.K.,Creighton,C.J.,Hilsenbeck,S.G.,Schiff,R.,Shaw,C.A.,Elledge,S.J.和Westbrook,T.F.2012.A SUMOylation-dependenttranscriptional subprogram is required for Myc-driventumorigenesis.Science.335(6066):348-53；Hoellein,A.,Fallahi,M.,Schoeffmann,S.,Steidle,S.,Schaub,F.X.,Rudelius,M.,Laitinen,I.,Nilsson,L.,Goga,A.,Peschel,C.,Nilsson,J.A.,Cleveland,J.L.和Keller,U.2014.Myc-induced SUMOylation is atherapeutic vulnerability for B-cell lymphoma.Blood.124(13):2081-90)。因为SUMO结合调控有助于肿瘤细胞生长和存活的基本细胞功能，所以靶向SAE可代表一种治疗诸如癌症的增生性病症的方法。
SAE抑制剂也可适用于***学外的其他疾病和病状。例如，SUMO调节在神经退化性疾病中起重要作用的蛋白(Steffan,J.S.,Agrawal,N.,Pallos,J.,Rockabrand,E.,Trotman,L.C.,Slepko,N.,Illes,K.,Lukacsovich,T.,Zhu,Y.Z.,Cattaneo,E.,Pandolfi,P.P.,Thompson,L.M.,Marsh,J.L.2004.SUMO modification of Huntington andHuntington's disease pathology.Science.304(5667):100-4)；Dorval,V.和Fraser,P.E.2006.Small ubiquitin-like modifier(SUMO)modification of natively unfoldedproteins tau and alpha-synuclein.J Biol Chem.281(15):9919-24；Ballatore,C.,Lee,V.M.和Trojanowski,J.Q.2007.Tau-mediated neurodegeneration in Alzheimer'sdisease and related disorders.Nat Rev Neurosci.8(9):663-72)。另据报导，苏素化在病原性病毒感染、炎症和心肌功能中起重要作用(Lee,H.R.,Kim,D.J.,Lee,J.M.,Choi,C.Y.,Ahn,B.Y.,Hayward,G.S.和Ahn,J.H.2004.Ability of the human cytomegalovirusIE1protein to modulate sumoylation of PML correlates with its functionalactivities in transcriptional regulation and infectivity in culturedfibroblast cells.J Virol.78(12):6527-42；Liu,B.和Shuai,K.2009.Summon SUMO towrestle with inflammation.Mol Cell.35(6):731-2；Wang,J.和Schwartz,R.J.2010.Sumoylation and regulation of cardiac gene expression.Circ Res.107(1):19-29)。
因此，提供尤其用于治疗增生性、炎性、心血管和神经退化性病症的具有优良治疗特性的新SAE抑制剂将是有益的。
本申请提供作为SAE抑制剂并因此可用于治疗增生性、炎性、心血管和神经退化性病症的化学实体。本公开的化学实体由式(I)表示：
或其药学上可接受的盐；
其中：
在加星号的位置描绘的立体化学构型指示绝对立体化学；
Y为-O-、-CH2-或-N(H)-；
Ra为氢、氟、-NH2或羟基；
Ra'为氢或氟，前提条件是当Ra为-NH2或羟基时，Ra'为氢；
Rb为氢，或连同其连接的氧一起形成前药；
Rc为氢或C1-4烷基；
Rd为氢、卤素、-CF3或C1-4烷基；
X1为C(H)、C(F)或N；
X2为S或O；
X3为C(Rx3)或N；
Rx3为氢、甲基或卤素；
Z1为氢、卤素、氰基、Rz3、-S-Rz3、-S(O)-Rz3或-S(O)2-Rz3；
Rz3为任选取代的苯基、任选取代的5至7元环脂族基、任选取代的5至7元杂环基或任选取代的C1-4脂族基；
其中若Z2为氢或甲基，则Z1不为氢、卤素、甲基或氰基；且
(a)Z2为环系，其具有的任选取代的含1-2个杂原子的5至7元杂环基或任选取代的5至7元环脂族基稠合到以下部分：
(i)任选取代的5元杂芳基或任选取代的6元芳基或杂芳基以形成双环基团；或
(ii)任选取代的9元杂芳基或任选取代的10元芳基或杂芳基以形成三环基团；
或
(b)Z2为L-Re，其中L为-L1-、-V1-L2-或-L1-V1-L2-；
L1为C1-3亚烷基链，其中1或2个饱和碳原子任选地经(Rf)(Rf')取代且其中任选地存在一个或两个不饱和度；
各Rf独立地为氢；羟基；-N(Rh)(Rh')；任选地经羟基、-OCH3或环丙基取代的C1-4脂族基；任选地经羟基、-OCH3或环丙基取代的-O-C1-4脂族基；或连同Rf'及其连接的碳原子一起形成＝CH2，或3至6元碳环或包含选自N(其可经质子化或C1-4烷基化)、O或S的杂原子的4至6元杂环，该杂原子任选地紧邻该杂环的季碳；
各Rf'独立地为氢；任选地经羟基、-OCH3或环丙基取代的C1-4脂族基；任选地经羟基、-OCH3或环丙基取代的-O-C1-4脂族基；或连同Rf及其连接的碳原子一起形成＝CH2，或3至6元碳环或包含选自N(其可经质子化或C1-4烷基化)、O或S的杂原子的4至6元杂环，该杂原子任选地紧邻该杂环的季碳；其中若Rf为羟基，则Rf'不为任选地经羟基、-OCH3或环丙基取代的-O-C1-4脂族基；
Rh和Rh'各自独立地为氢或C1-4烷基；
V1为-S-、-O-、-S(O)-、-S(O)2-、-C(O)-或-N(Rg)-；
L2为C0-2亚烷基链，其中一个饱和碳原子任选地经(Rf)(Rf')取代；
Rg为氢或C1-4烷基；且
(i)Re为氢、羟基、卤素、-CF3或任选取代的C1-4脂族基，
前提条件是若Rf和Rf'存在且形成环，则Re不为氢；
或(ii)Re为选自任选取代的6元芳基、任选取代的5至6元杂芳基、任选取代的3至7元环脂族基或任选取代的4至7元杂环基的环，其任选地稠合到第二任选取代的6元芳基、任选取代的5至6元杂芳基、任选取代的3至7元环脂族基或任选取代的4至7元杂环基；
或
Z2为氢。
附图说明
图1为化合物I-257b形式1的XRPD图谱。
图2为化合物I-263a形式1的XRPD图谱。
图3为化合物I-256b形式1的XRPD图谱。
图4显示I-263a形式1的差示扫描量热法(DSC)热谱图。
图5显示I-263a形式1的热重量分析(TGA)热谱图。
图6显示I-263a形式1的拉曼图谱(raman pattern)，包括在500cm-1至3000cm-1区域中的数据。
图7显示I-263a形式1的拉曼图谱，包括在200cm-1至1600cm-1区域中的数据。
图8显示I-257b形式1的差示扫描量热法(DSC)热谱图。
图9显示I-257b形式1的热重量分析(TGA)热谱图。
图10显示I-257b形式1的拉曼图谱，包括在500cm-1至3000cm-1区域中的数据。
图11显示I-257b形式1的拉曼图谱，包括在200cm-1至1600cm-1区域中的数据。
图12显示I-256b形式1的差示扫描量热法(DSC)热谱图。
图13显示I-256b形式1的热重量分析(TGA)热谱图。
图14为化合物I-263a形式2的XRPD图谱。
图15为化合物I-263a形式3的XRPD图谱。
图16显示I-263a形式3的热重量分析(TGA)热谱图。
图17显示I-263a形式3的差示扫描量热法(DSC)热谱图。
具体实施方式
本公开的化学实体包括以上针对式(I)概述的那些化学实体且通过本文所公开的类别、亚类和物质进一步说明。将认识到，本文中针对每一变量所述的优选子集也可用于任一结构子集。如本文所用，除非另外指明，否则以下定义应适用。
如本文所述，本公开的化学实体可任选地经一个或多个取代基取代，诸如上文大体公开，或如通过本文所公开的特定类别、亚类和物质所举例说明。将认识到，短语“任选取代”可与短语“经取代或未取代”互换使用。一般来讲，术语“经取代”无论前面是否有术语“任选地”，均表示指定部分的氢自由基经指定取代基的自由基置换，前提条件是取代产生稳定的或化学上可行的化学实体。术语“可取代”当用于提及指定原子时表示氢自由基连接至该原子，该氢自由基可经适合取代基的自由基置换。除非另外指明，否则“任选取代”的基团可在该基团的各可取代位置具有取代基，且当任何给定结构中的一个以上位置可经一个以上选自指定基团的取代基取代时，每个位置的取代基可以相同或不同。本公开预想的取代基的组合为例如导致形成稳定或化学上可行的化学实体的那些取代基组合。
稳定的化学实体或化学上可行的化学实体为其中化学结构在不存在水分或其他化学反应条件下保持在约-80℃至约+40℃的温度下至少一周时基本上不改变的化学实体，或保持完整性足够长的时间而可用于治疗性或预防性施用给患者的化学实体。
如本文所用的短语“一个或多个取代基”是指等于一个至基于可用键合位点的数目而可能的最大取代基数目的取代基数目，前提条件是符合上述稳定性和化学可行性的条件。
如本文所用，术语“独立地选择”表示在单一化学实体中可针对给定变量的多种情况而选择相同或不同的值。
如本文所用，“具有0-3个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的3-7元饱和、部分不饱和或芳族单环，或具有0-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的8-10元部分不饱和或芳族双环环系”包括环脂族、杂环、芳基和杂芳基环。
如本文所用，术语“芳族”包括如下文和本文中概述的芳基和杂芳基。
如本文所用，术语“脂族”或“脂族基团”表示任选取代的直链或支链C1-12烃或环状C1-12烃，其完全饱和或含有一个或多个不饱和单元，但其不为芳族的(在本文中也称为“碳环”、“环脂族”、“环烷基”或“环烯基”)。例如，适合的脂族基包括任选取代的直链、支链或环状烷基、烯基、炔基及其杂合形式，诸如(环烷基)烷基、(环烯基)烷基或(环烷基)烯基。除非另外说明，否则在各种实施方案中，脂族基团具有1-12个、1-10个、1-8个、1-6个、1-5个、1-4个、1-3个或1-2个碳原子。
单独或作为更大部分的一部分使用的术语“烷基”是指任选取代的具有1-12个、1-10个、1-8个、1-6个、1-5个、1-4个、1-3个或1-2个碳原子的直链或支链饱和烃基。
单独或作为更大部分的一部分使用的术语“烯基”是指任选取代的具有至少一个双键且具有2-12个、2-10个、2-8个、2-6个、2-5个、2-4个或2-3个碳原子的直链或支链烃基。
单独或作为更大部分的一部分使用的术语“炔基”是指任选取代的具有至少一个三键且具有2-12个、2-10个、2-8个、2-6个、2-5个、2-4个或2-3个碳原子的直链或支链烃基。
单独或作为更大部分的一部分使用的术语“环脂族”、“碳环”、“碳环基”是指任选取代的具有3至约14个环碳原子的饱和或部分不饱和环状脂族环系。在一些实施方案中，环脂族基团为任选取代的具有3-8个或3-6个环碳原子的单环烃。环脂族基团包括但不限于任选取代的环丙基、环丁基、环戊基、环戊烯基、环己基、环己烯基、环庚基、环庚烯基、环辛基、环辛烯基或环辛二烯基。术语“环脂族”、“碳环”、“碳环基”也包括任选取代的具有6-12个、6-10个或6-8个环碳原子的桥连或稠合的双环，其中双环环系中的任何单个环均具有3-8个环碳原子。
术语“环烷基”是指任选取代的具有约3个至约10个环碳原子的饱和环系。示例性单环环烷基环包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基和环庚基。
术语“环烯基”是指任选取代的含有至少一个碳-碳双键且具有约3个至约10个碳原子的非芳族单环或多环环系。示例性单环环烯基环包括环戊烯基、环己烯基和环庚烯基。
术语“卤代脂族基”、“卤烷基”、“卤烯基”和“卤烷氧基”是指视具体情况经一个或多个卤素原子取代的脂族基、烷基、烯基或烷氧基。如本文所用，术语“卤素”或“卤”表示F、Cl、Br或I。术语“氟代脂族基”是指其中卤素为氟的卤代脂族基，包括全氟代脂族基。氟代脂族基的例子包括但不限于氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、2-氟乙基、2,2,2-三氟乙基、1,1,2-三氟乙基、1,2,2-三氟乙基和五氟乙基。
术语“杂原子”是指氧、硫、氮、磷或硅中的一者或多者(包括氮、硫、磷或硅的任何氧化形式；任何碱性氮的季铵化形式；或杂环的可取代氮，例如N(如在3,4-二氢-2H-吡咯基中)、NH(如在吡咯烷基中)或NR+(如在N取代的吡咯烷基中))。
单独或作为更大部分的一部分例如“芳烷基”、“芳烷氧基”或“芳氧基烷基”使用的术语“芳基”和“芳”是指任选取代的包含1至3个芳环的C6-14芳族烃部分。在至少一个实施方案中，芳基为C6-10芳基。芳基包括但不限于任选取代的苯基、萘基或蒽基。如本文所用，术语“芳基”和“芳”也包括其中芳环稠合到一个或多个环脂族环以形成任选取代的环状结构诸如四氢萘基、茚基或茚满基环的基团。术语“芳基”可与术语“芳基基团”、“芳环”和“芳族环”互换地使用。
“芳烷基”或“芳基烷基”包含与烷基共价连接的芳基，其中任一者均独立地任选取代。在至少一个实施方案中，芳烷基为C6-10芳基C1-6烷基，包括但不限于苄基、苯乙基和萘甲基。
单独或作为较大部分例如“杂芳烷基”或“杂芳烷氧基”的一部分使用的术语“杂芳基”和“杂芳-”是指具有5至14个环原子，诸如5、6、9或10个环原子；具有在环状阵列中共享的6、10或14个π电子且除碳原子以外还具有一至五个杂原子的基团。杂芳基可为单环、双环、三环或多环的，例如单环、双环或三环，诸如单环或双环。在“杂芳”实体的情况下，术语“杂原子”是指氮、氧或硫且包括氮或硫的任何氧化形式和碱性氮的任何季铵化形式。例如，杂芳基的氮原子可为碱性氮原子且也可任选地氧化成对应N-氧化物。当杂芳基经羟基取代时，其也包括其对应的互变异构体。如本文所用，术语“杂芳基”和“杂芳”也包括其中杂芳环稠合到一个或多个芳基、环脂族或杂环脂族环的基团。杂芳基的非限制性例子包括噻吩基、呋喃基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、***基、四唑基、噁唑基、异噁唑基、噁二唑基、噻唑基、异噻唑基、噻二唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、中氮茚基(indolizinyl)、嘌呤基、萘啶基、蝶啶基、吲哚基、异吲哚基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、二苯并呋喃基、吲唑基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、喹啉基、异喹啉基、噌啉基、酞嗪基、喹唑啉基、喹喏啉基、4H-喹嗪基、咔唑基、吖啶基、吩嗪基、吩噻嗪基、吩噁嗪基、四氢喹啉基、四氢异喹啉基和吡啶并[2,3-b]-1,4-噁嗪-3(4H)-酮。术语“杂芳基”可与术语“杂芳环”、“杂芳基基团”或“杂芳族基”互换使用，所述术语中的任一者包括任选取代的环。术语“杂芳烷基”是指经杂芳基取代的烷基，其中烷基和杂芳基部分独立地任选取代。
如本文所用，术语“杂环”、“杂环基”和“杂环自由基”可互换使用且指稳定的3至8元单环或7-10元双环杂环部分，其为饱和或部分不饱和的，且除碳原子以外还具有一个或多个，例如一个至四个如上所定义的杂原子。当关于杂环的环原子使用时，术语“氮”包括经取代的氮。例如，在具有0-3个选自氧、硫或氮的杂原子的饱和或部分不饱和环中，氮可为N(如在3,4-二氢-2H-吡咯基中)、NH(如在吡咯烷基中)或NR+(如在N取代的吡咯烷基中)。
杂环可在产生稳定结构的任何杂原子或碳原子处连接至其侧基，且任何环原子可任选取代。此类饱和或部分不饱和杂环自由基的例子包括但不限于四氢呋喃基、四氢噻吩基、哌啶基、十氢喹啉基、噁唑烷基、哌嗪基、二噁烷基、二氧戊环基、二氮杂环基(diazepinyl)、氧氮杂环基(oxazepinyl)、硫氮杂环基(thiazepinyl)、吗啉基和噻吗啉基。杂环基可为单环、双环、三环或多环的，例如单环、双环或三环，且诸如单环或双环。术语“杂环基烷基”是指经杂环基取代的烷基，其中烷基和杂环基部分独立地任选取代。另外，杂环也包括其中杂环稠合到一个或多个芳环的基团。
如本文所用，术语“部分不饱和”是指在环原子之间包括至少一个双键或三键的环部分。术语“部分不饱和”旨在涵盖具有多个不饱和位点的环，但无意包括如本文所定义的芳族(例如芳基或杂芳基)部分。
术语“亚烷基”是指二价烷基。“亚烷基链”为聚亚甲基，即-(CH2)n-，其中n为正整数，诸如1至6、1至5、1至4、1至3、1至2或2至3。任选取代的亚烷基链为其中一个或多个亚甲基氢原子任选地被取代基置换的聚亚甲基。适合的取代基包括下文针对经取代的脂族基所描述的取代基且也包括本文的说明书中所述的取代基。将认识到，亚烷基的两个取代基可一起形成环系。在某些实施方案中，两个取代基可一起形成3-7元环。取代基可在相同或不同原子上。
亚烷基链也可任选地间杂有官能团。当内部亚甲基单元间杂有官能团时，亚烷基链“间杂有”官能团。适合的“间杂官能团”的例子描述于本文的说明书和权利要求中，且在亚烷基链中的碳之间包括双键和/或三键。
出于清晰的目的，本文所述的所有二价基团，包括例如上述亚烷基链连接基，旨在从左至右阅读，对应地从左至右阅读其中出现变量的式或结构。
芳基(包括芳烷基、芳烷氧基、芳氧基烷基等)或杂芳基(包括杂芳烷基和杂芳烷氧基等)可含有一个或多个取代基并因此可“任选取代。”除如上文和本文中所定义的取代基外，芳基或杂芳基的不饱和碳原子上的适合取代基也包括且一般选自-卤基、-NO2、-CN、-R+、-C(R+)＝C(R+)2、-C≡C-R+、-OR+、-SRο、-S(O)Rο、-SO2Rο、-SO3R+、-SO2N(R+)2、-N(R+)2、-NR+C(O)R+、-NR+C(S)R+、-NR+C(O)N(R+)2、-NR+C(S)N(R+)2、-N(R+)C(＝NR+)-N(R+)2、-N(R+)C(＝NR+)-Rο、-NR+CO2R+、-NR+SO2Rο、-NR+SO2N(R+)2、-O-C(O)R+、-O-CO2R+、-OC(O)N(R+)2、-C(O)R+、-C(S)Rο、-CO2R+、-C(O)-C(O)R+、-C(O)N(R+)2、-C(S)N(R+)2、-C(O)N(R+)-OR+、-C(O)N(R+)C(＝NR+)-N(R+)2、-N(R+)C(＝NR+)-N(R+)-C(O)R+、-C(＝NR+)-N(R+)2、-C(＝NR+)-OR+、-N(R+)-N(R+)2、-C(＝NR+)-N(R+)-OR+、-C(Rο)＝N-OR+、-P(O)(R+)2、-P(O)(OR+)2、-O-P(O)-OR+和-P(O)(NR+)-N(R+)2，其中R+独立地为氢或任选取代的脂族基、芳基、杂芳基、环脂族基或杂环基，或两个独立出现的R+连同其***原子一起形成任选取代的5-7元芳基、杂芳基、环脂族基或杂环基。各Rο独立地为任选取代的脂族基、芳基、杂芳基、环脂族基或杂环基。
脂族基或杂脂族基或非芳族碳环或杂环可含有一个或多个取代基并因此可“任选取代”。除非上文和本文中另外定义，否则脂族基或杂脂族基或非芳族碳环或杂环的饱和碳上的适合取代基选自上文针对芳基或杂芳基的不饱和碳所列出的那些取代基且另外包括以下这些：＝O、＝S、＝C(R*)2、＝N-N(R*)2、＝N-OR*、＝N-NHC(O)R*、＝N-NHCO2Rο、＝N-NHSO2Rο或＝N-R*，其中Rο如上文所定义且各R*独立地选自氢或任选取代的C1-6脂族基。
除如上文和本文所定义的取代基外，非芳族杂环的氮上的任选的取代基也包括且一般选自-R+、-N(R+)2、-C(O)R+、-C(O)OR+、-C(O)C(O)R+、-C(O)CH2C(O)R+、-S(O)2R+、-S(O)2N(R+)2、-C(S)N(R+)2、-C(＝NH)-N(R+)2或-N(R+)S(O)2R+；其中各R+如上文所定义。杂芳基或非芳族杂环的环氮原子也可氧化形成对应的N-羟基或N-氧化物化学实体。具有氧化环氮原子的此类杂芳基的非限制性例子为N-氧吡啶基(N-oxidopyridyl)。
如上文所详述，在一些实施方案中，两个独立出现的R+(或在本文的说明书和权利要求中类似定义的任何其他变量)连同其***原子一起形成选自3-13元环脂族，具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的3-12元杂环基，6-10元芳基或具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-10元杂芳基的单环或双环。
当两个独立出现的R+(或在本文的说明书和权利要求中类似定义的任何其他变量)连同其***原子一起时所形成的示例性环包括但不限于以下这些：a)两个独立出现的R+(或在本文的说明书和权利要求中类似定义的任何其他变量)结合于同一原子且连同该原子一起形成环，例如N(R+)2，其中两个出现的R+连同该氮原子一起形成哌啶-1-基、哌嗪-1-基或吗啉-4-基；以及b)两个独立出现的R+(或在本文的说明书和权利要求中类似定义的任何其他变量)结合于不同原子且连同该两个原子一起形成环，例如其中苯基经两个出现的OR+取代此两个出现的R+连同其结合的氧原子一起形成稠合6元含氧环：将认识到，多种其他环(例如螺环和桥环)可在两个独立出现的R+(或在本文的说明书和权利要求中类似定义的任何其他变量)连同其***原子一起时而形成，且上文详述的例子无意为限制性的。
除非另有说明，否则在此所描绘的结构也意在包括该结构的所有异构(例如对映异构、非对映异构以及几何异构(或构象异构))形式；例如每个不对称中心的R和S构型、(Z)和(E)双键异构体以及(Z)和(E)构象异构体。因此，本公开的化学实体的单一立体化学异构体以及对映异构体、非对映异构体和几何异构体(或构象异构体)混合物均在本公开的范围内。除非另有说明，否则本文所公开的化学实体的所有互变异构形式均在本公开的范围内。另外，除非另有说明，否则本文中描绘的结构也意在包括不同之处仅在于存在一个或多个同位素富集原子的化学实体。例如，具有本公开结构的其中氢由氘或氚置换或碳由13C或14C富集的碳置换的化学实体在本公开的范围内。此类化学实体可用作非限制性例子，作为生物分析法中的分析工具或探针。
应了解，当所公开的化学实体具有至少一个手性中心时，本公开涵盖不含对应光学异构体的抑制剂的一种对映异构体、抑制剂的外消旋混合物和一种对映异构体相对于其对应光学异构体发生了富集的混合物。当相对于其光学异构体，混合物富含一种对映异构体时，混合物含有例如至少50％、75％、90％、95％、99％或99.5％的对映异构体过量。
本公开的对映异构体可通过本领域技术人员已知的方法拆分，例如通过形成非对映异构体盐，其可例如通过结晶而分离；形成非对映异构体衍生物或复合物，其可例如通过结晶、气液或液相色谱而分离；一种对映异构体与对映异构体特异性试剂的选择性反应，例如酶促酯化；或在手性环境中，例如，在例如具有结合的手性配体的二氧化硅的手性载体上，或在手性溶剂存在下的气液或液相色谱。在所需对映异构体通过上述分离程序之一转化为另一化学实体的情况下，需要另一步骤来释放所需的对映异构体形式。或者，特定对映异构体可通过以下方式来合成：使用光学活性试剂、底物、催化剂或溶剂进行不对称合成，或通过不对称转化将一种对映异构体转化成另一种对映异构体。
当所公开的化学实体具有至少两个手性中心时，本公开涵盖不含其他非对映异构体的非对映异构体、不含其他非对映异构体对的一对非对映异构体、非对映异构体的混合物、非对映异构体对的混合物、其中一种非对映异构体相对于其他非对映异构体富集的非对映异构体混合物以及其中一个非对映异构体对相对于其他非对映异构体对富集的非对映异构体对的混合物。当混合物中一种非对映异构体或非对映异构体对相对于其他非对映异构体或非对映异构体对富集时，混合物中化学实体的所描绘或所提及的非对映异构体或非对映异构体对相对于其他非对映异构体或非对映异构体对富集例如至少50％、75％、90％、95％、99％或99.5％摩尔过量。
非对映异构体对可通过本领域技术人员已知的方法，例如色谱法或结晶而分离，且每对内的各个对映异构体可如上所述进行分离。本文的实施例中提供用于色谱法分离制备本文所公开的化学实体中所用到的前体的非对映异构体对的特定程序。
为避免疑义，对于本文所述的化学实体，在化学实体为单一非对映异构体且已知手性中心的绝对构型的情况下，化学实体的名称反映各立体化学中心上分配的构型；例如化学实体I-43：氨基磺酸{(1R,2S,4R)-4-[(5-{[4-(3-氯苄基)-2-噻吩基]羰基}嘧啶-4-基)氨基]-2-羟基环戊基}甲酯。在化学实体为单一非对映异构体且已知一些手性中心的绝对构型，但一个手性中心的绝对构型未知的情况下，名称反映由“或”分开的两种可能性；例如化学实体I-1a：氨基磺酸[(1R,2R,3S,4R)-4-{[5-({4-[(1S)-1-(6-溴吡啶-2-基)-1-羟乙基]-2-噻吩基}羰基)嘧啶-4-基]氨基}-2,3-二羟基环戊基]甲酯或氨基磺酸[(1R,2R,3S,4R)-4-{[5-({4-[(1R)-1-(6-溴吡啶-2-基)-1-羟乙基]-2-噻吩}羰基)嘧啶-4-基]氨基}-2,3-二羟基环戊基]甲酯。在化学实体为两种或更多种非对映异构体的混合物的情况下，名称通过在构成混合物的各个非对映异构体的名称之间使用“和”来反映两种或更多种可能性；例如化学实体I-1：氨基磺酸[(1R,2R,3S,4R)-4-{[5-({4-[(1S)-1-(6-溴吡啶-2-基)-1-羟乙基]-2-噻吩基}羰基)嘧啶-4-基]氨基}-2,3-二羟基环戊基]甲酯和氨基磺酸[(1R,2R,3S,4R)-4-{[5-({4-[(1R)-1-(6-溴吡啶-2-基)-1-羟乙基]-2-噻吩基}羰基)嘧啶-4-基]氨基}-2,3-二羟基环戊基]甲酯。
在一些实施方案中，式(I)的化学实体由式(I-a)表示：
或其药学上可接受的盐；
其中Ra、Ra'、Rb、X1、X2、X3、Rd、Z1和Z2具有本文中所述的值且在加星号的位置描绘的立体化学构型指示绝对立体化学。
在一些实施方案中，式(I)的化学实体由式(II)表示：
其中Ra、Ra'、Rb、X1、X2、X3、Z1和Z2具有本文中所述的值且在加星号的位置描绘的立体化学构型指示绝对立体化学。
在一些实施方案中，式(I)的化学实体由式(II-a)或(II-b)表示：
或其药学上可接受的盐；
其中Ra、Ra'、Rb、X2、X3、Z1和Z2具有本文中所述的值且在加星号的位置描绘的立体化学构型指示绝对立体化学。在一些实施方案中，式(I)的化学实体由式(II-a)表示，其中Ra、Ra'、Rb、X2、X3、Z1和Z2具有本文中所述的值且在加星号的位置描绘的立体化学构型指示绝对立体化学。在一些实施方案中，式(I)的化学实体由式(II-b)表示，其中Ra、Ra'、Rb、X2、X3、Z1和Z2具有本文中所述的值且在加星号的位置描绘的立体化学构型指示绝对立体化学。
在一些实施方案中，式(I)的化学实体由式(III-a)或(III-b)表示：
或其药学上可接受的盐；
其中Ra、Ra'、Rb、Z1和Z2具有本文中所述的值且在加星号的位置描绘的立体化学构型指示绝对立体化学。在一些实施方案中，式(I)的化学实体由式(III-a)表示，其中Ra、Ra'、Rb、Z1和Z2具有本文中所述的值且在加星号的位置描绘的立体化学构型指示绝对立体化学。在一些实施方案中，式(I)的化学实体由式(III-b)表示，其中Ra、Ra'、Rb、Z1和Z2具有本文中所述的值且在加星号的位置描绘的立体化学构型指示绝对立体化学。
在一些实施方案中，式(I)的化学实体由式(IV-a)或(IV-b)表示：
或其药学上可接受的盐；
其中Rb、Z1和Z2具有本文中所述的值且在加星号的位置描绘的立体化学构型指示绝对立体化学。在一些实施方案中，式(I)的化学实体由式(IV-a)表示，其中Rb、Z1和Z2具有本文中所述的值且在加星号的位置描绘的立体化学构型指示绝对立体化学。在一些实施方案中，式(I)的化学实体由式(IV-b)表示，其中Rb、Z1和Z2具有本文中所述的值且在加星号的位置描绘的立体化学构型指示绝对立体化学。
在一些实施方案中，式(I)的化学实体由式(V)表示：
或其药学上可接受的盐；
其中虚线指示单键或双键且Y、Ra、Ra'、Rb、Rc、X1、X2、X3、Rd、Z1、Rk、X4、X5、m和环A具有本文中所述的值且在加星号的位置描绘的立体化学构型指示绝对立体化学。
在一些实施方案中，式(I)的化学实体由式(V-a)或(V-b)表示：
或其药学上可接受的盐；
其中虚线指示单键或双键且Rb、Z1、Rk、X4、X5、m和环A具有本文中所述的值且在加星号的位置描绘的立体化学构型指示绝对立体化学。在一些实施方案中，式(I)的化学实体由式(V-a)表示，其中Rb、Z1、Rk、X4、X5、m和环A具有本文中所述的值且在加星号的位置描绘的立体化学构型指示绝对立体化学。在一些实施方案中，式(I)的化学实体由式(V-b)表示，其中Rb、Z1、Rk、X4、X5、m和环A具有本文中所述的值且在加星号的位置描绘的立体化学构型指示绝对立体化学。
在一些实施方案中，式(I)的化学实体由式(VI)表示：
或其药学上可接受的盐；
其中Y、Ra、Ra'、Rb、Rc、X1、X2、X3、Rd、Z1、Rk、X4、X5、m、X6、X6'、Rj和Rm具有本文中所述的值且在加星号的位置描绘的立体化学构型指示绝对立体化学。
在一些实施方案中，式(I)的化学实体由式(VI-a)或(VI-b)表示：
或其药学上可接受的盐；
其中Ra、Ra'、Rb、X1、Z1、Rk、X4、X5、m、X6、X6'、Rj和Rm具有本文中所述的值且在加星号的位置描绘的立体化学构型指示绝对立体化学。在一些实施方案中，式(I)的化学实体由式(VI-a)表示，其中Ra、Ra'、Rb、X1、Z1、Rk、X4、X5、m、X6、X6'、Rj和Rm具有本文中所述的值且在加星号的位置描绘的立体化学构型指示绝对立体化学。在一些实施方案中，式(I)的化学实体由式(VI-b)表示，其中Ra、Ra'、Rb、X1、Z1、Rk、X4、X5、m、X6、X6'、Rj和Rm具有本文中所述的值且在加星号的位置描绘的立体化学构型指示绝对立体化学。
在一些实施方案中，式(I)的化学实体由式(VII)表示：
其中Ra、Ra'、Rb、Rc、X1、Rd、Z1、X2、X3、L和Re具有本文中所述的值且在加星号的位置描绘的立体化学构型指示绝对立体化学。
在一些实施方案中，式(I)的化学实体由式(VII-a)或(VII-b)表示：
或其药学上可接受的盐；
其中Rb、Z1、L和Re具有本文中所述的值且在加星号的位置描绘的立体化学构型指示绝对立体化学。在一些实施方案中，式(I)的化学实体由式(VII-a)表示，其中Rb、Z1、L和Re具有本文中所述的值且在加星号的位置描绘的立体化学构型指示绝对立体化学。在一些实施方案中，式(I)的化学实体由式(VII-b)表示，其中Rb、Z1、L和Re具有本文中所述的值且在加星号的位置描绘的立体化学构型指示绝对立体化学。
在一些实施方案中，式(I)的化学实体由式(VIII)表示：
或其药学上可接受的盐；
其中Y、Ra、Ra'、Rb、Rc、X1、X2、X3、Rd、Z1、Rf、Rf'和Re具有本文中所述的值且在加星号的位置描绘的立体化学构型指示绝对立体化学。
在一些实施方案中，式(I)的化学实体由式(VIII-a)或(VIII-b)表示：
或其药学上可接受的盐；
其中Y、Ra、Ra'、Rb、X1、Rc、Rd、Z1、Rf、Rf'、E5、E6、Re6、Re7和Re8具有本文中所述的值且在加星号的位置描绘的立体化学构型指示绝对立体化学。在一些实施方案中，式(I)的化学实体由式(VIII-a)表示，其中Y、Ra、Ra'、Rb、X1、Rc、Rd、Z1、Rf、Rf'、E5、E6、Re6、Re7和Re8具有本文中所述的值且在加星号的位置描绘的立体化学构型指示绝对立体化学。在一些实施方案中，式(I)的化学实体由式(VIII-b)表示，其中Y、Ra、Ra'、Rb、X1、Rc、Rd、Z1、Rf、Rf'、E5、E6、Re6、Re7和Re8具有本文中所述的值且在加星号的位置描绘的立体化学构型指示绝对立体化学。
在一些实施方案中，式(I)的化学实体由式(IX)表示：
或其药学上可接受的盐；
其中Ra、Ra'、Rb、X2、X3、Z1、Rf、Rf'、Re5、E6、Re6、Re7和Re8具有本文中所述的值且在加星号的位置描绘的立体化学构型指示绝对立体化学。
在一些实施方案中，式(I)的化学实体由式(IX-a)或(IX-b)表示：
或其药学上可接受的盐；
其中Ra、Ra'、Rb、Z1、Rf、Rf'、Re5、E6、Re6、Re7和Re8具有本文中所述的值且在加星号的位置描绘的立体化学构型指示绝对立体化学。在一些实施方案中，式(I)的化学实体由式(IX-a)表示，其中Ra、Ra'、Rb、Z1、Rf、Rf'、Re5、E6、Re6、Re7和Re8具有本文中所述的值且在加星号的位置描绘的立体化学构型指示绝对立体化学。在一些实施方案中，式(I)的化学实体由式(IX-b)表示，其中Ra、Ra'、Rb、Z1、Rf、Rf'、Re5、E6、Re6、Re7和Re8具有本文中所述的值且在加星号的位置描绘的立体化学构型指示绝对立体化学。
以下值针对式(I)、(I-a)、(II)、(II-a)、(II-b)、(III-a)、(III-b)、(IV-a)、(IV-b)、(V)、(V-a)、(V-b)、(VI)、(VI-a)、(VI-b)、(VII)、(VII-a)、(VII-b)、(VIII)、(VIII-a)、(VIII-b)、(IX)、(IX-a)或(IX-b)中任一者描述。
在一些实施方案中，Y为-O-、-CH2-或-N(H)-。在一些实施方案中，Y为-O-。在一些实施方案中，Y为-CH2-。在一些实施方案中，Y为-N(H)-。
在一些实施方案中，Ra为氢、氟、-NH2或-OH。在一些实施方案中，Ra为氢、氟或-OH。在一些实施方案中，Ra为氢或-OH。在一些实施方案中，Ra为氢。在一些实施方案中，Ra为-OH。
在一些实施方案中，Ra'为氢或氟；前提条件是当Ra为-NH2或-OH时，Ra'为氢。在一些实施方案中，Ra'为氢。
在一些实施方案中，Ra为氢且Ra'为氢。在一些实施方案中，Ra为氟且Ra'为氟。在一些实施方案中，Ra为-NH2且Ra'为氢。在一些实施方案中，Ra为氢且Ra'为氟。在一些实施方案中，Ra为-OH且Ra'为氢。在一些实施方案中，Ra为氟或氢且Ra'为氟。
在一些实施方案中，Rc为氢或C1-4烷基。在一些实施方案中，Rc为氢或甲基。在一些实施方案中，Rc为氢。
在一些实施方案中，Rd为氢、卤素、-CF3或C1-4烷基。在一些实施方案中，Rd为氢、氟、氯或甲基。在一些实施方案中，Rd为氢。
在一些实施方案中，X1为C(H)、C(F)或N。在一些实施方案中，X1为C(H)或N。在一些实施方案中，X1为C(H)。在一些实施方案中，X1为N。
在一些实施方案中，X2为S或O。在一些实施方案中，X2为S。在一些实施方案中，X2为O。
在一些实施方案中，X3为C(Rx3)或N，其中Rx3具有本文中所述的值。在一些实施方案中，X3为C(Rx3)，其中Rx3具有本文中所述的值。在一些实施方案中，X3为N。在一些实施方案中，X3为C(H)。
在一些实施方案中，Rx3为氢、甲基或卤素。在一些实施方案中，Rx3为氢、甲基、氟或氯。在一些实施方案中，Rx3为氢或甲基。在一些实施方案中，Rx3为氢。
在一些实施方案中，Z1为氢、卤素、氰基、Rz3、-S-Rz3、-S(O)-Rz3或-S(O)2-Rz3，其中Rz3具有本文中所述的值，且其中若Z2为氢或甲基，则Z1不为氢、卤素、甲基或氰基。
在一些实施方案中，Z1为氢；卤素；氰基；任选地经一个或多个独立选择的卤素取代的苯基；任选地稠合到6元芳基的5至7元环脂族基或杂环基，其中该任选地稠合到6元芳基的5至7元环脂族基或杂环基任选地经一个或多个独立选择的卤素取代；C1-4氟代脂族基；或任选地经一个或多个羟基、C1-4烷氧基、任选地经一个或多个独立选择的卤素取代的苯基、5或6元环脂族基、5或6元杂环基或-N(Rz5)2取代的C1-4脂族基；其中各Rz5独立地具有本文中所述的值；且其中若Z2为氢或甲基，则Z1不为氢、卤素、甲基或氰基。在一些实施方案中，Z1为苯基、卤代苯基或任选地稠合到6元芳基的5至7元环脂族基或杂环基，其中该任选地稠合到6元芳基的5至7元环脂族基或杂环基任选地经一个或多个卤素取代。在一些实施方案中，Z1为(i)经一个或多个苯基、卤代苯基、5或6元环脂族基或杂环基取代，以及(ii)任选地经一个或多个羟基、-OC1-4脂族基、卤素、C1-4脂族基、乙酰基、-OCH3、-CH2OCH3、氰基、-N(Rz5)2、-CH2NH2、-CO2H或-CF3取代的C1-4脂族基，其中各Rz5独立地具有本文中所述的值。
在一些实施方案中，Z1为氢；卤素；氰基；或任选地经一个或多个羟基、C1-4烷氧基、-N(Rz5)2或任选地经一个或多个独立选择的卤素取代的苯基取代的C1-4脂族基，其中各Rz5独立地具有本文中所述的值；其中若Z2为氢或甲基，则Z1不为氢、卤素、甲基或氰基。在一些实施方案中，Z1为氢、氯或甲基，且Z2不为氢或甲基。在一些实施方案中，Z1为氢，且Z2不为氢或甲基。在一些实施方案中，Z1为氯，且Z2不为氢或甲基。在一些实施方案中，Z1为甲基，且Z2不为氢或甲基。
在一些实施方案中，Rz3为任选取代的苯基、任选取代的5至7元环脂族基、任选取代的5至7元杂环基或任选取代的C1-4脂族基。在一些实施方案中，Rz3为苯基、5至7元环脂族基、5至7元杂环基或C1-4脂族基，其中任一者任选地经n个出现的R2取代，其中n和R2具有本文中所述的值。在一些实施方案中，Rz3为苯基、5至7元环脂族基、5至7元杂环基或C1-4脂族基，其中任一者可经一个或多个独立选择的Rz4取代，其中各Rz4独立地具有本文中所述的值。在一些实施方案中，Rz3为苯基、5至7元环脂族基、5至7元杂环基或C1-4脂族基，其中任一者任选地经一至三个独立选择的Rz4取代，其中各Rz4独立地具有本文中所述的值。在一些实施方案中，Rz3为苯基、5至7元环脂族基、5至7元杂环基或C1-4脂族基，其中任一者可经一至两个独立选择的Rz4取代，其中各Rz4独立地具有本文中所述的值。在一些实施方案中，Rz3为苯基、5至7元环脂族基、5至7元杂环基或C1-4脂族基，其中任一者可经一个Rz4取代，其中Rz4具有本文中所述的值。在一些实施方案中，Rz3为苯基、5至7元环脂族基或C1-4脂族基，其中任一者可经一至三个Rz4取代，其中各Rz4独立地具有本文中所述的值。在一些实施方案中，Rz3为苯基、5至7元环脂族基或C1-4脂族基，其中任一者可经一个Rz4取代，其中Rz4具有本文中所述的值。
在一些实施方案中，Rz4在每次出现时独立地为羟基、卤素、氰基、C1-4脂族基、C1-4氟代脂族基、C1-4烷氧基、C1-4氟代烷氧基、-N(Rz5)2、-C(O)Rz6、-C(O)2Rz5、5或6元环脂族基或杂环基或任选地经一个或多个独立选择的卤素取代的苯基，其中各Rz5独立地具有本文中所述的值且Rz6具有本文中所述的值。在一些实施方案中，Rz4在每次出现时独立地为卤素、氰基、C1-4脂族基或C1-4氟代脂族基。在一些实施方案中，Rz4在每次出现时独立地为氯、溴、氟、碘、甲基、乙基、丙基、叔丁基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基、叔丁氧基、二氟甲基、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、三氟甲基硫代、二甲基氨基、二乙基氨基、乙炔、环丙基或苯基。在一些实施方案中，Rz4在每次出现时独立地为氯、溴、氟、碘、甲基、乙基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、乙炔、环丙基或苯基。在一些实施方案中，Rz4在每次出现时独立地为氯、溴、氟、甲基、乙基或三氟甲基。在一些实施方案中，Rz4在每次出现时独立地为氯、溴、碘或甲基。
在一些实施方案中，各Rz5独立地为氢或C1-4烷基。在一些实施方案中，各Rz5独立地为氢或甲基。在一些实施方案中，Rz5为氢。在一些实施方案中，Rz5为甲基。在一些实施方案中，各Rz5独立地为甲基或乙基。
在一些实施方案中，Rz6为C1-4烷基。在一些实施方案中，Rz6为甲基。在一些实施方案中，Rz6为甲基或乙基。
在一些实施方案中，(a)Z2为环系，其具有的任选取代的含1-2个杂原子的5至7元杂环基或任选取代的5至7元环脂族基稠合到以下部分：
(i)任选取代的5元杂芳基或任选取代的6元芳基或杂芳基以形成双环基团；或
(ii)任选取代的9元杂芳基或任选取代的10元芳基或杂芳基以形成三环基团；
或(b)Z2为L-Re，其中L和Re具有本文中所述的值；
或(c)Z2为氢。
在一些实施方案中，(a)Z2为环系，其具有的含1-2个杂原子的5至7元杂环基或5至7元环脂族基稠合到以下部分：
(i)5元杂芳基或6元芳基或杂芳基以形成双环基团；或
(ii)9元杂芳基或10元芳基或杂芳基以形成三环基团；
其中该环系任选地经n个出现的R2取代，其中n和R2具有本文中所述的值；
或
(b)Z2为L-Re，其中L为-L1-、-V1-L2-或-L1-V1-L2-；
Re为：
(i)氢、羟基、卤素、-CF3或任选地经一个或多个羟基、卤素或C1-4脂族基取代的C1-4脂族基，
前提条件是若Rf和Rf'存在且形成环，则Re不为氢；
或(ii)选自3至7元环脂族基或4至7元杂环基的环，其任选地稠合到第二6元芳基、5至6元杂芳基、3至7元环脂族基或4至7元杂环基，其中Re环任选地经n个出现的R2取代，其中n和R2具有本文中所述的值；
L1为C1-3亚烷基链，其中1或2个饱和碳原子任选地经(Rf)(Rf')取代且其中任选地存在一个或两个不饱和度；
V1为-S-、-O-、-S(O)-、-S(O)2-、-C(O)-或-N(Rg)-，其中Rg具有本文中所述的值；
L2为C0-2亚烷基链，其中一个饱和碳原子任选地经(Rf)(Rf')取代；
其中Rf和Rf'具有本文中所述的值。
在一些实施方案中，(a)Z2为环系，其具有的含1-2个杂原子的5至7元杂环基或5至7元环脂族基稠合到以下部分：
(i)5元杂芳基或6元芳基或杂芳基以形成双环基团；或
(ii)9元杂芳基或10元芳基或杂芳基以形成三环基团；
其中该环系任选地经1-3个独立出现的卤素、羟基、氰基、C1-4脂族基、C1-4氟代脂族基、C1-4烷氧基、C1-4氟代烷氧基、-S-C1-4脂族基、-S-C1-4氟代脂族基、-N(Rz7)2、-C(O)Rz8、-S(O)Rz8、-S(O)2Rz8、-C(O)2Rz7、-C(O)N(Rz7)2、-S(O)2N(Rz7)2、-OC(O)N(Rz7)2、-N(Rz7)C(O)Rz8、-N(Rz7)SO2Rz8、-N(Rz7)C(O)ORz8、T2-Rz9、5至6元杂芳基、6元芳基、3至6元环脂族基或4至6元杂环基取代；且该环系任选地在一个饱和碳处经氧基、螺环3至6元碳环或4至6元杂环取代；
Rz7在每次出现时独立地为氢或C1-4烷基；
Rz8在每次出现时独立地为C1-4烷基；
T2为C1-C2亚烷基链；且
Rz9为氰基、-NO2、-N(Rz7)2、-ORz7、-C(O)Rz8、-C(O)2Rz7或-C(O)N(Rz7)2；
或
(b)Z2为L-Re，其中：
(i)Re为氢、羟基、卤素、-CF3或任选地经一个或多个羟基、卤素或C1-4脂族基取代的C1-4脂族基，
前提条件是若Rf和Rf'存在且形成环，则Re不为氢；
或(ii)Re为选自6元芳基、5至6元杂芳基、3至7元环脂族基或4至7元杂环基的环，其任选地稠合到第二6元芳基、5至6元杂芳基、3至7元环脂族基或4至7元杂环基，Re任选地经1-3个独立出现的卤素、羟基、氰基、C1-4脂族基、C1-4氟代脂族基、C1-4烷氧基、C1-4氟代烷氧基、S-C1-4脂族基、S-C1-4氟代脂族基、-N(Rz7)2、-C(O)Rz8、-S(O)Rz8、-S(O)2Rz8、-C(O)2Rz7、-C(O)N(Rz7)2、-S(O)2N(Rz7)2、-OC(O)N(Rz7)2、-N(Rz7)C(O)Rz8、-N(Rz7)SO2Rz8、-N(Rz7)C(O)ORz8、T2-Rz9、5至6元杂芳基、6元芳基、3至6元环脂族基或4至6元杂环基取代；且其任选地在一个饱和碳处经氧基、螺环3至6元碳环或螺环4至6元杂环取代；
Rz7在每次出现时独立地为氢或C1-4烷基；
Rz8在每次出现时独立地为C1-4烷基；
T2为C1-C2亚烷基链；且
Rz9为氰基、-NO2、-N(Rz7)2、-ORz7、-C(O)Rz8、-C(O)2Rz7或-C(O)N(Rz7)2。
在一些实施方案中，(a)Z2为环系，其具有的含1-2个杂原子的5至7元杂环基或5至7元环脂族基稠合到以下部分：
(i)5元杂芳基或6元芳基或杂芳基以形成双环基团；或
(ii)9元杂芳基或10元芳基或杂芳基以形成三环基团；
其中该环系任选地经n个出现的R2取代，其中n和R2具有本文中所述的值。
在一些实施方案中，Z2为环系，其具有的含1-2个杂原子的5至7元杂环基或5至7元环脂族基稠合到以下部分：
(i)5元杂芳基或6元芳基或杂芳基以形成双环基团；或
(ii)9元杂芳基或10元芳基或杂芳基以形成三环基团；
其中该环系任选地经1-3个独立出现的卤素、羟基、氰基、C1-4脂族基、C1-4氟代脂族基、C1-4烷氧基、C1-4氟代烷氧基、-S-C1-4脂族基、-S-C1-4氟代脂族基、-N(Rz7)2、-C(O)Rz8、-S(O)Rz8、-S(O)2Rz8、-C(O)2Rz7、-C(O)N(Rz7)2、-S(O)2N(Rz7)2、-OC(O)N(Rz7)2、-N(Rz7)C(O)Rz8、-N(Rz7)SO2Rz8、-N(Rz7)C(O)ORz8、T2-Rz9、5至6元杂芳基、6元芳基、3至6元环脂族基或4至6元杂环基取代；且该环系任选地在一个饱和碳处经氧基、螺环3至6元碳环或4至6元杂环取代；
其中各Rz7独立地具有本文中所述的值且Rz8、T2和Rz9具有本文中所述的值。
在一些实施方案中，Z2为具有含1-2个杂原子的5至7元杂环基或5至7元环脂族基稠合到5元杂芳基或6元芳基或杂芳基以形成双环基团的环系；其中该环系任选地经1-3个独立出现的卤素、羟基、氰基、C1-4脂族基、C1-4氟代脂族基、C1-4烷氧基、C1-4氟代烷氧基、-S-C1-4脂族基、-S-C1-4氟代脂族基、-N(Rz7)2、-C(O)Rz8、-S(O)Rz8、-S(O)2Rz8、-C(O)2Rz7、-C(O)N(Rz7)2、-S(O)2N(Rz7)2、-OC(O)N(Rz7)2、-N(Rz7)C(O)Rz8、-N(Rz7)SO2Rz8、-N(Rz7)C(O)ORz8、T2-Rz9、5至6元杂芳基、6元芳基、3至6元环脂族基或4至6元杂环基取代；且该环系任选地在一个饱和碳处经氧基、螺环3至6元碳环或螺环4至6元杂环取代；
其中各Rz7独立地具有本文中所述的值且Rz8、T2、Rz9具有本文中所述的值。
在一些实施方案中，Z2为6元杂环基，该杂环基含有1个N或O原子，稠合到6元芳基或杂芳基环以形成双环基团，其中该环系任选地经1-3个独立出现的卤素、羟基、氰基、C1-4脂族基、C1-4氟代脂族基、C1-4烷氧基、C1-4氟代烷氧基、-S-C1-4脂族基、-S-C1-4氟代脂族基、-N(Rz7)2、-C(O)Rz8、-S(O)Rz8、-S(O)2Rz8、-C(O)2Rz7、-C(O)N(Rz7)2、-S(O)2N(Rz7)2、-OC(O)N(Rz7)2、-N(Rz7)C(O)Rz8、-N(Rz7)SO2Rz8、-N(Rz7)C(O)ORz8、T2-Rz9、5至6元杂芳基、6元芳基、3至6元环脂族基或4至6元杂环基取代；且该环系任选地在一个饱和碳处经氧基、螺环3至6元碳环或4至6元杂环取代；其中各Rz7独立地具有本文中所述的值且Rz8、T2和Rz9具有本文中所述的值。
在一些实施方案中，Rz7为氢或C1-4烷基。在一些实施方案中，Rz7为氢或甲基。在一些实施方案中，Rz7为氢。在一些实施方案中，Rz7为甲基。在一些实施方案中，Rz7为甲基或乙基。
在一些实施方案中，Rz8为C1-4烷基。在一些实施方案中，Rz8为甲基。在一些实施方案中，Rz8为甲基或乙基。
在一些实施方案中，T2为任选取代的C1-2亚烷基链。在一些实施方案中，T2为任选地经0-3个独立出现的Rt2取代的C1-C2亚烷基链，其中Rt2具有本文中所述的值。在一些实施方案中，T2为C1-2亚烷基链。在一些实施方案中，T2为-CH2-CH2-。在一些实施方案中，T2为-C(CH3)2-。在一些实施方案中，T2为-CH2-。
在一些实施方案中，Rt2在每次出现时独立地为C1-4烷基。在一些实施方案中，Rt2在每次出现时独立地为甲基或乙基。在一些实施方案中，Rt2为甲基。
在一些实施方案中，Rz9为氰基、-N(Rz7)2、-ORz7、-C(O)Rz8、-C(O)2Rz7或-C(O)N(Rz7)2，其中Rz7和Rz8具有本文中所述的值。
在一些实施方案中，Z2为
其中X4、X5、Rk、m和环A具有本文中所述的值。
在一些实施方案中，Rk为氢或甲基。在一些实施方案中，Rk为氘。在一些实施方案中，Rk为氢。
在一些实施方案中，X4为S、O或N(Rn4)，其中Rn4具有本文中所述的值。在一些实施方案中，X4为O或N(Rn4)，其中Rn4具有本文中所述的值。在一些实施方案中，X4为N(Rn4)，其中Rn4具有本文中所述的值。在一些实施方案中，X4为O或N(H)。在一些实施方案中，X4为O。在一些实施方案中，X4为N(H)。
在一些实施方案中，Rn4为氢或C1-4烷基。在一些实施方案中，Rn4为氢或甲基。在一些实施方案中，Rn4为氢。
在一些实施方案中，X5为O、C(O)或C(Rx5)(Rx5')，其中Rx5和Rx5'具有本文中所述的值。在一些实施方案中，X5为O。在一些实施方案中，X5为C(Rx5)(Rx5')。在一些实施方案中，X5为CD2。在一些实施方案中，X5为O、C(O)或C(Rx5)(Rx5')，其中若X4为N(Rn4)或S，则X5不为O。在一些实施方案中，X5为CH2。
在一些实施方案中，Rx5为氢、卤素、羟基或C1-4烷基，或Rx5和Rx5'连同其连接的碳原子一起形成螺环3-6元碳环或包含一个选自O、N或S的杂原子的螺环4-6元杂环。在一些实施方案中，Rx5为氢、氟、羟基或C1-4烷基，或Rx5和Rx5'连同其连接的碳原子一起形成螺环3-6元碳环或包含一个选自O、N或S的杂原子的螺环4-6元杂环。在一些实施方案中，Rx5为氢、氟、羟基或C1-4烷基。在一些实施方案中，Rx5为氢、氟、氯、羟基或甲基。在一些实施方案中，Rx5为氢或甲基。在一些实施方案中，Rx5为氢。
在一些实施方案中，Rx5'为氢、卤素或C1-4烷基，或Rx5和Rx5'连同其连接的碳原子一起形成螺环3-6元碳环或包含一个选自O、N或S的杂原子的螺环4-6元杂环，其中若Rx5为羟基，则Rx5'不为卤素。在一些实施方案中，Rx5'为氢、氟或C1-4烷基，或Rx5和Rx5'连同其连接的碳原子一起形成螺环3-6元碳环或包含一个选自O、N或S的杂原子的螺环4-6元杂环，其中若Rx5为羟基，则Rx5'不为卤素。在一些实施方案中，Rx5'为氢、氟或C1-4烷基，其中若Rx5为羟基，则Rx5'不为氟。在一些实施方案中，Rx5'为氢、氟、氯或甲基，其中若Rx5为羟基，则Rx5'不为氟。在一些实施方案中，Rx5'为氢。
在一些实施方案中，Rx5为氢、卤素、羟基或C1-4烷基且Rx5'为氢。在一些实施方案中，Rx5为氢、氟、氯、羟基或甲基且Rx5'为氢。在一些实施方案中，Rx5为氢或甲基且Rx5'为氢。在一些实施方案中，Rx5为氢且Rx5'为氢。在一些实施方案中，Rx5为氟且Rx5'为氟。在一些实施方案中，Rx5为甲基且Rx5'为甲基。在一些实施方案中，Rx5和Rx5'连同其连接的碳原子一起形成螺环3-6元碳环或包含一个选自O、N或S的杂原子的螺环4-6元杂环。在一些实施方案中，Rx5和Rx5'连同其连接的碳原子一起形成螺环3-6元碳环。在一些实施方案中，Rx5和Rx5'连同其连接的碳原子一起形成环丙基环。在一些实施方案中，Rx5和Rx5'独立地为氢或氟；或连同其连接的碳一起形成环丙基环。
在一些实施方案中，环A为稠合的5元杂芳基或6元芳基或杂芳基且任选地经1-3个独立出现的卤素、羟基、氰基、C1-4脂族基、C1-4氟代脂族基、C1-4烷氧基、C1-4氟代烷氧基、-S-C1-4脂族基、-S-C1-4氟代脂族基、-N(Rz7)2、-C(O)Rz8、-S(O)Rz8、-S(O)2Rz8、-C(O)2Rz7、-C(O)N(Rz7)2、-S(O)2N(Rz7)2、-OC(O)N(Rz7)2、-N(Rz7)C(O)Rz8、-N(Rz7)SO2Rz8、-N(Rz7)C(O)ORz8、T2-Rz9、5至6元杂芳基、6元芳基、3至6元环脂族基或4至6元杂环基取代，其中Rz7、Rz8、T2和Rz9具有本文中所述的值。在一些实施方案中，环A为具有一个杂原子的稠合的6元芳基或杂芳基且任选地经1-3个独立出现的卤素、羟基、氰基、C1-4脂族基、C1-4氟代脂族基、C1-4烷氧基、C1-4氟代烷氧基、-S-C1-4脂族基、-S-C1-4氟代脂族基、-N(Rz7)2、-C(O)Rz8、-S(O)Rz8、-S(O)2Rz8、-C(O)2Rz7、-C(O)N(Rz7)2、-S(O)2N(Rz7)2、-OC(O)N(Rz7)2、-N(Rz7)C(O)Rz8、-N(Rz7)SO2Rz8、-N(Rz7)C(O)ORz8、T2-Rz9、5至6元杂芳基、6元芳基、3至6元环脂族基或4至6元杂环基取代，其中Rz7、Rz8、T2和Rz9具有本文中所述的值。
在一些实施方案中，环A为稠合的5元杂芳基或6元芳基或杂芳基且任选地经1-3个独立出现的氯、溴、氟、碘、甲基、乙基、丙基、异丙基、叔丁基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基、叔丁氧基、二氟甲基、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、三氟甲基硫代、二甲基氨基、二乙基氨基、氰基、乙炔、环丙基或苯基取代。在一些实施方案中，环A为稠合的6元芳基或杂芳基且任选地经1-3个独立出现的氯、溴、氟、碘、甲基、乙基、丙基、异丙基、叔丁基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基、叔丁氧基、二氟甲基、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、三氟甲基硫代、二甲基氨基、二乙基氨基、氰基、乙炔、环丙基或苯基取代。
在一些实施方案中，环A为稠合的苯基或吡啶基且任选地经1-3个独立出现的氯、溴、氟、碘、甲基、乙基、丙基、异丙基、叔丁基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基、叔丁氧基、二氟甲基、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、三氟甲基硫代、二甲基氨基、二乙基氨基、氰基、乙炔、环丙基或苯基取代。在一些实施方案中，环A为稠合的6元芳基或杂芳基且任选地经1-3个独立出现的氯、溴、氟、碘、甲基、乙基、丙基、异丙基、叔丁基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基、叔丁氧基、二氟甲基、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、三氟甲基硫代、二甲基氨基、氰基、二乙基氨基、乙炔、环丙基或苯基取代。
在一些实施方案中，Z2为
其中X4、X5、X6、X6'、Rm和Rj具有本文中所述的值。
在一些实施方案中，Z2为
其中X4、X5、X6、X6'、Rm和Rj具有本文中所述的值。在一些实施方案中，Z2为(a-iii)，其中X4、X5、X6、X6'、Rm和Rj具有本文中所述的值。在一些实施方案中，Z2为(a-iv)，其中X4、X5、X6、X6'、Rm和Rj具有本文中所述的值。
在一些实施方案中，Z2为
其中X4、X5、X6、X7、X8和Rj具有本文中所述的值。在一些实施方案中，Z2为(a-v)，其中X4、X5、X6、X7、X8和Rj具有本文中所述的值。在一些实施方案中，Z2为(a-vi)，其中X4、X5、X6、X7、X8和Rj具有本文中所述的值。在一些实施方案中，X7为O或S。在一些实施方案中，X8为S或N(H)。
在一些实施方案中，Z2为
其中X4、X5、Rm和Rj具有本文中所述的值。在一些实施方案中，Z2为(a-vii)，其中X4、X5、Rm和Rj具有本文中所述的值。在一些实施方案中，Z2为(a-viii)，其中X5和Rj具有本文中所述的值。在一些实施方案中，Z2为(a-ix)，其中X5和Rj具有本文中所述的值。在一些实施方案中，Z2为(a-x)，其中X5和Rj具有本文中所述的值。在一些实施方案中，Z2为(a-xi)，其中X5和Rj具有本文中所述的值。在一些实施方案中，Z2为(a-xii)，其中X4、Rm和Rj具有本文中所述的值。在一些实施方案中，Z2为
其中X4、X6、X6'和Rj具有本文中所述的值。
在一些实施方案中，X6为N或C(Rx6)，其中Rx6具有本文中所述的值。在一些实施方案中，X6为N或C(H)。在一些实施方案中，X6为N。在一些实施方案中，X6为C(Rx6)，其中Rx6具有本文中所述的值。在一些实施方案中，X6为C(H)。
在一些实施方案中，Rx6为氢、卤素、羟基、氰基、C1-4脂族基、C1-4氟代脂族基、C1-4烷氧基、C1-4氟代烷氧基、-N(Rz7)2、-C(O)2Rz7、-C(O)N(Rz7)2、-S(O)2N(Rz7)2、-CH2-ORz7、-CH2NRz7、3至6元环脂族基或4至6元杂环基，其中各Rz7独立地具有本文中所述的值。在一些实施方案中，Rx6为氢、氯、溴、氟、碘、甲基、乙基、丙基、叔丁基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基、叔丁氧基、二氟甲基、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、三氟甲基硫代、二甲基氨基、二乙基氨基、乙炔或环丙基。在一些实施方案中，Rx6为氢、氯、氟、溴、碘、甲基、乙基、异丙基、氰基、环丙基、CF3、-OCH3、-OCH2CH3或-C≡CH。在一些实施方案中，Rx6为氢、氟、氯、溴、碘或甲基。在一些实施方案中，Rx6为氢、氟、氯或甲基。在一些实施方案中，Rx6为氢、氟或氯。在一些实施方案中，Rx6为氢。
在一些实施方案中，X6'为N或C(Rx6')，其中Rx6'具有本文中所述的值。在一些实施方案中，X6'为N或C(Rx6)，其中Rx6具有本文中所述的值。在一些实施方案中，X6'为N或C(H)。在一些实施方案中，X6'为N。在一些实施方案中，X6'为C(Rx6')，其中Rx6'具有本文中所述的值。在一些实施方案中，X6'为C(H)。
在一些实施方案中，Rx6'为氢、卤素、羟基、氰基、C1-4脂族基、C1-4氟代脂族基、C1-4烷氧基、C1-4氟代烷氧基、-N(Rz7)2、-C(O)2Rz7、-C(O)N(Rz7)2、-S(O)2N(Rz7)2、-CH2-ORz7、-CH2NRz7、3至6元环脂族基或4至6元杂环基，其中各Rz7独立地具有本文中所述的值。在一些实施方案中，Rx6'为氢、氯、溴、氟、碘、甲基、乙基、丙基、叔丁基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基、叔丁氧基、二氟甲基、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、三氟甲基硫代、二甲基氨基、二乙基氨基、乙炔或环丙基。在一些实施方案中，Rx6'为氢、氯、氟、溴、碘、甲基、乙基、异丙基、氰基、环丙基、CF3、-OCH3、-OCH2CH3或-C≡CH。在一些实施方案中，Rx6'为氢、氟、氯、溴、碘或甲基。在一些实施方案中，Rx6'为氢、氟、氯、溴、碘或甲基。在一些实施方案中，Rx6'为氢、氟、氯或甲基。在一些实施方案中，Rx6'为氢、氟或氯。在一些实施方案中，Rx6'为氢。
在一些实施方案中，Rj为氢、卤素、羟基、氰基、C1-4脂族基、C1-4氟代脂族基、C1-4烷氧基、C1-4氟代烷氧基、-N(Rz7)2、-C(O)2Rz7、-C(O)N(Rz7)2、-S(O)2N(Rz7)2、-CH2-ORz7、-CH2NRz7、3至6元环脂族基或4至6元杂环基，其中各Rz7独立地具有本文中所述的值。在一些实施方案中，Rj为氢、氯、溴、氟、碘、甲基、乙基、丙基、叔丁基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基、叔丁氧基、二氟甲基、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、三氟甲基硫代、二甲基氨基、二乙基氨基、乙炔或环丙基。在一些实施方案中，Rj为氢、氯、氟、溴、碘、甲基、乙基、异丙基、氰基、环丙基、CF3、-OCH3、-OCH2CH3或-C≡CH。在一些实施方案中，Rj为甲基、乙基、异丙基、氢、氟、氯、溴、环丙基、-C≡CH或-CF3。在一些实施方案中，Rj为氢、氟、氯、溴、碘或甲基。在一些实施方案中，Rj为氢、氟、氯或甲基。在一些实施方案中，Rj为氟、氯或甲基。在一些实施方案中，Rj为氢、氟或氯。在一些实施方案中，Rj为氢。在一些实施方案中，Rj为氟或氯。在一些实施方案中，Rj为甲基。在一些实施方案中，Rj为氟。在一些实施方案中，Rj为氯。
在一些实施方案中，Rm为氢、卤素、羟基、氰基、C1-4脂族基、C1-4氟代脂族基、C1-4烷氧基、C1-4氟代烷氧基、-N(Rz7)2、-C(O)2Rz7、-C(O)N(Rz7)2、-S(O)2N(Rz7)2、-CH2-ORz7、-CH2NRz7、3至6元环脂族基或4至6元杂环基，其中各Rz7独立地具有本文中所述的值。在一些实施方案中，Rm为氢、氯、溴、氟、碘、甲基、乙基、丙基、叔丁基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基、叔丁氧基、二氟甲基、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、三氟甲基硫代、二甲基氨基、二乙基氨基、乙炔或环丙基。在一些实施方案中，Rm为氢、氟、氯、氟、溴、碘、甲基、乙基、异丙基、氰基、环丙基、CF3、-OCH3、-OCH2CH3或-C≡CH。在一些实施方案中，Rm为氢、氟、氯、溴、碘或甲基。在一些实施方案中，Rm为氢、氟、氯或甲基。在一些实施方案中，Rm为氢、氟或氯。在一些实施方案中，Rm为氢。
在一些实施方案中，Rx6、Rx6'、Rj和Rm各自独立地为氢、卤素、羟基、氰基、C1-4脂族基、C1-4氟代脂族基、C1-4烷氧基、C1-4氟代烷氧基、-N(Rz7)2、-C(O)2Rz7、-C(O)N(Rz7)2、-S(O)2N(Rz7)2、-CH2-ORz7、-CH2NRz7、3至6元环脂族基或4至6元杂环基，其中各Rz7独立地具有本文中所述的值且Rx6、Rx6'、Rj和Rm中的至少一个为氢。在一些实施方案中，Rx6、Rx6'、Rj和Rm各自独立地为氢、氯、氟、溴、碘、甲基、乙基、异丙基、氰基、环丙基、CF3、-OCH3、-OCH2CH3或-C≡CH；其中Rx6、Rx7、Rj和Rm中的至少一个为氢。在一些实施方案中，Rx6、Rx6'、Rj和Rm各自独立地为氢、卤素、羟基、氰基、C1-4脂族基、C1-4氟代脂族基、C1-4烷氧基、C1-4氟代烷氧基、-N(Rz7)2、-C(O)2Rz7、-C(O)N(Rz7)2、-S(O)2N(Rz7)2、-CH2-ORz7、-CH2NRz7、3至6元环脂族基或4至6元杂环基，其中各Rz7独立地具有本文中所述的值且Rx6、Rx6'、Rj和Rm中的至少一个为氢。在一些实施方案中，Rx6、Rx6'、Rj和Rm各自独立地为氢、氯、氟、溴、碘、甲基、乙基、异丙基、氰基、环丙基、CF3、-OCH3、-OCH2CH3或-C≡CH；其中Rx6、Rx7、Rj和Rm中的至少两个为氢。在一些实施方案中，Rx6、Rx6'、Rj和Rm各自独立地为氢、卤素、羟基、氰基、C1-4脂族基、C1-4氟代脂族基、C1-4烷氧基、C1-4氟代烷氧基、-N(Rz7)2、-C(O)2Rz7、-C(O)N(Rz7)2、-S(O)2N(Rz7)2、-CH2-ORz7、-CH2NRz7、3至6元环脂族基或4至6元杂环基，其中各Rz7独立地具有本文中所述的值且Rx6、Rx6'、Rj和Rm中的至少一个为氢。在一些实施方案中，Rx6、Rx6'、Rj和Rm各自独立地为氢、氯、氟、溴、碘、甲基、乙基、异丙基、氰基、环丙基、CF3、-OCH3、-OCH2CH3或-C≡CH；其中Rx6、Rx7、Rj和Rm中的至少两个为氢。
在一些实施方案中，Rx6为氢；Rx6'为氢；且Rj和Rm独立地为氢、卤素、羟基、氰基、C1-4脂族基、C1-4氟代脂族基、C1-4烷氧基、C1-4氟代烷氧基、-N(Rz7)2、-C(O)2Rz7、-C(O)N(Rz7)2、-S(O)2N(Rz7)2、-CH2-ORz7、-CH2NRz7、3至6元环脂族基或4至6元杂环基，其中各Rz7独立地具有本文中所述的值。在一些实施方案中，Rx6为氢；Rx6'为氢；且Rj和Rm独立地为氢、氯、氟、溴、碘、甲基、乙基、异丙基、氰基、环丙基、CF3、-OCH3、-OCH2CH3或-C≡CH。在一些实施方案中，Rx6为氢；Rx6'为氢；Rm为氢；且Rj为甲基、乙基、异丙基、氢、氟、氯、溴、环丙基、-C≡CH或-CF3。在一些实施方案中，Rx6为氢；Rx6'为氢；Rm为氢；且Rj为氢、氟、氯或甲基。
在一些实施方案中，m为0-2。在一些实施方案中，m为1-2。在一些实施方案中，m为0-1。在一些实施方案中，m为0。在一些实施方案中，m为1。在一些实施方案中，m为2。
在一些实施方案中，Z2为L-Re。
在一些实施方案中，L为-L1-、-V1-L2-或-L1-V1-L2-，其中L1、V1和L2具有本文中所述的值。在一些实施方案中，L为-C(Rf)(Rf')-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-C(O)-、-C(＝CH2)-、-C(Rf)(Rf')-C(＝CH2)-、-C(Rf)(Rf')-C≡C-、-C(Rf)(Rf')-O-、-C(Rf)(Rf')-S-、-C(Rf)(Rf')-N(Rg)-、-C(Rf)(Rf')-N(Rg)-CH2-、-C(Rf)(Rf')-CH2-、-C(Rf)(Rf')-CH2-CH2-或-C(O)-C(Rf)(Rf')-，其中Rf、Rf'和Rg具有本文中所述的值。在一些实施方案中，L为-C(Rf)(Rf')-、-S-、-C(＝O)-、-C(Rf)(Rf')-O-、-C(Rf)(Rf')-S-、-C(Rf)(Rf')-N(Rg)-、-C(Rf)(Rf')-CH2-或-C(Rf)(Rf')-C≡C-，其中Rf、Rf'和Rg具有本文中所述的值。
在一些实施方案中，L为-CH2-、-CH(OH)-、-C(OH)(CH3)-、-CH(NH2)-、-C(CH3)(NH2)-、-CH2-CH2-、-S(O)-、 在一些实施方案中，L为-CH(OH)-或-C(OH)(CH3)-。在一些实施方案中，L为-CH(NH2)-或-C(CH3)(NH2)-。在一些实施方案中，L为-CH(OH)-或-CH(NH2)-。在一些实施方案中，L为-C(CH3)(OH)-或-C(CH3)(NH2)-。在一些实施方案中，L为在一些实施方案中，L为-CH2-。在一些实施方案中，L为-CH(OH)-。在一些实施方案中，L为-C(OH)(CH3)-。在一些实施方案中，L为-CH(NH2)-。在一些实施方案中，L为-C(CH3)(NH2)-。在一些实施方案中，L为-CH2-CH2-。在一些实施方案中，L为-S(O)-。在一些实施方案中，L为在一些实施方案中，L为在一些实施方案中，L为
在一些实施方案中，L1为其中1或2个饱和碳原子任选地经(Rf)(Rf')取代且其中任选地存在一个或两个不饱和度的C1-3亚烷基链，其中Rf和Rf'具有本文中所述的值。在一些实施方案中，L1为-C(Rf)(Rf')-，其中Rf和Rf'具有本文中所述的值。在一些实施方案中，L1为-CH2-。在一些实施方案中，L1为
在一些实施方案中，各Rf独立地为氢；羟基；-N(Rh)(Rh')；任选地经羟基、-OCH3或环丙基取代的C1-4脂族基；任选地经羟基、-OCH3或环丙基取代的-O-C1-4脂族基；或连同Rf'及其连接的碳原子一起形成C＝CH2、3至6元碳环或包含选自N(其可经质子化或C1-4烷基化)、O或S的杂原子的4至6元杂环，该杂原子任选地紧邻该杂环的季碳。在一些实施方案中，各Rf独立地为氢、羟基、N(Rh)(Rh')、-OCH3、环丙基或任选地经羟基或-OCH3取代的C1-4脂族基，其中Rh和Rh'具有本文中所述的值，或Rf和Rf'连同其连接的碳原子一起形成包含选自N(其可经质子化或C1-4烷基化)、O或S的杂原子的4至6元杂环，该杂原子任选地紧邻该杂环的季碳。在一些实施方案中，各Rf独立地为氢、羟基、N(Rh)(Rh')、-OCH3、环丙基或任选地经羟基或-OCH3取代的C1-4脂族基，或Rf和Rf'连同其连接的碳原子一起形成 其中X9具有本文中所述的值。在一些实施方案中，各Rf独立地为氢、羟基、N(Rh)(Rh')、C1-4烷氧基、环丙基或任选地经羟基或-OCH3取代的C1-4烷基。在一些实施方案中，各Rf独立地为氢、C1-4烷基或环丙基。在一些实施方案中，各Rf独立地为氢、甲基、乙基或异丙基。在一些实施方案中，各Rf独立地为氢或甲基。在一些实施方案中，各Rf为氢。
在一些实施方案中，各Rf'独立地为氢；任选地经羟基、-OCH3或环丙基取代的C1-4脂族基；任选地经羟基、-OCH3或环丙基取代的-O-C1-4脂族基；或连同Rf及其连接的碳原子一起形成C＝CH2、3至6元碳环或包含选自N(其可经质子化或C1-4烷基化)、O或S的杂原子的4至6元杂环，该杂原子任选地紧邻该杂环的季碳；其中若Rf为羟基，则Rf'不为任选地经羟基、-OCH3或环丙基取代的-O-C1-4脂族基。在一些实施方案中，各Rf'独立地为氢、环丙基或任选地经羟基或-OCH3取代的C1-4脂族基，或Rf和Rf'连同其连接的碳原子一起形成包含选自N(其可经质子化或C1-4烷基化)、O或S的杂原子的4至6元杂环，该杂原子任选地紧邻该杂环的季碳；或Rf和Rf'连同其连接的碳原子一起形成其中X9具有本文中所述的值。在一些实施方案中，各Rf'独立地为氢、环丙基或任选地经羟基或-OCH3取代的C1-4烷基。在一些实施方案中，各Rf'独立地为氢、C1-4烷基或环丙基。在一些实施方案中，各Rf'独立地为氢、甲基、乙基或异丙基。在一些实施方案中，各Rf'独立地为氢或甲基。在一些实施方案中，各Rf'独立地为氢或甲基。在一些实施方案中，各Rf'为氢。
在一些实施方案中，各Rf独立地为氢、羟基、N(Rh)(Rh')、-OCH3、环丙基或任选地经羟基或-OCH3取代的C1-4脂族基；且各Rf'独立地为氢、环丙基或任选地经羟基或-OCH3取代的C1-4脂族基，其中Rf和Rf'中的至少一个包含至少一个杂原子；或Rf和Rf'连同其连接的碳原子一起形成包含选自N(其可经质子化或C1-4烷基化)、O或S的杂原子的4至6元杂环，该杂原子任选地紧邻该杂环的季碳。在一些实施方案中，Rf和Rf'连同其连接的碳原子一起形成其中X9具有本文中所述的值。在一些实施方案中，Rf和Rf'连同其连接的碳原子一起形成在一些实施方案中，Rf和Rf'连同其连接的碳原子一起形成其中X9具有本文中所述的值。在一些实施方案中，各Rf独立地为氢、羟基、N(Rh)(Rh')、C1-4烷氧基、环丙基或任选地经羟基或-OCH3取代的C1-4烷基；且各Rf'独立地为氢、环丙基或任选地经羟基或-OCH3取代的C1-4烷基。在一些实施方案中，各Rf和Rf'独立地为氢、C1-4烷基或环丙基；或一起形成＝CH2。在一些实施方案中，各Rf和Rf'独立地为氢、甲基、乙基或异丙基。在一些实施方案中，各Rf和Rf'独立地为氢或甲基。
在一些实施方案中，Rh和Rh'各自独立地为氢或C1-4烷基。在一些实施方案中，Rh和Rh'各自独立地为氢或甲基。在一些实施方案中，Rh和Rh'各为氢。在一些实施方案中，Rh为氢或C1-4烷基。在一些实施方案中，Rh为氢或甲基。在一些实施方案中，Rh为氢。在一些实施方案中，Rh为氢或C1-4烷基且Rh'为氢。在一些实施方案中，Rh为氢或甲基且Rh'为氢。在一些实施方案中，Rh为甲基且Rh'为甲基。
在一些实施方案中，X9为O、N(Rh)或S，其中Rh具有本文中所述的值。在一些实施方案中，X9为O、N(H)、N(CH3)或S。在一些实施方案中，X9为O。在一些实施方案中，X9为N(H)。在一些实施方案中，X9为N(CH3)。在一些实施方案中，X9为S。
在一些实施方案中，V1为-S-、-O-、-S(O)-、-S(O)2-、-C(O)-或-N(Rg)-，其中Rg具有本文中所述的值。在一些实施方案中，V1为-C(O)-或-N(Rg)-，其中Rg具有本文中所述的值。在一些实施方案中，V1为-S-、-S(O)-或-S(O)2-。在一些实施方案中，V1为-O-。
在一些实施方案中，Rg为氢或C1-4烷基。在一些实施方案中，Rg为氢、甲基、乙基或异丙基。在一些实施方案中，Rg为氢或甲基。在一些实施方案中，Rg为氢。在一些实施方案中，Rg为甲基。
在一些实施方案中，L2为其中一个饱和碳原子任选地经(Rf)(Rf')取代的C0-2亚烷基链，其中Rf和Rf'具有本文中所述的值。在一些实施方案中，L2为-C(Rf)(Rf')-。在一些实施方案中，L2为-CH2-。在一些实施方案中，L2为-CH2-CH2-。在一些实施方案中，L2不存在。
在一些实施方案中，Re为(i)氢、羟基、卤素、-CF3或任选取代的C1-4脂族基，前提条件是若Rf和Rf'存在且形成环，则Re不为氢；或(ii)Re为选自任选取代的6元芳基、任选取代的5至6元杂芳基、任选取代的3至7元环脂族基或任选取代的4至7元杂环基的环，其任选地稠合到第二任选取代的6元芳基、任选取代的5至6元杂芳基、任选取代的3至7元环脂族基或任选取代的4至7元杂环基。在一些实施方案中，Re为氢、羟基、卤素、-CF3或任选地经一个或多个羟基、卤素或C1-4烷基取代的C1-4烷基，前提条件是若Rf和Rf'存在且形成环，则Re不为氢。在一些实施方案中，Re为羟基、卤素、-CF3或任选地经一个或多个羟基、卤素或C1-4烷基取代的C1-4烷基。
在一些实施方案中，Re为任选取代的选自3至7元环脂族基或4至7元杂环基的环，其任选地稠合到任选取代的第二6元芳基、5至6元杂芳基、3至7元环脂族基或4至7元杂环基。在一些实施方案中，Re为选自3至7元环脂族基或4至7元杂环基的环，其任选地稠合到第二6元芳基、5至6元杂芳基、3至7元环脂族基或4至7元杂环基，其中Re环任选地经n个出现的R2取代，其中n和R2具有本文中所述的值。
在一些实施方案中，Re为选自3至7元环脂族基或4至7元杂环基的环，其任选地稠合到第二6元芳基、5至6元杂芳基、3至7元环脂族基或4至7元杂环基，其中Re环任选地经1-3个独立出现的卤素、羟基、氰基、C1-4脂族基、C1-4氟代脂族基、C1-4烷氧基、C1-4氟代烷氧基、S-C1-4脂族基、S-C1-4氟代脂族基、-N(Rz7)2、-C(O)Rz8、-S(O)Rz8、-S(O)2Rz8、-C(O)2Rz7、-C(O)N(Rz7)2、-S(O)2N(Rz7)2、-OC(O)N(Rz7)2、-N(Rz7)C(O)Rz8、-N(Rz7)SO2Rz8、-N(Rz7)C(O)ORz8、T2-Rz9、5至6元杂芳基、6元芳基、3至6元环脂族基或4至6元杂环基取代；且其任选地在一个饱和碳处经氧基、螺环3至6元碳环或4至6元杂环取代，其中各Rz7独立地具有本文中所述的值且Rz8、T2和Rz9具有本文中所述的值。在一些实施方案中，Re为RR，其任选地经1-3个独立出现的卤素、羟基、氰基、C1-4脂族基、C1-4氟代脂族基、C1-4烷氧基、C1-4氟代烷氧基、S-C1-4脂族基、S-C1-4氟代脂族基、-N(Rz7)2、-C(O)Rz8、-S(O)Rz8、-S(O)2Rz8、-C(O)2Rz7、-C(O)N(Rz7)2、-S(O)2N(Rz7)2、-OC(O)N(Rz7)2、-N(Rz7)C(O)Rz8、-N(Rz7)SO2Rz8、-N(Rz7)C(O)ORz8、T2-Rz9、5至6元杂芳基、6元芳基、3至6元环脂族基或4至6元杂环基取代；且其任选地在一个饱和碳处经氧基、螺环3至6元碳环或4至6元杂环取代，其中各Rz7独立地具有本文中所述的值且RR、Rz8、T2和Rz9具有本文中所述的值。
在一些实施方案中，Re为5至7元环脂族环或仅仅具有一个杂原子的5至7元杂环基，其中该环被任选取代。在一些实施方案中，Re为5至7元环脂族环或仅仅具有一个杂原子的5至7元杂环基，其中该环任选地经n个出现的R2取代，其中n和R2具有本文中所述的值。在一些实施方案中，Re为5至7元环脂族环或仅仅具有一个杂原子的5至7元杂环基，其中该环任选地经1-3个独立出现的卤素、羟基、氰基、C1-4脂族基、C1-4氟代脂族基、C1-4烷氧基、C1-4氟代烷氧基、S-C1-4脂族基、S-C1-4氟代脂族基、-N(Rz7)2、-C(O)Rz8、-S(O)Rz8、-S(O)2Rz8、-C(O)2Rz7、-C(O)N(Rz7)2、-S(O)2N(Rz7)2、-OC(O)N(Rz7)2、-N(Rz7)C(O)Rz8、-N(Rz7)SO2Rz8、-N(Rz7)C(O)ORz8、T2-Rz9、5至6元杂芳基、6元芳基、3至6元环脂族基或4至6元杂环基取代；且其任选地在一个饱和碳处经氧基、螺环3至6元碳环或4至6元杂环取代，其中各Rz7独立地具有本文中所述的值且Rz8、T2和Rz9具有本文中所述的值。
在一些实施方案中，Re为
其中E1、E2、E3、E3'、Re1、Re1'和Re2具有本文中所述的值且虚线指示单键或双键。在一些实施方案中，Re为(b-i)，其中E1、Re1和Re1'具有本文中所述的值。在一些实施方案中，Re为(b-ii)，其中E1具有本文中所述的值。在一些实施方案中，Re为(b-iii)，其中E2具有本文中所述的值且虚线指示单键或双键。在一些实施方案中，Re为(b-iv)，其中E3、Re1、Re1'和Re2具有本文中所述的值且虚线指示单键或双键。在一些实施方案中，Re为(b-v)，其中E3'、Re1、Re1'和Re2具有本文中所述的值。在一些实施方案中，Re为(b-vi)，其中Re1、Re1'和Re2具有本文中所述的值。在一些实施方案中，E1为N或C(H)。在一些实施方案中，E2为O、S或CH2。在一些实施方案中，E3为O、S、N(Re3)或C(H)(Re3)，其中Re3具有本文中所述的值。在一些实施方案中，E3'为O、N(Re3)或C(H)(Re3)，其中Re3具有本文中所述的值。在一些实施方案中，Re1和Re1'各自独立地为氢或氟。在一些实施方案中，Re2为氢或甲基。在一些实施方案中，Re3为氢或甲基。
在一些实施方案中，Re为6元芳基或5至6元杂芳基，其任选地稠合到第二6元芳基、5至6元杂芳基、3至7元环脂族基或4至7元杂环基，其中Re环任选取代。在一些实施方案中，Re为6元芳基或5至6元杂芳基，其任选地稠合到第二6元芳基、5至6元杂芳基、3至7元环脂族基或4至7元杂环基，其中Re环任选地经n个出现的R2取代，其中n和R2具有本文中所述的值。在一些实施方案中，Re为6元芳基或5至6元杂芳基，其任选地稠合到第二6元芳基、5至6元杂芳基、3至7元环脂族基或4至7元杂环基，其中Re环任选地经1-3个独立出现的卤素、羟基、氰基、C1-4脂族基、C1-4氟代脂族基、C1-4烷氧基、C1-4氟代烷氧基、-N(Rz7)2、-C(O)2Rz7、-C(O)N(Rz7)2、-S(O)2N(Rz7)2、-CH2-ORz7、-CH2NRz7或3至6元环脂族基或4至6元杂环基取代，其中各Rz7独立地具有本文中所述的值。在一些实施方案中，Re为6元芳基或5至6元杂芳基，其任选地经1-3个独立出现的氯、氟、溴、碘、甲基、乙基、氰基、环丙基、CF3、-OCH3、-OCH2CH3或-C≡CH取代。
在一些实施方案中，Re为
其中E4、E5、E6和Re4具有本文中所述的值。在一些实施方案中，Re为(b-vii)，其中E4和Re4具有本文中所述的值。在一些实施方案中，Re为(b-viii)，其中E5、E6和Re4具有本文中所述的值。在一些实施方案中，Re为
其中E5、E6、Re6、Re7和Re8具有本文中所述的值。
在一些实施方案中，E4为S、O或N(Rn4)，其中Rn4具有本文中所述的值。在一些实施方案中，E4为S或O。在一些实施方案中，E4为S。在一些实施方案中，E4为O。
在一些实施方案中，Re4为氢、甲基、氯、氟、溴、碘、氰基或-CF3。在一些实施方案中，Re4为氢、甲基、氯、氟、氰基或-CF3。在一些实施方案中，Re4为氢、甲基、氯或氟。在一些实施方案中，Re4为氢或甲基。在一些实施方案中，Re4为氢。
在一些实施方案中，E5为N或C(Re5)，其中Re5具有本文中所述的值。在一些实施方案中，E5为C(Re5)，其中Re5具有本文中所述的值。在一些实施方案中，E5为N或C(H)。在一些实施方案中，E5为C(H)。在一些实施方案中，E5为N。
在一些实施方案中，Re5为氢、卤素、甲基、-SCH3、-OCH3、-CF3、-OCF3、-OCF2H或-C≡CH。在一些实施方案中，Re5为氢、卤素、甲基、-OCH3、-CF3或-C≡CH。在一些实施方案中，Re5为氢或卤素。在一些实施方案中，Re5为氢、氟或氯。在一些实施方案中，Re5为氢、甲基、氟或氯。在一些实施方案中，Re5为氢。
在一些实施方案中，E6为N或C(H)。在一些实施方案中，E6为N。在一些实施方案中，E6为C(H)。
在一些实施方案中，Re6为氢、卤素、甲基、-SCH3、-OCH3、-CF3、-OCF3、-OCF2H或-C≡CH。在一些实施方案中，Re6为氢、卤素、甲基、-OCH3、-CF3或-C≡CH。在一些实施方案中，Re6为氢或卤素。在一些实施方案中，Re6为氢、氟或氯。在一些实施方案中，Re6为氢、甲基、氟或氯。在一些实施方案中，Re6为氢。
在一些实施方案中，Re7为氢、卤素、甲基、-SCH3、-OCH3、-CF3、-OCF3、-OCF2H或-C≡CH。在一些实施方案中，Re7为氢、卤素、甲基、-OCH3、-CF3或-C≡CH。在一些实施方案中，Re7为氢或卤素。在一些实施方案中，Re7为氢、氟或氯。在一些实施方案中，Re7为氢、甲基、氟或氯。在一些实施方案中，Re7为氢。
在一些实施方案中，Re8为氢、卤素、甲基、-SCH3、-OCH3、-CF3、-OCF3、-OCF2H或-C≡CH。在一些实施方案中，Re8为氢、卤素、甲基、-OCH3、-CF3或-C≡CH。在一些实施方案中，Re8为氢或卤素。在一些实施方案中，Re8为氢、氟或氯。在一些实施方案中，Re8为氢、甲基、氟或氯。在一些实施方案中，Re8为氢。
在一些实施方案中，Re5、Re6、Re7和Re8各自独立地为氢、卤素、甲基、-OCH3、-CF3或-C≡CH；其中Re5、Re6、Re7和Re8中的至少一个为氢。在一些实施方案中，Re5、Re6、Re7和Re8各自独立地为氢、卤素、甲基、-OCH3、-CF3或-C≡CH；其中Re5、Re6、Re7和Re8中的至少两个为氢。
在一些实施方案中，Re6为氢、氟或氯；Re7为氢、氟或氯；且Re8为氢、卤素、甲基、-OCH3或氰基；其中Re6、Re7和Re8中的至少一个为氢。在一些实施方案中，Re6为氢、氟或氯；Re7为氢、氟或氯；且Re8为氢、卤素、甲基、-OCH3或氰基；其中Re6、Re7和Re8中的至少两个为氢。
在一些实施方案中，RR为呋喃基、噻吩基、吡咯基、噁唑基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、异噁唑基、异噻唑基、噁二唑基、***基、噻二唑基、苯基、萘基、吡喃基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪基、中氮茚基、咪唑并吡啶基、吲哚基、异吲哚基、吲唑基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、苯并噁唑基、苯并二氧杂环戊烯基、苯并噻二唑基、2,3-二氢苯并呋喃基、4H-呋喃并[3,2-b]吡咯基、吡唑并嘧啶基、嘌呤基、喹啉基、异喹啉基、四氢喹啉基、四氢萘啶基、四氢异喹啉基、噌啉基、酞嗪基、喹唑啉基、喹喏啉基、萘啶基、蝶啶基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、二氢吡喃基、四氢噻吩基、茚满基、四氢吲唑基、吡咯烷基、吡咯烷酮基、哌啶基、吡咯啉基、十氢喹啉基、噁唑烷基、哌嗪基、二噁烷基、二氮杂环基、氧氮杂环基、硫氮杂环基、吗啉基、硫代吗啉基、奎宁环基、菲啶基、四氢萘基、氧代二氢吡啶基、吲哚啉基、苯并二噁烷基、色满基、氧杂环丁烷基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、环戊烯基、环己烯基、环庚烯基、环辛烯基、二环庚烷基、氮杂双环辛烷基、氧杂双环辛烷基、双环壬基、双环辛烷基或金刚烷基。在一些实施方案中，RR为呋喃基、噻吩基、苯基、萘基、吡啶基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、环己基或环己烯基。
在一些实施方案中，Z2为氢。在一些实施方案中，Z2为氯且Z1不为氢、卤素、甲基或氰基。
在一些实施方案中，Rb为氢，或连同其连接的氧一起形成前药。在一些实施方案中，Rb为氢或-C(O)-Rbx，其中Rbx具有本文中所述的值。在一些实施方案中，Rb为氢。在一些实施方案中，Rb为-C(O)-Rbx，其中Rbx具有本文中所述的值。
在一些实施方案中，Rbx为C1-4烷基、-CH(Rby)-NH2、吡咯烷基或-Lb-OPO3H2，其中Lb和Rby具有本文中所述的值。在一些实施方案中，Rbx为-CH(Rby)-NH2，其中Rby具有本文中所述的值。在一些实施方案中，Rbx为-Lb-OPO3H2，其中Lb具有本文中所述的值。在一些实施方案中，Rbx为C1-4烷基。
在一些实施方案中，Rby为任选地经羟基、苯基、苯酚基、咪唑基、羧基、氨基、胍基、-SCH3、-C(O)NH2或吲哚基取代的C1-4烷基。在一些实施方案中，Rby为任选地经羟基、苯基、羧基、氨基或-C(O)NH2取代的C1-4烷基。在一些实施方案中，Rby为C1-4烷基。在一些实施方案中，Rby为甲基、乙基、异丙基、丙基、丁基或异丁基。在一些实施方案中，Rby为甲基、乙基、异丙基或异丁基。在一些实施方案中，Rby为甲基。在一些实施方案中，Rby为乙基。在一些实施方案中，Rby为异丙基。在一些实施方案中，Rby为异丁基。
在一些实施方案中，Lb为选自C1-4亚烷基或-(CH2)n1-亚苯基-(CH2)n2-的二价连接基，其中n1为0或1且n2为1或2。在一些实施方案中，Lb为C1-4亚烷基。在一些实施方案中，Lb为C1-4亚甲基。在一些实施方案中，Lb为C1-4亚乙基。在一些实施方案中，Lb为-(CH2)n1-亚苯基-(CH2)n2-，其中n1为0或1且n2为1或2。在一些实施方案中，Lb为-亚苯基-(CH2)n2-，其中n2为1或2。在一些实施方案中，Lb为-CH2-亚苯基-(CH2)n2-，其中n2为1或2。在一些实施方案中，Lb为-(CH2)n1-亚苯基-CH2-，其中n1为0或1。在一些实施方案中，Lb为-(CH2)n1-亚苯基-(CH2)n2-，其中n1为0或1且n2为2。
在一些实施方案中，以下中的至少一者、至少两者、至少三者、至少四者、至少五者、至少六者或全部成立：Y为-O-；Ra为羟基；Ra'为氢；Rc为氢；X1为N；Rd为氢；或X3为C(H)。在一些实施方案中，以下中的至少一者、至少两者、至少三者、至少四者、至少五者、至少六者或全部成立：Y为-O-；Ra为氢；Ra'为氢；Rc为氢；X1为N；Rd为氢；或X3为C(H)。
在一些实施方案中，n为1-5。在一些实施方案中，n为1-4。在一些实施方案中，n为1-3。在一些实施方案中，n为1-2。在一些实施方案中，n为1。
在一些实施方案中，R2在每次出现时独立地为-R2a、-T3-R2d、-T3-R2a或-V2-T3-R2d，其中R2a、T3、R2d、V2和T3具有本文中所述的值。在一些实施方案中，R2在每次出现时独立地为-R2a或T3-R2a，其中R2a和T3具有本文中所述的值。在一些实施方案中，R2在每次出现时独立地为-R2a，其中R2a具有本文中所述的值。在一些实施方案中，R2在每次出现时独立地为卤素、-R2c、-N(R2b)2、-OR2b、-SR2c、C1-6脂族基或C1-6氟代脂族基，其中R2b和R2c具有本文中所述的值。
在一些实施方案中，R2a在每次出现时独立地为卤素、-CN、-NO2、-R2c、-N(R2b)2、-OR2b、-SR2c、-S(O)R2c、-S(O)2R2c、-C(O)R2b、-C(O)OR2b、-C(O)N(R2b)2、-S(O)2N(R2b)2、-OC(O)N(R2b)2、-N(R2e)C(O)R2b、-N(R2e)SO2R2c、-N(R2e)C(O)OR2b、-N(R2e)C(O)N(R2b)2、-N(R2e)SO2N(R2b)2或-Si(R2c)3或C1-6脂族基或C1-6卤代脂族基，其中R2b、R2c和R2e具有本文中所述的值。
在一些实施方案中，R2b在每次出现时独立地为氢或选自以下的基团：C1-6脂族基、C1-6卤代脂族基、3至10元环脂族基、具有1-5个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的4至10元杂环基、6至10元芳基或具有1-5个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5至10元杂芳基，或两个出现的R2b连同其结合的氮原子一起形成具有0-1个选自氮、氧和硫的额外杂原子的4至7元杂环基。
在一些实施方案中，R2c在每次出现时独立地为选自以下的基团：C1-C6脂族基、C1-C6卤代脂族基、3至10元环脂族基、具有1-5个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的4至10元杂环基、6至10元芳基或具有1-5个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5至10元杂芳基。
在一些实施方案中，R2d在每次出现时独立地为氢或选自以下的基团：3至10元环脂族基、具有1-5个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的4至10元杂环基、6至10元芳基或具有1-5个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5至10元杂芳基。
在一些实施方案中，R2e在每次出现时独立地为氢或C1-6脂族基。
在一些实施方案中，V2在每次出现时独立地为-N(R2e)-、-O-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-C(O)-、-C(O)O-、-C(O)N(R2e)-、-S(O)2N(R2e)-、-OC(O)N(R2e)-、-N(R2e)C(O)-、-N(R2e)SO2-、-N(R2e)C(O)O-、-N(R2e)C(O)N(R2e)-、-N(R2e)SO2N(R2e)-、-OC(O)-或-C(O)N(R2e)-O-，其中R2e具有本文中所述的值。
在一些实施方案中，T3在每次出现时为C1-6亚烷基链，其中亚烷基链任选地间杂有-N(R4)-、-O-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-C(O)-、-C(O)O-、-C(O)N(R4)-、-S(O)2N(R4)-、-OC(O)N(R4)-、-N(R4)C(O)-、-N(R4)SO2-、-N(R4)C(O)O-、-N(R4)C(O)N(R4)-、-N(R4)S(O)2N(R4)-、-OC(O)-或-C(O)N(R4)-O-，或其中T3或其一部分任选地形成3至7元环脂族基或4至7元杂环基的一部分，其中R4为氢或C1-4脂族基。
在一些实施方案中，式(I)的化学实体由式(X-a)表示：
或其药学上可接受的盐；
其中：
在加星号的位置描绘的立体化学构型指示绝对立体化学；
Ra为氢且Ra'为氢；Ra为氢且Ra'为氟；Ra为氟且Ra'为氟；或Ra为OH且Ra'为氢；
Z1为氢、卤素、氰基、Rz3、-S-Rz3、-S(O)-Rz3或-S(O)2-Rz3；
Rz3为苯基、5至7元环脂族基、5至7元杂环基或C1-4脂族基，其中任一者可经一个或多个独立选择的Rz4取代；
Rz4为羟基、卤素、氰基、C1-4脂族基、C1-4氟代脂族基、C1-4烷氧基、C1-4氟代烷氧基、-N(Rz5)2、-C(O)Rz6、-C(O)2Rz5、5或6元环脂族基或杂环基或任选地经一个或多个独立选择的卤素取代的苯基；
各Rz5独立地为氢或C1-4烷基；
Rz6为C1-4烷基；
X4为O或N(Rn4)；
Rn4为氢或C1-4烷基；
X6为N或C(Rx6)；
Rx6、Rx6'、Rj和Rm各自独立地为氢、卤素、羟基、氰基、C1-4脂族基、C1-4氟代脂族基、C1-4烷氧基、C1-4氟代烷氧基、-N(Rz7)2、-C(O)2Rz7、-C(O)N(Rz7)2、-S(O)2N(Rz7)2、-CH2-ORz7、-CH2NRz7、3至6元环脂族基或4至6元杂环基，其中Rx6、Rx6'、Rj和Rm中的至少一个为氢；且
各Rz7独立地为氢或C1-4烷基。
在上文直接描述的一些此类实施方案中：
Z1为氢、卤素、氰基或任选地经一个或多个羟基、C1-4烷氧基、-N(Rz5)2或任选地经一个或多个独立选择的卤素取代的苯基取代的C1-4脂族基；
X4为O或N(H)；
X6为N或C(H)；
Rx6'为氢；
Rm为氢、氟或氯；且
Rj为甲基、乙基、异丙基、氢、氟、氯、溴、环丙基、-C≡CH或-CF3。
在一些实施方案中，式(I)的化学实体为：
氨基磺酸[(1R,2S,4R)-4-{[5-({4-[7-氯-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-基]-5-甲基-2-噻吩基}羰基)嘧啶-4-基]氨基}-2-羟基环戊基]甲酯；
氨基磺酸[(1R,2S,4R)-4-{[5-({5-氯-4-[7-氯-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-基]-2-噻吩基}羰基)嘧啶-4-基]氨基}-2-羟基环戊基]甲酯；
氨基磺酸[(1R,2S,4R)-4-{[5-({4-[7-氯-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-基]-2-噻吩基}羰基)嘧啶-4-基]氨基}-2-羟基环戊基]甲酯；
氨基磺酸[(1R,2R,3S,4R)-4-{[5-({5-氯-4-[7-氯-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-基]-2-噻吩基}羰基)嘧啶-4-基]氨基}-2,3-二羟基环戊基]甲酯；
氨基磺酸[(1R,2S,4R)-4-{[5-({4-[7-氯-3,4-二氢-1H-异色烯-1-基]-5-甲基-2-噻吩基}羰基)嘧啶-4-基]氨基}-2-羟基环戊基]甲酯；
氨基磺酸[(1R,2S,4R)-4-{[5-({4-[3,4-二氢-1H-异色烯-1-基]-5-甲基-2-噻吩基}羰基)嘧啶-4-基]氨基}-2-羟基环戊基]甲酯；
氨基磺酸[(1R,2S,4R)-4-{[5-({5-氯-4-[7-氯-3,4-二氢-1H-异色烯-1-基]-2-噻吩基}羰基)嘧啶-4-基]氨基}-2-羟基环戊基]甲酯；
氨基磺酸[(1R,2S,4R)-4-{[5-({4-[7-氯-3,4-二氢-1H-异色烯-1-基]-2-噻吩基}羰基)嘧啶-4-基]氨基}-2-羟基环戊基]甲酯；
或其药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，式(I)的化学实体为：
氨基磺酸[(1R,2S,4R)-4-{[5-({4-[(1R)-7-氯-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-基]-5-甲基-2-噻吩基}羰基)嘧啶-4-基]氨基}-2-羟基环戊基]甲酯；
氨基磺酸[(1R,2S,4R)-4-{[5-({5-氯-4-[7-氯-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-基]-2-噻吩基}羰基)嘧啶-4-基]氨基}-2-羟基环戊基]甲酯；
氨基磺酸[(1R,2S,4R)-4-{[5-({4-[7-氯-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-基]-2-噻吩基}羰基)嘧啶-4-基]氨基}-2-羟基环戊基]甲酯；
氨基磺酸[(1R,2R,3S,4R)-4-{[5-({5-氯-4-[7-氯-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-基]-2-噻吩基}羰基)嘧啶-4-基]氨基}-2,3-二羟基环戊基]甲酯；
氨基磺酸[(1R,2S,4R)-4-{[5-({4-[(1R)-7-氯-3,4-二氢-1H-异色烯-1-基]-5-甲基-2-噻吩基}羰基)嘧啶-4-基]氨基}-2-羟基环戊基]甲酯；
氨基磺酸[(1R,2S,4R)-4-{[5-({4-[(1R)-3,4-二氢-1H-异色烯-1-基]-5-甲基-2-噻吩基}羰基)嘧啶-4-基]氨基}-2-羟基环戊基]甲酯；
氨基磺酸[(1R,2S,4R)-4-{[5-({5-氯-4-[7-氯-3,4-二氢-1H-异色烯-1-基]-2-噻吩基}羰基)嘧啶-4-基]氨基}-2-羟基环戊基]甲酯；
氨基磺酸[(1R,2S,4R)-4-{[5-({4-[7-氯-3,4-二氢-1H-异色烯-1-基]-2-噻吩基}羰基)嘧啶-4-基]氨基}-2-羟基环戊基]甲酯；
或其药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，提供如下化学实体：
或其药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，式(I)的化学实体由式(X-b)表示：
或其药学上可接受的盐；
其中：
在加星号的位置描绘的立体化学构型指示绝对立体化学；
Ra为氢且Ra'为氢；Ra为氢且Ra'为氟；Ra为氟且Ra'为氟；或
Ra为OH且Ra'为氢；
Z1为氢、卤素、氰基、Rz3、-S-Rz3、-S(O)-Rz3或-S(O)2-Rz3；
Rz3为苯基、5至7元环脂族基、5至7元杂环基或C1-4脂族基，其中任一者可经一个或多个独立选择的Rz4取代；
Rz4为羟基、卤素、氰基、C1-4脂族基、C1-4氟代脂族基、C1-4烷氧基、C1-4氟代烷氧基、-N(Rz5)2、-C(O)Rz6、-C(O)2Rz5、5或6元环脂族基或杂环基或任选地经一个或多个独立选择的卤素取代的苯基；
各Rz5独立地为氢或C1-4烷基；
Rz6为C1-4烷基；
X4为O或N(Rn4)；
Rn4为氢或C1-4烷基；
X6为N或C(Rx6)；
Rx6、Rx6'、Rj和Rm各自独立地为氢、卤素、羟基、氰基、C1-4脂族基、C1-4氟代脂族基、C1-4烷氧基、C1-4氟代烷氧基、-N(Rz7)2、-C(O)2Rz7、-C(O)N(Rz7)2、-S(O)2N(Rz7)2、-CH2-ORz7、-CH2N(Rz7)2、3至6元环脂族基或4至6元杂环基，其中Rx6、Rx6'、Rj和Rm中的至少一个为氢；且
各Rz7独立地为氢或C1-4烷基。
在上文直接描述的一些此类实施方案中：
Z1为氢、卤素、氰基或任选地经一个或多个羟基、C1-4烷氧基、-N(Rz5)2或任选地经一个或多个独立选择的卤素取代的苯基取代的C1-4脂族基；
X4为O或N(H)；
X6为N或C(H)；
Rx6'为氢；
Rm为氢、氟或氯；且
Rj为甲基、乙基、异丙基、氢、氟、氯、溴、环丙基、-C≡CH或-CF3。
式(I)的化学实体的代表性例子显示在下表1中。
表1中的化学实体也可通过以下化学名称来识别：
将认识到，本公开的化学实体可在官能团上衍生化以提供能够在体内转化回母体化学实体的前药衍生物。此类前药的例子包括生理学上可接受且代谢不稳定的衍生物。更具体地讲，本公开的化学实体的前药为化学实体的-OH基团的醚或酯。根据本公开的前药包括其中Rb为-C(O)-Rbx的前药，其中Rbx具有本文所述的值，如上文所论述。此外，提供前药的各种方法为本领域技术人员已知的，如例如Li等人,“Prodrugs of Nucleoside Analoguesfor Improved Oral Absorption and Tissue Targeting”,J.Pharm.Sci.97,1109-34(2008)；Rautio等人,“Prodrugs:design and clinical applications”,Nat.Rev.DrugDiscovery 7,255-270(2008)；和Rautio,Prodrugs and Targeted Delivery,Wiley-VCH(2011)(ISBN-10:3527326030)中所述。
如本文所用，“结晶”是指其中成分原子、分子或离子以规则有序的、重复三维模式堆积的具有高度规则化学结构的固体。具体地讲，结晶化合物或盐可呈一种或多种结晶形式产生。出于本申请的目的，术语“结晶形式”和“多晶型物”同义；所述术语区分具有不同特性(例如不同XRPD图谱、不同DSC扫描结果)的晶体。假多晶型物通常为材料的不同溶剂化物并因此假多晶型物的特性彼此不同。因此，各不同多晶型物和假多晶型物在本文中被视为不同的结晶形式。
“基本上结晶”是指至少特定重量百分比结晶的化合物或盐。在一些实施方案中，化合物或盐基本上结晶。结晶形式或基本上结晶形式的例子包括单一结晶形式或不同结晶形式的混合物。特定重量百分比包括50％、60％、70％、75％、80％、85％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％、99.5％和99.9％。在一些实施方案中，基本上结晶是指至少70％结晶的化合物或盐。在一些实施方案中，基本上结晶是指至少80％结晶的化合物或盐。在一些实施方案中，基本上结晶是指至少85％结晶的化合物或盐。在一些实施方案中，基本上结晶是指至少90％结晶的化合物或盐。在一些实施方案中，基本上结晶是指至少95％结晶的化合物或盐。
术语“水合物”包括例如半水合物、单水合物、倍半水合物、二水合物和三水合物。在一些实施方案中，诸如倍半水溶液的水合物可通过本文所公开的化学实体从乙醇/蒸馏水中结晶来制备。在一些实施方案中，水合物可通过在约pH 4.5下本文所公开的化学实体从50mM柠檬酸盐水性缓冲液结晶来制备。
术语“引晶”是指将结晶材料添加至溶液或混合物以引发结晶。
一些实施方案涉及其中至少特定重量百分比的化合物或盐为结晶的化合物或盐。一些实施方案涉及其中至少特定重量百分比的化合物或盐为结晶的化合物或盐。特定重量百分比包括10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、75％、80％、85％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％、99.5％和99.9％。当特定重量百分比的化合物或盐为结晶的时，剩余化合物或盐为化合物或盐的无定形形式。当特定重量百分比的化合物或盐为指定结晶形式时，剩余化合物或盐为化合物或盐的无定形形式与除所述指定结晶形式外的化合物或盐的一种或多种结晶形式的一些组合。
当使用来自DSC曲线的一个或多个温度(例如吸热转变开始、熔融等)鉴定化合物或盐的结晶形式时，应了解各温度值表示给出值±2℃。
除非另外表述，否则当使用来自拉曼图谱的以cm-1表示的一个或多个峰鉴定化合物或盐的结晶形式时，应了解表示给出值±0.2cm-1。
I-257b的固态形式.本文提供各种表征信息，所述信息足以描述结晶形式1无水化合物I-257(“I-257b形式1”)，但并非所有信息都是必需的。
图1显示使用CuKα辐射获得的化合物I-257b形式1的X射线粉末衍射(XRPD)图谱。图1中鉴定的峰包括下表中列出的峰。
在一些实施方案中，I-257b形式1的特征为在25.2°的2θ角度处具有峰的XRPD图谱。在一些实施方案中，I-257b形式1的特征为在25.2°和18.6°的2θ角度处具有峰的XRPD图谱。在一些实施方案中，I-257b形式1的特征为在25.2°、21.7°、18.6°和14.5°的2θ角度处具有峰的XRPD图谱。在一些实施方案中，I-257b形式1的特征为在25.2°、21.7°、18.6°、14.5°、22.6°、20.7°和27.9°的2θ角度处具有峰的XRPD图谱。在一些实施方案中，I-257b形式1的特征为在25.2°、21.7°、18.6°、14.5°、22.6°、20.7°、27.9°、24.0°、19.1°、25.8°和21.4°的2θ角度处具有峰的XRPD图谱。在一些实施方案中，以上给出的2θ角度具有±0.1°的误差容限。在一些实施方案中，以上给出的2θ角度具有±0.2°的误差容限。在一些实施方案中，以上给出的2θ角度具有±0.3°的误差容限。在一些实施方案中，I-257b形式1的特征为基本上如图1中所示的XRPD图谱。
在一些实施方案中，I-257b形式1的特征为在14.5±0.3°的2θ角度处具有参考峰和在相对于参考峰4.1°、7.2°和10.7°的2θ角度处具有峰的XRPD图谱。术语“参考峰”是指XRPD衍射图中本领域技术人员视为告知材料的多晶型形式，即与仪器噪声区分的峰。“相对”表示各峰所观测的2θ角度将为参考峰的2θ角度与该峰的相对2θ角度之和。例如，若参考峰具有14.2°的2θ角度，则相对峰将具有18.3°、21.4°和24.9°的2θ角度；若参考峰具有14.3°的2θ角度，则相对峰将具有18.4°、21.5°和25.0°的2θ角度；若参考峰具有14.4°的2θ角度，则相对峰将具有18.5°、21.6°和25.1°的2θ角度等等。在一些实施方案中，I-257b形式1的特征为在14.5±0.3°的2θ角度处具有参考峰和在相对于参考峰4.1°、6.2°、7.2°、8.1°、10.7°和13.4°的2θ角度处具有峰的XRPD图谱。在一些实施方案中，I-257b形式1的特征为在14.5±0.3°的2θ角度处具有参考峰和在相对于参考峰4.1°、4.6°、6.2°、6.9°、7.2°、8.1°、9.5°、10.7°、11.3°和13.4°的2θ角度处具有峰的XRPD图谱。本领域技术人员视为告知材料的多晶型形式的任何峰可用作参考峰且接着可计算相对峰。例如，若参考峰具有25.2°的2θ角度，则相对峰将具有相对于参考峰-3.5°、-6.6°和-10.7°的2θ角度。
在一些实施方案中，根据本公开的化学实体为或包含基本上结晶I-257b形式1。在一些实施方案中，根据本公开的化学实体包含至少70重量％的结晶I-257b形式1。在一些实施方案中，根据本公开的化学实体包含至少80重量％的结晶I-257b形式1。在一些实施方案中，根据本公开的化学实体包含至少90重量％的结晶I-257b形式1。在一些实施方案中，根据本公开的化学实体包含至少95重量％的结晶I-257b形式1。
图8显示I-257b形式1的差示扫描量热法(DSC)曲线。DSC热谱图绘出热流随样品温度而变化的曲线，温度速率变化为约10℃/min。在一些实施方案中，I-257b形式1的特征为基本上如图8中所示的DSC曲线。图8显示以约57.8℃开始且峰在约83.2℃的吸热事件。图8也显示以约135.0℃开始且峰在约143.8℃的吸热事件。在一些实施方案中，I-257b形式1的特征为具有以约57.8℃开始的吸热事件的DSC曲线。在一些实施方案中，I-257b形式1的特征为具有峰在约83.2℃的吸热事件的DSC曲线。在一些实施方案中，I-257b形式1的特征为具有以约135.0℃开始的吸热事件的DSC曲线。在一些实施方案中，I-257b形式1的特征为具有峰在约143.8℃的吸热事件的DSC曲线。
图9显示I-257b形式1的热重量分析(TGA)曲线。TGA的热谱图绘出样品的重量损失百分比随温度而变化的曲线，温度速率变化为约10℃/min。图9显示至79.5℃约2.7％重量损失。在一些实施方案中，I-257b形式1的特征为基本上如图9中所示的TGA曲线。在一些实施方案中，I-257b形式1的特征为至79.5℃具有约2.7％重量损失的TGA曲线。
图10显示I-257b形式1的拉曼图谱，包括在500cm-1至3000cm-1区域中的数据。在一些实施方案中，I-257b形式1的特征为基本上如图10中所示的拉曼图谱。图11显示I-257b形式1的拉曼图谱，包括在200cm-1至1600cm-1区域中的数据。在一些实施方案中，I-257b形式1的特征为基本上如图11中所示的拉曼图谱。
在一些实施方案中，I-257b形式1的特征为峰在1450cm-1的拉曼图谱。在一些实施方案中，I-257b形式1的特征为峰在1572cm-1的拉曼图谱。在一些实施方案中，I-257b形式1的特征为峰在1422cm-1的拉曼图谱。在一些实施方案中，I-257b形式1的特征为峰在754cm-1的拉曼图谱。在一些实施方案中，I-257b形式1的特征为峰在1450、1572、1422和754cm-1的拉曼图谱。在一些实施方案中，I-257b形式1的特征为峰在1450、1572和1422cm-1的拉曼图谱。在一些实施方案中，I-257b形式1的特征为峰在1450和1572cm-1的拉曼图谱。
在一些实施方案中，I-257b形式1的特征为以下特征(I-i)-(I-v)中的至少一个：
(I-i)在25.2°、21.7°、18.6°和14.5°的2θ角度处具有峰的XRPD图谱；
(I-ii)基本上如图8中所示的DSC曲线；
(I-iii)基本上如图9中所示的TGA曲线；
(I-iv)基本上如图10中所示的拉曼图谱；
(I-v)基本上如图11中所示的拉曼图谱。
在一些实施方案中，I-257b形式1的特征为特征(I-i)-(I-v)中的至少两个。在一些实施方案中，I-257b形式1的特征为特征(I-i)-(I-v)中的至少三个。在一些实施方案中，I-257b形式1的特征为特征(I-i)-(I-v)中的至少四个。在一些实施方案中，I-257b形式1的特征为特征(I-i)-(I-v)中的所有五个。
I-263a的固态形式.本文提供各种表征信息，所述信息足以描述结晶形式1无水化合物I-263a(“I-263a形式1”)，但并非所有信息都是必需的。
图2显示使用CuKα辐射获得的化合物I-263a形式1的X射线粉末衍射(XRPD)图谱。图2中鉴定的峰包括下表中列出的峰。
在一些实施方案中，I-263a形式1的特征为在21.6°的2θ角度处具有峰的XRPD图谱。在一些实施方案中，I-263a形式1的特征为在21.6°和19.5°的2θ角度处具有峰的XRPD图谱。在一些实施方案中，I-263a形式1的特征为在21.6°、19.5°、18.9°和27.2°的2θ角度处具有峰的XRPD图谱。在一些实施方案中，I-263a形式1的特征为在21.6°、19.5°、18.9°、27.2°、26.3°、15.1°和23.5°的2θ角度处具有峰的XRPD图谱。在一些实施方案中，I-263a形式1的特征为在21.6°、19.5°、18.9°、27.2°、26.3°、15.1°、23.5°、16.3°、17.0°、28.8°和9.7°的2θ角度处具有峰的XRPD图谱。在一些实施方案中，以上给出的2θ角度具有±0.1°的误差容限。在一些实施方案中，以上给出的2θ角度具有±0.2°的误差容限。在一些实施方案中，以上给出的2θ角度具有±0.3°的误差容限。在一些实施方案中，I-263a形式1的特征为基本上如图2中所示的XRPD图谱。
在一些实施方案中，I-263a形式1的特征为在18.9±0.3°的2θ角度处具有参考峰和在相对于参考峰0.6°、2.7°和8.3°的2θ角度处具有峰的XRPD图谱。术语“参考峰”是指XRPD衍射图中本领域技术人员视为告知材料的多晶型形式，即与仪器噪声区分的峰。“相对”表示各峰所观测的2θ角度将为参考峰的2θ角度与该峰的相对2θ角度之和。例如，若参考峰具有18.6°的2θ角度，则相对峰将具有19.2°、21.3°和26.9°的2θ角度；若参考峰具有18.7°的2θ角度，则相对峰将具有19.3°、21.4°和27.0°的2θ角度；若参考峰具有18.8°的2θ角度，则相对峰将具有19.4°、21.5°和27.1°的2θ角度等等。在一些实施方案中，I-263a形式1的特征为在18.9±0.3°的2θ角度处具有参考峰和在相对于参考峰-3.8°、0.6°、2.7°、4.6°、7.4°和8.3°的2θ角度处具有峰的XRPD图谱。在一些实施方案中，I-263a形式1的特征为在18.9±0.3°的2θ角度处具有参考峰和在相对于参考峰-9.2°、-3.8°、-2.6°、-1.9°、0.6°、2.7°、4.6°、7.4°和8.3°和9.9°的2θ角度处具有峰的XRPD图谱。本领域技术人员视为告知材料的多晶型形式的任何峰可用作参考峰且接着可计算相对峰。例如，若参考峰具有21.6°的2θ角度，则相对峰将具有相对于参考峰-2.7°、-2.1°和5.6°的2θ角度。
在一些实施方案中，根据本公开的化学实体为或包含基本上结晶I-263a形式1。在一些实施方案中，根据本公开的化学实体包含至少70重量％的结晶I-263a形式1。在一些实施方案中，根据本公开的化学实体包含至少80重量％的结晶I-263a形式1。在一些实施方案中，根据本公开的化学实体包含至少90重量％的结晶I-263a形式1。在一些实施方案中，根据本公开的化学实体包含至少95重量％的结晶I-263a形式1。
图4显示I-263a形式1的差示扫描量热法(DSC)曲线。DSC热谱图绘出热流随样品温度而变化的曲线，温度速率变化为约10℃/min。在一些实施方案中，I-263a形式1的特征为基本上如图4中所示的DSC曲线。图4显示以约179.4℃开始且峰在约184.0℃的吸热事件。图4也显示以约279.0℃开始且峰在约282.4℃的放热事件。在一些实施方案中，I-263a形式1的特征为具有以约179.4℃开始的吸热事件的DSC曲线。在一些实施方案中，I-263a形式1的特征为具有峰在约184.0℃的吸热事件的DSC曲线。在一些实施方案中，I-263a形式1的特征为具有以约279.0℃开始的放热事件的DSC曲线。在一些实施方案中，I-263a形式1的特征为具有峰在约282.4℃的放热事件的DSC曲线。
图5显示I-263a形式1的热重量分析(TGA)曲线。TGA的热谱图绘出样品的重量损失百分比随温度而变化的曲线，温度速率变化为约10℃/min。图5显示至170.4℃约0.9％重量损失。在一些实施方案中，I-263a形式1的特征为基本上如图5中所示的TGA曲线。在一些实施方案中，I-263a形式1的特征为至170.4℃具有约0.9％重量损失的TGA曲线。
图6显示I-263a形式1的拉曼图谱，包括在500cm-1至3000cm-1区域中的数据。在一些实施方案中，I-263a形式1的特征为基本上如图6中所示的拉曼图谱。图7显示I-263a形式1的拉曼图谱，包括在200cm-1至1600cm-1区域中的数据。在一些实施方案中，I-263a形式1的特征为基本上如图7中所示的拉曼图谱。
在一些实施方案中，I-263a形式1的特征为峰在1441cm-1的拉曼图谱。在一些实施方案中，I-263a形式1的特征为峰在1604cm-1的拉曼图谱。在一些实施方案中，I-263a形式1的特征为峰在1583cm-1的拉曼图谱。在一些实施方案中，I-263a形式1的特征为峰在1381cm-1的拉曼图谱。在一些实施方案中，I-263a形式1的特征为峰在1441、1604、1583和1381cm-1的拉曼图谱。在一些实施方案中，I-263a形式1的特征为峰在1441、1604和1583cm-1的拉曼图谱。在一些实施方案中，I-263a形式1的特征为峰在1441和1604cm-1的拉曼图谱。
在一些实施方案中，I-263a形式1的特征为以下特征(I-i)-(I-v)中的至少一个：
(I-i)在21.6°、19.5°、18.9°和27.2°的2θ角度处具有峰的XRPD图谱；
(I-ii)基本上如图4中所示的DSC曲线；
(I-iii)基本上如图5中所示的TGA曲线；
(I-iv)基本上如图6中所示的拉曼图谱；
(I-v)基本上如图7中所示的拉曼图谱。
在一些实施方案中，I-263a形式1的特征为特征(I-i)-(I-v)中的至少两个。在一些实施方案中，I-263a形式1的特征为特征(I-i)-(I-v)中的至少三个。在一些实施方案中，I-263a形式1的特征为特征(I-i)-(I-v)中的至少四个。在一些实施方案中，I-263a形式1的特征为特征(I-i)-(I-v)中的所有五个。
在一些实施方案中，化学实体I-263a为水合物。在一些实施方案中，化学实体I-263a为倍半水合物。在一些实施方案中，化学实体I-263a为包含2至3当量的H2O的水合物。
I-263a形式2.本文提供各种表征信息，所述信息足以描述结晶形式2倍半水合物化合物I-263a(“I-263a形式2”)，但并非所有信息都是必需的。I-263a形式2可通过I-263a从含有水(例如蒸馏水)和诸如甲醇、乙醇、异丙醇、乙腈、甲酰胺或1,4-二噁烷的有机溶剂的溶剂体系结晶来制备。
图14显示使用CuKα辐射获得的I-263a形式2的X射线粉末衍射(XRPD)图谱。图14中鉴定的峰包括下表中列出的峰。
在一些实施方案中，I-263a形式2的特征为在19.0°的2θ角度处具有峰的XRPD图谱。在一些实施方案中，I-263a形式2的特征为在19.0°和13.0°的2θ角度处具有峰的XRPD图谱。在一些实施方案中，I-263a形式2的特征为在19.0°、13.0°、22.0°和3.1°的2θ角度处具有峰的XRPD图谱。在一些实施方案中，I-263a形式2的特征为在19.0°、13.0°、22.0°、3.1°、27.1°、10.9°和22.4°的2θ角度处具有峰的XRPD图谱。在一些实施方案中，I-263a形式2的特征为在19.0°、13.0°、22.0°、3.1°、27.1°、10.9°、22.4°、26.2°、11.9°、25.1°和21.1°的2θ角度处具有峰的XRPD图谱。在一些实施方案中，以上给出的2θ角度具有±0.1°的误差容限。在一些实施方案中，以上给出的2θ角度具有±0.2°的误差容限。在一些实施方案中，以上给出的2θ角度具有±0.3°的误差容限。在一些实施方案中，I-263a形式2的特征为基本上如图14中所示的XRPD图谱。
在一些实施方案中，I-263a形式2的特征为在3.1±0.3°的2θ角度处具有参考峰和在相对于参考峰9.9°、15.9°和18.9°的2θ角度处具有峰的XRPD图谱。术语“参考峰”是指XRPD衍射图中本领域技术人员视为告知材料的多晶型形式，即与仪器噪声区分的峰。“相对”表示各峰所观测的2θ角度将为参考峰的2θ角度与该峰的相对2θ角度之和。例如，若参考峰具有2.8°的2θ角度，则相对峰将具有12.7°、18.7°和21.7°的2θ角度；若参考峰具有2.9°的2θ角度，则相对峰将具有12.8°、18.8°和21.8°的2θ角度；若参考峰具有3.0°的2θ角度，则相对峰将具有12.9°、18.9°和21.9°的2θ角度等等。在一些实施方案中，I-263a形式2的特征为在3.1±0.3°的2θ角度处具有参考峰和在相对于参考峰7.8°、9.9°、15.9°、18.9°、19.3°和24.0°的2θ角度处具有峰的XRPD图谱。在一些实施方案中，I-263a形式2的特征为在3.1±0.3°的2θ角度处具有参考峰和在相对于参考峰7.8°、8.8°、9.9°、15.9°、18.0°、18.9°、19.3°、22.0°、23.1°和24.0°的2θ角度处具有峰的XRPD图谱。本领域技术人员视为告知材料的多晶型形式的任何峰可用作参考峰且接着可计算相对峰。例如，若参考峰具有19.0°的2θ角度，则相对峰将具有相对于参考峰-15.9°、-6.0°和3.0°的2θ角度。
I-263a形式2的卡尔费休测量(Karl Fischer measurement)显示约4.8％的水含量。I-263a形式2的热重量分析(TGA)曲线可显示随温度而变化的样品重量损失百分比至50.7℃为约5％重量损失，温度速率变化为约10℃/min。TGA曲线也可显示随温度而变化的样品重量损失百分比至252.8℃为约10.1％重量损失，温度速率变化为约10℃/min。I-263a形式2的差示扫描热量分析(DSC)曲线可显示关于热流随I-263a形式2的样品温度而变化的以下方面，温度速率变化为约10℃/min。在一些实施方案中，I-263a形式2的特征为峰在约47.7℃的吸热事件。在一些实施方案中，I-263a形式2的特征为峰在约60.7℃的吸热事件。在一些实施方案中，I-263a形式2的特征为峰在约73.8℃的吸热事件。在一些实施方案中，I-263a形式2的特征为峰在约132.9℃的放热事件。在一些实施方案中，I-263a形式2的特征为峰在约149.3℃的放热事件。
在一些实施方案中，I-263a形式2的特征为以下特征(I-i)-(I-iv)中的至少一个：
(I-i)在3.1°、13.0°、19.0°和22.0°的2θ角度处具有峰的XRPD图谱，如图14中所示；
(I-ii)特征为峰在约47.7℃的吸热事件、峰在约60.7℃的吸热事件、峰在约73.8℃的吸热事件、峰在约132.9℃的放热事件和峰在约149.3℃的放热事件中的至少两个的DSC曲线；
(I-iii)特征为至50.7℃约5％重量损失和至252.8℃约10.1％重量损失中的至少一个的TGA曲线；
(I-iv)根据卡尔费休测量，约4.8％的水含量。
在一些实施方案中，I-263a形式2的特征为特征(I-i)-(I-iv)中的至少两个。在一些实施方案中，I-263a形式2的特征为特征(I-i)-(I-iv)中的至少三个。在一些实施方案中，I-263a形式2的特征为特征(I-i)-(I-iv)中全部四个。
I-263a形式3.本文提供各种表征信息，所述信息足以描述结晶形式3水合物化合物I-263a(“I-263a形式3”)，但并非所有信息都是必需的。I-263a形式3可通过在约pH 4.5下I-263a从50mM柠檬酸水性缓冲液结晶来制备。
图15显示使用CuKα辐射获得的I-263a形式3的X射线粉末衍射(XRPD)图谱。图15中鉴定的峰包括下表中列出的峰。
在一些实施方案中，I-263a形式3的特征为在15.6°的2θ角度处具有峰的XRPD图谱。在一些实施方案中，I-263a形式3的特征为在15.6°和16.2°的2θ角度处具有峰的XRPD图谱。在一些实施方案中，I-263a形式3的特征为在15.6°、16.2°、18.0°和20.0°的2θ角度处具有峰的XRPD图谱。在一些实施方案中，I-263a形式3的特征为在15.6°、16.2°、18.0°、19.2°、20.0°、22.3°和23.1°的2θ角度处具有峰的XRPD图谱。在一些实施方案中，I-263a形式3的特征为在15.6°、16.2°、18.0°、19.2°、20.0°、22.3°、23.1°、20.3°、20.7°、21.8°和25.4°的2θ角度处具有峰的XRPD图谱。在一些实施方案中，以上给出的2θ角度具有±0.1°的误差容限。在一些实施方案中，以上给出的2θ角度具有±0.2°的误差容限。在一些实施方案中，以上给出的2θ角度具有±0.3°的误差容限。在一些实施方案中，I-263a形式3的特征为基本上如图14中所示的XRPD图谱。
在一些实施方案中，I-263a形式3的特征为在15.6±0.3°的2θ角度处具有参考峰和在相对于参考峰0.6°、2.4°和4.4°的2θ角度处具有峰的XRPD图谱。术语“参考峰”是指XRPD衍射图中本领域技术人员视为告知材料的多晶型形式，即与仪器噪声区分的峰。“相对”表示各峰所观测的2θ角度将为参考峰的2θ角度与该峰的相对2θ角度之和。例如，若参考峰具有15.3°的2θ角度，则相对峰将具有15.9°、17.7°和19.7°的2θ角度；若参考峰具有15.4°的2θ角度，则相对峰将具有16.0°、17.8°和19.8°的2θ角度；若参考峰具有15.5°的2θ角度，则相对峰将具有16.1°、17.9°和19.9°的2θ角度等等。在一些实施方案中，I-263a形式3的特征为在15.6±0.3°的2θ角度处具有参考峰和在相对于参考峰0.6°、2.4°、3.6°、4.4°、6.7°和7.5°的2θ角度处具有峰的XRPD图谱。在一些实施方案中，I-263a形式3的特征为在15.6±0.3°的2θ角度处具有参考峰和在相对于参考峰0.6°、2.4°、3.6°、4.4°、4.7°、5.1°、6.2°、6.7°、7.5°和9.8°的2θ角度处具有峰的XRPD图谱。本领域技术人员视为告知材料的多晶型形式的任何峰可用作参考峰且接着可计算相对峰。例如，若参考峰具有18.0°的2θ角度，则相对峰将具有相对于参考峰-2.4°、-1.8°和2.0°的2θ角度。
图16显示I-263a形式3的热重量分析(TGA)曲线。TGA的热谱图绘出样品的重量损失百分比随温度而变化的曲线，温度速率变化为约10℃/min。图16显示至110.3℃约7.6％重量损失。图16也显示至237.8℃约15.2％重量损失。在一些实施方案中，I-263a形式3的特征为基本上如图16中所示的TGA曲线。在一些实施方案中，I-263a形式3的特征为显示至110.3℃约7.6％重量损失的TGA曲线。在一些实施方案中，I-263a形式3的特征为显示至237.8℃约15.2％重量损失的TGA曲线。TGA曲线中所示的至110.3℃约7.6％的重量损失与约2至约3摩尔当量H2O的水含量一致。
图17显示I-263a形式3的差示扫描量热法(DSC)曲线。DSC热谱图绘出热流随样品温度而变化的曲线，温度速率变化为约10℃/min。在一些实施方案中，I-263a形式3的特征为基本上如图17中所示的DSC曲线。图17显示以约50.1℃开始且峰在约72.3℃的吸热事件。图4也显示以约148.0℃开始且峰在约164.3℃的放热事件。在一些实施方案中，I-263a形式3的特征为具有以约50.1℃开始的吸热事件的DSC曲线。在一些实施方案中，I-263a形式3的特征为具有峰在约72.3℃的吸热事件的DSC曲线。在一些实施方案中，I-263a形式3的特征为具有以约148.0℃开始的放热事件的DSC曲线。在一些实施方案中，I-263a形式3的特征为具有峰在约164.3℃的放热事件的DSC曲线。
在一些实施方案中，化合物I-101的I-263a形式3的特征为以下特征(I-i)-(I-iii)中的至少一个：
(I-i)如图15中所示，在15.6°、16.2°、18.0°和20.0°的2θ角度处具有峰的XRPD图谱；
(I-ii)基本上如图17中所示的DSC曲线；
(I-iii)基本上如图16中所示的TGA曲线。
在一些实施方案中，I-263a形式3的特征为特征(I-i)-(I-iii)中的至少两个。在一些实施方案中，I-263a形式3的特征为特征(I-i)-(I-iii)中的所有三个。
I-256b的固态形式.本文提供各种表征信息，所述信息足以描述结晶形式1无水化合物I-256b(“I-256b形式1”)，但并非所有信息都是必需的。
图3显示使用CuKα辐射获得的化合物I-256b形式1的X射线粉末衍射(XRPD)图谱。图3中鉴定的峰包括下表中列出的峰。
在一些实施方案中，I-256b形式1的特征为在21.1°的2θ角度处具有峰的XRPD图谱。在一些实施方案中，I-256b形式1的特征为在21.1°和22.8°的2θ角度处具有峰的XRPD图谱。在一些实施方案中，I-256b形式1的特征为在21.1°、22.8°、20.1°和18.9°的2θ角度处具有峰的XRPD图谱。在一些实施方案中，I-256b形式1的特征为在21.1°、22.8°、20.1°、18.9°、27.0°、16.3°和18.7°的2θ角度处具有峰的XRPD图谱。在一些实施方案中，I-256b形式1的特征为在21.1°、22.8°、20.1°、18.9°、27.0°、16.3°、18.7°、23.3°、17.5°、24.1°和27.5°的2θ角度处具有峰的XRPD图谱。在一些实施方案中，以上给出的2θ角度具有±0.1°的误差容限。在一些实施方案中，以上给出的2θ角度具有±0.2°的误差容限。在一些实施方案中，以上给出的2θ角度具有±0.3°的误差容限。在一些实施方案中，I-256b形式1的特征为基本上如图3中所示的XRPD图谱。
在一些实施方案中，I-256b形式1的特征为在18.9±0.3°的2θ角度处具有参考峰和在相对于参考峰1.2°、2.2°和3.9°的2θ角度处具有峰的XRPD图谱。术语“参考峰”是指XRPD衍射图中本领域技术人员视为告知材料的多晶型形式，即与仪器噪声区分的峰。“相对”表示各峰所观测的2θ角度将为参考峰的2θ角度与该峰的相对2θ角度之和。例如，若参考峰具有18.6°的2θ角度，则相对峰将具有19.8°、20.8°和22.5°的2θ角度；若参考峰具有18.7°的2θ角度，则相对峰将具有19.9°、20.9°和22.6°的2θ角度；若参考峰具有18.8°的2θ角度，则相对峰将具有20.0°、21.0°和22.7°的2θ角度等等。在一些实施方案中，I-256b形式1的特征为在18.9±0.3°的2θ角度处具有参考峰和在相对于参考峰-2.6°、-0.2°、1.2°、2.2°、3.9°和8.1°的2θ角度处具有峰的XRPD图谱。在一些实施方案中，I-256b形式1的特征为在±0.3°的2θ角度处具有参考峰和在相对于参考峰-2.6°、-1.4°、-0.2°、1.2°、2.2°、3.9°、4.4°、5.2°、8.1°和8.6°的2θ角度处具有峰的XRPD图谱。本领域技术人员视为告知材料的多晶型形式的任何峰可用作参考峰且接着可计算相对峰。例如，若参考峰具有21.1°的2θ角度，则相对峰将具有相对于参考峰-2.2°、-1.0°和1.7°的2θ角度。
在一些实施方案中，根据本公开的化学实体为或包含基本上结晶I-256b形式1。在一些实施方案中，根据本公开的化学实体包含至少70重量％的结晶I-256b形式1。在一些实施方案中，根据本公开的化学实体包含至少80重量％的结晶I-256b形式1。在一些实施方案中，根据本公开的化学实体包含至少90重量％的结晶I-256b形式1。在一些实施方案中，根据本公开的化学实体包含至少95重量％的结晶I-256b形式1。
图12显示I-256b形式1的差示扫描量热法(DSC)曲线。DSC热谱图绘出热流随样品温度而变化的曲线，温度速率变化为约10℃/min。在一些实施方案中，I-256b形式1的特征为基本上如图12中所示的DSC曲线。图12显示以约157.7℃开始且峰在约163.9℃的吸热事件。图12也显示以约167.1℃开始且峰在约172.6℃的放热事件。在一些实施方案中，I-256b形式1的特征为具有以约157.7℃开始的吸热事件的DSC曲线。在一些实施方案中，I-256b形式1的特征为具有峰在约163.9℃的吸热事件的DSC曲线。在一些实施方案中，I-256b形式1的特征为具有以约167.1℃开始的放热事件的DSC曲线。在一些实施方案中，I-256b形式1的特征为具有峰在约172.6℃的放热事件的DSC曲线。
图13显示I-256b形式1的热重量分析(TGA)曲线。TGA的热谱图绘出样品的重量损失百分比随温度而变化的曲线，温度速率变化为约10℃/min。图13显示至141.3℃约0.3％重量损失。在一些实施方案中，I-256b形式1的特征为基本上如图13中所示的TGA曲线。在一些实施方案中，I-256b形式1的特征为至141.3℃具有约0.3％重量损失的TGA曲线。
在一些实施方案中，I-256b形式1的特征为以下特征(I-i)-(I-iii)中的至少一个：
(I-i)在21.1°、22.8°、20.1°和18.9°的2θ角度处具有峰的XRPD图谱；
(I-ii)基本上如图12中所示的DSC曲线；
(I-iii)基本上如图13中所示的TGA曲线。
在一些实施方案中，I-256b形式1的特征为特征(I-i)-(I-iii)中的至少两个。在一些实施方案中，I-256b形式1的特征为特征(I-i)-(I-v)中的至少三个。在一些实施方案中，I-256b形式1的特征为特征(I-i)-(I-v)中的至少四个。在一些实施方案中，I-256b形式1的特征为特征(I-i)-(I-iii)中的所有三个。
如上文所论述，本公开提供可用作SAE抑制剂的化学实体，并因此本公开的化学实体可用于治疗增生性、炎性、心血管和神经退化性病症。
本公开的化学实体和药物组合物可用于治疗癌症。如本文所用，术语“癌症”是指特征在于细胞增殖不受控制或不受调节、细胞分化减少、具有侵入周围组织的不当能力和/或能够在异位部位确立新生长的细胞病症。术语“癌症”包括但不限于实体瘤和血源性肿瘤(恶性血液病)。术语“癌症”涵盖皮肤、组织、器官、骨、软骨、血液和血管的疾病。术语“癌症”还涵盖原发性和转移性癌症。
在一些实施方案中，因此，本公开提供式(I)的化学实体或其药学上可接受的盐，其用于治疗癌症。在一些实施方案中，本公开提供一种用于治疗癌症的药物组合物(如本文所述)，其包含式(I)的化学实体或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，本公开提供式(I)的化学实体或其药学上可接受的盐的用途，其用于制备供治疗癌症的药物组合物(如本文所述)。在一些实施方案中，本公开提供有效量的式(I)的化学实体或其药学上可接受的盐的用途，其用于治疗癌症。在一些实施方案中，本公开提供式(I)的化学实体或其药学上可接受的盐，其用于制备供治疗癌症的药剂。
可用所公开的抑制剂治疗的实体瘤的非限制性例子包括胰腺癌；膀胱癌，包括侵袭性膀胱癌；结直肠癌；甲状腺癌、胃癌、乳腺癌，包括转移性乳腺癌；***癌，包括雄激素依赖性和雄激素非依赖性***癌；肾癌，包括例如转移性肾细胞癌；肝癌，包括例如肝细胞癌和肝内胆管；肺和支气管癌，包括非小细胞肺癌(NSCLC)、肺鳞状细胞癌、细支气管肺泡癌(BAC)、肺腺癌和小细胞肺癌(SCLC)；卵巢癌，包括例如进展性上皮或原发性腹膜癌；子***；子宫癌，包括例如子宫体和子宫颈；子宫内膜癌；胃癌；食道癌；头颈癌，包括例如头颈部的鳞状细胞癌、鼻咽癌、口腔和咽；黑素瘤；神经内分泌癌，包括转移性神经内分泌肿瘤；脑癌，包括例如神经胶瘤/胶质母细胞瘤、间变性少突胶质细胞痛、成人多形性胶质母细胞瘤和成人间变性星形细胞瘤；神经内分泌，包括转移性神经内分泌肿瘤；骨癌；以及软组织肉瘤。
可用所公开的抑制剂治疗的恶性血液病的非限制性例子包括急性骨髓白血病(AML)；慢性骨髓性白血病(CML)，包括加速CML和CML爆发期(CML-BP)；急性淋巴母细胞白血病(ALL)；慢性淋巴细胞性白血病(CLL)；霍奇金病(Hodgkin's disease，HD)；非霍奇金淋巴瘤(NHL)，包括滤泡性淋巴瘤和套细胞淋巴瘤；B细胞淋巴瘤，包括弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)；T细胞淋巴瘤；多发性骨髓瘤(MM)；淀粉样变性；华氏巨球蛋白血症(Waldenstrom's macroglobulinemia)；骨髓发育不良综合征(MDS)，包括难治性贫血(RA)、难治性贫血伴环铁粒幼细胞增多(RARS)、难治性贫血伴原始细胞增多(RAEB)和转化中的RAEB(RAEB-T)；小淋巴细胞性淋巴瘤(SLL)；边缘区淋巴瘤；和冒烟型多发性骨髓瘤；以及骨髓增生综合征。
在一些实施方案中，本公开的化学实体适于治疗乳腺癌、肺癌、卵巢癌、多发性骨髓瘤、急性骨髓白血病或急性淋巴母细胞白血病。在一些实施方案中，本公开的化学实体适于治疗NHL。在一些实施方案中，本公开的化学实体适于治疗惰性NHL。在一些实施方案中，本公开的化学实体适于治疗滤泡性淋巴瘤、小淋巴细胞性淋巴瘤、套细胞淋巴瘤或边缘区淋巴瘤。在一些实施方案中，本公开的化学实体适于治疗弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)或慢性淋巴细胞性淋巴瘤(CLL)。在一些实施方案中，本公开的化学实体适于治疗多发性骨髓瘤。在一些实施方案中，本公开的化学实体适于治疗ALL、AML或MDS。
在其他实施方案中，本公开的化学实体适于治疗炎性、心血管和神经退化性病症，包括但不限于过敏/过敏反应、急性和/或慢性炎症、类风湿性关节炎、自身免疫病症、血栓、高血压、心脏肥大、心脏衰竭、亨廷顿氏病(Huntington's disease)和阿尔茨海默病(Alzheimers)。
因此，在本公开的另一方面中，提供药物组合物，其中这些组合物包含如本文所述的任何化学实体，且任选地包含药学上可接受的载体、佐剂或媒介物。在某些实施方案中，这些组合物任选地还包含一种或多种其他治疗剂。
还将认识到，本公开的某些化学实体可以游离形式存在以用于治疗，或适当时，呈其药学上可接受的衍生物的形式。根据本公开，药学上可接受的衍生物包括但不限于药学上可接受的前药、盐、酯、此类酯的盐或任何其他加合物或衍生物，其在向有需要的患者施用后能够直接或间接提供如本文中另外所述的化学实体或其代谢物或残余物。
如本文所使用，术语“药学上可接受的盐”是指在合理医学判断范围内，适用于与人类和其他哺乳动物的组织接触而无不当毒性、刺激、过敏反应等且与合理效益/风险比相称的那些盐。“药学上可接受的盐”表示本公开化合物的任何无毒性的盐或酯的盐，其在向接受者施用后能够直接或间接提供本公开化合物或其抑制活性代谢物或残余物。如本文所用，术语“其抑制活性代谢物或残余物”表示其代谢物或残余物也为SAE抑制剂。
药学上可接受的盐为本领域中熟知的。例如S.M.Berge等人在J.PharmaceuticalSciences,1977,66,1-19中详细描述了药学上可接受的盐。本公开的化学实体包括药学上可接受的盐，诸如衍生自适合的无机和有机酸和碱的盐。药学上可接受的无毒酸加成盐的例子为氨基与无机酸(诸如盐酸、氢溴酸、磷酸、硫酸和过氯酸)或与有机酸(诸如乙酸、草酸、马来酸、酒石酸、柠檬酸、琥珀酸或丙二酸)形成的盐，或通过使用本领域中所用的其他方法(诸如离子交换)形成的盐。其他药学上可接受的盐包括己二酸盐、海藻酸盐、抗坏血酸盐、天冬氨酸盐、苯磺酸盐、苯甲酸盐、硫酸氢盐、硼酸盐、丁酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、柠檬酸盐、环戊烷丙酸盐、二葡糖酸盐、月桂基硫酸盐、乙烷磺酸盐、甲酸盐、富马酸盐、葡庚糖酸盐、甘油磷酸盐、葡糖酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、氢碘酸盐、2-羟基-乙烷磺酸盐、乳糖酸盐、乳酸盐、月桂酸盐、月桂基硫酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、甲烷磺酸盐、2-萘磺酸盐、烟碱酸盐、硝酸盐、油酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、双羟萘酸盐、果胶酸盐、过硫酸盐、3-苯基丙酸盐、磷酸盐、苦味酸盐、特戊酸盐、丙酸盐、硬脂酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、酒石酸盐、硫氰酸盐、对甲苯磺酸盐、十一烷酸盐、戊酸盐等。衍生自适当碱的盐包括碱金属盐、碱土金属盐、铵盐和N+(C1-4烷基)4盐。本公开还设想本文所公开的化学实体的任何碱性含氮基团的季铵化。可通过此类季铵化来获得水或油溶性或可分散性产物。代表性碱金属或碱土金属盐包括钠、锂、钾、钙、镁盐等。另外的药学上可接受的盐包括(适当时)无毒铵、季铵和使用相对离子(诸如卤离子、氢氧根、羧酸根、硫酸根、磷酸根、硝酸根、低级烷基磺酸根和芳基磺酸根)形成的胺阳离子。
如上所述，本公开的药学上可接受的组合物另外包含药学上可接受的载体、佐剂或媒介物，如本文所用，其包括任何和所有溶剂、稀释剂或其他液体媒介物、分散或悬浮助剂、表面活性剂、等渗剂、增稠或乳化剂、防腐剂、固体粘合剂、润滑剂等，如适于所需的特定剂型那样。Remington's Pharmaceutical Sciences,第16版,E.W.Martin(MackPublishing Co.,Easton,Pa.,1980)公开了多种用于配制药学上可接受的组合物的载体和用于制备所述组合物的已知技术。除非任何常规载体介质与本公开的化学实体不相容，诸如产生任何不良生物作用或者说是以有害的方式与药学上可接受的组合物的任何其他组分相互作用，否则其使用涵盖于本公开的范围内。可充当药学上可接受的载体的材料的一些例子包括但不限于离子交换剂；氧化铝；硬脂酸铝；卵磷脂；血清蛋白，诸如人血清白蛋白；缓冲物质，诸如磷酸盐(包括但不限于磷酸盐缓冲溶液)、甘氨酸、山梨酸或山梨酸钾；饱和植物脂肪酸的部分甘油酯混合物；水；盐或电解质，诸如鱼精蛋白硫酸盐、磷酸氢二钠、磷酸氢钾、氯化钠和锌盐；胶态二氧化硅；三硅酸镁；聚乙烯吡咯烷酮；聚丙烯酸酯；蜡；聚乙烯-聚氧化丙烯嵌段聚合物；羊毛脂；糖，诸如乳糖、葡萄糖和蔗糖；淀粉，诸如玉米淀粉和马铃薯淀粉；纤维素及其衍生物，诸如羧甲基纤维素钠、乙基纤维素和醋酸纤维素；粉末黄芪胶；麦芽；明胶；滑石；赋形剂，诸如可可脂和栓剂蜡；油，诸如花生油、棉籽油、红花油、芝麻油、橄榄油、玉米油和大豆油；二醇，诸如丙二醇或聚乙二醇；酯，诸如油酸乙酯和月桂酸乙酯；琼脂；缓冲剂，诸如氢氧化镁和氢氧化铝；褐藻酸；无热原的水；等渗盐水；林格氏溶液(Ringer's solution)；乙醇；以及无毒相容性润滑剂，诸如月桂基硫酸钠和硬脂酸镁。另外，着色剂、释放剂、包衣剂、甜味剂、调味剂和芳香剂、防腐剂和抗氧化剂也可根据配制者的判断存在于组合物中。在一些实施方案中，本公开的药学上可接受的组合物包含式(I)化合物(5mg/mL)；β-环糊精磺基丁基醚钠盐(Ligand Pharmaceuticals Inc)(10％w/v)；使用25mM HCl和H3PO4将组合物调至2+/-0.2的pH值；以及注射用水(适量至灌装体积，例如5mL或10mL)。在一些实施方案中，本公开的药学上可接受的组合物包含式(I)化合物(10mg/mL)；β-环糊精磺基丁基醚钠盐(Ligand Pharmaceuticals Inc)(10％w/v)；使用50mM H3PO4将组合物调至2+/-0.2的pH值；以及注射用水(适量至灌装体积，例如10mL)。
在又一方面中，提供一种用于治疗增生性、炎性、心血管或神经退化性病症的方法，其包括向有需要的受试者施用有效量的化学实体或药物组合物。在本公开的某些实施方案中，化学实体或药物组合物的“有效量”为有效治疗增生性、炎性、感染性、神经或心血管病症的量或有效治疗癌症的量。在其他实施方案中，化学实体的“有效量”为抑制SAE结合的量。
根据本公开方法的化学实体和组合物可使用有效治疗疾病的任何量和任何施用途径来施用。所需的精确量将随受试者而变化，具体取决于受试者的物种、年龄和一般状况、感染的严重程度、特定的药剂、其施用模式等。为便于施用和剂量均一，通常以单位剂型配制本公开的化学实体。如本文中所用的表述“单位剂型”是指适于待治疗的患者的药剂的物理离散单位。然而，将了解，本公开的化学实体和组合物的每日总用量将由主治医师在合理医学判断范围内决定。用于任何特定患者或生物体的具体有效剂量将取决于多种因素，这些因素包括所治疗的疾病和疾病严重强度；所用的特定化学实体的活性；所用的特定组合物；患者的年龄、体重、一般健康情况、性别和膳食；施用时间、施用途径和所用特定化学实体的***速率；治疗持续时间；与所用特定化学实体组合或同时使用的药物；以及医学领域中熟知的类似因素。如本文所使用的术语“患者”表示动物，例如哺乳动物，诸如人类。
本公开的药学上可接受的组合物可经口、经直肠、肠胃外、脑池内、***内、腹膜内、局部(通过散剂、软膏、洗剂、油膏或滴剂)、经颊、作为口腔或经鼻喷雾等方式施用给人类和其他动物，具体取决于所治疗的感染的严重程度。在某些实施方案中，本公开的化学实体可以按每天每公斤受试者体重约0.01mg至约50mg，例如约1mg至约25mg的剂量经口或肠胃外施用，一日一次或多次，从而获得所需的治疗作用。
用于经口施用的液体剂型包括但不限于药学上可接受的乳液、微乳液、溶液、悬浮液、糖浆和酏剂。除活性化学实体之外，液体剂型可含有本领域中常用的惰性稀释剂(诸如水或其他溶剂)、增溶剂和乳化剂，诸如乙醇、异丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苄醇、苯甲酸苄酯、丙二醇、1,3-丁二醇、二甲基甲酰胺、油(例如棉籽油、花生油、玉米油、胚芽油、橄榄油、蓖麻油和芝麻油)、甘油、四氢呋喃醇、聚乙二醇和脱水山梨糖醇的脂肪酸酯及其混合物。除惰性稀释剂之外，经口组合物也可包含佐剂，诸如润湿剂、乳化剂和悬浮剂、甜味剂、调味剂和芳香剂。
可根据已知技术使用适合的分散剂或润湿剂和悬浮剂来配制注射用制剂，例如无菌注射用水性或油性悬浮液。无菌注射用制剂也可以为在无毒性肠胃外可接受的稀释剂或溶剂中的无菌注射用溶液、悬浮液或乳液，例如1,3-丁二醇中的溶液。可采用的可接受的媒介物和溶剂包括水、林格氏溶液、U.S.P.和等渗氯化钠溶液。另外，无菌不挥发性油常用作溶剂或悬浮介质。出于此目的，可采用任何温和的不挥发性油，包括合成的单甘油酯或二甘油酯。另外，在制备注射剂中使用脂肪酸，诸如油酸。
可例如通过经由细菌截留过滤器过滤或通过掺入在使用之前可溶解或分散于无菌水或其他无菌注射用介质中的呈无菌固体组合物形式的灭菌剂来将注射用制剂灭菌。
为延长本公开的化学实体的作用，常常需要减缓化学实体从皮下或肌内注射的吸收。这可通过使用水溶性不良的结晶或无定形物质的液体悬浮液来实现。那么，化学实体的吸收速率取决于其溶解速率，溶解速率又可取决于晶体大小和结晶形式。或者，通过将化学实体溶解或悬浮于油媒介物中来实现肠胃外施用的化学实体形式的延迟吸收。通过在诸如聚丙交酯-聚乙交酯的生物可降解聚合物中形成化学实体的微囊基质来制造注射用储库(depot)形式。取决于化学实体与聚合物的比率和所用特定聚合物的性质，可控制化学实体的释放速率。其他生物可降解聚合物的例子包括聚(原酸酯)和聚(酸酐)。还通过将化学实体包埋在与身体组织相容的脂质体或微乳液中来制备储库式注射用制剂。
用于经直肠或经***施用的组合物为例如可通过将本公开的化学实体与适合的非刺激赋形剂或载体混合而制备的栓剂，所述赋形剂或载体诸如为可可脂、聚乙二醇或在环境温度下为固体但在体温下为液体并因此在直肠或***腔中融化且释放活性化学实体的栓剂蜡。
用于经口施用的固体剂型包括胶囊、片剂、丸剂、散剂和颗粒剂。在此类固体剂型中，活性化学实体与以下物质混合：至少一种惰性、药学上可接受的赋形剂或载体，诸如柠檬酸钠或磷酸二钙，和/或a)填充剂或增量剂，诸如淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇和硅酸，b)粘合剂，诸如羧甲基纤维素、海藻酸盐、明胶、聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖和***胶，c)保湿剂，诸如甘油，d)崩解剂，诸如琼脂、碳酸钙、马铃薯或木薯淀粉、褐藻酸、某些硅酸盐和碳酸钠，e)阻溶剂，诸如石蜡，f)吸收促进剂，诸如季铵化合物，g)润湿剂，诸如鲸蜡醇和单硬脂酸甘油酯，h)吸收剂，诸如高岭土和膨润土，和i)润滑剂，诸如滑石、硬脂酸钙、硬脂酸镁、固体聚乙二醇、月桂基硫酸钠及其混合物。在胶囊、片剂和丸剂的情况下，剂型也可包含缓冲剂。
也可使用相似类型的固体组合物作为软填充和硬填充明胶胶囊中的填充剂，所述胶囊使用赋形剂，诸如乳糖以及高分子量聚乙二醇等。可用包衣和壳层来制备片剂、糖衣丸、胶囊、丸剂和颗粒剂的固体剂型，所述包衣和壳层诸如为肠溶衣和药物配制技术中熟知的其他包衣。它们可任选地含有遮光剂，且也可具有仅在或例如在肠道的某一部分中释放，任选地以延迟方式释放活性成分的组成。可用的包埋组合物的例子包括聚合物质和蜡。也可使用相似类型的固体组合物作为软填充和硬填充明胶胶囊中的填充剂，所述胶囊使用赋形剂，诸如乳糖以及高分子量聚乙二醇等。
活性化学实体也可与如上文所指出的一种或多种赋形剂一起以微囊化形式存在。可用包衣和壳层来制备片剂、糖衣丸、胶囊、丸剂和粒剂的固体剂型，所述包衣和壳层诸如为肠溶衣、控释包衣和药物配制技术中熟知的其他包衣。在此类固体剂型中，活性化学实体可与至少一种惰性稀释剂(诸如蔗糖、乳糖或淀粉)配混。如通常实践的那样，此类剂型也可包含除惰性稀释剂之外的其他物质，例如压片润滑剂和其他压片助剂，诸如硬脂酸镁和微晶纤维素。在胶囊、片剂和丸剂的情况下，剂型也可包含缓冲剂。它们可任选地含有遮光剂，且也可具有仅在或例如在肠道的某一部分中释放，任选地以延迟方式释放活性成分的组成。可用的包埋组合物的例子包括聚合物质和蜡。
用于局部或经皮施用本公开化学实体的剂型包括软膏、糊剂、乳膏、洗剂、凝胶、散剂、溶液、喷雾、吸入剂或贴片。活性组分在无菌条件下与药学上可接受的载体和可能需要的任何所需防腐剂或缓冲剂配混。还预期眼科制剂、滴耳剂和滴眼剂也在本公开的范围内。另外，本公开涵盖经皮贴剂的用途，所述经皮贴剂具有向身体受控地传递化学实体的额外优点。此类剂型可通过在适当介质中溶解或分配化学实体来制备。吸收增进剂也可用来增加化学实体跨过皮肤的通量。速率可通过提供速率控制膜或通过将化学实体分散于聚合物基质或凝胶中来控制。
在一些实施方案中，本公开的化学实体或其药物组合物与抗癌剂一起施用。如本文所用，术语“抗癌剂”是指为治疗癌症，施用给患有癌症的受试者的任何药剂。组合疗法包括同时或依序施用治疗剂。或者，可将治疗剂合并成一种组合物，将所述组合物施用于患者。
在一个实施方案中，本公开的化学实体与其他治疗剂组合使用。在一些实施方案中，额外的治疗剂选自其他SAE抑制剂。在其他实施方案中，本公开的化学实体与选自细胞毒性剂、放射疗法和免疫疗法的治疗剂一起施用。在一些实施方案中，本公开的化学实体可与用于治疗复发性/难治性非霍奇金淋巴瘤(包括DLBCL和CLL)的化疗方案组合使用。化疗方案包括但不限于R-ICE(利妥昔单抗、异环磷酰胺、卡铂和依托泊苷)、R-DHAP(利妥昔单抗、***、高剂量阿糖胞苷和顺铂)和R-GDP(利妥昔单抗、吉西他滨、顺铂和***)。应了解，可进行其他组合，而仍然在本发明的范围内。
那些额外的药剂可与所提供的组合疗法分开施用，作为多次给药方案的一部分。或者，那些药剂可为单一剂型的一部分，与本公开的化学实体一起混合。若作为组合疗法一部分施用，则两种治疗剂可同时、依序或间歇提供。组合疗法可用于本文所述的任何治疗适应症。在一些实施方案中，组合疗法用于治疗患者的增生性病症(例如癌症)。在一些实施方案中，增生性病症为乳腺癌、肺癌、卵巢癌、多发性骨髓瘤、急性骨髓白血病或急性淋巴母细胞白血病。
本公开的另一方面涉及抑制生物样品或患者中的SAE活性，该方法包括向患者施用式(I)的化学实体或包含该化学实体的组合物，或使所述生物样品与式(I)的化学实体或包含该化学实体的组合物接触。如本文所用，术语“生物样品”一般包括体内、体外和离体材料，且还包括但不限于细胞培养物或其提取物；从哺乳动物或其提取物获得的活检材料；以及血液、唾液、尿、粪便、***、泪液或其他体液或其提取物。
本公开的另一方面是提供一种试剂盒，该试剂盒在单一包装中包含分开的容器，其中本文所公开的化合物或其药物组合物和/或盐与一种或多种药学上可接受的载体以组合方式提供，以用于治疗一种或多种其中SAE起作用的病症、症状和疾病。
一般合成方法和中间体
本公开的化学实体可由普通技术人员，根据本公开和本领域中的知识和/或参考下文显示的方案和合成实施例来制备。示例性合成路线阐述于以下方案中和实施例中。
方案1：制备醛v的一般方法
方案1描绘醛v的合成。i转化成化合物iii通过在诸如1,4-二噁烷或THF的适合溶剂中，在高温或微波照射下钯介导的与有机锌试剂ii的偶合反应来实现(方法A)。iii的TBS基团的脱保护通过用TBAF或酸，诸如HCl水溶液或TFA处理来实现(方法B)。进一步在DCM中用氧化试剂，诸如MnO2或戴斯-马丁高碘烷(Dess-Martin periodinane)处理，得到醛v(方法C)。
方案2：制备醛xi的一般方法
方案2描绘醛xi的合成。在诸如n-BuLi或t-BuLi的烷基锂和含DMF的THF存在下在低温下将适当的杂芳基vi甲酰化产生醛vii(方法D)，接着用TBAF或酸，诸如HCl水溶液或TFA脱保护，得到式viii化合物(方法E)。使用例如PPh3和CBr4的适合试剂，在DCM中，实现二溴甲烷的形成，得到式ix的卤化物(方法F)。卤化物ix可在适合条件下，例如Pd(PPh3)4、K2CO3，在诸如二噁烷-水混合物的适合溶剂中，在高温或微波照射下与硼酸衍生物x进行偶合反应，得到式xi化合物(方法G)。
方案3：制备醛xiv的一般方法
方案3描绘醛xiv的合成。适当的硼酸衍生物xii可与烷基或芳基卤化物，诸如苄基溴，在标准铃木偶合(Suzuki coupling)条件，诸如Pd(PPh3)4、Na2CO3、二噁烷/水、高温或微波照射下偶合，得到式xiv化合物(方法H)。
方案4：制备醛xvii的一般方法
方案4描绘醛xvii的合成。使用诸如n-BuLi或t-BuLi的烷基锂锂化适当的杂芳基溴化物xv并添加适合的醛或酮，得到醇xvi(方法I)。诸如用TIPS或TBS基团保护醇，接着使用诸如含水HCl/THF或Dowex树脂的酸性条件，在诸如丙酮的适合溶剂中裂解缩醛基团，得到醛xvii(方法J)。或者，将甲硅烷基醚xviii以类似方式锂化且与适合的醛或酮反应，得到醇xix。进行保护，接着在微酸性条件下，诸如含1％HCl的乙醇，将伯甲硅烷基醚选择性脱保护，接着在诸如DCM的适合溶剂中使用戴斯-马丁高碘烷或MnO2氧化，得到醛xvii(方法K)。
方案5：用于制备经异色满取代的醛xxiii的一般方法
方案5描绘经异色满环取代的醛xxiii的合成。使用诸如n-BuLi或t-BuLi的烷基锂锂化适当的溴化物xx，接着添加醛xxi，得到醇xxii(方法L)。在诸如含水HCl/THF或TFA/水的酸性条件下，进行环化和脱保护，以形成醛xxiii(方法M)。或者，将伯甲硅烷基醚脱保护，接着活化伯醇，诸如转化成碘化物或甲磺酸盐，促进在诸如Et2O或DMF的适合溶剂中使用Ag2O或碱(诸如NaH)进行的环化。缩醛脱保护得到醛xxiii(方法N)。
方案6：用于制备经异色满取代的醛xxviii的一般方法
方案3b描绘经异色满环取代的醛xxviii的替代性合成。在低温下使用诸如n-BuLi或t-BuLi的烷基锂锂化适当的溴化物，接着添加内酯xxv，得到酮xxvi(方法O)。在诸如THF的适合溶剂中通过诸如NaBH4的还原剂还原酮，得到醇xxvii(方法P)。在诸如含水HCl/THF或TFA/水的酸性条件下，进行环化和脱保护，以形成醛xxviii(方法Q)。或者，伯醇的活化，诸如转化成碘化物或甲磺酸盐，促进在诸如Et2O或DMF的适合溶剂中使用Ag2O或碱(诸如NaH)进行的环化。在诸如含水HCl/THF或TFA/水的酸性条件下缩醛脱保护，得到醛xxviii(方法R)。
方案7：用于制备经四氢异喹啉取代的醛xxxii的一般方法
方案4描绘经四氢异喹啉环取代的醛xxxii的合成。在低温下使用诸如n-BuLi或t-BuLi的烷基锂锂化适当的杂芳基溴，且在诸如BF3Et2O复合物的路易斯酸(Lewis acid)存在下添加二氢异喹啉(亚胺)xxix，得到四氢异喹啉xxx(方法S)。在诸如乙腈中的(Boc)2O/DMAP的一般条件下，保护胺，得到氨基甲酸酯xxxi(方法T)。使用诸如含水HCl/THF或Dowex树脂的酸性条件，在诸如丙酮的适合溶剂中裂解缩醛基团，得到醛xxxii(方法J)。
方案8：用于制备经吡咯烷取代的醛xxxv的一般方法
方案8描绘经吡咯烷环取代的醛的合成。在低温下使用诸如n-BuLi或t-BuLi的烷基锂锂化适当的溴化物，且添加二氢吡咯烷(亚胺)xxxiii，产生吡咯烷中间体xxxiv(方法U)。在诸如HCl水溶液/丙酮或Dowex/丙酮的酸性条件下处理缩醛xxxiv，接着在常见条件下，诸如(Boc)2O、DMAP，在诸如乙腈的适合溶剂中保护胺，产生醛xxxv(方法V)。
方案9：用于制备噻吩和呋喃醛xxxviii的一般方法
方案9描绘醛xxxviii的合成。醇xxxvii可通过适当溴化物xxiv和苯基酮衍生物xxxvi在方案5中所述的类似反应条件下制备(方法L)。在诸如含水HCl/THF或TFA/水的酸性条件下，进行环化和脱保护，以形成醛xxxviii(方法M)。或者，将伯甲硅烷基醚脱保护，接着活化伯醇，诸如转化成碘化物或甲磺酸盐，促进在诸如Et2O或DMF的适合溶剂中使用Ag2O或碱(诸如NaH)进行的环化。在诸如HCl水溶液/丙酮或Dowex/丙酮的酸性条件下缩醛脱保护，得到醛xxxviii(方法N)。或者，三苯甲基硫基团代替TBS醚基团，得到对应的醛xxxviii。
方案10：用于制备醛xlv的一般方法
方案10描绘醛xlv的合成。在低温下使用诸如n-BuLi或t-BuLi的烷基锂锂化适当的溴化物xxxix，且添加Weinreb酰胺xl，产生对应的酮xli(方法W)。酮xli用适当的格氏试剂(Grignard reagent)或烷基锂试剂在诸如THF的适合溶剂中在低温下进行烷基化，产生醇xlii(方法X)。TBS基团脱保护，接着在酸性条件，诸如含1％HCl的乙醇下内部环化，得到四氢呋喃衍生物xliii(方法Y)，且接着使用TBAF或酸，诸如含水HCl/THF或TFA/水将TIPS基团脱保护(方法Z)，接着通过MnO2或戴斯-马丁高碘烷在诸如DCM的适合溶剂中氧化，提供醛xlv(方法AA)。
方案11：用于制备醛xlviii的一般方法
方案11描绘醛xlviii的合成。在低温下使用诸如n-BuLi或t-BuLi的烷基锂锂化适当的溴化物xxiv，且添加磺酰胺xlvi，产生式xlvii化合物(方法AB)。在类似于方案5中所述的条件的条件下缩醛基团脱保护，产生醛xlviii(方法J)。
方案12：用于制备醛liii的一般方法
方案12描绘醛liii的合成。使用路易斯酸，诸如Ti(OEt)4，在诸如THF的适合溶剂中使适当的酮xlix与2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺l缩合，产生中间体li。在低温下将化合物li用MeLi处理，得到式lii化合物，且在类似于方案5中所述的条件的条件下缩醛基团脱保护，产生醛liii(方法J)。
方案13：用于制备二芳基酮lvii的一般方法
方案13描绘二芳基酮中间体lvii的合成。锂化双卤化嘧啶或吡啶lv，接着可添加醛liv，得到二芳基醇lvi(方法AE)。例如用MnO2或戴斯-马丁高碘烷氧化得到二芳基酮lvii(方法AF)。
方案14：用于制备二芳基酮lix的一般方法
方案14描绘二芳基酮lix也可通过Weinreb酰胺lviii与双卤化嘧啶或吡啶lv反应获得(方法AE)。
方案15：用于合成酮芳基胺lxi和lxii的一般方法
方案15显示用于制备式lxi和lxii的化合物的合成路线。二芳基酮lvii可用适当的胺，诸如(1R,2S,3R,4R)-1-氨基-2,3-(异亚丙基)二羟基-4-羟基甲基环戊烷lix(根据Claiborne,C.F.等人制备；PCT申请公开WO 2008/019124)或lx在诸如K2CO3、DIEA或TEA的适合碱存在下，在诸如iPrOH、PrOH、nBuOH或DMF的极性溶剂中处理(方法AG)。
替代胺可用于此反应(方法AG，方案15)，诸如以下图A中通过通式lxiii显示且由lxiv至lxix表示的那些胺。胺的盐，诸如盐酸盐，通常可与适当当量的碱一起用于此反应。关于胺lxiv，参见：Ober,M.等人J.Am.Chem.Soc.2005,127,18143-18149；关于lxv，参见：Armitage,I.等人US专利申请公开2009/0036678；关于lxvi、lxvii、lxix，参见：Biggadike,K.等人J.Chem.Soc.Perkin Trans.1988,3,549-554；Borthwick,A.D.等人J.Med.Chem.1990,33,179-186。
图A
方案16：用于制备酮芳基中间体lxxiv的一般方法
方案16描绘二芳基酮中间体lxxiv的合成。醇中间体lxx可氧化成醛lxxi(方法AF)。醛lxxi可与适当的格氏试剂或有机锂试剂反应，得到式lxxii化合物(方法AH)。在一般条件(方法AI)下适当保护，诸如TBS或TIPS基团，和在诸如含1％HCl水溶液的乙醇的微酸性条件下在低温下伯TBS醚脱保护，产生式lxxiv化合物(方法AJ)。
方案17：用于制备酮芳基中间体lxxviii的一般方法
方案17描绘酮芳基中间体lxxviii的合成。醇中间体lxxv例如通过在诸如PPh3与CBr4或CCl4的标准条件下，在诸如DCM的适合溶剂中转化成溴化物或氯化物来活化，得到中间体烷基卤化物lxxvi(方法AK)，且与适当胺在诸如DIEA或Et3N的碱存在下反应，得到胺衍生物lxxvii(方法AL)。也可采用额外的亲核试剂。例如，溴化物可与醇或烷氧化物反应，得到醚。氮亲核试剂可为芳环的一部分，例如吡咯、咪唑或吲哚。适合的保护/脱保护策略，诸如方案16中方法AJ下显示的策略，产生中间体lxxviii。
方案18：用于制备酮芳基中间体lxxxi的一般方法
方案18描绘酮芳基中间体lxxxi的合成，其中V1为S或O。醇例如通过转化成溴化物或氯化物而活化，且与适当的醇或硫醇衍生物，诸如任选取代的苯酚或苯硫醇反应，得到醚或硫醚中间体lxxxi。
方案19：用于制备酮芳基胺的氨基磺酸酯衍生物的一般方法
方案19说明具有通式结构lxxxiv和lxxxv的化合物的合成。由磺胺化和脱保护组成的两步序列完成酮嘧啶(酮吡啶)lxxxiv和lxxxv的合成。可在诸如含水HCl/THF或TFA/水的酸性条件下移除缩丙酮，且可在诸如含水HCl/THF、H3PO4/乙腈或TFA/水的酸性条件下或通过使用诸如TBAF或TASF的适当氟源移除甲硅烷基。若使用双保护的二醇，诸如lxix，则可在磺胺化前从伯醇(例如微酸性条件，在低温下，诸如含1％HCl的EtOH，在4℃下)选择性地移除甲硅烷基(TBS)。当使用胺与无保护的醇(诸如lxiv至lxviii)时，可采用适合的保护基策略，以得到所需的氨基磺酸酯。例如，游离醇的保护可通过用含TBSCl的DMF长时间处理来实现，接着经受伯甲硅烷基在低温下用弱酸进行的选择性脱保护。随后的磺胺化和脱保护得到所需的氨基磺酸酯。
方案20：用于选择性磺胺化的程序
也可采用选择性磺胺化程序，诸如方案11中所示。该程序采用经改性的伯吉斯试剂(Burgess reagent)(Armitage,I.等人Org.Lett.2012,14,2626-2629)，接着用酸处理对氨基磺酸酯脱保护(方法AO)。
制备示例性化学实体
定义
AA 使用乙酸铵的LCMS方法
ACN 乙腈
aq 含水
Boc 叔丁氧基羰基
BPR 背压调节器
C 摄氏度
CBS 科里-巴克希-柴田(Corey-Bakshi-Shibata)
DCM 二氯甲烷
DEA 二乙胺
DIAD 偶氮二甲酸二异丙酯
DIBAl-H 氢化二异丁基铝
DIEA 二异丙基乙胺
DMA 二甲基乙酰胺
DMAP N,N-二甲基-4-氨基吡啶
DME 二甲醚
DMF 二甲基甲酰胺
DMSO 二甲亚砜
EtOAc 乙酸乙酯
FA 使用甲酸的LCMS方法
FR 流速
h 小时
HPLC 高效液相色谱
IC50 50％抑制浓度
KHMDS 六甲基二硅氮烷钾盐
LAH 氢化锂铝
LCMS 液相色谱-质谱
LC 液相色谱
m/z 质荷比
min 分钟
NBS N-溴代丁二酰亚胺
NCS N-氯代丁二酰亚胺
NMM N-甲基吗啉
NMP N-甲基吡咯烷酮
NMR 核磁共振
PPh3 三苯膦
PPTS 对甲苯磺酸吡啶鎓
psi 磅/平方英寸
PTSA 对甲苯磺酸
Rf 保留因子
rt 室温
SFC 超临界流体色谱
STAB 三乙酰氧基硼氢化钠
TAS-F 三(二甲氨基)锍二氟三甲基硅酸
TBAF 四正丁基氟化铵
TBS 叔丁基二甲基甲硅烷基
TEA 三乙胺
TEMPO (2,2,6,6-四甲基哌啶-1-基)氧基
TFA 三氟乙酸
THF 四氢呋喃
TIPS 三异丙基甲硅烷基
TLC 薄层色谱
TMS 三甲基甲硅烷基
分析方法
NMR条件：除非另有说明，否则1H NMR谱均在400MHz Bruker上运行。
LCMS条件：
LCMS谱在连接到Micromass质谱仪的使用反相C18柱的Hewlett-Packard HP1100或Agilent 1100系列LC***上记录。选择各种梯度和操作时间以最佳地表征化合物。流动相基于ACN/水梯度且含有0.1％甲酸(方法指示FA)或10mM乙酸铵(方法指示AA)。使用的溶剂梯度的一个例子为100％流动相A(流动相A＝99％水+1％ACN+0.1％甲酸)至100％流动相B(流动相B＝95％ACN+5％水+0.1％甲酸)，流速为1mL/min，运行16.5分钟。
普通技术人员将认识到梯度、柱长度和流速的改变是可能的且一些条件可比其他更适合于化合物表征，具体取决于所分析的化学物质。
实施例1：2-(4-溴-5-甲基-2-噻吩基)-1,3-二氧戊环 Int-1
步骤1：4-溴-5-甲基-2-噻吩甲醛
向1000mL圆底烧瓶装入5-甲基-2-噻吩甲醛(15g，120mmol)和乙酸(200mL，4000mmol)。添加三溴化吡啶嗡(48.5g，137mmol)。在40℃油浴中加热24小时。反应混合物冷却至室温且倾倒至水(1L)中。分离各层，且用EtOAc萃取水层三次。将合并的有机物先后用饱和NaHCO3和盐水洗涤。有机层经无水硫酸镁干燥，过滤，且浓缩。进行ISCO色谱，用己烷/EtOAc梯度洗脱，得到呈白色固体状的标题化合物(产量＝11.44g)。1H NMR(400MHz,丙酮-d6)δ9.87(s,1H),7.88(s,1H),2.52(s,3H)。
步骤2：2-(4-溴-5-甲基-2-噻吩基)-1,3-二氧戊环
向圆底烧瓶中添加4-溴-5-甲基-2-噻吩甲醛(4.23g，20.6mmol)、1,2-乙二醇(7.80mL，1.40E2mmol)、对甲苯磺酸单水合物(0.39g，2.1mmol)和100ml甲苯。所得反应混合物用迪安-斯托克分水器(Dean-Stark trap)回流加热过夜。将混合物冷却至室温。添加EtOAc且将混合物用饱和NaHCO3水溶液和水洗涤。有机层经Na2SO4干燥，过滤，且浓缩。残余物进行色谱分离(己烷/EtOAc＝9/1作为洗脱剂)，得到4.2g标题化合物。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ6.99(s,1H),6.02(s,1H),4.15-4.09(m,2H),4.06-3.99(m,2H),2.40(s,3H)。
实施例2：2-(4-溴-5-氯-2-噻吩基)-1,3-二氧戊环 Int-2
步骤1：4-溴-5-氯噻吩-2-甲醛
向4-溴噻吩-2-甲醛(20g，100mmol)的DMF(49mL，630mmol)溶液分部分添加N-氯代丁二酰亚胺(21g，160mmol)。将反应混合物在50℃下搅拌过夜。所得溶液冷却至室温且接着倾倒至500mL冰水上(形成淡粉色沉淀)。沉淀经由真空过滤收集且接着在真空烘箱中干燥，得到19.35g呈淡棕褐色固体状的标题化合物。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ9.79(s,1H),7.62(s,1H)。
步骤2：2-(4-溴-5-氯-2-噻吩基)-1,3-二氧戊环
向4-溴-5-氯噻吩-2-甲醛(19.35g，85.81mmol)的甲苯(300mL，2000mmol)溶液添加1,2-乙二醇(23.9mL，429mmol)和对甲苯磺酸单水合物(0.816g，4.29mmol)。反应混合物配有迪安-斯托克分水器，在氩气下回流搅拌过夜。将反应物用水(300mL)淬灭，用EtOAc(3×150mL)萃取，用盐水洗涤，经硫酸镁干燥，过滤且浓缩，得到约28g呈棕色油状的粗产物。产物通过快速色谱(330g柱，DCM上样)，经20分钟用0-10％EtOAc/己烷纯化，得到21.25g呈琥珀色油状的标题化合物。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ6.99(d,J＝0.5Hz,1H),6.02(s,1H),4.15-4.07(m,2H),4.07-3.99(m,2H)。
下表中列出的化合物的制备以类似于上文所述的方式，以对应起始物质开始：
实施例3：[(4-溴-2-噻吩基)甲氧基](三异丙基)硅烷 Int-4
在室温下向(4-溴-2-噻吩基)甲醇(9.11g，47.2mmol)的DCM(200mL，4000mmol)溶液添加1H-咪唑(4.82g，70.8mmol)，接着添加三异丙基氯硅烷(12.5mL，59.0mmol)，且将反应物搅拌过夜。反应通过添加水(150mL)淬灭并用DCM(50mL×2)萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤，且真空浓缩。粗残余物以在己烷中的溶液的形式上样至柱上。进行色谱分离(330g柱，经40分钟，0-5％EtOAc:己烷)，得到标题化合物。产量＝15.6g。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.14(s,1H),6.84(s,1H),4.95(s,2H),1.26-1.04(m,21H)。
下表中列出的化合物以类似于以上所述的方式，使用TBSCl代替TIPSCl来制备：
实施例4：[(4-溴-5-氯-2-噻吩基)甲氧基](叔丁基)二甲基硅烷 Int-6
步骤1：(4-溴-5-氯-2-噻吩基)甲醇
向(4-溴-2-噻吩基)甲醇(5.00g，25.9mmol)的DMF(10.0mL)溶液添加N-氯代丁二酰亚胺(4.15g，31.1mmol)，且将反应物在60℃下加热3小时。使反应物冷却至室温且搅拌14小时。将反应物真空浓缩。向残余物中添加Et2O且过滤悬浮液。将滤液浓缩且接着通过ISCO硅胶柱色谱(120g，用15％EtOAc/己烷洗脱，70mL/min流速)来纯化，得到4.08g呈无色固体状的标题化合物。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ6.84(s,1H),4.76(d,J＝6.0Hz,2H),1.86(t,J＝6.1Hz,1H)。
步骤2：[(4-溴-5-氯-2-噻吩基)甲氧基](叔丁基)二甲基硅烷
在室温下向(4-溴-5-氯-2-噻吩基)甲醇(3.50g，15.4mmol)的DCM(48.3mL)溶液添加1H-咪唑(1.57g，23.1mmol)，接着添加TBSCl(2.55g，16.9mmol)，且将混合物搅拌2小时。反应通过添加水(100mL)淬灭并用己烷(100mL×2)萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤，且真空浓缩。残余物通过ISCO硅胶柱色谱(120g，用0％EtOAc/己烷3分钟，接着经10分钟梯度至5％EtOAc/己烷洗脱，50mL/min流速)来纯化，得到5.01g呈无色固体状的标题化合物。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ6.60(t,J＝1.0Hz,1H),4.65(d,J＝1.1Hz,2H),0.82(s,9H),-0.00(s,6H)。
实施例5：3-溴-2-甲基-5-[(三苯甲氧基)甲基]呋喃 Int-7
步骤1：(4,5-二溴-2-呋喃基)甲醇
当气体逸出时向4,5-二溴-2-呋喃甲酸(10.0g，37.0mmol)的THF(174.8mL，2154mmol)溶液缓慢添加1.0M硼烷的THF(52.4mL，52.4mmol)溶液。至硼烷添加结束，反应混合物从透明溶液转变成白色混浊混合物。当停止鼓泡时，连接回流冷凝器且将所得反应混合物在80℃下加热过夜。在第一个小时加热期间，混浊混合物转变成透明粉色溶液。使反应物冷却至室温且经由添加饱和NaHCO3水溶液淬灭(小心，气体逸出)。将反应混合物转移至分液漏斗且用Et2O(200mL)稀释。分离各层，且用1×Et2O(40mL)萃取水层。将合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤，且真空浓缩。进行色谱分离(220g柱，0-30％EtOAc:己烷作为洗脱剂)，得到标题化合物。产量＝7.25g。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ6.41(s,1H),4.59(s,2H)。
步骤2：2,3-二溴-5-[(三苯甲氧基)甲基]呋喃
向(4,5-二溴-2-呋喃基)甲醇(10.5g，41.0mmol)和1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一-7-烯(18.4mL，123mmol)的DMF(41.0mL，5.30E2mmol)溶液添加三苯基氯甲烷(28.6g，102mmol)。将所得混合物在室温下搅拌过夜。反应混合物分配于水(200mL)与EtOAc(500mL)之间。分离各层，且用2×EtOAc(各100mL)萃取水层。将合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤，且真空浓缩。粗残余物吸附至硅藻土(75mL)以干法上样至柱上。进行色谱分离(330g柱，0-8％EtOAc:己烷作为洗脱剂)，得到标题化合物。产量＝19.5g。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.55-7.45(m,6H),7.39-7.24(m,9H),6.32(s,1H),4.07(d,J＝0.6Hz,2H)。
步骤3：3-溴-2-甲基-5-[(三苯甲氧基)甲基]呋喃
向2,3-二溴-5-[(三苯甲氧基)甲基]呋喃(9.5g，19mmol)的THF(110mL，1400mmol)溶液添加2.00M甲基氯化锌的THF(38.14mL，76.27mmol)溶液且将混合物用真空/氩气吹扫。接着添加双(三苯基膦)二氯化钯(II)(1.338g，1.907mmol)且将所得混合物在室温下搅拌过夜。反应混合物经硅藻土过滤，且滤液接着真空浓缩。粗残余物吸附至硅藻土(100mL)以干法上样至柱上。进行色谱分离(0-5％EtOAc:己烷作为洗脱剂，220g柱)得到标题化合物。产量＝5.06g。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.55-7.45(m,6H),7.37-7.30(m,6H),7.28-7.23(m,3H),6.23(s,1H),4.02(s,2H),2.31(s,3H)。
实施例6：4-溴-2-({[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)-5-甲基-1,3-噻唑Int-8
步骤1：(4-溴-噻唑-2-基)-甲醇
向4-溴-2-甲酰基噻唑(4.00g，20.8mmol)的甲醇(60.0mL，1480mmol)溶液缓慢添加四氢硼酸钠(0.946g，25.0mmol)，且将反应物在室温下搅拌20分钟。将反应物真空浓缩，用EtOAc稀释，且用水洗涤2次且接着用盐水洗涤1次。有机层经Na2SO4干燥，过滤且真空浓缩。残余物经由柱色谱(40g柱，经30分钟，20％-50％EtOAc/己烷)来纯化，得到淡黄色油状物。产量＝3.28g。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.22(s,1H),4.95(d,J＝6.2Hz,2H),2.76(t,J＝6.2Hz,1H)。LCMS(FA):196.0m/z(M+1)。
步骤2：4-溴-2-({[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)-1,3-噻唑
在室温下将(4-溴-噻唑-2-基)-甲醇(3.28g，16.9mmol)、DCM(32.8mL，512mmol)、叔丁基二甲基氯硅烷(3.18g，21.1mmol)、1H-咪唑(2.88g，42.2mmol)和N,N-二甲氨基吡啶(103mg，0.845mmol)合并于250mL圆底烧瓶中且搅拌过夜。将反应物用EtOAc和水稀释，且有机层用水洗涤1次、用饱和NH4Cl洗涤2次且用盐水洗涤1次。接着有机层经Na2SO4干燥，过滤且真空浓缩。残余物经由柱色谱(40g ISCO，4％EtOAc/己烷等度)来纯化，得到呈透明无色油状的标题化合物。产量＝5.09g。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.17(s,1H),4.94(s,2H),0.95(s,9H),0.13(s,6H)。
步骤3：4-溴-2-({[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)-5-甲基-1,3-噻唑
使4-溴-2-({[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)-1,3-噻唑(0.500g，1.62mmol)的THF(1.50mL，18.5mmol)溶液冷却至-78℃。在-78℃下逐滴添加0.8M二异丙基氨基锂的THF(2.25mL，1.80mmol)溶液。在添加后反应物变成黄色。将反应物在氩气氛围下在-78℃下搅拌30分钟。添加碘甲烷(0.500mL，8.03mmol)，且将反应物在-78℃下搅拌30分钟，接着升至室温。将反应物用饱和NH4Cl淬灭且用EtOAc稀释。有机层用饱和NH4Cl洗涤2次且用盐水洗涤1次且接着经Na2SO4干燥，过滤且真空浓缩。物质经由柱色谱(24g ISCO 1％EtOAc/己烷等度)来纯化，得到透明无色油状物。产量＝452mg。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ4.85(s,2H),2.38(s,3H),0.96(s,9H),0.15(s,6H)。LCMS(FA):324.4m/z(M+1)。
实施例7：[2-(2-溴-4-氯-3-氟苯基)乙氧基](叔丁基)二甲基硅烷 Int-9
步骤1：(3-氯-2-氟苯基)氨基甲酸叔丁酯
在剧烈搅拌下将2-氟-3-氯苯胺(3.00g，0.0206mol)、二碳酸二叔丁酯(9.44g，0.0433mol)、THF(46.3mL，0.571mol)、N,N-二甲氨基吡啶(252mg，0.00206mol)合并于250mL圆底烧瓶中且在室温下加热过夜。将反应物用EtOAc稀释，且接着用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤且真空浓缩。残余物经由柱色谱(0.5％EtOAC/己烷等度洗脱剂，80g ISCO柱，50mL/min)来纯化，得到3.40g(67％)呈透明无色油状的产物。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.06-7.97(m,1H),7.07-6.98(m,2H),6.70(s,1H),1.53(s,9H)。
步骤2：[3-氯-2-氟-6-(2-羟乙基)苯基]氨基甲酸叔丁酯
在氩气氛围下使(3-氯-2-氟苯基)氨基甲酸叔丁酯(1.58g，6.43mmol)溶于THF(20.0mL，246mmol)形成的溶液冷却至-78℃。添加N,N,N',N'-四甲基乙二胺(2.27mL，15.0mmol)，接着添加1.40M仲丁基锂的环己烷(10.4mL，14.5mmol)溶液且溶液转变成淡黄色。将反应物升至0℃且接着立即冷却回-78℃。分开地，环氧乙烷(1.61mL，32.2mmol)在0℃下冷凝且经由插管转移至反应物。将反应物在-78℃下搅拌30分钟，接着升至室温。将反应物用饱和NH4Cl淬灭，用EtOAc萃取2次。将合并的有机物用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤且真空浓缩。残余物经由柱色谱(80g ISCO，10％-50％EtOAc/己烷)来纯化，得到0.852g(45％)呈灰白色固体状的产物。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.25-7.19(m,1H),6.96(dd,J＝8.4,1.4Hz,1H),6.81(s,1H),3.90(q,J＝5.7Hz,2H),2.87(t,J＝5.8Hz,2H),1.96(t,J＝4.4Hz,1H),1.50(s,9H)。
步骤3：2-(2-氨基-4-氯-3-氟苯基)乙醇
将[3-氯-2-氟-6-(2-羟乙基)苯基]氨基甲酸叔丁酯(0.752g，2.60mmol)称至50mL圆底烧瓶中。向烧瓶中添加TFA(4.00mL，51.9mmol)，此时气体逸出。一旦气体停止逸出，将反应物用饱和NaHCO3淬灭且用DCM萃取2次。将合并的有机物经Na2SO4干燥，过滤且真空浓缩。残余物上样至40g Gold ISCO柱上，用50％EtOAc/己烷等度洗脱，得到0.421g(86％)呈白色固体状的产物。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ6.80-6.72(m,2H),3.92(t,J＝5.9Hz,2H),2.81(t,J＝5.9Hz,2H)。
步骤4：2-(2-溴-4-氯-3-氟苯基)乙醇
向100mL圆底烧瓶装入[2-(2-氨基-4-氯-3-氟苯基)乙醇(0.420g，2.22mmol)和8.90M氢溴酸的水(3.61mL，32.2mmol)溶液，且将混合物在冰浴中冷却。向其中逐滴添加冰冷的亚硝酸钠(0.153g，2.22mmol)在约1mL水中的溶液。产生棕色溶液。在另一个烧瓶中，将溴化铜(I)(0.318g，2.22mmol)和8.90M氢溴酸的水(0.723mL，6.43mmol)溶液组合且在冰浴中冷却。经由快速逐滴添加将第二溶液添加至第一溶液中且将混合物升至室温。将反应物用水淬灭，且将水性混合物用DCM萃取3次。将合并的有机物用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤且真空浓缩。残余物经由柱色谱(24g Gold ISCO，30％EtOAc/己烷等度，25mL/min)来纯化，得到0.442g(79％)呈黄色油状的产物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.58-7.51(m,1H),7.24(dd,J＝8.4,1.5Hz,1H),4.77(t,J＝5.3Hz,1H),3.65-3.55(m,2H),2.89(t,J＝6.8Hz,2H)。
步骤5：[2-(2-溴-4-氯-3-氟苯基)乙氧基](叔丁基)二甲基硅烷
向2-(2-溴-4-氯-3-氟苯基)乙醇(0.442g，1.74mmol)的DCM(4.78mL，74.6mmol)溶液添加1H-咪唑(0.308g，4.52mmol)，接着添加叔丁基二甲基氯硅烷(0.309g，2.05mmol)。将反应物在室温下搅拌30分钟。将反应物用水淬灭，分离各层，且用DCM萃取水层2次。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤且真空浓缩。残余物经由柱色谱(40g ISCO，经20分钟，0-10％EtOAc/己烷)来纯化，得到0.620g(97％)透明无色油状物。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.29-7.23(m,1H),7.02(dd,J＝8.3,1.4Hz,1H),3.81(t,J＝6.7Hz,2H),2.98(t,J＝6.6Hz,2H),0.86(s,9H),-0.02(s,6H)。
实施例8：5-(2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}乙基)-2-氯吡啶 Int-10
此化合物的制备以类似于实施例11步骤1所述的方式，以(2-氯吡啶基)-5-乙酸开始。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.33(d,J＝2.2Hz,1H),7.80(dd,J＝8.2,2.5Hz,1H),7.50(d,J＝8.2Hz,1H),3.85(t,J＝6.2Hz,2H),2.83(t,J＝6.2Hz,2H),0.87(s,9H),-0.00(s,6H)。
实施例9：1-(2-溴-4-氯苯基)-N-甲基甲胺 Int-11
向2-溴-4-氯苯甲醛(3.00g，13.7mmol)的乙醇(10.0mL，171mmol)溶液添加8.4M甲胺的乙醇(3.27mL，27.3mmol)溶液且将混合物在室温下搅拌4小时。将混合物在0℃下冷却且逐份添加三乙酰氧基硼氢化钠(3.04g，14.4mmol)。将反应物搅拌1小时。将反应物真空浓缩，且接着将1N NaOH(200mL)添加至残余物且将混合物用DCM(200mL×3)萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤，且真空浓缩。残余物通过ISCO硅胶柱色谱(40g，用5分钟5％MeOH/DCM，接着经15分钟梯度至10％MeOH/DCM洗脱，40mL/min流速)来纯化，得到2.5g标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.71(d,J＝2.1Hz,1H),7.51(d,J＝8.3Hz,1H),7.46(dd,J＝8.3,2.1Hz,1H),2.29(s,3H),2.22(s,1H)。
下表中列出的化合物的制备以类似于上文所述的方式，以对应起始物质开始：
实施例10：(2-溴-4-氯苄基)氨基甲酸叔丁酯 Int-14
在微波小瓶中，将2-溴-4-氯苯甲腈(1.0g，4.6mmol)的甲苯(6.00mL，56.3mmol)溶液用氩气吹扫且用隔膜密封。在室温下向溶液中添加1,1,3,3-四甲基二硅氧烷(0.816mL，4.62mmol)，接着添加四异丙醇钛(1.36mL，4.62mmol)，且将混合物在60℃下搅拌24小时。使反应物冷却至室温且通过添加1N HCl淬灭。将混合物用EtOAc(×2)洗涤。水层通过添加3NNaOH碱化，直至约pH 10并用DCM(×3)萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤，且真空浓缩。残余物溶于CH3CN(3.00mL，57.4mmol)中且添加二碳酸二叔丁酯(1.01g，4.62mmol)。观测到一些无色沉淀。向混合物中添加三乙胺(0.9658mL，6.930mmol)且悬浮液转变成透明溶液。30分钟后，混合物真空浓缩且残余物通过ISCO硅胶柱色谱(24g，用5％EtOAc/己烷洗脱，40mL/min流速)来纯化，得到呈无色固体状的标题化合物。产量404mg(27％)。
实施例11：2-(2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}乙基)-5-氯苯甲醛 Int-15
步骤1：[2-(2-溴-4-氯苯基)乙氧基](叔丁基)二甲基硅烷
在室温下向(2-溴-4-氯苯基)乙酸(25.0g，100mmol)的THF(400mL，5000mmol)溶液缓慢添加1.0M硼烷的THF(120.2mL，120.2mmol)溶液。当停止鼓泡时将所得反应混合物在60℃下加热过夜。反应经由缓慢小心添加1.0M HCl的水(300mL，300mmol)溶液淬灭。将THF真空移除且将所得残余物分配于Et2O与水之间。分离各层，且用2×Et2O萃取水层。干燥合并的有机溶剂，过滤且真空浓缩。粗物质产量：23.1g。
在室温下向以上产生的粗醇(23.5g，99.8mmol)的DCM(435.2mL，6789mmol)溶液添加1H-咪唑(11.89g，174.6mmol)，接着添加叔丁基二甲基氯硅烷(22.56g，149.7mmol)，且将反应物搅拌24小时。反应通过添加水(250mL)淬灭并用DCM(3×)萃取。将合并的有机层经MgSO4干燥，过滤，且真空浓缩。残余物通过ISCO硅胶柱色谱(750g，己烷，接着经50分钟，0-10％EtOAc/己烷)来纯化，得到标题化合物。产量：23.9g(69％-2步)。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.57(d,J＝1.3Hz,1H),7.23(d,J＝1.9Hz,2H),3.83(t,J＝6.7Hz,2H),2.96(t,J＝6.7Hz,2H),0.89(s,9H),-0.00(s,6H)。
步骤2：反应条件A(如实施例11中所描绘)：2-(2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-乙基)-5-氯苯甲醛
使[2-(2-溴-4-氯苯基)乙氧基](叔丁基)二甲基硅烷(15.5g，44.3mmol)的THF(197mL，2430mmol)溶液冷却至-78C，此时添加2.50M n-BuLi的己烷(24.8mL，62.0mmol)溶液。搅拌5分钟后，添加DMF(5.15mL，66.5mmol)，且将反应混合物在-78℃下搅拌10分钟。反应通过添加饱和NH4Cl水溶液(150mL)淬灭且接着升至室温。反应混合物用水(60mL，足够完全溶解白色固体)进一步稀释。真空移除THF。水性残余物用Et2O(300mL)稀释，分离各层，且用2×Et2O(各70mL)萃取水层。将合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤，且真空浓缩。粗残余物以在己烷中的溶液上样至柱上。进行色谱分离(330g柱，经50分钟0-20％EtOAc:己烷)，得到标题化合物。产量＝12.7g(96％)。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ10.25(s,1H),7.83(d,J＝2.3Hz,1H),7.50-7.45(m,1H),3.83(t,J＝6.2Hz,2H),3.20(t,J＝6.2Hz,2H),0.81(s,9H),-0.09(s,6H)。
步骤2的替代条件：反应条件B(例如以下条目8)：
3-(2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}乙基)-6-氯吡啶-2-甲醛
经30分钟，经由注射器向0℃冷却的N,N-二甲基氨基乙醇(4.430mL，44.08mmol)的己烷(25.0mL，191mmol)溶液逐滴添加2.5M n-BuLi的己烷(36.7mL，91.7mmol)溶液。将反应混合物在0℃下搅拌，接着冷却至-78℃。经15分钟，经由注射器向所得混合物中逐滴添加5-(2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}乙基)-2-氯吡啶(4.00g，14.7mmol)的己烷(25.0mL，191mmol)溶液。将反应混合物在-78℃下搅拌1小时，接着经15分钟，经由注射器逐滴添加DMF(5.13mL，66.2mmol)的THF(26mL，320mmol)溶液。将所得溶液在-78℃下搅拌1小时，接着用饱和NH4Cl水溶液淬灭且用EtOAc萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经硫酸镁干燥，过滤且浓缩，得到6.655g呈棕色油状的粗产物。粗物质通过ISCO硅胶色谱，用0-5％EtOAc/己烷洗脱来纯化，得到2.439g标题化合物(55％)。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ10.15(s,1H),7.77(d,J＝8.1Hz,1H),7.50(d,J＝8.1Hz,1H),7.33(s,1H),3.91(t,J＝5.9Hz,2H),3.32(t,J＝5.9Hz,2H),0.89(s,9H),-0.00(s,6H)；LCMS(FA)M+1 300.1。
下表中所列的化合物的制备以类似于以上所述的方式，以适当起始物质开始：
实施例12：3-(2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}乙基)吡啶-2-甲醛 Int-24
步骤1：[3-(2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}乙基)吡啶-2-基]甲醇
向3-(2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}乙基)-6-氯吡啶-2-甲醛(Int-23，2.299g，7.667mmol)的乙醇(75.4mL，1290mmol)溶液添加NaHCO3(2.576g，30.67mmol)和派尔曼催化剂(Pearlman's catalyst)(氢氧化钯/碳)(10:90，氢氧化钯:甲烷，0.538g，0.383mmol)。所得混合物用氢气吹扫，且接着在室温下在氢气球下搅拌15小时。反应混合物经硅藻土垫过滤且浓缩滤液，得到呈灰色残余物形式的粗产物。粗物质通过ISCO硅胶色谱，用0-5％MeOH/DCM洗脱来纯化，得到1.955g呈透明油状的标题化合物(95％)。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.54-8.49(m,1H),7.66-7.54(m,1H),7.31-7.22(m,1H),4.84(s,2H),3.87(t,J＝6.4Hz,2H),2.81(t,J＝6.4Hz,2H),0.88(s,9H),-0.00(s,6H)；LCMS(FA)M+1268.2。
步骤2：3-(2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}乙基)吡啶-2-甲醛
向[3-(2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}乙基)吡啶-2-基]甲醇(1.995g，7.460mmol)的DCM(71.5mL，1120mmol)溶液添加MnO2(6.49g，74.7mmol)。将反应混合物在室温下搅拌20小时，接着经硅藻土垫过滤。浓缩所得滤液，得到2.421g粗产物。粗物质通过ISCO硅胶色谱，用0-20％EtOAc/己烷洗脱来纯化，得到1.308g呈透明油状的标题化合物(66％)。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ10.28(d,J＝0.5Hz,1H),8.83-8.64(m,1H),7.91-7.72(m,1H),7.55-7.44(m,1H),3.95(t,J＝6.1Hz,2H),3.37(t,J＝6.1Hz,2H),0.90(s,9H),-0.00(s,6H)；LCMS(FA)M+1 266.2。
实施例13：2-(3-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}丙基)-5-氯苯甲醛 Int-25
步骤1：(2E)-3-(2-溴-4-氯苯基)丙烯酸甲酯
向烧瓶中添加溶于THF(40mL，0.5mol)中的2-溴-4-氯苯甲醛(3.00g，0.0137mol)。溶液冷却至0℃且添加(甲氧羰基亚甲基)三苯基正膦(5.26g，0.0157mol)。将所得混合物在0℃下搅拌30分钟且在室温下搅拌过夜。接着将硅藻土添加至反应物，接着浓缩至干。残余物呈固体上样且通过ISCO硅胶色谱(80g柱，经25分钟，用0-30-50％EtOAc/Hex洗脱)来纯化，得到3.15g(84％)呈顺式与反式的2:1混合物形式的标题化合物。LCMS(FA):m/z＝275.2(M+H)。
步骤2：3-(2-溴-4-氯苯基)丙酸甲酯
向单颈圆底烧瓶中添加溶于乙醇(20.0mL，342mmol)和THF(10.0mL，123mmol)中的(2E)-3-(2-溴-4-氯苯基)丙烯酸甲酯(1.78g，6.46mmol)。添加三(三苯基膦)氯化铑(I)(0.598g，0.646mmol)且将混合物用H2气球(3×)吹扫。接着将所得混合物在室温下在H2气球下搅拌经过周末。移除气球且将混合物用氩气吹扫。接着将硅藻土添加至反应混合物且浓缩至干。残余物呈固体上样且通过ISCO硅胶色谱(40g柱，经20分钟，用0-30-50％EtOAc/Hex洗脱)来纯化，得到1.62g(90％)标题化合物。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.55(d,J＝1.9Hz,1H),7.24-7.17(m,2H),3.68(s,3H),3.04(t,J＝7.7Hz,2H),2.63(t,J＝7.7Hz,2H)。
步骤3和4：2-(3-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}丙基)-5-氯苯甲醛
这些步骤以类似于实施例11的方式，步骤1中使用LiBH4代替BH3/THF，且步骤2中使用反应条件A进行。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ10.27(s,1H),7.81(d,J＝2.3Hz,1H),7.46(dd,J＝8.2,2.3Hz,1H),7.25-7.22(m,1H),3.64(t,J＝6.0Hz,2H),3.11-3.04(m,2H),1.86-1.76(m,2H),0.91(d,J＝2.6Hz,9H),0.06(s,6H)。
实施例14：3-(2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}乙基)-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲醛 Int-26
步骤1：5-[(E)-2-甲氧基乙烯基]-2-(三氟甲基)吡啶和5-[(Z)-2-甲氧基乙烯基]-2-(三氟甲基)吡啶
在氩气氛围下将(甲氧基甲基)三苯基氯化鏻(11.7g，34.3mmol)置于250ml双颈圆底烧瓶中。添加THF(1.00e2ml，1230mmol)且悬浮液在-78℃下冷却。逐滴添加2.5M n-BuLi的己烷(12.8ml，32.0mmol)溶液。反应物转变成橙色但仍为悬浮液。将反应物在0℃下温热且转变成深橙色并呈现为溶液，将其在氩气氛围下在0℃下搅拌30分钟。在0℃下将含5-甲酰基-2-(三氟甲基)吡啶(4.00g，22.8mmol)的THF(10.0ml，123mmol)快速逐滴添加至溶液。将反应物在0℃在氩气氛围下搅拌30分钟。将反应物升至室温且淬灭。TLC(10％EtOAc/己烷)显示无起始物质剩余，在其正上方有大的斑点。将反应物用水和饱和NH4Cl淬灭。将反应物用DCM萃取3次。将合并的有机物用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤且真空浓缩。残余物用DCM上样至220g gold isco柱(10％EtOAc/己烷等度，100ml/min)上，得到呈黄色油状的产物，呈标题产物的1:1混合物形式。LCMS(FA)203.9(m+1)。
步骤2：[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]乙醛
向5-[(Z)-2-甲氧基乙烯基]-2-(三氟甲基)吡啶(1.30g，6.4mmol)和5-[(E)-2-甲氧基乙烯基]-2-(三氟甲基)吡啶(1.30g，6.4mmol)的THF(100mL，1000mmol)溶液添加1NHCl。将反应物搅拌过夜。反应通过添加饱和NaHCO3碱化且将混合物用EtOAc(×3)萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤，且真空浓缩。残余物经由柱色谱(80g ISCO，30％EtOAc己烷等度)来纯化，得到呈黄色油状的标题化合物。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ9.85(s,1H),8.59(s,1H),7.79-7.66(m,2H),3.88(s,2H)。
步骤3和4：3-(2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}乙基)-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲醛
这些步骤以类似于实施例11的方式，步骤1中使用NaBH4代替BH3/THF，且步骤2中使用反应条件B进行。LCMS(FA)335.2(M+1)
实施例15：2-(2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}乙基)噻吩-3-甲醛 Int-27
步骤1：3-噻吩甲醛乙烯缩醛
将3-噻吩甲醛(5.8341g，52.020mmol)和1,2-乙二醇(9.6863g，156.06mmol)添加至甲苯(180mL，1700mmol)，接着将甲苯磺酸(0.35832g，2.0808mmol)添加至溶液。将反应物在回流下搅拌24小时。接着反应混合物冷却至室温且用3×40ml水洗涤。将有机层浓缩，得到7.34g(90％)呈粗油状的标题化合物。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.44(ddd,J＝3.0,1.2,0.6Hz,1H),7.34(dd,J＝5.0,3.0Hz,1H),7.18(dd,J＝5.0,1.2Hz,1H),5.93(s,1H),4.15-4.10(m,2H),4.07-4.01(m,2H)。
步骤2：2-(2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}乙基)噻吩-3-甲醛
使3-噻吩甲醛乙烯缩醛(4.33g，27.7mmol)的THF(130.0mL，1603mmol)溶液冷却至-78℃，此时添加2.50M n-BuLi的己烷(17.74mL，44.35mmol)溶液。添加硫酸亚乙酯(3.7846g，30.492mmol)的THF(10.0mL，123mmol)溶液且将反应物在-78℃下搅拌30分钟。将反应物真空浓缩至约20％原始体积，且接着添加6ml 98％H2SO4在30ml水中的溶液至混合物。接着将混合物在75℃下搅拌过夜。将溶液缓慢添加至150ml饱和NaHCO3水溶液以中和且接着用3×50ml DCM萃取。将合并的有机层浓缩至干，且将残余物溶于DCM(100mL，2000mmol)中，向其中添加1H-咪唑(3.774g，55.44mmol)和叔丁基二甲基氯硅烷(5.013g，33.26mmol)。将反应物搅拌30分钟，且倾倒至60ml水。将水层用2×40mL DCM萃取。将合并的有机层真空浓缩且通过快速柱(80g，经15分钟，洗脱剂为0-25％EtOAc/己烷)来纯化，得到3.102g(41％)标题化合物。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ10.04(s,1H),7.43(d,J＝5.4Hz,1H),7.15(dd,J＝5.4,0.5Hz,1H),3.89(t,J＝6.0Hz,2H),3.40(t,J＝6.0Hz,2H),0.88(s,9H),-0.00(s,6H)。
实施例16：1-(2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}乙基)-4-甲基-1H-咪唑-2-甲醛(Int-28)和1-(2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}乙基)-5-甲基-1H-咪唑-2-甲醛(Int-29)
步骤1：(4-甲基-1H-咪唑-1-基)乙酸苯甲酯和(5-甲基-1H-咪唑-1-基)乙酸苯甲酯
在氮气下向烘箱干燥的500mL双颈圆底烧瓶装入4-甲基咪唑(2.00g，24.4mmol)和2-甲基四氢呋喃(10mL)，接着置于70℃油浴中。添加1.00M叔丁醇钾的THF(26.8mL，26.8mmol)溶液料流。一次性添加2-溴乙酸苯甲酯(4.25mL，26.8mmol)。30分钟后通过添加冰淬灭。倾倒至饱和NaHCO3；用EtOAc萃取三次；用盐水洗涤合并的有机部分；经无水硫酸钠干燥；过滤，且真空浓缩。留下油状物。残余物进行ISCO色谱，用DCM/MeOH梯度洗脱，得到棕色油状物(2.06g)。LCMS指示此物质为标题化合物的混合物。原样用于下一步。LCMS:(AA)M+1 231.1
步骤2和3：1-(2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}乙基)-4-甲基-1H-咪唑-2-甲醛和1-(2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}乙基)-5-甲基-1H-咪唑-2-甲醛
这些步骤以类似于实施例11的方式，步骤1中使用四氢铝酸锂代替BH3/THF，且步骤2中使用反应条件A进行。主要异构体：1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ9.74(s,1H),6.98(s,1H),4.48-4.43(m,2H),3.88-3.84(m,2H),2.29(s,3H),0.83(s,9H),-0.09(s,6H)。
实施例17：1-(2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}乙基)-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-甲醛 Int-30
步骤1：1-(2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}乙基)-4-(三氟甲基)-1H-咪唑(A)和1-(2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}乙基)-5-(三氟甲基)-1H-咪唑
向4-(三氟甲基)-1H-咪唑(6.233g，45.80mmol)的N,N-二甲基乙酰胺(30.0mL，323mmol)溶液添加碳酸亚乙酯(4.840g，54.97mmol)和氢氧化钾(0.2570g，4.580mmol)。将反应物在160℃下加热2小时，且接着冷却至0℃。向冷却的混合物添加DCM(80.0mL，1250mmol)和1H-咪唑(6.237g，91.61mmol)，且接着将叔丁基二甲基氯硅烷(8.975g，59.55mmol)缓慢添加至溶液。将反应物在室温下再搅拌2小时。接着将混合物倾倒至150ml水中，且用2×50ml DCM萃取。真空浓缩有机层，且通过快速柱(80g)来纯化。产物含有区域异构体(通过NMR，A/B＝90/10)，所述异构体无法通过色谱来分离。将混合物全部回收：9.70g(72％)，呈油状。产物原样用于下一步。
步骤2：1-(2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}乙基)-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-甲醛
将以上分离的1-(2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}乙基)-4-(三氟甲基)-1H-咪唑(9.50g，32.3mmol)和1-(2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}乙基)-5-(三氟甲基)-1H-咪唑(0.95g，3.2mmol)的90:10混合物溶于THF(150.0mL，1849mmol)中，且将溶液冷却至-78℃。在-78℃下，经15分钟，将2.50M n-BuLi的己烷(20.65mL，51.63mmol)溶液添加至溶液，且接着将DMF(7.784g，106.5mmol)添加至溶液。将反应物搅拌30分钟，此时添加乙酸(3.670mL，64.54mmol)且将混合物升至室温。将溶液倾倒至200ml水且用3×150ml EtOAc萃取。将合并有机层且浓缩，且接着通过ISCO柱(80g，洗脱剂为经15分钟0-35％EtOAc/己烷)来纯化，得到7.35g粗产物，其含有区域异构体的90:10混合物。粗产物从30％DCM的己烷溶液结晶，得到3.452g(33％)呈单一区域异构体形式的标题化合物。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ9.92(d,J＝0.9Hz,1H),7.63(s,1H),4.69-4.57(m,2H),4.04-3.91(m,2H),0.90(s,9H),-0.00(s,6H)。LCMS(AA)M+1 323
实施例18：2-(2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}乙基)-5-氯-3-糠醛 Int-31
步骤1：3-(甲氧基羰基)-2-呋喃乙酸甲酯
3-(甲氧基羰基)-2-呋喃乙酸甲酯根据M.Tada等人,Chem Pharm.Bull.42(10),2167-2169,1994中报导的程序制备。在室温在搅拌下将50％氯乙醛的水(4.64mL，36.5mmol)溶液逐滴添加至1,3-丙酮二甲酸二甲酯(5.00g，28.7mmol)的吡啶(10.0mL，124mmol)溶液。观测到轻微放热。接着将橙色溶液在50℃在氩气下加热18小时。使反应物冷却至室温且分配于水与EtOAc之间。将有机层先后用1N HCl、饱和NaHCO3水溶液、1N NaOH和盐水洗涤。有机层接着经Na2SO4干燥，过滤，且浓缩。粗残余物通过硅胶柱色谱(0至25％EtOAc/己烷)来纯化，得到3.386g(60％)呈无色油状的产物。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.34(d,J＝2.0Hz,1H),6.70(d,J＝1.9Hz,1H),4.08(s,2H),3.83(s,3H),3.73(s,3H)；LCMS(AA):(M+H)199.1
步骤2：5-氯-2-(2-甲氧基-2-氧基乙基)-3-糠酸甲酯
在配有回流冷凝器的100mL圆底烧瓶中，将3-(甲氧基羰基)-2-呋喃乙酸甲酯(2.3280g，11.747mmol)和N-氯代丁二酰亚胺(1.57g，11.7mmol)的DMF(23.6mL)溶液在50℃下搅拌2小时。添加N-氯代丁二酰亚胺(1.57g，11.7mmol)且将反应物在50℃下搅拌1.5小时。将反应物用水淬灭，用EtOAc萃取，用饱和Na2SO3、盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，且浓缩。粗残余物通过硅胶柱色谱(0至15％EtOAc/己烷)来纯化，得到2.062g(75％)呈无色油状的产物。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ6.48(s,1H),4.04(s,2H),3.82(s,3H),3.74(s,3H)；LCMS(AA):(M+H)233.0/235.0
步骤3：2-[5-氯-3-(羟甲基)-2-呋喃基]乙醇
在0℃在氩气下向5-氯-2-(2-甲氧基-2-氧基乙基)-3-糠酸甲酯(2.048g，8.804mmol)的***(7.931mL)溶液添加1.0M四氢铝酸锂的THF(26.50mL，26.50mmol)溶液。将反应物在室温下搅拌3小时。接着使反应物冷却至0℃且用水和1N HCl淬灭。分离各层，且用EtOAc(2次)萃取水层，且将合并的萃取物用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，且浓缩。粗残余物通过硅胶柱色谱(0至10％MeOH/DCM，在UV和KMnO4染色下，通过TLC监测)来纯化，得到1.009g(65％)呈棕色油状的产物。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ6.14(s,1H),4.42(s,2H),3.83(t,J＝5.6Hz,2H),2.89(t,J＝5.7Hz,2H),2.22(s,2H)；LCMS(AA):(M-OH)159.0
步骤4：2-(2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}乙基)-5-氯-3-糠醛
在室温下向2-[5-氯-3-(羟甲基)-2-呋喃基]乙醇(0.796g，4.51mmol)的DCM(167mL)溶液添加MnO2(3.92g，45.1mmol)，且将混合物搅拌2小时。添加MnO2(3.92g，45.1mmol)且将混合物在室温下搅拌2.5小时。将混合物经硅藻土过滤且将滤饼用EtOAc洗涤。将滤液转移至500mL圆底烧瓶，且将溶剂体积减少直至剩余约100mL，得到5-氯-2-(2-羟乙基)-3-糠醛溶液。LCMS(AA):(M+H)175.0/177.0
向5-氯-2-(2-羟乙基)-3-糠醛的此溶液中添加1H-咪唑(0.614g，9.01mmol)，接着添加叔丁基二甲基氯硅烷(1.02g，6.76mmol)。将所得混合物在室温下在氩气下搅拌数分钟，且接着在冷冻机中储存17小时。将反应混合物用水稀释并用EtOAc(2次)萃取。将合并的有机层用水和盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，且浓缩。粗油状物通过硅胶柱色谱(0至10％EtOAc/己烷)来纯化，得到513mg(39％)呈无色油状的2-(2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}乙基)-5-氯-3-糠醛。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ9.85(s,1H),6.49(s,1H),3.89(t,J＝6.0Hz,2H),3.11(t,J＝6.0Hz,2H),0.83(s,9H),-0.03(s,6H)；LCMS(AA):(M+H)289.1/291.1
实施例19：5-氯-2-{2-[(4-甲氧基苄基)硫烷基]乙基}苯甲醛 Int-32
步骤1：2-溴-1-(2-溴乙基)-4-氯苯
在室温下将2-(2-溴-4-氯苯基)乙醇(1.97g，8.36mmol)和四溴化碳(3.61g，10.9mmol)溶于DCM(30.0mL，468mmol)中，接着添加三苯基膦(3.29g，12.5mmol)。将反应物在室温下搅拌2小时。在搅拌下向反应混合物中添加100mL己烷，此时形成沉淀，其通过过滤移除。将滤液浓缩且通过快速柱(80g柱，100％己烷作为洗脱剂)来纯化，得到1.92g(77％)标题化合物。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.55-7.41(s,1H),7.23-7.15(d,J＝8.2Hz,1H),7.13(d,J＝8.2Hz,1H),3.49(t,J＝7.3Hz,2H),3.18(t,J＝7.3Hz,2H)。
步骤2：2-溴-4-氯-1-{2-[(4-甲氧基苄基)硫烷基]乙基}苯4-({[2-(2-溴-4-氯苯基)乙基]硫烷基}甲基)苯基甲基醚
向2-溴-1-(2-溴乙基)-4-氯苯(2.47g，8.28mmol)和对甲氧基-α-甲苯硫醇(1.3262mL，9.5190mmol)的二甲亚砜(6.00mL，84.5mmol)溶液添加碳酸钾(2.2880g，16.555mmol)且将反应物在室温下搅拌72小时。将反应物通过倾倒至40ml水而淬灭，分离各层，且用2×15ml DCM萃取水层。将合并的有机层浓缩且通过快速柱(80g，洗脱剂0-15％EtOAc/己烷，历时15分钟)来纯化，得到1.95g(64％)标题化合物。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.48(s,1H),7.23-7.13(m,3H),7.06(d,J＝8.2Hz,1H),6.80(d,J＝8.5Hz,2H),3.75(s,3H),3.64(s,2H),2.93-2.79(t,J＝7.3Hz,2H),2.65-2.51(t,J＝7.3Hz,2H)。
步骤3：5-氯-2-{2-[(4-甲氧基苄基)硫烷基]乙基}苯甲醛
2-溴-4-氯-1-{2-[(4-甲氧基苄基)硫烷基]乙基}苯4-({[2-(2-溴-4-氯苯基)乙基]硫烷基}甲基)苯基甲基醚(1.102g，2.964mmol)的THF(40.0mL，493mmol)溶液冷却至-78℃。添加2.50M n-BuLi的己烷(2.016mL，5.040mmol)溶液且将混合物在-78℃下搅拌10分钟。接着添加DMF(1.148mL，14.82mmol)且将混合物在-78℃下搅拌5分钟。将混合物经10分钟升至室温且接着将溶液倾倒至30ml盐水。分离各层，且用3×40ml EtOAc萃取水层。浓缩合并的有机层且残余物进行色谱分离(己烷/EtOAc＝3/1作为洗脱剂)，得到0.4572g(48％)标题化合物。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ10.17(s,1H),7.79(s,1H),7.48(d,J＝8.1Hz,1H),7.21(t,J＝7.6Hz,3H),6.86(d,J＝7.9Hz,2H),3.84-3.78(s,3H),3.69(s,2H),3.22(t,J＝7.3Hz,2H),2.67(t,J＝7.3Hz,2H)。
实施例20：2-(三氟甲基)-5-{2-[(三异丙基甲硅烷基)氧基]乙基}-1,3-噻唑-4-甲醛 Int-33
步骤1：5-(2-甲氧基-2-氧基乙基)-1,3-噻唑-4-甲酸甲酯
向3-溴-2-氧基戊二酸二甲酯(7.52g，29.7mmol)的甲醇(100mL，2000mmol)溶液添加硫代甲酰胺(2.72g，44.6mmol)。将反应物在回流下搅拌2小时。将反应混合物真空浓缩，接着将25ml THF添加至残余物。在搅拌下将40ml己烷添加至溶液，此时过滤混合物且浓缩滤液并通过快速柱(80g，洗脱剂为30-90％EtOAc/己烷，20分钟)来纯化，得到4.18g(65％)标题化合物。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.73(s,1H),4.37(s,2H),3.95(s,3H),3.77(s,3H)。
步骤2：5-{2-[(三异丙基甲硅烷基)氧基]乙基}-1,3-噻唑-4-甲酸甲酯
向5-(2-甲氧基-2-氧基乙基)-1,3-噻唑-4-甲酸甲酯(1.45g，7.75mmol)和2,6-二甲基吡啶(1.347mL，11.63mmol)在DCM(60.0mL，936mmol)中的0℃溶液添加三异丙基甲硅烷基三氟甲烷磺酸盐(2.293mL，8.531mmol)且将混合物在室温下搅拌过夜。反应通过添加饱和NH4Cl(50mL)淬灭，且接着将所得混合物用DCM(70mL×3)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，且真空浓缩。残余物通过ISCO硅胶柱色谱(洗脱剂为0-50％EtOAc的己烷溶液)纯化，得到1.553g(51％)标题化合物。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.66(s,1H),3.96(s,3H),3.95(t,2H),3.57-3.52(t,2H)。
步骤3：(5-{2-[(三异丙基甲硅烷基)氧基]乙基}-1,3-噻唑-4-基)甲醇
在0℃向5-{2-[(三异丙基甲硅烷基)氧基]乙基}-1,3-噻唑-4-甲酸甲酯(1.70g，4.95mmol)的THF(60.0mL，7.40E2mmol)溶液缓慢添加四氢铝酸锂(0.2817g，7.422mmol)。将反应物在0℃下搅拌30分钟，且接着升至室温并搅拌2小时。在搅拌下将溶液缓慢倾倒至80ml水与5ml乙酸的混合物中。分离各层，且用3×70ml EtOAc萃取水层。将有机层浓缩且通过快速柱(40g，洗脱剂为0-90％EtOAc的己烷溶液)纯化，得到标题化合物(0.8090g，52％)。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.62(s,1H),3.95(m,J＝10.1,4.2Hz,5H),3.51(t,J＝5.6Hz,2H),1.08-0.94(m,21H)。
步骤4：4-({[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)-5-{2-[(三异丙基甲硅烷基)氧基]乙基}-1,3-噻唑
向圆底烧瓶中添加(5-{2-[(三异丙基甲硅烷基)氧基]乙基}-1,3-噻唑-4-基)甲醇(0.8090g，2.564mmol)、1H-咪唑(0.5236g，7.691mmol)、60ml DCM和叔丁基二甲基氯硅烷(0.6183g，4.102mmol)。将所得反应混合物在室温下搅拌4小时。将混合物真空浓缩，且将残余物悬浮于EtOAc中。混合物经硅藻土过滤且真空浓缩滤液。残余物进行色谱分离(40g柱，0-30％EtOAc的己烷溶液)，得到0.8043g(73％)呈油状的标题化合物。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.48(s,1H),4.74(s,2H),3.80(t,J＝6.2Hz,2H),3.04(t,J＝6.2Hz,2H),0.98-0.93(m,21H),0.81(s,9H),0.00(s,6H)。
步骤5：4-({[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)-2-碘-5-{2-[(三异丙基甲硅烷基)氧基]乙基}-1,3-噻唑
使4-({[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)-5-{2-[(三异丙基甲硅烷基)氧基]乙基}-1,3-噻唑(0.4320g，1.005mmol)的THF(20.0mL，246mmol)溶液冷却至-78℃。添加2.50M n-BuLi的己烷(1.206mL，3.015mmol)溶液，接着添加碘(0.3316g，1.307mmol)在2mlTHF中的溶液并将反应物在-78℃下搅拌30分钟。将乙酸(0.1811g，3.015mmol)在1ml THF中的溶液添加至反应物中，且接着将溶剂真空移除。残余物通过快速柱(24g柱，洗脱剂为0-10％EtOAc的己烷溶液)纯化，得到0.4210g(75％)标题化合物。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ4.70(s,2H),3.76(t,J＝6.0Hz,2H),3.02(t,J＝6.0Hz,2H),1.00-0.95(m,21H),0.81(s,9H),-0.00(s,6H)。
步骤6：[2-(三氟甲基)-5-{2-[(三异丙基甲硅烷基)氧基]乙基}-1,3-噻唑-4-基]甲醇
将叔丁醇钾(0.4258g，3.794mmol)、邻啡咯啉(0.6837g，3.794mmol)和氯化亚铜(0.3756g，3.794mmol)添加至100ml烧瓶，通过加热枪干燥。将烧瓶用橡胶塞子密封且真空吹扫接着用氩气回填。将DMF(8.00mL，103mmol)添加至烧瓶且将混合物在室温下搅拌30分钟，此时添加(三氟甲基)三甲基硅烷(0.5929mL，3.794mmol)且将反应物在室温下搅拌30分钟。接着，将4-({[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)-2-碘-5-{2-[(三异丙基甲硅烷基)氧基]乙基}-1,3-噻唑(0.4217g，0.7588mmol)在2ml DMF中的溶液添加至混合物，且将反应物在50℃下搅拌1小时。将反应物倾倒至100ml水，分离各层，且用3×50ml DCM萃取水层。将合并的有机层真空浓缩。将所得残余物溶于30ml 1％HCl甲醇溶液中，且将反应物在室温下搅拌30分钟。接着将溶液倾倒至60ml饱和NaCl，分离各层，且用3×40ml DCM萃取水层。将合并的有机层真空浓缩且将所得残余物通过快速柱(24g柱，洗脱剂为0-20％EtOAc/己烷)来纯化，得到0.1732g(60％)标题化合物。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ4.67(d,J＝5.7Hz,2H),3.82(t,J＝5.7Hz,2H),3.04(t,J＝5.7Hz,2H),1.04-0.84(m,21H)。LCMS(AA)M+1 384。
步骤7：2-(三氟甲基)-5-{2-[(三异丙基甲硅烷基)氧基]乙基}-1,3-噻唑-4-甲醛
向[2-(三氟甲基)-5-{2-[(三异丙基甲硅烷基)氧基]乙基}-1,3-噻唑-4-基]甲醇(0.2297g，0.5989mmol)的DCM(40.0mL，624mmol)溶液添加MnO2(0.6248g，7.187mmol)且将所得混合物在室温下搅拌过夜。反应不完全，因此添加MnO2(0.2083g，2.396mmol)且将反应物在室温下再搅拌8小时。过滤混合物，且真空浓缩滤液，得到标题化合物(137mg)。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ10.11(s,1H),3.89(t,J＝5.4Hz,2H),3.48(t,J＝5.3Hz,2H),1.06-0.93(m,21H)。
实施例21：5-({[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)噻吩-3-甲醛 Int-34
向经热枪干燥的250mL圆底烧瓶装入2.50M n-BuLi的己烷(8.590mL，21.48mmol)和THF(30.0mL，3.70E2mmol)溶液且冷却至-78℃。接着添加Int-5(6.00g，19.5mmol)(无溶剂)且将溶液在-78℃下搅拌5分钟。接着向混合物快速逐滴添加DMF(2.268mL，29.28mmol)且将反应物在-78℃下搅拌10分钟。反应通过添加水(80mL)淬灭并用EtOAc(80mL×3)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，且真空浓缩。粗残余物以在己烷中的溶液上样至柱上。进行色谱分离(220g柱，0-10％EtOAc:己烷作为洗脱剂)，得到1个次要峰接着主要标题产物峰。产量＝1.95g。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ9.72(s,1H),7.90(d,J＝1.2Hz,1H),7.20(s,1H),4.78-4.73(m,2H),0.82(s,9H),-0.00(s,6H)。
下表中所列的化合物以类似于以上所述的方式来制备，以对应起始物质开始：
实施例22：2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}苯甲醛 Int-37
向2-羟基苯甲醛(2.62mL，24.6mmol)的DCM(30mL，400mmol)溶液添加1H-咪唑(5.02g，73.7mmol)和叔丁基二甲基氯硅烷(5.55g，36.8mmol)。接着将浓稠浆液在室温下搅拌过夜。用水(20mL)淬灭且用额外DCM(40mL)稀释。分离各层，且用2×DCM(各40mL)萃取水层。将合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤，且真空浓缩。粗残余物吸附至硅藻土(50mL)以干法上样。进行色谱分离(80g柱，0-5％EtOAc:己烷)，得到一个主要峰。产量＝5.2g。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ10.41(s,1H),7.75(dd,J＝7.8,1.8Hz,1H),7.46-7.34(m,1H),6.97(t,J＝7.5Hz,1H),6.82(d,J＝8.3Hz,1H),0.96(s,9H),0.22(s,6H)。
实施例23：[2-(2-溴-4-甲氧基苯基)乙氧基](叔丁基)二甲基硅烷 Int-38
该次序以类似于实施例11的步骤1中所述的方式，以2-溴-4-甲氧基苯基乙酸作为起始物质开始来进行。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.17(d,J＝8.5Hz,1H),7.10(d,J＝2.6Hz,1H),6.80(dd,J＝8.5,2.6Hz,1H),3.82-3.76(m,5H),2.92(t,J＝7.1Hz,2H),0.88(s,9H),-0.00(s,6H)。
实施例24：4,4-二氟-3,4-二氢-1H-异色烯-1-酮 Int-39
步骤1：2-(2-乙氧基-1,1-二氟-2-氧基乙基)苯甲酸甲酯
在室温下向2-碘苯甲酸甲酯(1.12mL，7.63mmol)的二甲亚砜(33.4mL，4.70E2mmol)溶液添加溴二氟乙酸乙酯(1.475mL，11.45mmol)，接着添加活性铜(1.455g，22.90mmol)。反应后将容器用氩气吹扫，将反应物在75℃下加热14小时。冷却至室温后，将反应通过添加1N KH2PO4溶液(200mL)淬灭且将混合物搅拌30分钟。将混合物转移至分液漏斗且用EtOAc(600mL)稀释。下部水层含有蓝色悬浮固体，且上部有机层含有黄色悬浮固体。分离各层且过滤EtOAc层(含有黄色固体)。滤液用2×水和1×盐水洗涤，接着经Na2SO4干燥，过滤，且真空浓缩。粗残余物以在己烷中的溶液上样至柱上，使用少量DCM以完全溶解。进行色谱分离(80g柱，经35分钟，0-25％EtOAc:己烷)，得到2个极次要副产物峰接着主要标题化合物峰。产量＝1.75g。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.03(d,J＝7.7Hz,1H),7.88(d,J＝7.8Hz,1H),7.69(t,J＝7.6Hz,1H),7.61(t,J＝7.6Hz,1H),4.37(q,J＝7.2Hz,2H),3.90(s,3H),1.34(t,J＝7.1Hz,3H)。
步骤2：2,2-二氟-2-[2-(羟甲基)苯基]乙醇
向2-(2-乙氧基-1,1-二氟-2-氧基乙基)苯甲酸甲酯(1.75g，6.78mmol)的THF(79.2mL，977mmol)溶液添加2.00M硼氢化锂的THF(10.2mL，20.3mmol)溶液且将混合物在冰箱(约4℃)中搅拌过夜。将反应通过添加饱和NaHCO3(30mL)小心淬灭。接着将反应混合物用EtOAc(80mL)稀释。分离各层，且用2×EtOAc(各40mL)萃取水层。将合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤，且真空浓缩。粗残余物以在DCM中的溶液上样至柱上。进行色谱分离(40g柱，经25分钟，0-50％EtOAc:己烷)，得到一种主要化合物。产量＝909mg。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.57(d,J＝7.9Hz,2H),7.51(t,J＝7.4Hz,1H),7.43(t,J＝7.5Hz,1H),4.87(s,2H),4.10(t,J＝13.4Hz,2H),2.36(s,1H),2.07(s,1H).LC/MS(FA):M+Na＝211。
步骤3：4,4-二氟-3,4-二氢-1H-异色烯-1-酮
在室温下向2,2-二氟-2-[2-(羟甲基)苯基]乙醇(0.905g，4.81mmol)的氯仿(60.13mL，751.6mmol)溶液添加MnO2(5.284g，60.78mmol)，且在50℃下将混合物搅拌18小时。冷却至室温后，反应物经硅藻土垫过滤且残余固体用EtOAc冲洗数次。将滤液浓缩真空，得到标题化合物。产量＝642mg。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.21(d,J＝7.7Hz,1H),7.86-7.77(m,2H),7.73(t,J＝7.4Hz,1H),4.71(t,J＝10.7Hz,2H)。LC/MS(FA):M+H＝185。
下表中所列的化合物的制备以类似于以上所述的方式，以适当起始物质开始：
实施例25：7-氯-3,4-二氢-1H-吡喃并[4,3-c]吡啶-1-酮 Int-42
步骤1：5-溴-2-氯-4-(1,3-二氧戊环-2-基)吡啶
向5-溴-2-氯吡啶-4-甲醛(5.235g，23.75mmol)和1,2-乙二醇(6.62mL，119mmol)的甲苯(36.0mL)溶液添加对甲苯磺酸单水合物(0.226g，1.19mmol)。反应烧瓶配有迪安-斯托克分水器(其配有回流冷凝器)，且将反应混合物在回流下在氩气下搅拌17小时。使反应物冷却至室温，用EtOAc稀释，且转移至分液漏斗。将混合物用饱和NaHCO3(2次)和盐水洗涤，接着经Na2SO4干燥，过滤，且浓缩。深棕色油状物通过硅胶柱色谱(0至15％EtOAc/己烷)来纯化，得到6.00g(96％)呈白色固体状的产物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.65(s,1H),7.58(s,1H),5.95(s,1H),4.13-3.97(m,4H)；LCMS:(AA)M+1 264.0/266.0
步骤2：2-[6-氯-4-(1,3-二氧戊环-2-基)吡啶-3-基]乙醇
在氩气下使5-溴-2-氯-4-(1,3-二氧戊环-2-基)吡啶(5.60g，21.2mmol)溶于THF(35.29mL)，且将所得黄色溶液冷却至-78℃。向混合物逐滴添加2.50M n-BuLi的己烷(11.85mL，29.64mmol)溶液，保持内部温度低于-70℃。将所得棕色混合物在-78℃下搅拌1小时，此时经由注射器逐滴添加2.50M环氧乙烷的THF(12.70mL，31.76mmol)溶液。将反应物搅拌5分钟，且接着逐滴添加醚合三氟化硼(4.829mL，38.11mmol)，保持温度低于-70℃。将反应物在-78℃下搅拌1小时。反应通过添加饱和NaHCO3(26mL)和盐水(26mL)淬灭，且使反应物升至室温。分离各层，且用EtOAc(2次)萃取水层。将合并的有机物用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，且浓缩。黄色油状物通过硅胶柱色谱(0至100％EtOAc/己烷)来纯化，得到0.973g(20％)呈橙色固体状的标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.30(s,1H),7.44(s,1H),6.01(s,1H),4.75(t,J＝5.2Hz,1H),4.09-3.95(m,4H),3.64-3.56(m,2H),2.85(t,J＝6.6Hz,2H)；LCMS:(AA)M+1 230.0/232.0
步骤3：7-氯-3,4-二氢-1H-吡喃并[4,3-c]吡啶-1-醇
将2-[6-氯-4-(1,3-二氧戊环-2-基)吡啶-3-基]乙醇(972.0mg，4.232mmol)的甲酸(14.53mL，385.1mmol)和水(14.49mL，804.1mmol)溶液在100℃下搅拌3小时。使反应物冷却至室温，用EtOAc稀释，转移至分液漏斗且用饱和NaHCO3(2次)和盐水洗涤。接着将有机层经Na2SO4干燥，过滤，且浓缩，得到719mg(82％)呈米色固体状的粗标题化合物，其未经纯化即用于下一步。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.26(s,1H),7.31(s,1H),7.09(d,J＝6.3Hz,1H),5.76(d,J＝6.3Hz,1H),4.06-3.97(m,1H),3.89-3.82(m,1H),2.79-2.71(m,2H)；LCMS:(AA)M+1 186.1/188.1
步骤4：7-氯-3,4-二氢-1H-吡喃并[4,3-c]吡啶-1-酮
向7-氯-3,4-二氢-1H-吡喃并[4,3-c]吡啶-1-醇(708.0mg，3.814mmol)的DCM(141.3mL)溶液添加MnO2(3.32g，38.1mmol)，且将混合物在室温下搅拌23小时。将反应物经硅藻土过滤，且将滤饼用EtOAc洗涤。将滤液真空浓缩，得到572mg(82％)呈黄色固体状的标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.62-8.58(m,1H),7.83(s,1H),4.59(t,J＝6.0Hz,2H),3.10(t,J＝6.0Hz,2H)；LCMS:(AA)M+1184.0/186.0
实施例26：7-溴-3,4-二氢-1H-异色烯-1-酮 Int-43
步骤1：7-硝基-3,4-二氢-1H-异色烯-1-酮
向三颈1L圆底烧瓶装入18.4M硫酸的水(55.6mL，1020mmol)溶液且冷却至0℃。经30分钟逐滴添加异色满-1-酮(20.00g，135.0mmol)，保持内部温度低于+5℃。经100分钟逐滴添加硝酸钾(13.8g，136mmol)在18.4M硫酸的水(77.8mL，1430mmol)溶液中的溶液，保持内部温度低于或等于0℃。将混合物升至室温且倾倒至冰和水上得到白色沉淀。将此异质混合物在室温下搅拌，且接着将白色固体产物通过真空过滤来分离。使滤饼通过真空一周末来干燥，且接着通过ISCO色谱，用己烷/EtOAc梯度洗脱来纯化，得到呈白色固体状的标题化合物，18g(70％)。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.28-8.19(m,1H),7.70-7.60(m,1H),7.20-7.11(m,1H),4.60-4.46(m,2H),3.08-2.96(m,2H)。
步骤2：7-氨基-3,4-二氢-1H-异色烯-1-酮
向1L圆底烧瓶装入7-硝基-3,4-二氢-1H-异色烯-1-酮(12.24g，63.37mmol)和EtOAc(250mL)。向此溶液添加10％钯/碳(1.00g)，且将反应混合物在氢气球压力下搅拌18小时。将混合物经硅藻土过滤，且真空浓缩滤液，得到白色固体，其原样用于下一步。
步骤3：7-溴-3,4-二氢-1H-异色烯-1-酮
向1L圆底烧瓶装入7-氨基-3,4-二氢-1H-异色烯-1-酮(13.40g，82.12mmol)和8.90M氢溴酸的水(134mL，1190mmol)溶液，且将所得混合物在冰浴中冷却。向此白色悬浮液逐滴添加冰冷的亚硝酸钠(5.66g，82.1mmol)在约2mL水中的溶液，保持内部温度低于+5℃。在另一个烧瓶中，将溴化铜(I)(11.8g，82.1mmol)和8.90M氢溴酸的水(26.8mL，238mmol)溶液组合且在冰浴中冷却，此时将该溶液快速添加至第一溶液。使反应混合物升至室温，且接着添加约1L水。所得棕褐色沉淀通过真空过滤分离且真空干燥过夜。接着固体进行ISCO色谱分离，用己烷/EtOAc梯度洗脱，得到12.91g浅棕色固体(69％)。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.29-8.17(m,1H),7.73-7.57(m,1H),7.19-7.11(m,1H),4.61-4.44(m,2H),3.09-2.95(m,2H)。
实施例27：4,5-二氢-7H-噻吩并[2,3-c]吡喃-7-酮 Int-44
步骤1：2-(3-噻吩基)乙醇
使噻吩-3-乙酸(4.982g，35.04mmol)的THF(120mL，1500mmol)溶液冷却至0℃，且经15分钟缓慢添加四氢铝酸锂(1.596g，42.05mmol)。使反应物升至室温且搅拌2小时。反应经由添加水(5mL)和EtOAc(10ml)淬灭。过滤混合物，且将滤饼用30ml EtOAc洗涤。将滤液真空浓缩，得到标题化合物(3.59g)。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.31(dd,J＝4.9,3.0Hz,1H),7.11-7.05(m,1H),7.05-6.97(m,1H),3.87(t,J＝6.4Hz,2H),2.92(t,J＝6.4Hz,2H),1.71(s,1H)。
步骤2：4,5-二氢-7H-噻吩并[2,3-c]吡喃-7-酮
使2-(3-噻吩基)乙醇(2.18g，17.0mmol)的DCM(60.0mL，936mmol)溶液冷却至0℃，接着添加三光气(3.2801g，11.054mmol)且将反应物在0℃下搅拌15分钟。经15分钟将N,N-二异丙基乙胺(4.4431mL，25.508mmol)逐滴添加至溶液，将所得混合物升至室温且搅拌1小时。将溶液倾倒至80ml 1N HCl溶液，分离各层，且用2×60ml DCM萃取水层。将合并的有机层真空浓缩，得到粗中间体氯甲酸酯(3.18g)，其溶于甲苯(50.0mL，469mmol)且冷却至0℃。在0℃下将三氯化铝(3.4013g，25.508mmol)添加至此溶液且将所得混合物升至室温且搅拌1小时。反应经由添加酒石酸钠钾四水合物(28.796g，102.03mmol)在150ml水中的溶液淬灭。分离各层，且用3×60ml EtOAc萃取水层。将合并的有机层真空浓缩且通过快速柱(80g柱，洗脱剂为0-70％EtOAc)来纯化，得到呈棕色固体状的标题化合物(1.124g，43％)。1HNMR(400MHz,氯仿-d)δ7.67(d,J＝5.0Hz,1H),7.02(d,J＝5.0Hz,1H),4.66-4.50(m,2H),3.04(t,J＝6.2Hz,2H)。
实施例28：4-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-3,4-二氢-1H-异色烯-1-酮Int-45
步骤1：1H-异色烯-1,4(3H)-二酮
向2-乙酰基苯甲酸(8.458g，51.52mmol)的乙酸(50.0mL，879mmol)溶液添加30ml33％HBr的乙酸溶液。接着将溴(8.646g，54.10mmol)添加至溶液，且在搅拌下将反应物加热至40℃，保持30分钟。将反应混合物倾倒至300ml水，分离各层，且用3×100ml DCM萃取水层。将合并有机层且真空浓缩，得到粗中间体，使其溶于25ml乙酸、130ml甲苯和30ml水。将所得混合物在回流下搅拌过夜。使反应物冷却至室温，且分离各层。将有机层真空浓缩且通过快速柱(120g柱，洗脱剂0-55％EtOAc/己烷)来纯化，得到5.24g(63％)标题化合物。1HNMR(400MHz,氯仿-d)δ8.36-8.28(m,1H),8.17-8.07(m,1H),7.95-7.79(m,2H),5.16(s,2H)。
步骤2：4-羟基-3,4-二氢-1H-异色烯-1-酮
使1H-异色烯-1,4(3H)-二酮(3.05g，18.8mmol)的甲醇(60.0mL，1480mmol)溶液冷却至0℃，且添加四氢硼酸钠(1.067g，28.22mmol)。使反应物升至室温且搅拌60分钟。将混合物倾倒至200ml水，分离各层，且用3×60ml DCM萃取水层。将合并的有机层经MgSO4干燥，过滤，且真空浓缩，得到2.69g(87％)标题化合物。LCMS(AA)M+1165
步骤3：4-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-3,4-二氢-1H-异色烯-1-酮
向圆底烧瓶中添加4-羟基-3,4-二氢-1H-异色烯-1-酮(0.3052g，1.859mmol)、1H-咪唑(0.5063g，7.437mmol)、60ml DCM和叔丁基二甲基氯硅烷(0.8406g，5.578mmol)。将所得反应混合物在室温下搅拌4小时。将混合物真空浓缩，且将残余物悬浮于EtOAc中。将混合物经硅藻土过滤且真空浓缩滤液。残余物进行色谱分离(100％己烷作为洗脱剂)，得到呈油状的标题化合物(0.5812g，90％)。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.97(dd,J＝8.1,1.3Hz,1H),7.57-7.51(m,1H),7.39-7.31(m,2H),4.91(dd,J＝8.5,4.4Hz,1H),4.33(dd,J＝10.8,4.4Hz,1H),4.18(dd,J＝10.8,8.5Hz,1H),0.84(s,9H),0.07(d,J＝8.8Hz,6H)。
实施例29：2-甲基-6,7-二氢-4H-吡喃并[3,4-d][1,3]噻唑-4-酮 Int-46
步骤1：5-(2-甲氧基-2-氧基乙基)-2-甲基-1,3-噻唑-4-甲酸甲酯
向3-溴-2-氧基戊二酸甲酯(23g，73mmol)的甲醇(250.0mL，6172mmol)溶液添加硫代乙酰胺(10.65g，141.8mmol)。将混合物在回流下搅拌2小时且接着冷却至室温。真空移除挥发性物质且在搅拌下使残余物悬浮于25ml THF和40ml己烷中。过滤固体(硫代乙酰胺)且浓缩滤液并通过快速柱(120g柱，洗脱剂为0-70％EtOAc/己烷)来纯化，得到10.01g(60％)标题化合物。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ4.27(s,2H),3.90(s,3H),3.72(d,J＝2.2Hz,3H),2.69(s,3H)。
步骤2：2-[4-(羟甲基)-2-甲基-1,3-噻唑-5-基]乙醇
向5-(2-甲氧基-2-氧基乙基)-2-甲基-1,3-噻唑-4-甲酸乙酯(1.79g，7.81mmol)的THF(50.0mL，616mmol)溶液添加四氢铝酸锂(0.5927g，15.62mmol)且将混合物搅拌20分钟。反应通过添加2ml水淬灭，过滤固体且将滤饼用30ml甲醇洗涤。将滤液浓缩且通过快速柱(40g柱，洗脱剂0-20％甲醇/EtOAc)来纯化，得到0.7121g(53％)标题化合物。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ4.61(s,2H),3.79(t,J＝5.8Hz,2H),3.03(t,J＝5.8Hz,2H),2.63(s,3H)。
步骤3：2-甲基-6,7-二氢-4H-吡喃并[3,4-d][1,3]噻唑-4-酮
向2-[4-(羟甲基)-2-甲基-1,3-噻唑-5-基]乙醇(0.09262g，0.5346mmol)的DCM(10.0mL，156mmol)溶液添加MnO2(1.859g，21.39mmol)且将反应物在室温下搅拌过夜。过滤固体，且真空浓缩滤液并通过快速柱(24g柱，洗脱剂为0-60％EtOAc/己烷)来纯化，得到0.0244g(27％)标题化合物。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ4.54(t,J＝6.1Hz,2H),3.13(t,J＝6.1Hz,2H),2.67(s,3H)。
实施例30：2-甲基-6,7-二氢-4H-吡唑并[5,1-c][1,4]噁嗪-4-酮 Int-47
步骤1：3-甲基-1H-吡唑-5-甲酸2-氯乙酯
向3-甲基-5-吡唑甲酸(1.00g，7.93mmol)的2-氯乙醇(7.97mL)溶液添加对甲苯磺酸单水合物(603mg，3.17mmol)且在搅拌下将反应混合物加热至115℃，保持过夜。将混合物冷却至室温且真空移除溶剂。将残余物用EtOAc和饱和NaHCO3水溶液稀释。分离各层且将水相用EtOAc萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤且真空浓缩。粗产物通过硅胶柱色谱(0至80％EtOAc/己烷)来纯化，得到728mg(49％)呈无色固体状的标题产物。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ10.56(s,1H),6.64(s,1H),4.56(t,J＝5.9Hz,2H),3.79(t,J＝5.9Hz,2H),2.37(s,3H)；LCMS(FA):m/z＝189.0(M+H)。
步骤2：2-甲基-6,7-二氢-4H-吡唑并[5,1-c][1,4]噁嗪-4-酮
向5-甲基-1H-吡唑-3-甲酸2-氯乙酯(690mg，3.66mmol)的DMF(2.34mL)溶液添加Cs2CO3(1.79g，5.49mmol)且将反应物在室温下搅拌过夜。反应混合物经硅藻土垫过滤且真空浓缩滤液。所得残余物通过硅胶柱色谱(0至100％EtOAc/己烷)来纯化，得到299mg(54％)呈无色固体状的标题产物。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ6.77(s,1H),4.71-4.66(m,2H),4.42-4.36(m,2H),2.34(s,3H)；LCMS(FA):m/z＝153.1(M+H)。
下表中列出的化合物的制备以类似于上文所述的方式，以对应起始物质开始：
实施例31：5-(2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-1,1-二氟乙基)-2-氯吡啶Int-49
步骤1和2以类似于实施例24步骤1和2中所述的方式进行。步骤3以类似于实施例4步骤2中所述的方式进行。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.54(d,J＝1.7Hz,1H),7.78(dd,J＝8.3,2.5Hz,1H),7.40(d,J＝8.3Hz,1H),3.98(t,J＝11.8Hz,2H),0.84(s,9H),0.02(s,6H)。
实施例32：7-氯-3,4-二氢异喹啉 Int-50
在室温下向7-氯-1,2,3,4-四氢-异喹啉(1.15g，6.86mmol)的DCM(70.0mL，1090mmol)溶液添加MnO2(5.96g，68.6mmol)，且将混合物搅拌16小时。将反应物经硅藻土垫过滤且残余固体用DCM冲洗数次。将滤液真空浓缩且残余物通过ISCO硅胶柱色谱(40g，用50％EtOAc/DCM洗脱，50mL/min流速)来纯化，得到915mg呈无色固体状的标题化合物。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.35(t,J＝2.1Hz,1H),7.52(d,J＝2.2Hz,1H),7.46(dd,J＝8.0,2.3Hz,1H),7.28(d,J＝8.0Hz,1H),3.70-3.63(m,2H),2.71-2.65(m,2H)。
下表中所列的化合物的制备以类似于上文所述的方式，以对应起始物质开始：
实施例33：外消旋-4-{1-苯基-1-[(三甲基甲硅烷基)氧基]乙基}-2-糠醛 Int-53
步骤1：外消旋-1-(3-呋喃基)-1-苯基乙氧基](三甲基)硅烷。
使1-(3-呋喃基)-1-苯基乙醇(1.53g，8.13mmol)溶于DMF(8.62mL)且将溶液冷却至0℃。添加咪唑(1.66g，24.4mmol)和TMSCl(1.55mL，12.2mmol)。使反应物升至室温且搅拌1小时。反应通过添加饱和NaHCO3水溶液淬灭并用EtOAc萃取。将合并的有机层用水和盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤且真空浓缩。将残余物通过ISCO柱色谱(0％-5％EtOAc/己烷作为洗脱剂)来纯化，得到2.11g(99％)呈无色油状的标题产物。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.45-7.38(m,2H),7.34-7.27(m,4H),7.24-7.17(m,1H),6.22-6.16(m,1H),1.86(s,3H),0.04(s,9H)。
步骤2：外消旋-4-{1-苯基-1-[(三甲基甲硅烷基)氧基]乙基}-2-糠醛。
使[1-(3-呋喃基)-1-苯基乙氧基](三甲基)硅烷(1.32g，5.07mmol)溶于THF(23.3mL)，且接着在-78℃下冷却。在-78℃下将1.40M仲-BuLi的环己烷(4.71mL，6.59mmol)溶液添加至溶液。30分钟后，将DMF(1.18mL，15.2mmol)添加至溶液且将所得混合物搅拌10分钟。反应通过添加饱和NH4Cl水溶液淬灭，升至室温且用EtOAc萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤且真空浓缩。将残余物通过ISCO柱色谱(0％-10％EtOAc/己烷作为洗脱剂)来纯化，得到1.02g(70％)呈无色油状的标题化合物。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ9.56(s,1H),7.58-7.54(m,1H),7.42-7.37(m,2H),7.35-7.29(m,2H),7.25-7.22(m,1H),7.04-7.02(m,1H),1.92(s,3H),0.04(s,9H)。
下表中所列的化合物的制备以类似于上文所述的方式，以对应起始物质开始：
实施例34：外消旋-4-[{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}(3-氯苯基)甲基]-2-糠醛 Int-55
步骤1：外消旋-4-[(3-氯苯基)(羟基)甲基]-2-糠醛。
在-78℃下向外消旋-(3-氯苯基)(3-呋喃基)甲醇(2.00g，9.58mmol)的Et2O(40.0mL)溶液添加1.70M叔丁基锂的戊烷(14.1mL，24.0mmol)溶液。在-78℃下搅拌30分钟后，将DMF(1.11mL，14.4mmol)添加至混合物。接着，将反应混合物升至0℃且搅拌1小时。在室温下将反应混合物倾倒至饱和NH4Cl水溶液且用EtOAc萃取。将合并的有机层用水和盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤，且真空浓缩。将残余物通过ISCO柱色谱(10％-30％EtOAc/己烷作为洗脱剂)来纯化，得到862mg(38％)呈浅黄色油状的标题化合物。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ9.58(d,J＝0.6Hz,1H),7.64-7.55(m,1H),7.42-7.36(m,1H),7.34-7.24(m,3H),7.15-7.08(m,1H),5.79(s,1H),2.57-2.38(br s,1H)。
步骤2：外消旋-4-[{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}(3-氯苯基)甲基]-2-糠醛。
在室温下向外消旋-4-[(3-氯苯基)(羟基)甲基]-2-糠醛(550mg，2.32mmol)的DMF(10.0mL)溶液添加咪唑(396mg，5.81mmol)和TBSCl(420mg，2.78mmol)。过夜后，将反应混合物倾倒至饱和NaHCO3水溶液且用EtOAc萃取。将萃取物用水和盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤，且真空浓缩。将残余物通过ISCO柱色谱(0％-10％EtOAc/己烷作为洗脱剂)来纯化，得到478mg(59％)呈浅黄色油状的标题化合物。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ9.57(d,J＝0.6Hz,1H),7.53(d,J＝0.8Hz,1H),7.35(t,J＝1.7Hz,1H),7.31-7.21(m,3H),7.07-7.03(m,1H),5.69(s,1H),0.91(s,9H),0.06(s,3H),-0.01(s,3H)。
实施例35：外消旋-4-{1-(3-氯苯基)-1-[(三甲基甲硅烷基)氧基]乙基}-2-糠醛Int-56
步骤1：(3-氯苯基)(3-呋喃基)甲酮。
在室温下向外消旋-(3-氯苯基)(3-呋喃基)甲醇(1.81g，8.68mmol)的DCM(30.0mL)溶液添加MnO2(11.3g，130mmol)。搅拌过夜后，反应混合物经硅藻土垫过滤，且用DCM洗涤。将滤液真空浓缩。将残余物通过ISCO柱色谱(0％-5％EtOAc/己烷作为洗脱剂)来纯化，得到1.60g(90％)呈白色粉末状的标题化合物。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.93(dd,J＝1.4,0.8Hz,1H),7.83(t,J＝1.7Hz,1H),7.73(dt,J＝7.7,1.3Hz,1H),7.56(ddd,J＝8.0,2.1,1.1Hz,1H),7.54-7.51(m,1H),7.44(t,J＝7.7Hz,1H),6.90(dd,J＝1.9,0.8Hz,1H)。
步骤2：外消旋-1-(3-氯苯基)-1-(3-呋喃基)乙醇。
在0℃下向(3-氯苯基)(3-呋喃基)甲酮(1.60g，7.74mmol)的Et2O(30mL)溶液添加3.0M MeMgI的Et2O(3.87mL，11.6mmol)溶液。在0℃下搅拌1小时后，在室温下将反应混合物倾倒至饱和NH4Cl水溶液且用EtOAc萃取。将萃取物用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤，且真空浓缩。将残余物通过ISCO柱色谱(10％-30％EtOAc/己烷作为洗脱剂)来纯化，得到1.48g(86％)呈浅红色油状的标题化合物。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.50-7.47(m,1H),7.39-7.37(m,1H),7.35-7.30(m,2H),7.29-7.21(m,2H),6.35-6.24(m,1H),2.15-2.07(br s,1H),1.85(s,3H)。
步骤3：外消旋-[1-(3-氯苯基)-1-(3-呋喃基)乙氧基](三甲基)硅烷。
在室温下向外消旋-1-(3-氯苯基)-1-(3-呋喃基)乙醇(1.48g，6.65mmol)的DMF(20.0mL)溶液添加咪唑(1.13g，16.6mmol)和TMSCl(1.01mL，7.98mmol)。搅拌过夜后，在室温下将反应混合物倾倒至饱和NaHCO3水溶液且用EtOAc萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤，且真空浓缩。将残余物通过ISCO柱色谱(100％己烷作为洗脱剂)来纯化，得到1.65g(84％)呈无色油状的标题化合物。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.43-7.40(m,1H),7.37-7.34(m,1H),7.34-7.31(m,1H),7.27-7.16(m,3H),6.20-6.12(m,1H),1.84(s,3H),0.05(s,9H)。
步骤4：外消旋-4-{1-(3-氯苯基)-1-[(三甲基甲硅烷基)氧基]乙基}-2-糠醛。
在-78℃下向外消旋-[1-(3-氯苯基)-1-(3-呋喃基)乙氧基](三甲基)硅烷(1.64g，5.56mmol)的Et2O(20.0mL)溶液添加1.70M叔丁基锂的戊烷(4.91mL，8.34mmol)溶液。在-78℃下搅拌30分钟后，将DMF(0.65mL，8.34mmol)添加至混合物。接着，使反应混合物升至0℃且搅拌1小时。在室温下将反应混合物倾倒至饱和NH4Cl水溶液且用EtOAc萃取。将萃取物用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤，且真空浓缩。将残余物通过ISCO柱色谱(0％-5％EtOAc/己烷作为洗脱剂)来纯化，得到549mg(31％)呈浅黄色油状的标题化合物。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ9.58(s,1H),7.60-7.56(m,1H),7.42-7.37(m,1H),7.26-7.20(m,3H),7.02(d,J＝0.9Hz,1H),1.90(s,3H),0.06(s,9H)。
实施例36：5-苄基-2-糠醛 Int-57
步骤1：5-苄基-2-糠醛。
将5-溴-2-糠醛(1.00g，5.72mmol)和Pd(PPh3)4(132mg，0.11mmol)的THF(35.7mL)溶液用氩气脱气。添加0.50M苄基溴化锌的THF(14.3mL，7.14mmol)溶液，且接着将反应混合物在70℃下搅拌2小时。浓缩溶液以移除溶剂且用EtOAc稀释。将有机层用1M HCl、饱和NaHCO3和盐水洗涤。所得溶液经MgSO4干燥，过滤且接着真空浓缩。粗物质通过ISCO柱色谱(0％-30％EtOAc/己烷作为洗脱剂)来纯化，得到554mg呈橙色残余物形式的标题化合物(52％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.49(s,1H),7.48(d,J＝3.5Hz,1H),7.38-7.31(m,2H),7.32-7.22(m,2H),7.22-7.13(m,2H),4.12(s,2H)。LCMS(FA):m/z＝187.2(M+H)。
下表中列出的化合物的制备以类似于上文所述的方式，以对应起始物质开始：
实施例37：5-(3-溴苄基)-2-糠醛 Int-59
步骤1：5-(3-溴苄基)-2-糠酸甲酯。
向微波反应管装入5-溴呋喃-2-甲酸甲酯(775mg，3.78mmol)和Pd(PPh3)4(218mg，0.19mmol)。将烧瓶密封且用氩气吹扫5分钟，且接着将THF(10.0mL)添加至反应容器。接着将0.5M 3-溴苄基溴化锌的THF(8.32mL，4.16mmol)溶液添加至溶液且将反应物在70℃下加热1天。将反应物用饱和NH4Cl淬灭且用EtOAc(×3)萃取。接着将合并的有机层用水、盐水洗涤，使用Na2SO4干燥，过滤且浓缩。将残余物通过ISCO柱色谱(0％-30％EtOAc/己烷作为洗脱剂)来纯化，得到0.60g(54％)标题化合物。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.40-7.36(m,2H),7.20-7.16(m,2H),7.10(d,J＝3.4Hz,1H),6.11(d,J＝3.4Hz,1H),4.01(s,2H),3.88(s,3H)。
步骤2：[5-(3-溴苄基)-2-呋喃基]甲醇。
向圆底烧瓶中添加5-(3-溴苄基)-2-糠酸甲酯(733mg，2.48mmol)的THF(8.00mL)溶液且在0℃下冷却。接着缓慢添加1.0M四氢铝酸锂的Et2O(3.23mL，3.23mmol)溶液且将所得混合物在0℃下搅拌2小时。缓慢添加1mL水以淬灭反应混合物，接着添加固体Na2SO4。将混合物在室温下搅拌1小时且接着经硅藻土垫过滤。将滤液浓缩至干且不进行进一步纯化，得到610mg粗标题化合物。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.39-7.37(m,1H),7.32-7.28(m,1H),7.25-7.21(m,2H),7.18-7.15(m,1H),6.22-6.17(m,1H),5.98-5.91(m,1H),4.56(s,2H),3.94(d,J＝13.7Hz,2H)。
步骤3：5-(3-溴苄基)-2-糠醛。
向圆底烧瓶中添加溶于DCM(10.0mL)中的粗[5-(3-溴苄基)-2-呋喃基]甲醇(609mg，2.28mmol)。添加戴斯-马丁高碘烷(1.16g，2.74mmol)且将所得反应混合物在室温下搅拌1小时。接着将反应通过添加饱和Na2S2O3淬灭且用DCM(×3)萃取。接着将合并的有机层用水、盐水洗涤，使用Na2SO4干燥，过滤且浓缩。将残余物通过ISCO柱色谱(0％-50％EtOAc/己烷作为洗脱剂)来纯化，得到167mg(28％)标题化合物。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ9.56(s,1H),7.43-7.37(m,2H),7.23-7.14(m,3H),6.22(d,J＝3.5Hz,1H),4.03(s,2H)。
实施例38：5-氯-4-(3-氯苄基)-2-糠醛 Int-60
步骤1：5-氯-4-(3-氯苄基)-2-糠酸甲酯。
在室温下向用氮气脱气的4-溴-5-氯-2-糠酸甲酯(1.20g，5.01mmol)的THF(20.0mL)溶液添加Pd2(dba)3(184mg，0.20mmol)和四氟硼酸三叔丁基膦(116mg，0.40mmol)。在室温下搅拌10分钟后，将0.5M 3-氯苄基氯化锌的THF(15.0mL，7.52mmol)溶液添加至混合物。在室温下搅拌4小时后，将反应混合物倾倒至饱和NH4Cl水溶液且用EtOAc萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤，且真空浓缩。将残余物通过ISCO柱色谱(0％-5％EtOAc/己烷作为洗脱剂)来纯化，得到628mg(44％)呈黄色油状的标题化合物。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.29-7.21(m,2H),7.20-7.16(m,1H),7.11-7.06(m,1H),7.01(s,1H),3.89(s,3H),3.74(s,2H)。
步骤2：[5-氯-4-(3-氯苄基)-2-呋喃基]甲醇。
在-78℃下向5-氯-4-(3-氯苄基)-2-糠酸甲酯(700mg，2.46mmol)的甲苯(10.0mL)溶液添加1.0M DIBAL-H的甲苯(6.14mL，6.14mmol)溶液。在-78℃下搅拌30分钟后，在室温下将反应混合物倾倒至饱和罗谢尔盐(Rochelle's salt)水溶液且将EtOAc添加至混合物。将所得混合物在室温下剧烈搅拌1小时。分离各层，且将有机层用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤，且真空浓缩。将残余物通过ISCO柱色谱(0％-30％EtOAc/己烷作为洗脱剂)来纯化，得到528.2mg(84％)呈无色油状的标题化合物。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.30-7.17(m,3H),7.12-7.07(m,1H),6.15(s,1H),4.52(d,J＝0.5Hz,2H),3.68(s,2H),1.93-1.81(br s,1H)。
步骤3：5-氯-4-(3-氯苄基)-2-糠醛。
在室温下向[5-氯-4-(3-氯苄基)-2-呋喃基]甲醇(510mg，1.98mmol)的DCM(10.0mL)溶液添加MnO2(2.59g，29.8mmol)。在室温下搅拌过夜后，混合物经硅藻土垫过滤且用DCM洗涤。将滤液真空浓缩。将残余物通过ISCO柱色谱(0％-30％EtOAc/己烷作为洗脱剂)来纯化，得到332mg(66％)呈无色油状的标题化合物。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ9.51(s,1H),7.32-7.23(m,2H),7.22-7.16(m,1H),7.13-7.08(m,1H),7.06(s,1H),3.78(s,2H)。
实施例39：4-(3-氯苄基)-2-糠醛 Int-62
步骤1：4-(3-氯苄基)-2-糠醛。
向20mL微波容器装入4-溴-2-糠醛(500mg，2.86mmol)、Pd2(dba)3(52.3mg，0.06mmol)和四氟硼酸三叔丁基膦(33.2mg，0.11mmol)。将THF(2.0mL)添加至混合物且将反应容器用氩气吹扫，接着用盖子密封。将混合物在室温下搅拌5分钟后，将0.5M 3-氯苄基氯化锌的THF(7.43mL，3.72mmol)溶液添加至混合物且接着将所得混合物在50℃下加热1小时。使反应物冷却至室温且用EtOAc稀释。将有机层用水和盐水洗涤。经Na2SO4干燥后，混合物经玻璃料漏斗过滤且真空浓缩滤液。将残余物通过ISCO柱色谱(10％EtOAc/己烷作为洗脱剂)来纯化，得到135mg(20％)标题化合物。
实施例40：4-(3-溴苄基)-5-甲基-2-糠醛 Int-63
步骤1：5-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)-2-糠醛。
在室温下向4-溴-5-甲基-2-糠醛(880mg，4.66mmol)的1,4-二噁烷(15.0mL)溶液添加联硼酸频哪醇酯(1.54g，6.05mmol)、乙酸钾(1.37g，13.9mmol)和[1,1’-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)(192mg，0.23mmol)。在100℃下搅拌过夜后，在室温下将反应混合物倾倒至水且用EtOAc萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，且真空浓缩。残余物溶于EtOAc中且接着将活性炭添加至混合物，且在室温下搅拌15分钟。将混合物经硅藻土垫过滤，且用EtOAc洗涤。将滤液真空浓缩，得到1.94g粗标题化合物。LCMS(FA):m/z＝237.2(M+H)。
步骤2：4-(3-溴苄基)-5-甲基-2-糠醛。
在室温下向粗5-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)-2-糠醛(1.09g，4.66mmol)的1,4-二噁烷(40.0mL)和水(10.0mL)溶液添加3-溴苄基溴(1.28g，5.12mmol)、Pd(PPh3)4(538mg，0.47mmol)和Na2CO3(1.48g，13.9mmol)。在75℃下搅拌过夜后，在室温下将反应混合物倾倒至水且用EtOAc萃取。将萃取物用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤，且真空浓缩。残余物通过柱色谱(0％-20％EtOAc/己烷作为洗脱剂)来纯化，得到291mg(22％)呈棕色油状的标题产物。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ9.46(s,1H),7.40-7.33(m,1H),7.29(t,J＝1.6Hz,1H),7.22-7.13(m,1H),7.13-7.04(m,1H),6.98(s,1H),3.72(s,2H),2.37(s,3H)。
实施例41：4-(3-甲基苄基)-2-糠醛 Int-64
步骤1：4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)-2-糠酸甲酯。
将4-溴呋喃-2-甲酸甲酯(1.00g，4.88mmol)、联硼酸频哪醇酯(1.61g，6.3mmol)和乙酸钾(1.44g，14.6mmol)称至微波小瓶且将1,4-二噁烷(15.0mL)添加至小瓶。将混合物用氩气吹扫且向此悬浮液中添加[1,1’-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)(201mg，0.24mmol)。将反应混合物在油浴中在100℃下加热过夜。将反应物用水淬灭且用EtOAc(3×)萃取。接着将合并的有机层用水、盐水洗涤，使用Na2SO4干燥，过滤且浓缩。残余物通过ISCO碱性氧化铝柱色谱(0％-10％MeOH/DCM作为洗脱剂)来纯化，得到标题化合物。LCMS(FA):m/z＝253.1(M+H)。
步骤2：4-(3-甲基苄基)-2-糠酸甲酯。
将1-溴甲基-3-甲基苯(110mg，0.60mmol)和4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)-2-糠酸甲酯(600mg，2.38mmol)称至具有搅拌棒的微波小瓶。添加1,4-二噁烷(5.0mL)和水(1.30mL，72.2mmol)，接着添加Na2CO3(189mg，1.78mmol)。将混合物用氩气吹扫且添加Pd(PPh3)4(68.8mg，0.06mmol)。将所得反应混合物加热至80℃且搅拌过夜。将反应物用水淬灭且用EtOAc(×3)萃取。接着将合并的有机层用水、盐水洗涤，使用Na2SO4干燥，过滤且浓缩。将残余物通过ISCO柱色谱(0％-30％EtOAc/己烷作为洗脱剂)来纯化，得到130mg(95％)标题化合物。LCMS(FA):m/z＝231.0(M+H)。
步骤3：[4-(3-甲基苄基)-2-呋喃基]甲醇。
向圆底烧瓶中添加4-(3-甲基苄基)-2-糠酸甲酯(283mg，1.23mmol)的THF(4.0mL)溶液且在0℃下冷却。接着缓慢添加1.0M四氢铝酸锂的Et2O(1.60mL，1.60mmol)溶液且将所得混合物在0℃下搅拌1小时。缓慢添加1mL水以淬灭反应混合物，接着添加固体Na2SO4。将混合物在室温下搅拌1小时且接着经硅藻土垫过滤。将滤液浓缩至干且不进行进一步纯化，得到230mg(93％)粗标题化合物。LCMS(FA):m/z＝203.5(M+H)。
步骤4：4-(3-甲基苄基)-2-糠醛。
向单颈圆底烧瓶中添加溶于DCM(5.0mL)中的粗[4-(3-甲基苄基)-2-呋喃基]甲醇(230mg，1.14mmol)。接着添加戴斯-马丁高碘烷(579mg，1.37mmol)且将所得反应混合物在室温下搅拌1小时。反应通过添加饱和Na2S2O3淬灭且用DCM(×3)萃取。接着将合并的有机层用饱和NaHCO3、水、盐水洗涤，使用Na2SO4干燥，过滤且浓缩。将残余物通过ISCO柱色谱(0％-50％EtOAc/己烷作为洗脱剂)来纯化，得到129mg(57％)标题化合物。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ9.58(s,1H),7.47(s,1H),7.24-7.18(m,1H),7.10-7.04(m,2H),7.03-6.97(m,2H),3.78(s,2H),2.33(s,3H)。
实施例42：5-甲基-4-(3-甲基苄基)-2-糠醛 Int-65
步骤1：4-(溴甲基)-5-甲基-2-糠醛。
向圆底烧瓶中添加4-({[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)-5-甲基-2-糠醛(0.56g，2.2mmol)、THF(3mL)和4M HCl的1,4-二噁烷(2mL)溶液。将所得反应混合物在室温下搅拌2小时。真空浓缩混合物。在室温下向残余物中添加DCM(5mL)和PBr3(0.29mL，3.08mmol)且将混合物搅拌20分钟。反应通过添加水淬灭且将所得混合物用DCM萃取。真空浓缩后，残余物通过ISCO柱色谱(30％EtOAc/己烷作为洗脱剂)来纯化，得到0.19g(42％)标题化合物。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ9.42(s,1H),7.12(s,1H),4.24(s,2H),2.32(s,3H)。
步骤2：5-甲基-4-(3-甲基苄基)-2-糠醛。
将4-(溴甲基)-5-甲基-2-糠醛(0.52g，2.6mmol)和间甲苯基硼酸(696mg，5.12mmol)称至具有搅拌棒的微波小瓶。将1,4-二噁烷(12.0mL)和水(2.00mL)添加至反应容器。接着添加Cs2CO3(2.92g，8.96mmol)和Pd(PPh3)4(444mg，0.38mmol)且接着将反应混合物在微波器中加热至130℃，保持25分钟。将混合物经硅藻土过滤且真空浓缩滤液。将残余物通过ISCO柱色谱(30％EtOAc/己烷作为洗脱剂)来纯化，得到268mg(49％)标题化合物。LCMS(FA):m/z＝215.2(M+H)。
实施例43：4,5-二苄基-2-糠醛 Int-66
步骤1：4,5-二苄基-2-糠醛
向可密封的反应容器装入4,5-二溴-2-糠醛(1.00g，3.94mmol)、苄基三氟硼酸钾盐(1.95g，9.85mmol)、Cs2CO3(3.89g，11.9mmol)、[1,1’-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)(648mg，0.79mmol)。将内容物溶于THF(48mL)和水(4.7mL，260mmol)中，且添加搅拌棒。密封容器且将所得溶液在80℃下搅拌过夜，接着在110℃下将反应物搅拌8小时。反应混合物经硅藻土垫过滤，且将滤液分配于水(30mL)与EtOAc(100mL)之间。分离各层，且用EtOAc(100mL×2)萃取水层。将合并的有机层用盐水洗涤，接着经Na2SO4干燥，过滤，且真空浓缩。粗残余物通过ISCO柱色谱(0％-15％EtOAc/己烷作为洗脱剂)来纯化，得到141mg(13％)标题化合物。LCMS(FA):m/z＝277.5(M+H)。
实施例44：4-苄基-5-氯噻吩-2-甲醛。 Int-67
步骤1：4-苄基-5-氯噻吩-2-甲酸甲酯。
向微波小瓶装入搅拌棒、4-溴-5-氯噻吩-2-甲酸甲酯(0.10g，0.39mmol)、苄基三氟硼酸钾盐(94.0mg，0.47mmol)、Cs2CO3(0.39g，1.18mmol)和[1,1’-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)(64.4mg，78.3umol)。将混合物密封在氩气氛围下。接着添加THF(4.7mL)和水(0.47mL，26mmol)且将所得溶液在75℃下搅拌16小时。将反应物浓缩。将粗沉淀在ISCO柱色谱(0％-5％EtOAC/己烷作为洗脱剂)上纯化，得到标题化合物(产量＝74mg)。LCMS(FA):m/z＝267.0(M+1)
步骤2：(4-苄基-5-氯-2-噻吩基)甲醇。
将1.0M四氢铝酸锂的THF(0.55mL，0.55mmol)溶液添加至冰浴冷却的4-苄基-5-氯噻吩-2-甲酸甲酯(0.10g，0.37mmol)的Et2O(3.5mL)溶液。将所得溶液在0℃下搅拌45分钟。将反应物在0℃下用水(约1mL)淬灭。添加Na2SO4十二水合物(约2g)以及约15mL EtOAc且使混合物升至室温并将混合物搅拌2小时。将混合物过滤且将滤饼用EtOAc洗涤。将滤液浓缩。粗产物在ISCO柱色谱(0％-20％EtOAc/己烷作为洗脱剂)上纯化，得到标题化合物(产量＝80mg)。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.33-7.26(m,2H),7.25-7.17(m,3H),6.60(s,1H),4.64(s,2H),3.88(s,2H),1.82(s,1H)。
步骤3：4-苄基-5-氯噻吩-2-甲醛。
使(4-苄基-5-氯-2-噻吩基)甲醇(0.21g，0.88mmol)溶于DCM(15.3mL)，接着将戴斯-马丁高碘烷(0.45g，1.1mmol)添加至此溶液。将反应物在室温下搅拌1小时。将反应物浓缩且将粗物质在ISCO柱色谱(0％-10％EtOAC/己烷作为洗脱剂)上纯化，得到标题化合物(产量＝190mg)。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ9.68(s,1H),7.38-7.30(m,3H),7.29-7.23(m,1H),7.23-7.17(m,2H),3.96(s,2H)。
实施例45：4-(2-羟基丙-2-基)噻吩-2-甲醛。 Int-68
步骤1：4-(2-羟基丙-2-基)噻吩-2-甲醛。
在-78℃下向圆底烧瓶中添加THF(50mL)和2.5M n-BuLi的己烷(3.1mL，7.66mmol)溶液。添加含2-(4-溴噻吩-2-基)-1,3-二氧戊环(1.50g，6.38mmol)的5mL THF且将混合物搅拌30秒。向混合物中添加丙酮(2.00mL，27.2mmol)且将反应物在-78℃下搅拌10分钟。反应通过添加饱和NH4Cl淬灭且将反应物升至室温。将混合物用EtOAc(×2)萃取且将合并的有机层用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤，且真空浓缩。向残余物中添加40ml丙酮和3g Dowex50WX2-200离子交换树脂且将混合物在室温下搅拌2小时。将混合物过滤且真空浓缩滤液。残余物通过柱色谱(50％EtOAc/己烷作为洗脱剂)来纯化，得到0.76g(70％)标题化合物。LCMS(FA):m/z＝171.1(M+1)。
下表中所列的化合物的制备使用类似于上述的方法，以所列起始物质开始。
实施例46：外消旋-(3-氯苯基)[5-(1,3-二氧戊环-2-基)-3-噻吩基]甲醇 Int-71和外消旋-{3-[{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}(3-氯苯基)甲基]-5-(1,3-二氧戊环-2-基)-2-噻吩基}甲醇 Int-72
步骤1：外消旋-(3-氯苯基)[5-(1,3-二氧戊环-2-基)-3-噻吩基]甲醇。
向-78℃冷却的2.50M n-BuLi的己烷(4.08mL，10.2mmol)和THF(40mL)溶液逐滴添加2-(4-溴噻吩-2-基)-1,3-二氧戊环(2.00g，8.50mmol)的THF(4mL)溶液。在添加完成后立即逐滴添加(约2分钟)3-氯苯甲醛(0.97mL，8.50mmol)的THF(4mL)溶液。将所得混合物在-78℃下搅拌30分钟。将反应物用水淬灭，接着一直升至室温。将混合物用EtOAc(2×)萃取且将合并的有机层经MgSO4干燥，过滤，且浓缩。粗产物通过ISCO柱色谱，用0％-30％EtOAc/己烷洗脱来纯化，得到1.7g(67％)标题化合物。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.42(s,1H),7.35-7.24(m,4H),7.21(s,1H),7.06(s,1H),6.04(s,1H),5.82(d,J＝3.6Hz,1H),4.21-3.94(m,4H)。
步骤2：外消旋-叔丁基{(3-氯苯基)[5-(1,3-二氧戊环-2-基)-3-噻吩基]甲氧基}二甲基硅烷。
向(3-氯苯基)[5-(1,3-二氧戊环-2-基)-3-噻吩基]甲醇(3.02g，10.2mmol)的DMF(106mL)溶液添加TBSCl(4.60g，30.5mmol)和1H-咪唑(2.08g，30.5mmol)。将反应混合物在50℃下搅拌4小时。将混合物用水淬灭且用EtOAc萃取。将合并的有机层用10％LiCl水溶液洗涤，经硫酸镁干燥，过滤且真空浓缩。粗物质通过ISCO柱色谱，用0％-10％EtOAc/己烷洗脱来纯化，得到4.15g(99％)呈透明油状的标题化合物。LCMS(FA):m/z＝411.4(M+1)。
步骤3：外消旋-3-[{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}(3-氯苯基)甲基]-5-(1,3-二氧戊环-2-基)噻吩-2-甲醛。
向-78℃冷却的2.50M n-BuLi的己烷(0.46mL，1.14mmol)和THF(3.00mL)溶液添加叔丁基{(3-氯苯基)[5-(1,3-二氧戊环-2-基)-3-噻吩基]甲氧基}二甲基硅烷(234mg，0.57mmol)的THF(2.0mL)溶液。将反应混合物在-78℃下搅拌15分钟。逐滴添加DMF(88.2μL，1.14mmol)的THF(1.0mL)溶液且接着再搅拌1小时。将反应混合物用水淬灭且用EtOAc萃取。将合并的有机层经MgSO4干燥，过滤且真空浓缩。粗物质通过ISCO柱色谱，用0％-10％EtOAc/己烷洗脱来纯化，得到141mg(56％)标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.41(s,1H),7.53(s,1H),7.48-7.39(m,3H),7.41-7.32(m,2H),6.58(s,1H),6.11(s,1H),4.09-3.92(m,4H),0.90(s,9H),0.08--0.04(m,6H)。LCMS(FA):m/z＝439.5(M+1)。
步骤4：外消旋-{3-[{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}(3-氯苯基)甲基]-5-(1,3-二氧戊环-2-基)-2-噻吩基}甲醇。
向0℃冷却的3-[{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}(3-氯苯基)甲基]-5-(1,3-二氧戊环-2-基)噻吩-2-甲醛(141mg，0.32mmol)的MeOH(1.5mL)和DCM(1.5mL)溶液添加NaBH4(18.2mg，0.48mmol)。将反应混合物在室温下搅拌过夜且接着浓缩以移除溶剂。所得残余物用水稀释且用EtOAc萃取。将合并的有机层经MgSO4干燥，过滤且真空浓缩。粗物质通过ISCO柱色谱，用0％-25％EtOAc/己烷洗脱来纯化，得到100mg(71％)标题化合物。LCMS(FA):m/z＝441.5(M+1)。
实施例47：外消旋-4-[{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}(3-氯苯基)甲基]-5-(甲氧基甲基)噻吩-2-甲醛 Int-73
步骤1：外消旋-叔丁基{(3-氯苯基)[5-(1,3-二氧戊环-2-基)-2-(甲氧基甲基)-3-噻吩基]甲氧基}二甲基硅烷
向Int-72(480mg，1.09mmol)的Et2O(10mL)溶液添加Ag2O(630mg，2.72mmol)和MeI(2.71mL，43.5mmol)。将所得混合物在室温下搅拌5天，且接着经硅藻土垫过滤。将滤液真空浓缩。粗物质通过ISCO柱色谱，用0％-10％EtOAc/己烷洗脱来纯化，得到371mg(75％)呈透明油状的标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.52-7.32(m,4H),7.16-6.91(m,1H),6.41-6.12(m,1H),6.04-5.99(m,1H),4.74-4.51(m,2H),4.17-3.92(m,4H),3.40-3.35(m,3H),0.94(s,9H),0.12--0.03(m,6H)；LCMS(FA)M+1 455.5
步骤2：外消旋-4-[{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}(3-氯苯基)甲基]-5-(甲氧基甲基)噻吩-2-甲醛
向叔丁基{(3-氯苯基)[5-(1,3-二氧戊环-2-基)-2-(甲氧基甲基)-3-噻吩基]甲氧基}二甲基硅烷(371mg，0.82mmol)的丙酮(10.8mL)溶液添加380mg DOWEX 50WX2-200(H)。将所得混合物在室温下搅拌2小时且接着过滤。将滤液真空浓缩且粗物质通过ISCO柱色谱，用0％-10％EtOAc/己烷洗脱来纯化，得到283mg(84％)呈透明油状的标题化合物。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.41-9.84(m,1H),8.02-7.22(m,5H),6.61-6.03(m,1H),4.82-4.61(m,2H),3.40-3.28(m,3H),0.95-0.83(m,9H),0.09--0.04(m,6H)。LCMS(FA):m/z＝411.4(M+1)。
实施例48：外消旋-4-[{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}(3-氯苯基)甲基]-5-({[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)噻吩-2-甲醛 Int-74
步骤1：外消旋-叔丁基({3-[{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}(3-氯苯基)甲基]-5-(1,3-二氧戊环-2-基)-2-噻吩基}甲氧基)二甲基硅烷
向Int-72(648mg，1.47mmol)的DMF(15mL)溶液添加TBSCl(664mg，4.41mmol)和1H-咪唑(300mg，4.41mmol)。将反应混合物在室温下搅拌17小时，接着用水淬灭且用EtOAc萃取。将合并的有机层经MgSO4干燥，用10％LiCl水溶液洗涤，过滤且真空浓缩，粗物质通过ISCO柱色谱，用0％-5％EtOAc/己烷洗脱来纯化，得到373mg(46％)标题化合物。LCMS(FA):m/z＝555.6(M+1)。
步骤2：外消旋-4-[{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}(3-氯苯基)甲基]-5-({[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)噻吩-2-甲醛。
向叔丁基({3-[{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}(3-氯苯基)甲基]-5-(1,3-二氧戊环-2-基)-2-噻吩基}甲氧基)二甲基硅烷(373mg，0.67mmol)的丙酮(8.9mL)溶液添加380mg DOWEX 50WX2-200(H)。将所得混合物在室温下搅拌2小时且接着过滤。将滤液真空浓缩且粗物质通过ISCO柱色谱，用0％-10％EtOAc/己烷洗脱来纯化，得到289mg(84％)呈透明油状的标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.76(s,1H),7.88(s,1H),7.40-7.24(m,4H),5.98(s,1H),4.86(s,2H),0.83(d,J＝0.9Hz,16H),0.04--0.02(m,6H),-0.03--0.11(m,6H)。LCMS(FA):m/z＝511.6(M+1)。
实施例49：外消旋-4-{(5-氯-2-呋喃基)[(三异丙基甲硅烷基)氧基]甲基}噻吩-2-甲醛。 Int-75
步骤1：外消旋-{(5-氯-2-呋喃基)[5-(1,3-二氧戊环-2-基)-3-噻吩基]甲氧基}(三异丙基)硅烷。
在-78℃下经由注射将2.50M n-BuLi的己烷(2.68mL，6.69mmol)溶液逐滴添加至THF(40mL)。在-78℃下将2-(4-溴噻吩-2-基)-1,3-二氧戊环(1.05g，4.46mmol)添加至溶液，且接着在-78℃下将5-氯-2-糠醛(582mg，4.46mmol)立即添加至溶液。将反应物在-78℃下搅拌15分钟。向混合物，将TIPSCl(1.72g，8.92mmol)添加至该溶液且将所得混合物升至室温，接着回流4小时。将溶液倾倒至60ml水且将混合物用EtOAc(50ml×2)萃取。将合并的有机层真空浓缩。将残余物通过ISCO柱色谱(0％-30％EtOAc/己烷作为洗脱剂)来纯化，得到1.51g(76％)呈无色油状的标题化合物。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.31(s,1H),7.12(s,1H),6.12(d,1H),6.07(s,1H),6.06(d,J＝3.3Hz,1H),5.83(s,1H),4.20-4.11(m,2H),4.07-3.98(m,2H),1.07(s,21H)。
步骤2：外消旋-4-{(5-氯-2-呋喃基)[(三异丙基甲硅烷基)氧基]甲基}噻吩-2-甲醛。
在室温下向{(5-氯-2-呋喃基)[5-(1,3-二氧戊环-2-基)-3-噻吩基]甲氧基}(三异丙基)硅烷(1.96g，4.43mmol)的THF(20.0mL)溶液添加水(1.00mL，55.5mmol)，接着添加20ml 2％HCl的THF溶液。将反应物在相同温度下搅拌15分钟。将溶液倾倒至30ml饱和NaHCO3溶液和30ml水溶液。将混合物用EtOAc(50ml×2)萃取。将合并的有机层真空浓缩且将残余物通过ISCO柱色谱(0％-30％EtOAc/己烷作为洗脱剂)来纯化，得到1.18g(67％)呈白色固体状的标题化合物。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ9.80(s,1H),7.66(d,J＝3.3Hz,1H),7.65-7.62(s,1H),6.09(s,1H),6.00(d,J＝3.3Hz,1H),5.80(s,1H),1.03-0.89(m,21H)。
实施例50：外消旋-溴[1-(3-氯苯基)乙基]锌。 Int-76
步骤1：外消旋-溴[1-(3-氯苯基)乙基]锌。
在氩气氛围下将氯化锂(0.39g，9.11mmol)添加至烘箱干燥的50mL双颈圆底烧瓶。容器在高真空下抽空且用加热枪加热10分钟，冷却至室温后用氩气回填。添加锌粉(0.596g，9.11mmol)。将容器在高真空下用加热枪加热10分钟且冷却至室温后用氩气回填。添加THF(4.6mL)，接着添加1,2-二溴乙烷(20μL，0.2mmol)。将反应物在60℃下加热20分钟。经由注射器将含TMSCl(5.78μL，45.6μmol)和碘(5.78mg，22.8μmol)的THF(0.5mL)添加至容器且将反应物在60℃下加热20分钟。添加1-(1-溴乙基)-3-氯苯(1.00g，4.56mmol)且将反应物在50℃下加热2小时。TLC显示无起始物质剩余和新的极性较小的斑点。添加额外5mLTHF。Int-76的此溶液未经进一步纯化即用于下一反应。
实施例51：叔丁基{[4-(3-氯苄基)-2-噻吩基]甲氧基}二甲基硅烷 Int-77和4-(3-氯苄基)噻吩-2-甲醛 Int-78
步骤1：叔丁基{[4-(3-氯苄基)-2-噻吩基]甲氧基}二甲基硅烷。
向20mL微波容器装入((4-溴噻吩-2-基)甲氧基)(叔丁基)二甲基硅烷(425mg，1.38mmol)、Pd2(dba)3(25.3mg，0.03mmol)和四氟硼酸三叔丁基膦(16.1mg，0.06mmol)。向混合物中添加THF(18.2mL)且将反应容器用氩气吹扫，接着用盖子密封。将混合物在室温下搅拌5分钟后，将0.5M 3-氯苄基氯化锌的THF(3.18mL，1.59mmol)溶液添加至混合物。将反应物在50℃下加热1小时。使反应物冷却至室温且用EtOAc稀释。将有机层经硅藻土垫过滤且将滤液先后用水和盐水洗涤。过滤EtOAc层且真空浓缩滤液。将残余物通过ISCO柱色谱(5％EtOAc/己烷作为洗脱剂)来纯化，得到475mg(92％)呈无色油状的标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.35-7.17(m,4H),7.12(s,1H),6.80(s,1H),4.77(s,2H),3.88(s,2H),0.86(s,9H),0.04(s,6H)。
步骤2：[4-(3-氯苄基)-2-噻吩基]甲醇。
在室温下向叔丁基{[4-(3-氯苄基)-2-噻吩基]甲氧基}二甲基硅烷(1.68g，4.76mmol)的THF(15.0mL)溶液添加TBAF水合物(1.87g，7.14mmol)且将反应物搅拌过夜。真空浓缩混合物且将残余物通过ISCO柱色谱(40％EtOAc/己烷作为洗脱剂)来纯化，得到0.82g(72％)标题化合物。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.14-7.06(m,3H),7.02-6.94(m,1H),6.82-6.77(m,1H),6.69(s,1H),4.66(s,2H),3.79(s,2H)。
步骤3：4-(3-氯苄基)噻吩-2-甲醛。
在室温下向[4-(3-氯苄基)-2-噻吩基]甲醇(0.82g，3.4mmol)的DCM(30.0mL)溶液添加戴斯-马丁高碘烷(1.53g，3.61mmol)且将反应物搅拌2小时。将混合物经硅藻土垫过滤且真空浓缩滤液。将残余物通过ISCO柱色谱(10％EtOAc/己烷作为洗脱剂)来纯化，得到0.80g(98％)标题化合物。1H NMR(400MHz,氯仿-d)d 9.82(s,1H),7.55(s,1H),7.38(s,1H),7.28-7.17(m,3H),7.09(dt,J＝7.2,1.6Hz,1H),3.96(s,2H)。
下表中所列的化合物的制备以类似于以上所述的方式，以所列起始物质开始。以下替代条件可用于所述反应步骤。步骤1：Pd(PPh3)4，THF，在70℃下，代替Pd2(dba)3与四氟硼酸三叔丁基膦，THF，在50℃下。
实施例52：外消旋-4-(1-苯基乙基)噻吩-2-甲醛。 Int-81
步骤1：外消旋-叔丁基(二甲基){[4-(1-苯基乙基)-2-噻吩基]甲氧基}硅烷。
将((4-溴噻吩-2-基)甲氧基)(叔丁基)二甲基硅烷(135mg，0.439mmol)、Pd(OAc)2(7.1mg，0.032mmol)和2-二环己基膦-2’,6’-双(N,N-二甲胺基)联苯(21.2mg，48.6μmol)添加至微波反应小瓶。将小瓶用氩气吹扫且添加甲苯(1.00mL)。在室温下经30分钟向深红色溶液逐滴添加0.5Mα-甲基苄基溴化锌的THF(1.32mL，0.66mmol)溶液且将反应物搅拌1小时。将反应物用0.5M HCl淬灭且用水和EtOAc稀释。分离各层且将水层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤且真空浓缩。残余物经由ISCO柱色谱(2％等度EtOAc/己烷作为洗脱剂)来纯化，得到呈透明无色油状的标题化合物(产量＝134mg)。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.32-7.26(m,2H),7.22-7.18(m,3H),6.86-6.84(m,1H),6.69-6.66(m,1H),4.78(d,J＝0.9Hz,2H),4.08(q,J＝7.1Hz,1H),1.60(d,J＝7.2Hz,3H),0.90(s,9H),0.07(s,6H)。
步骤2：外消旋-[4-(1-苯基乙基)-2-噻吩基]甲醇。
将叔丁基(二甲基){[4-(1-苯基乙基)-2-噻吩基]甲氧基}硅烷(134mg，0.40mmol)、THF(4.0mL)和TBAF水合物(225mg，0.81mmol)合并于100mL圆底烧瓶中且将反应物搅拌10分钟。将反应物真空浓缩且经由ISCO柱色谱(20％EtOAc/己烷等度作为洗脱剂)来纯化，得到呈无色油状的标题化合物(产量＝90mg)。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.34-7.26(m,2H),7.24-7.14(m,3H),6.92(s,1H),6.78(s,1H),4.74(s,2H),4.09(q,J＝7.2Hz,1H),1.61(d,J＝7.2Hz,3H)。
步骤3：外消旋-4-(1-苯基乙基)噻吩-2-甲醛。
在室温下向[4-(1-苯基乙基)-2-噻吩基]甲醇(132mg，0.61mmol)的DCM(12mL)溶液添加戴斯-马丁高碘烷(385mg，0.91mmol)且将混合物搅拌30分钟。反应通过添加饱和NaHCO3(50mL)淬灭且用DCM(50mL×2)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，且真空浓缩。残余物通过ISCO硅胶柱色谱(5％EtOAc/己烷作为洗脱剂)来纯化，得到呈无色油状的标题化合物(产量＝98mg)。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ9.83(d,J＝1.1Hz,1H),7.55(d,J＝1.3Hz,1H),7.44-7.39(m,1H),7.32(t,J＝7.4Hz,2H),7.25-7.16(m,3H),4.17(q,J＝7.1Hz,1H),1.66(d,J＝7.2Hz,3H)。
下表中列出的化合物的制备以类似于上文所述的方式，以所列起始物质开始：
实施例53：4-(3-氯苄基)-5-氟噻吩-2-甲醛 Int-83
步骤1：叔丁基{[4-(3-氯苄基)-5-氟-2-噻吩基]甲氧基}二甲基硅烷。
在氩气氛围下在100mL双颈圆底烧瓶中将叔丁基{[4-(3-氯苄基)-2-噻吩基]甲氧基}二甲基硅烷(Int-77，380mg，1.08mmol)溶于THF(20.0mL)中，且将溶液在-78℃下冷却。向溶液中逐滴添加2.50M n-BuLi的己烷(0.65mL，1.62mmol)溶液且将淡橙色溶液在-78℃下搅拌30分钟。在-78℃下向溶液逐滴添加N-氟-N-(苯基磺酰基)苯磺酰胺(509mg，1.62mmol)的THF(4.0mL)溶液，且将反应物搅拌30分钟。反应通过添加饱和NH4Cl(50mL)淬灭且用己烷(60mL×3)萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤，且真空浓缩。将残余物通过ISCO柱色谱(0.5％EtOAc/己烷作为洗脱剂)来纯化，得到283mg(67％)呈无色油状的标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.33(t,J＝7.9Hz,1H),7.30-7.24(m,2H),7.17(d,J＝7.5Hz,1H),6.58(d,J＝4.0Hz,1H),4.68(d,J＝2.1Hz,2H),3.81(s,2H),0.85(s,9H),0.04(s,6H)。
步骤2：[4-(3-氯苄基)-5-氟-2-噻吩基]甲醇。
在室温下将含叔丁基{[4-(3-氯苄基)-5-氟-2-噻吩基]甲氧基}二甲基硅烷(283mg，0.76mmol)的THF(10.0mL，123mmol)添加至TBAF水合物(320mg，1.14mmol)的THF(2.0mL)溶液，且将混合物搅拌30分钟。反应通过添加水(80mL)淬灭且用EtOAc(80mL×3)萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤，且真空浓缩。残余物通过制备型HPLC(FA，45％至80％CH3CN/水，UV：232)来纯化。将产物级分合并且真空浓缩以移除有机溶剂。向残余水层添加20mL饱和NaHCO3且接着将混合物用EtOAc(60mL×3)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，且真空浓缩，得到185mg(95％)呈无色油状的标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.37-7.30(m,1H),7.30-7.24(m,2H),7.18(d,J＝7.5Hz,1H),6.54(d,J＝4.0Hz,1H),5.46(t,J＝5.8Hz,1H),4.48-4.41(m,2H),3.80(s,2H)。
步骤3：4-(3-氯苄基)-5-氟噻吩-2-甲醛。
在室温下向[4-(3-氯苄基)-5-氟-2-噻吩基]甲醇(180mg，0.70mmol)的DCM(10.0mL，156mmol)溶液添加戴斯-马丁高碘烷(446mg，1.05mmol)，且将反应物搅拌30分钟。反应通过添加饱和NaHCO3(60mL)淬灭且用DCM(50mL×3)萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤，且真空浓缩。残余物通过ISCO硅胶柱色谱(5％-10％EtOAc/己烷作为洗脱剂)来纯化，得到125mg(70％)呈无色油状的标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.76(d,J＝4.4Hz,1H),7.79(d,J＝4.5Hz,1H),7.40-7.34(m,2H),7.31(d,J＝8.3Hz,1H),7.23(d,J＝7.3Hz,1H),3.95(s,2H)。
实施例54：4-(3-氯苄基)-5-甲基噻吩-2-甲醛。 Int-84
步骤1：叔丁基{[4-(3-氯苄基)-5-甲基-2-噻吩基]甲氧基}二甲基硅烷。
将Int-77(0.67g，1.90mmol)溶于THF(10.0mL)中，且接着在-78℃下冷却。在-78℃下经由注射器将2.50M n-BuLi的己烷(6.08mL，15.2mmol)溶液逐滴添加至此溶液中且将混合物搅拌30分钟。向混合物中添加碘甲烷(1.18mL，19.0mmol)且将反应物在-78℃下搅拌30分钟。反应通过在-78℃下添加30ml水淬灭且将混合物在室温下升温。所得混合物用DCM(30ml×2)萃取。将有机层合并且真空浓缩，得到574mg(82％)标题化合物。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.12-7.08(m,2H),7.03(s,1H),6.94(d,J＝7.1Hz,1H),6.45(s,1H),4.66(s,2H),3.71(s,2H),2.26(s,3H),0.83(s,9H),-0.00(s,6H)。
步骤2：[4-(3-氯苄基)-5-甲基-2-噻吩基]甲醇。
将叔丁基{[4-(3-氯苄基)-5-甲基-2-噻吩基]甲氧基}二甲基硅烷(0.62g，1.69mmol)溶于20ml 1％HCl的EtOH溶液中且将混合物在室温下搅拌30分钟。将溶液倾倒至30ml饱和NaHCO3溶液且将混合物用DCM(30ml×2)萃取。真空浓缩合并的有机物且将混合物通过ISCO柱色谱(0％-60％EtOAc/己烷作为洗脱剂)来纯化，得到332.5mg(78％)标题化合物。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.26-7.17(m,2H),7.14(s,1H),7.05(dd,J＝7.1,1.7Hz,1H),6.65(s,1H),4.71(s,2H),3.82(s,2H),2.39(s,3H)。
步骤3：4-(3-氯苄基)-5-甲基噻吩-2-甲醛。
向[4-(3-氯苄基)-5-甲基-2-噻吩基]甲醇(324.2mg，1.28mmol)的DCM(40.0mL)溶液添加MnO2(1.67g，19.2mmol)且将混合物在室温下搅拌6小时。反应混合物经硅藻土垫过滤且将滤饼用DCM洗涤数次。将滤液真空浓缩，得到289.2mg(90％)标题化合物。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ9.76(s,1H),7.42(s,1H),7.30-7.19(m,2H),7.14(s,1H),7.11-7.00(m,1H),3.90(s,2H),2.48(s,3H)。
实施例55：4-({[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)-5-甲基噻吩-2-甲醛Int-85和4-(3-溴苄基)-5-甲基噻吩-2-甲醛 Int-86
步骤1：叔丁基(二甲基)[(2-甲基-3-噻吩基)甲氧基]硅烷。
在室温下向(2-甲基-3-噻吩基)甲醇(2.6g，20.0mmol)的DCM(64.2mL)溶液添加1H-咪唑(2.07g，30.4mmol)，接着添加TBSCl(3.21g，21.3mmol)，且将混合物搅拌6小时。反应通过添加水(50mL)淬灭且接着混合物用EtOAc(1×)萃取。将合并的有机层经MgSO4干燥，过滤，且浓缩。残余物在ISCO柱色谱(0％-25％EtOAc/己烷作为洗脱剂)上纯化，得到4.44g(90％)呈无色油状的标题化合物。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.00(d,J＝5.2Hz,1H),6.96(d,J＝5.2Hz,1H),4.63(s,2H),2.40(s,3H),0.92(s,9H),0.07(s,6H)。
步骤2：4-({[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)-5-甲基噻吩-2-甲醛。
将叔丁基(二甲基)[(2-甲基-3-噻吩基)甲氧基]硅烷(1.0g，4.10mmol)称至250mL双颈圆底烧瓶中且将反应容器用氩气吹扫。使内容物溶于THF(20.0mL)且将溶液在-78℃下冷却。向此溶液逐滴添加2.50M n-BuLi的己烷(1.73mL，4.33mmol)溶液且将混合物搅拌30分钟。接着在-78℃下将DMF(0.48mL，6.19mmol)逐滴添加至混合物。将反应物搅拌30分钟。反应通过添加饱和NH4Cl(80mL)淬灭且用EtOAc(80mL×3)萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤，且真空浓缩。将残余物通过ISCO柱色谱(5％EtOAc/己烷作为洗脱剂)来纯化，得到888mg呈无色油状的标题化合物。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ9.79(s,1H),7.64(s,1H),4.62(s,2H),2.47(s,3H),1.55(s,2H),0.93(s,9H),0.10(s,6H)。
步骤3：4-(羟甲基)-5-甲基噻吩-2-甲醛。
在室温下向4-({[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)-5-甲基噻吩-2-甲醛(850.0mg，3.143mmol)的THF(20.0mL)溶液添加TBAF单水合物(966mg，3.46mmol)，且将混合物搅拌30分钟。反应通过添加水(60mL)淬灭且用EtOAc(60mL×3)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，且真空浓缩。残余物通过ISCO硅胶柱色谱(50％EtOAc/己烷作为洗脱剂)来纯化，得到395mg(81％)呈无色油状的标题化合物。LCMS(FA):m/z＝156.9(M+H)。
步骤4：4-(溴甲基)-5-甲基噻吩-2-甲醛。
在室温下向含4-(羟甲基)-5-甲基噻吩-2-甲醛(316mg，2.02mmol)的DCM(31.6mL)添加PPh3(689.8mg，2.63mmol)，接着添加CBr4(805mg，2.43mmol)，且将混合物搅拌1小时。将反应物真空浓缩且将残余物通过ISCO柱色谱(0％-30％EtOAc/己烷作为洗脱剂)来纯化，得到365mg(82％)呈淡黄色固体状的标题化合物。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ9.79(s,1H),7.66(s,1H),4.44(s,2H),2.54(s,3H)。
步骤5：4-(3-溴苄基)-5-甲基噻吩-2-甲醛。
向微波反应小瓶装入4-(溴甲基)-5-甲基噻吩-2-甲醛(95.0mg，0.43mmol)、3-溴苯基硼酸(87.1mg，0.43mmol)、K2CO3(0.18g，1.30mmol)和Pd(PPh3)4(25.0mg，0.02mmol)。将内容物溶于1,4-二噁烷(2.0mL)中，接着添加水(0.5mL)，且在氩气氛围下将小瓶用盖子密封。将反应物在80℃下加热1小时。将反应物在室温下冷却且转移至具有EtOAc和水的分液漏斗。将混合物用EtOAc(×3)萃取且合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤，且真空浓缩。将残余物通过ISCO柱色谱(10％EtOAc/己烷作为洗脱剂)来纯化，得到92mg呈淡黄色油状的标题化合物。LCMS(FA):m/z＝296.9(M+H)。
下表中列出的化合物的制备以类似于上文所述的方式，以所列起始物质开始：
实施例56：外消旋-4-{(3-溴苯基)[(三异丙基甲硅烷基)氧基]甲基}噻吩-2-甲醛Int-88
步骤1：外消旋-(3-溴苯基)[5-({[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)-3-噻吩基]甲醇 Int-89
在-78℃下将2.50M n-BuLi的己烷(5.99mL，15.0mmol)溶液溶于THF(75.0mL)中，接着在-78℃下将((4-溴噻吩-2-基)甲氧基)(叔丁基)二甲基硅烷(3.83g，12.5mmol)添加至此溶液且将混合物搅拌2分钟。在-78℃下将3-溴苯甲醛(2.42g，13.1mmol)添加至溶液且将反应物在-78℃下搅拌15分钟。将溶液倾倒至100ml 5g乙酸的水溶液且将所得混合物用DCM(70ml×2)萃取。将合并的有机层真空浓缩。将残余物通过ISCO柱色谱(0％-15％EtOAc/己烷作为洗脱剂)来纯化，得到4.05g(79％)标题化合物。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.47(s,,1H),7.33(d,J＝7.3,1H),7.22(d,J＝7.7Hz,1H),7.13(t,J＝7.8Hz,1H),7.04-6.98(s,1H),6.69(s,,1H),5.69(s,1H),4.72(s,2H),0.83(s,,9H),0.01(s,6H)。
步骤2：外消旋-(4-{(3-溴苯基)[(三异丙基甲硅烷基)氧基]甲基}-2-噻吩基)甲醇。
在室温下使外消旋-(3-溴苯基)[5-({[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)-3-噻吩基]甲醇(1.32g，3.19mmol)和1H-咪唑(3.26g，47.9mmol)溶于DCM(20.0mL)，接着将TIPSCl(6.16g，31.9mmol)添加至此溶液。通过蒸发移除溶剂。将无溶剂的反应混合物在80℃下加热2小时。反应通过添加30ml水淬灭且将混合物用DCM(10ml×2)萃取。将合并的有机层真空浓缩且将残余物通过ISCO柱色谱(0％-8％EtOAc/己烷作为洗脱剂)来纯化，得到二甲硅烷基化的中间体。将混合物溶于30mL 1％HCl的EtOH溶液中且将所得混合物在室温下搅拌15分钟。反应通过添加饱和NaHCO3(30mL)淬灭且将混合物用DCM(30mL×2)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，且真空浓缩。将残余物通过ISCO柱色谱(0％-30％EtOAc/己烷作为洗脱剂)来纯化，得到0.50g(34％)标题化合物。LCMS(FA):m/z＝455.0(M+1)。
步骤3：外消旋-4-{(3-溴苯基)[(三异丙基甲硅烷基)氧基]甲基}噻吩-2-甲醛。
使外消旋-(4-{(3-溴苯基)[(三异丙基甲硅烷基)氧基]甲基}-2-噻吩基)甲醇(0.50g，1.10mmol)溶于DCM(30.0mL)中，接着将MnO2(1.43g，16.5mmol)添加至此溶液。将反应物在室温下搅拌过夜。将混合物经硅藻土垫过滤且用DCM洗涤。将滤液真空浓缩且将残余物通过ISCO柱色谱(0％-20％EtOAc/己烷作为洗脱剂)来纯化，得到201.3mg(40％)呈白色固体状的标题化合物。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ9.85(d,J＝1.3Hz,1H),7.69-7.66(m,1H),7.65-7.59(m,1H),7.59-7.54(m,1H),7.42-7.37(m,1H),7.35(d,J＝7.8Hz,1H),7.22(t,J＝7.8Hz,1H),5.87(s,1H),1.19-0.95(m,21H)。
下表中所列的化合物以类似于以上所述的方式来制备，以所列起始物质开始：
实施例57：5-{2-[(三甲基甲硅烷基)氧基]丙-2-基}噻吩-2-甲醛。 Int-92
步骤1：{[2-(5-溴-2-噻吩基)丙-2-基]氧基}(三甲基)硅烷。
在室温下向2-(5-溴-2-噻吩基)丙-2-醇(821mg，3.71mmol)的DMF(14.0mL)溶液添加1H-咪唑(758mg，11.1mmol)和TMSCl(0.71mL，5.57mmol)且将反应物搅拌过夜。接着在室温下将反应混合物倾倒至饱和NaHCO3水溶液且用EtOAc(3×)萃取。将合并的有机层用水、盐水洗涤，使用Na2SO4干燥，过滤且浓缩。将残余物通过ISCO柱色谱(0％-5％EtOAc/己烷作为洗脱剂)来纯化，得到835mg(77％)标题化合物。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ6.84(d,J＝3.8Hz,1H),6.57(d,J＝3.8Hz,1H),1.61(s,6H),0.11(s,9H)。
步骤2：5-{2-[(三甲基甲硅烷基)氧基]丙-2-基}噻吩-2-甲醛。
向在-78℃下冷却的圆底烧瓶添加2.50M n-BuLi的己烷(1.25mL，3.13mmol)溶液。向n-BuLi溶液快速逐滴添加{[2-(5-溴-2-噻吩基)丙-2-基]氧基}(三甲基)硅烷(835mg，2.85mmol)的THF(9.0mL)溶液且将混合物在-78℃下搅拌5分钟。向混合物中快速逐滴添加DMF(0.33mL，4.27mmol)的THF(2.0mL)溶液且将反应物搅拌30分钟。接着将反应用水淬灭且用EtOAc(3×)萃取。接着将合并的有机层用水、盐水洗涤，使用Na2SO4干燥，过滤且浓缩。将残余物通过ISCO柱色谱(0％-5％EtOAc/己烷作为洗脱剂)来纯化，得到494mg(72％)标题化合物。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ9.84(s,1H),7.60(d,J＝3.9Hz,1H),6.94(d,J＝3.9Hz,1H),1.66(s,6H),0.14(s,9H)。
实施例58：外消旋-5-{1-(3-氯苯基)-1-[(三甲基甲硅烷基)氧基]乙基}噻吩-2-甲醛 Int-93
步骤1：外消旋-1-(5-溴-2-噻吩基)-1-(3-氯苯基)乙醇。
向圆底烧瓶中添加溶于THF(10.0mL)中的2-溴-5-乙酰基噻吩(1.00g，4.88mmol)。将混合物冷却至0℃且经30分钟逐滴添加0.5M3-氯苯基溴化镁的THF(19.5mL，9.75mmol)溶液。接着将混合物在0℃下搅拌1小时，升至室温且搅拌过夜。将反应物用饱和NH4Cl淬灭且用EtOAc(3×)萃取。接着将合并的有机层用水、盐水洗涤，使用Na2SO4干燥，过滤且浓缩。将残余物通过ISCO柱色谱(0％-30％EtOAc/己烷作为洗脱剂)来纯化，得到1.20g(78％)标题化合物。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.51-7.48(m,1H),7.36-7.32(m,1H),7.28-7.26(m,2H),6.88(d,J＝3.8Hz,1H),6.65(d,J＝3.8Hz,1H),2.36(s,1H),1.96(s,3H)。
步骤2：外消旋-[1-(5-溴-2-噻吩基)-1-(3-氯苯基)乙氧基](三甲基)硅烷。
在室温下向外消旋-1-(5-溴-2-噻吩基)-1-(3-氯苯基)乙醇(590mg，1.86mmol)的DMF(7.0mL)溶液添加1H-咪唑(379mg，5.57mmol)和TMSCl(0.35mL，2.79mmol)。接着将反应物在室温下搅拌2小时。将反应混合物倾倒至饱和NaHCO3水溶液且用EtOAc(3×)萃取。接着将有机层用水、盐水洗涤，使用Na2SO4干燥，过滤且浓缩。将残余物通过ISCO柱色谱(0％-5％EtOAc/己烷作为洗脱剂)来纯化，得到523mg(72％)标题化合物。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.44-7.41(m,1H),7.29-7.26(m,1H),7.23-7.20(m,2H),6.84(d,J＝3.8Hz,1H),6.58(d,J＝3.8Hz,1H),1.95(s,3H),0.08(s,9H)。
步骤3：外消旋-5-{1-(3-氯苯基)-1-[(三甲基甲硅烷基)氧基]乙基}噻吩-2-甲醛。
向圆底烧瓶中添加在-78℃下冷却的2.50M n-BuLi的己烷(0.59mL，1.48mmol)溶液。向n-BuLi溶液快速逐滴添加外消旋-[1-(5-溴-2-噻吩基)-1-(3-氯苯基)乙氧基](三甲基)硅烷(523mg，1.34mmol)的THF(4.00mL)溶液且将混合物在-78℃下搅拌5分钟。向混合物中快速逐滴添加DMF(0.16mL，2.01mmol)的THF(1.00mL)溶液且将反应物搅拌10分钟。将反应物用水淬灭且用EtOAc(3×)萃取。接着将合并的有机层用水、盐水洗涤，使用Na2SO4干燥，过滤且浓缩。将残余物通过ISCO柱色谱(0％-30％EtOAc/己烷作为洗脱剂)来纯化，得到362mg(80％)标题化合物。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ9.83(s,1H),7.57(d,J＝3.9Hz,1H),7.45-7.42(m,1H),7.33-7.28(m,1H),7.25-7.21(m,2H),6.87(d,J＝3.9Hz,1H),2.03(s,3H),0.08(s,9H)。
实施例59：3-(3-氯苄基)噻吩-2-甲醛 Int-94和4-(3-氯苄基)-5-(甲氧基甲基)噻吩-2-甲醛 Int-95
步骤1：3-(3-氯苄基)噻吩-2-甲醛
向脱气的2-甲酰基-3-噻吩硼酸(3.05g，19.5mmol)、1-(溴甲基)-3-氯苯(2.82mL，21.5mmol)和Na2CO3(6.21g，58.6mmol)的1,4-二噁烷(60mL)和水(15mL，830mmol)溶液添加Pd(PPh3)4(2.26g，1.95mmol)。将反应混合物在75℃下搅拌15小时且接着用水淬灭并用EtOAc萃取。将合并的有机层经MgSO4干燥，用盐水洗涤，过滤且真空浓缩，粗物质通过ISCO柱色谱，用0％-10％EtOAc/己烷洗脱来纯化，得到3.86g(84％)呈棕褐色固体状的标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.18(d,J＝1.0Hz,1H),8.03(d,J＝4.9Hz,1H),7.43-7.20(m,4H),7.15(d,J＝5.0Hz,1H),4.38(s,2H)。LCMS(FA):m/z＝237.3(M+1)。
步骤2：[3-(3-氯苄基)-2-噻吩基]甲醇
向0℃的经搅拌的3-(3-氯苄基)噻吩-2-甲醛(3.54g，15.0mmol)的MeOH(50mL)和DCM(50mL，800mmol)溶液添加NaBH4(848mg，22.4mmol)。将反应混合物在0℃下搅拌15小时，接着用水淬灭且浓缩以移除溶剂。将所得水层用EtOAc萃取，用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤且真空浓缩，粗物质通过ISCO柱色谱，用0％-10％EtOAc/己烷洗脱来纯化，得到3.34g(94％)呈透明油状的标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.37-7.11(m,5H),6.82(d,J＝5.1Hz,1H),5.42(t,J＝5.5Hz,1H),4.62(d,J＝5.5Hz,2H),3.91(s,2H)。
步骤3：[3-(3-氯苄基)-2-噻吩基]甲基甲基醚3-(3-氯苄基)-2-(甲氧基甲基)噻吩
向[3-(3-氯苄基)-2-噻吩基]甲醇(979mg，4.10mmol)的Et2O(26mL)溶液添加MeI(10.2mL，164mmol)和Ag2O(2.38g，10.2mmol)。将反应物在室温下搅拌16小时且接着经硅藻土垫过滤。所得滤液真空浓缩且粗物质通过ISCO柱色谱，用0％-10％EtOAc/己烷洗脱来纯化，得到450mg(44％)标题化合物。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.24-7.16(m,4H),7.04-6.99(m,1H),6.82-6.78(m,1H),4.57(s,2H),3.96(s,2H),3.40(s,3H)。
步骤4：4-(3-氯苄基)-5-(甲氧基甲基)噻吩-2-甲醛
经由注射器向-78℃冷却的[3-(3-氯苄基)-2-噻吩基]甲基甲基醚3-(3-氯苄基)-2-(甲氧基甲基)噻吩(541mg，2.14mmol)的THF(15.0mL)溶液逐滴添加2.50M n-BuLi的己烷(1.71mL，4.28mmol)溶液。将所得混合物搅拌30分钟，接着经由注射器逐滴添加DMF(1.66mL，21.4mmol)。将反应物在-78℃下再搅拌30分钟且接着用饱和NaHCO3水溶液淬灭并用EtOAc萃取。将合并的有机层经MgSO4干燥，用盐水洗涤，过滤且真空浓缩，粗物质通过ISCO柱色谱，用0％-15％EtOAc/己烷洗脱来纯化，得到305mg(51％)呈淡棕色油状的标题化合物。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ9.82(s,1H),7.46(s,1H),7.35-7.20(m,3H),7.17(s,1H),7.06(d,J＝6.6Hz,1H),4.60(s,2H),3.96(s,2H),3.45(s,3H)。LCMS(FA):m/z＝281.4(M+1)。
下表中列出的化合物的制备以类似于上文所述的方式，以所列起始物质开始：
实施例60：4-(3-氯苄基)-5-[(二甲基氨基)甲基]噻吩-2-甲醛 Int-97
步骤1：1-[3-(3-氯苄基)-2-噻吩基]-N,N-二甲基甲胺
向Int-94(415mg，1.75mmol)的MeOH(12.3mL)溶液添加2.0M Me2NH的MeOH(1.75mL，3.51mmol)溶液和三乙酰氧基硼氢化钠(743mg，3.51mmol)。将反应混合物在室温下搅拌24小时且接着浓缩以移除溶剂。残余物用水稀释且用EtOAc萃取。将合并的有机层经MgSO4干燥，过滤且真空浓缩，粗物质通过ISCO柱色谱，用0％-50％EtOAc/己烷洗脱来纯化，得到357mg(77％)呈透明油状的标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.37-7.28(m,2H),7.27-7.20(m,2H),7.15(d,J＝7.6Hz,1H),6.83(d,J＝5.1Hz,1H),3.93(s,2H),3.54(s,2H),2.16(s,6H)。LCMS(FA):m/z＝266.3(M+1)。
步骤2：4-(3-氯苄基)-5-[(二甲基氨基)甲基]噻吩-2-甲醛。
经由注射器向-78℃冷却的1-[3-(3-氯苄基)-2-噻吩基]-N,N-二甲基甲胺(357mg，1.34mmol)的THF(12.6mL)溶液逐滴添加2.50M n-BuLi的己烷(1.07mL，2.69mmol)溶液。将反应物在-78℃下搅拌20分钟，接着经由注射器逐滴添加DMF(0.21mL，2.69mmol)的THF(3mL)溶液。30分钟后，将反应混合物用水淬灭且用EtOAc萃取。将合并的有机层经MgSO4干燥，过滤且真空浓缩，粗物质通过ISCO柱色谱，用0％-5％MeOH/DCM洗脱来纯化，得到270mg(69％)呈淡黄色油状的标题化合物。LCMS(FA):m/z＝295.9(M+1)。
实施例61：4-苄基噻吩-2-甲醛 Int-98
步骤1：4-苄基噻吩-2-甲醛。
向脱气的2-甲酰基-4-噻吩硼酸(509mg，3.26mmol)、苄基溴(558mg，3.26mmol)和Na2CO3(692mg，6.53mmol)的1,4-二噁烷(24.4mL)溶液添加Pd(PPh3)4(377mg，0.33mmol)。将反应混合物在80℃下搅拌3小时，接着用水淬灭且用EtOAc萃取。将合并的有机层经Mg2SO4干燥，过滤且真空浓缩，粗物质通过ISCO柱色谱，用0％-10％EtOAc/己烷洗脱来纯化，得到377mg(57％)呈淡黄色油状的标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.86(d,J＝1.2Hz,1H),7.84(d,J＝6.1Hz,2H),7.38-7.18(m,5H),4.00(s,2H)。LCMS(FA):m/z＝203.0(M+1)。
下表中所列的化合物的制备以类似于以上所述的方式，以适当起始物质开始。以下替代条件可用于所述反应步骤。条件A：Pd(PPh3)4，Na2CO3，二噁烷，水，80℃，B：Pd(PPh3)4，K2CO3，二噁烷，水，80℃，C：PdCl2(dppf)，Cs2CO3，二噁烷，水，60℃，D：Pd(PPh3)4，Cs2CO3，二噁烷，水，75℃，E：PdCl2(dppf)，Cs2CO3，THF，水，70℃。
实施例62：5-溴-4-(3-氯苄基)噻吩-2-甲醛 Int-106
步骤1：5-溴-4-(3-氯苄基)噻吩-2-甲醛。
向Int-78(637mg，2.69mmol)和NBS(718mg，4.04mmol)的DMF(27mL)溶液。将反应混合物在50℃下搅拌15小时且接着用水淬灭并用EtOAc萃取。将合并的有机层用10％LiCl水溶液洗涤，经MgSO4干燥，过滤且真空浓缩，粗物质通过ISCO柱色谱，用0％-25％EtOAc/己烷洗脱来纯化，得到289mg(34％)呈透明油状的标题化合物。LCMS(FA):m/z＝317.0(M+1)。
下表中所列的化合物的制备以类似于以上所述的方式，以适当起始物质开始。以下替代条件可用于所述反应步骤。步骤1：NCS代替NBS卤化。
实施例63：2-[5-溴-4-(3-氯苄基)-2-噻吩基]-1,3-二氧戊环 Int-110和4-(3-氯苄基)-5-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)噻吩-2-甲醛 Int-111
步骤1：2-[5-溴-4-(3-氯苄基)-2-噻吩基]-1,3-二氧戊环。
在氮气下向1L圆底烧瓶装入Int-106(1.70g，5.39mmol)、甲苯(20mL)、1,2-乙二醇(1.50mL，26.9mmol)和对甲苯磺酸单水合物(51.2mg，0.27mmol)。连接迪安-斯托克分水器(Dean-Stark Trap)和冷凝器且加热至回流，过夜。使反应混合物冷却至室温且用水淬灭。将溶液用EtOAc(25mL×3)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤，且真空浓缩。残余物进行ISCO柱色谱(0％-30％EtOAc/己烷作为洗脱剂)，得到1.8g(93％)呈琥珀色油状的标题化合物。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.23-7.15(m,3H),7.09-7.04(m,1H),6.75(s,1H),5.95(s,1H),4.11-4.03(m,2H),4.01-3.93(m,2H),3.85(s,2H)。
步骤2：4-{[3-(3-氯苄基)-5-(1,3-二氧戊环-2-基)-2-噻吩基]甲基}四氢-2H-吡喃
向100mL双颈圆底烧瓶装入锌粉(548mg，8.38mmol)且将反应容器用氩气吹扫。将DMA(6mL)添加至烧瓶中并将碘(36mg，0.14mmol)添加至悬浮液。将所得混合物搅拌直至碘红色褪去。向混合物中添加4-溴甲基四氢吡喃(1g，6mmol)且在70℃下将混合物搅拌12小时。冷却至室温后，使灰色溶液通过Acrodisc R过滤器且此1.0M溶液未经纯化用于下一反应。
向20mL微波容器装入2-[5-溴-4-(3-氯苄基)-2-噻吩基]-1,3-二氧戊环(500mg，1mmol)、Pd(OAc)2(15.6mg，0.07mmol)和2-二环己基膦-2’,6’-双(N,N-二甲胺基)联苯(60.7mg，0.14mmol)。向混合物中添加甲苯(4.26mL)，接着经30分钟逐滴添加1.0M[(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基]溴化锌(II)的DMA(2.78mL，2.78mmol)溶液。在添加后，溶液转变成深红色且反应容器用氩气吹扫，接着用盖子密封。将反应混合物在室温下搅拌16小时。将反应混合物用0.5M HCl淬灭且用水和EtOAc稀释。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤且真空浓缩。将残余物通过ISCO柱色谱(0％-40％EtOAc/己烷作为洗脱剂)来纯化，得到186mg(40％)呈橙色油状的标题化合物。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.20-7.16(m,2H),7.09(s,1H),6.99(d,J＝6.7Hz,1H),6.79(s,1H),5.95(s,1H),4.15-4.09(m,2H),4.01-3.96(m,2H),3.92(dd,J＝12.0,5.0Hz,2H),3.82(s,2H),3.29(t,2H),2.66(d,J＝7.1Hz,2H),1.65-1.58(m,2H),1.56(s,1H),1.30-1.23(m,2H)。
步骤3：4-(3-氯苄基)-5-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)噻吩-2-甲醛。
在室温下向4-{[3-(3-氯苄基)-5-(1,3-二氧戊环-2-基)-2-噻吩基]甲基}四氢-2H-吡喃(170mg，0.45mmol)的THF(3.0mL)溶液添加1.0M HCl的水(1.21mL)溶液。2小时后，将反应混合物用饱和NaHCO3碱化，用EtOAc(50mL×2)萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥，真空浓缩且通过ISCO柱色谱(0％-40％EtOAc/己烷作为洗脱剂)来纯化，得到128mg(85％)呈浅黄色油状的标题化合物。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ9.81(s,1H),7.46(s,1H),7.31(d,J＝6.9Hz,1H),7.28(s,1H),7.16(s,1H),7.07(d,J＝6.7Hz,1H),3.99(dd,J＝11.4,3.7Hz,2H),3.95(s,2H),3.37(t,J＝11.1Hz,2H),2.80(d,J＝7.2Hz,2H),2.10(s,1H),1.67(d,J＝13.1Hz,2H),1.37(dd,J＝12.5,4.1Hz,2H)。
实施例64：外消旋-4-(3-氯苄基)-5-(四氢呋喃-2-基)噻吩-2-甲醛。 Int-112
步骤1：1-[3-(3-氯苄基)-5-(1,3-二氧戊环-2-基)-2-噻吩基]-4-羟基丁-1-酮。
在-78℃下向搅拌的Int-110(120mg，0.33mmol)的无水Et2O(3mL)溶液逐滴添加1.6M n-BuLi的己烷(0.25mL，0.40mmol)溶液。将溶液在-78℃下搅拌30分钟。缓慢添加γ-丁内酯(40mg，0.5mmol)的Et2O(0.5mL)溶液且在-78℃下搅拌15分钟。使溶液至室温且搅拌1小时。将溶液用饱和NH4Cl的水(5mL)溶液淬灭且用EtOAc(2×20ml)萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤且真空浓缩。将残余物通过ISCO柱色谱(0％-80％EtOAc/己烷作为洗脱剂)来纯化，得到75mg(61％)标题化合物。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.32(s,1H),7.25-7.23(m,2H),7.18-7.11(m,1H),6.95(s,1H),6.07(s,1H),4.38(s,2H),4.18-4.15(m,2H),4.11-4.04(m,2H),3.77(t,J＝5.3Hz,2H),3.06(t,J＝6.9Hz,2H),2.04(q,J＝6.5Hz,2H)。
步骤2：外消旋-1-[3-(3-氯苄基)-5-(1,3-二氧戊环-2-基)-2-噻吩基]丁烷-1,4-二醇。
在0℃下向1-[3-(3-氯苄基)-5-(1,3-二氧戊环-2-基)-2-噻吩基]-4-羟基丁-1-酮(50mg，0.1mmol)的MeOH(5mL)溶液添加NaBH4(6.19mg，0.16mmol)且将反应物在0℃下搅拌2小时。反应混合物通过添加饱和NaHCO3(5mL)淬灭且用EtOAc(10mL×3)萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤，且真空浓缩。将残余物通过ISCO柱色谱(0％-100％EtOAc/己烷作为洗脱剂)来纯化，得到40mg(80％)标题化合物。LCMS(FA):m/z＝369.5(M+1)。
步骤3：外消旋-4-(3-氯苄基)-5-(四氢呋喃-2-基)噻吩-2-甲醛。
在室温在搅拌下将外消旋-1-[3-(3-氯苄基)-5-(1,3-二氧戊环-2-基)-2-噻吩基]丁烷-1,4-二醇(815mg，2.21mmol)溶于DCM(5.1mL)中，接着将TFA(18mL，230mmol)添加至此溶液。将反应混合物在室温下搅拌2小时，且用水淬灭，再用DCM(10mL×2)萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤且浓缩。将残余物通过ISCO柱色谱(0％-35％EtOAc/己烷作为洗脱剂)来纯化，得到681mg(92％)呈粉色油状的标题化合物。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ9.89(s,1H),7.54(s,1H),7.42-7.33(m,3H),7.15(dd,J＝6.4,2.0Hz,1H),5.31(t,J＝7.0Hz,1H),4.29-4.21(m,2H),4.06-4.00(m,2H),2.46-2.37(m,1H),2.28-2.09(m,2H),1.98-1.88(m,1H)。
实施例65：3-(3-氯苄基)-5-甲酰基噻吩-2-甲腈 Int-113
步骤1：3-(3-氯苄基)噻吩-2-甲腈.
向3-溴噻吩-2-甲腈(419mg，2.23mmol)的THF(10.0mL)溶液添加Pd2(dba)3(41mg，0.05mmol)、四氟硼酸三叔丁基膦(25mg，0.09mmol)。将反应混合物在50℃下搅拌24小时，接着用水淬灭且用EtOAc萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经硫酸镁干燥，过滤且真空浓缩。粗物质通过ISCO柱色谱(0％-10％EtOAc/己烷作为洗脱剂)来纯化，得到225mg(43％)呈透明油状的标题化合物。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ7.83-7.73(m,1H),7.38-7.13(m,4H),7.12-7.02(m,1H),4.15(s,2H)
步骤2：3-(3-氯苄基)-5-甲酰基噻吩-2-甲腈.
经由注射器向-78℃冷却的3-(3-氯苄基)噻吩-2-甲腈(150mg，0.64mmol)的THF(6.04mL)溶液逐滴添加2.50M n-BuLi的己烷(0.39mL，0.96mmol)溶液。将反应混合物搅拌20分钟，接着经由注射器逐滴添加DMF(0.10mL，1.28mmol)的THF(2mL)溶液。将所得混合物再搅拌1小时，接着用水淬灭且用EtOAc萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经硫酸镁干燥，过滤且真空浓缩。粗物质通过ISCO柱色谱(0％-10％EtOAc/己烷作为洗脱剂)来纯化，得到84mg(50％)呈白色固体状的标题化合物。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ10.76(s,1H),8.81(s,1H),8.29-8.13(m,3H),8.07(d,J＝7.4Hz,1H),4.14(s,2H)。
实施例66：4-(3-碘苄基)噻吩-2-甲醛。 Int-114
步骤1：4-{3-[(叔丁氧基羰基)氨基]苄基}噻吩-2-甲酸甲酯。
向250mL螺纹圆底烧瓶装入5-(甲氧基羰基)噻吩-3-硼酸(1.9g，10mmol)、[3-(溴甲基)苯基]氨基甲酸叔丁酯(3.00g，10.5mmol)、Na2CO3(3.33g，31.4mmol)、1,4-二噁烷(89.2mL)和水(22.8mL)。将混合物用氮气脱气15分钟。向混合物中添加Pd(PPh3)4(1.21g，1.05mmol)且将反应容器密封。将反应物在85℃油浴中加热18小时。真空浓缩混合物以移除二噁烷，接着添加水。所得混合物用EtOAc萃取三次且接着将合并的有机部分用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤，且真空浓缩。残余物进行ISCO色谱，用己烷/EtOAc梯度洗脱，得到2.25g呈黄色固体状的标题化合物(62％)。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.61-7.56(m,1H),7.25-7.17(m,3H),7.17-7.15(m,1H),6.88-6.82(m,1H),6.44(s,1H),3.92-3.91(m,2H),3.85(s,3H),1.51(s,9H)。
步骤2：4-(3-氨基苄基)噻吩-2-甲酸甲酯。
向100mL圆底烧瓶装入4-{3-[(叔丁氧基羰基)氨基]苄基}噻吩-2-甲酸甲酯(3.28g，9.44mmol)和EtOAc(20mL)且溶液在冰浴中冷却。向溶液中添加4M HCl的1,4-二噁烷(20mL)溶液且将混合物在室温下搅拌18小时。将反应物倾倒至饱和NaHCO3且接着将混合物用EtOAc萃取三次，用盐水洗涤合并的有机部分，经MgSO4干燥，过滤，且真空浓缩。残余物进行ISCO色谱，用己烷/EtOAc梯度洗脱，得到2.20g呈黄色油状的标题化合物(94％)。1HNMR(400MHz,氯仿-d)δ7.65-7.56(m,1H),7.18-7.15(m,1H),7.12-7.05(m,1H),6.62-6.57(m,1H),6.57-6.53(m,1H),6.51-6.47(m,1H),3.89-3.80(m,5H),3.62(s,2H)。
步骤3：4-(3-碘苄基)噻吩-2-甲酸甲酯。
向50mL圆底烧瓶装入4-(3-氨基苄基)噻吩-2-甲酸甲酯(2.20g，8.90mmol)、乙酸(4.4mL)和12M HCl的水(1.8mL)溶液。向此混合物逐滴添加亚硝酸钠(0.65g，9.4mmol)的水(3.1mL)溶液，保持内部温度低于10℃且将混合物在冷却下搅拌20分钟。向混合物逐滴添加KI(1.77g，10.6mmol)和I2(1.32g，5.21mmol)的水(1.8mL)溶液，且将反应物搅拌30分钟。将所得混合物转移至分液漏斗且添加10％亚硫酸氢钠溶液。将混合物用EtOAc萃取三次且将合并的有机部分用盐水洗涤，有机层经MgSO4干燥，过滤，且真空浓缩。残余物进行ISCO色谱，用己烷/EtOAc梯度洗脱，得到1.35g呈无色油状的标题化合物(42％)。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.59-7.53(m,3H),7.18-7.12(m,2H),7.07-7.01(m,1H),3.89(s,2H),3.86(s,3H)。
步骤4：[4-(3-碘苄基)-2-噻吩基]甲醇。
在氮气下向500mL圆底烧瓶装入4-(3-碘苄基)噻吩-2-甲酸甲酯(1.35g，3.77mmol)和THF(87mL)。溶液冷却至-65℃且接着将1.0M DIBAL-H的甲苯(15mL)溶液逐滴添加至溶液，保持内部温度低于-60℃。将反应物在-60℃下搅拌1小时，接着在-40℃下搅拌3小时。反应通过添加10％罗谢尔盐溶液淬灭且将混合物用EtOAc萃取三次。将合并的有机部分用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤，且真空浓缩。残余物进行ISCO色谱，用己烷/EtOAc梯度洗脱，得到1.24g呈无色油状的标题化合物(94％)。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.58-7.52(m,2H),7.18-7.13(m,1H),7.06-7.00(m,1H),6.90-6.86(m,1H),6.80-6.76(m,1H),4.80-4.70(m,2H),3.85(s,2H)。
步骤5：4-(3-碘苄基)噻吩-2-甲醛。
在氮气下向100mL圆底烧瓶装入DCM(9.4mL)和乙二酰氯(0.35mL，4.13mmol)且将溶液冷却至-60℃。向溶液中逐滴添加二甲亚砜(0.64mL，9.01mmol)且将混合物搅拌5分钟。在搅拌下以缓慢料流向混合物中添加[4-(3-碘苄基)-2-噻吩基]甲醇(1.24g，3.76mmol)的DCM(4.8mL)溶液且将所得混合物搅拌10分钟。在-60℃下向反应物添加三乙胺(2.62mL，18.8mmol)且将混合物缓慢升至室温。将所得混合物倾倒至饱和NaHCO3且用DCM萃取三次。将合并的有机部分用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤，且真空浓缩。残余物进行ISCO色谱，用己烷/EtOAc梯度洗脱，得到1.22g呈苍白色的标题化合物(99％)。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ9.94-9.78(m,1H),7.62-7.52(m,3H),7.40-7.36(m,1H),7.18-7.13(m,1H),7.09-7.03(m,1H),3.94(s,2H)。
实施例67：5-苄基-噻吩-2-甲醛。 Int-115
步骤1：5-苄基-噻吩-2-甲醛
将5-溴-2-噻吩甲醛(500mg，2.62mmol)和Pd(PPh3)4(75.6mg，0.07mmol)称至微波管且将THF(5mL)添加至管。将溶液在氩气氛围下搅拌15分钟。向混合物中添加0.50M苄基溴化锌的THF(7.85mL，3.93mmol)溶液，且将混合物在70℃下加热1小时。使反应物冷却至室温且真空浓缩。向残余物中添加EtOAc(100mL)且将有机层用1N HCl(50mL)洗涤，接着用饱和NaHCO3(50mL)然后接着用盐水(50mL)洗涤。有机层经Na2SO4干燥，过滤，且真空浓缩。将残余物通过ISCO柱色谱(10％EtOAc/己烷作为洗脱剂)来纯化，得到319mg(54％)呈黄色油状的标题化合物。LCMS(AA):m/z＝203.4(M+H)。
下表中列出的化合物的制备以类似于上文所述的方式，以所列起始物质开始：
实施例68：4-[1-(3-氯苯基)乙基]-5-甲基噻吩-2-甲醛 Int-117
步骤1：外消旋-4-[1-(3-氯苯基)乙基]-5-甲基噻吩-2-甲酸甲酯。
将4-溴-5-甲基噻吩-2-甲酸甲酯(400mg，2.0mmol)、Pd(OAc)2(14.6mg，0.07mmol)和2-二环己基膦-2’,6’-双(N,N-二甲胺基)联苯(56.7mg，0.13mmol)添加至微波反应小瓶。将小瓶用氩气吹扫且添加甲苯(4.2mL)。在0℃下经10分钟向深红色溶液逐滴添加0.50M溴[1-(3-氯苯基)乙基]锌的THF(4.0mL，2.00mmol)溶液。使反应物升至室温且搅拌14小时。将反应物用1M HCl淬灭且用水和EtOAc稀释。分离各层且水层用EtOAc(2×)萃取。将合并的有机层经MgSO4干燥，过滤且真空浓缩。残余物进行ISCO色谱，用己烷/EtOAc梯度洗脱，得到标题化合物(产量＝442mg)。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.63(s,1H),7.24-7.14(m,2H),7.14-7.11(m,1H),7.03(d,J＝7.3Hz,1H),4.09(q,J＝7.2Hz,1H),3.85(s,3H),2.32(s,3H)。LCMS(FA):m/z＝295.2(M+H)。
步骤2：外消旋-4-[1-(3-氯苯基)乙基]-5-甲基噻吩-2-甲醛。
将1.0M四氢铝酸锂的THF(1.46mL，1.46mmol)溶液添加至冰浴冷却的4-[1-(3-氯苯基)乙基]-5-甲基噻吩-2-甲酸甲酯(0.43g，1.40mmol)的Et2O(8.5mL)溶液。将所得溶液在0℃下搅拌15分钟。将反应物在0℃下用水(约1mL)淬灭。将Na2SO4十水合物(约1g)与20mLEtOAc一起添加且使混合物升至室温。将混合物搅拌2小时，过滤且将滤饼用EtOAc洗涤。将滤液浓缩，得到0.37g(95％)醇产物。将此化合物溶于DCM(20mL)中，且接着将戴斯-马丁高碘烷(0.71g，1.70mmol)添加至溶液。将反应物在室温下搅拌30分钟。将反应物浓缩且将粗物质在ISCO色谱上，用己烷/EtOAc梯度洗脱来纯化，得到标题化合物(产量＝227mg)。
实施例69：外消旋-4-{(3-氯苯基)[(三异丙基甲硅烷基)氧基]甲基}-5-甲基噻吩-2-甲醛。 Int-118
步骤1：外消旋-(3-氯苯基)[5-(1,3-二氧戊环-2-基)-2-甲基-3-噻吩基]甲醇。
向100mL双颈圆底烧瓶装入THF(60mL)，接着烧瓶用氩气吹扫，且在-78℃下冷却。经由注射器向THF中逐滴添加2.50M n-BuLi的己烷(5.40mL，13.5mmol)溶液且将混合物在-78℃下搅拌10分钟。在-78℃下逐滴添加2-(4-溴-5-甲基-2-噻吩基)-1,3-二氧戊环(2.69g，10.8mmol)。将溶液在-78℃下搅拌30分钟。在-78℃下将3-氯苯甲醛(1.23mL，10.8mmol)立即添加至溶液且搅拌15分钟。反应通过添加饱和NH4Cl(50mL)淬灭且用EtOAc(50mL×3)萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤，且真空浓缩。将残余物通过ISCO柱色谱(0％-50％EtOAc/己烷作为洗脱剂)来纯化，得到2.3g(68％)标题化合物。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.14-7.06(m,4H),6.79(s,1H),5.81(s,1H),5.70(s,1H),4.00-3.91(m,3H),3.88-3.77(m,2H),2.32(s,4H)。
步骤2：外消旋-{(3-氯苯基)[5-(1,3-二氧戊环-2-基)-2-甲基-3-噻吩基]甲氧基}(三异丙基)硅烷。
使外消旋-(3-氯苯基)[5-(1,3-二氧戊环-2-基)-2-甲基-3-噻吩基]甲醇(927mg，2.98mmol)溶于THF(30.6mL)，接着将60％于矿物油中的NaH(329mg，13.7mmol)添加至此溶液。将溶液在40℃下搅拌30分钟。添加TIPSCl(1.45mL，6.86mmol)且将反应混合物在室温下搅拌过夜。将溶液倾倒至30mL饱和NH4Cl溶液。将溶液用EtOAc(30mL×2)萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤，真空浓缩。将残余物通过ISCO柱色谱(10％-25％EtOAc/己烷作为洗脱剂)来纯化，得到1.39g(100％)标题化合物。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.17-7.02(m,4H),6.96(s,1H),5.87(s,1H),5.72(s,1H),4.00-3.94(m,2H),3.90-3.85(m,2H),2.33(s,3H),1.00-0.93(m,21H)。
步骤3：外消旋-4-{(3-氯苯基)[(三异丙基甲硅烷基)氧基]甲基}-5-甲基噻吩-2-甲醛。
使外消旋-{(3-氯苯基)[5-(1,3-二氧戊环-2-基)-2-甲基-3-噻吩基]甲氧基}(三异丙基)硅烷(1.6g，3.4mmol)溶于含1％HCl的EtOH(20mL)且将反应物在室温下搅拌2小时。将反应混合物用水稀释，用DCM(20ml×2)萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤，真空浓缩。将残余物通过ISCO柱色谱(28％-30％EtOAc/己烷作为洗脱剂)来纯化，得到1.4g(97％)标题化合物。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ9.67(s,1H),7.63(s,1H),7.21-7.03(m,4H),5.75(s,1H),2.40(s,3H),1.06-0.92(m,21H)。
实施例70：外消旋-4-[(3-氯苯基)(环丙基)羟基甲基]噻吩-2-甲醛 Int-119
步骤1：外消旋-(3-氯苯基)(环丙基)[5-(1,3-二氧戊环-2-基)-3-噻吩基]甲醇
在氮气下向250mL双颈圆底烧瓶装入THF(100mL)。在-78℃下向溶液中添加2.50Mn-BuLi的己烷(9.2mL，23mmol)溶液，接着添加2-(4-溴噻吩-2-基)-1,3-二氧戊环(4.15g，17.7mmol)的THF(10mL)溶液。5分钟后，将3-氯苯基环丙基酮(3.35g，18.5mmol)的THF(10mL)溶液一次性添加至混合物，且将反应物搅拌30分钟。反应混合物通过添加饱和NH4Cl淬灭且使所得混合物升至室温。将混合物用EtOAc(×3)萃取且将合并的有机部分用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤，且真空浓缩。残余物进行ISCO柱色谱，使用己烷/EtOAc梯度洗脱，得到3.72g呈苍白色固体状的标题化合物(63％)。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.48-7.46(m,1H),7.34-7.31(m,1H),7.30-7.26(m,1H),7.25-7.21(m,2H),7.03-7.00(m,1H),5.99(s,1H),4.19-3.94(m,4H),1.85(s,1H),1.63-1.54(m,1H),0.69-0.61(m,1H),0.55-0.45(m,3H)。
步骤2：外消旋-4-[(3-氯苯基)(环丙基)羟基甲基]噻吩-2-甲醛。
在氮气下向100mL圆底烧瓶装入外消旋-(3-氯苯基)(环丙基)[5-(1,3-二氧戊环-2-基)-3-噻吩基]甲醇(250mg，0.74mmol)、丙酮(5.45mL)和水(1.34mL)。向混合物中添加PPTS(373mg，1.48mmol)且将反应物在室温下搅拌2小时。将反应物倾倒至水且用EtOAc(×3)萃取。将合并的有机部分用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤，且真空浓缩。残余物进行ISCO色谱，用己烷/EtOAc梯度洗脱，得到195mg呈无色油状的标题化合物(90％)。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ9.86-9.81(m,1H),7.75-7.71(m,1H),7.64-7.59(m,1H),7.51-7.47(m,1H),7.35-7.24(m,3H),2.04(s,1H),1.65-1.54(m,1H),0.73-0.44(m,4H)。
实施例71：5-(3-氯苄基)-3-甲基噻吩-2-甲醛。 Int-120
步骤1：5-(3-氯苄基)-3-甲基噻吩-2-甲醛
向20mL微波容器装入5-溴-3-甲基噻吩-2-甲醛(680mg，3.32mmol)、Pd2dba3(60.8mg，66.3μmol)和四氟硼酸三叔丁基膦(38.5mg，0.13mmol)。向混合物中添加THF(4.0mL)且反应容器用氩气吹扫，接着用盖子密封。将混合物在室温下搅拌5分钟后，将0.5M3-氯苄基氯化锌的THF(8.62mL，4.31mmol)溶液添加至混合物且接着将所得混合物在50℃下加热1小时。使反应物冷却至室温且用EtOAc稀释。将有机层先后用水(50mL)和盐水洗涤。经Na2SO4干燥后，混合物经玻璃料漏斗过滤且真空浓缩滤液。将残余物通过ISCO柱色谱(0％-15％EtOAc/己烷作为洗脱剂)来纯化，得到184mg(22％)标题化合物。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ9.96(s,1H),7.65(s,1H),7.49-7.40(m,1H),7.27(t,1H),7.25(d,J＝4.6Hz,1H),7.14(d,J＝4.5Hz,1H),6.69(s,1H),4.10(s,2H),2.52(s,3H)。
实施例72：外消旋-4-[2-(3-氯苯基)吡咯烷-2-基]噻吩-2-甲醛 Int-121和外消旋-2-(3-氯苯基)-2-(5-甲酰基-3-噻吩基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯 Int-122
步骤1：[4-(3-氯苯基)-4-氧基丁基]氨基甲酸叔丁酯。
在氮气下向500mL双颈圆底烧瓶装入THF(192.0mL)且在-78℃下冷却。向溶液中添加2.50M n-BuLi的己烷(30.6mL，76.6mmol)溶液，接着添加3-氯溴苯(11.3g，58.9mmol)的THF(10mL)溶液。向混合物中立即添加1-(叔丁氧基羰基)-2-吡咯烷(12.0g，64.8mmol)的THF(10mL)溶液。15分钟后，反应通过缓慢添加饱和NaHCO3淬灭且使所得混合物升至室温。将混合物用EtOAc(×3)萃取且将合并的有机物用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤，且真空浓缩。残余物进行ISCO柱色谱，用己烷/EtOAc梯度洗脱，得到15.54g呈黄色油状的标题化合物(89％)。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.94-7.90(m,1H),7.85-7.79(m,1H),7.56-7.50(m,1H),7.43-7.37(m,1H),4.62(s,1H),3.26-3.17(m,2H),3.05-2.97(m,2H),1.99-1.88(m,2H),1.43-1.41(m,9H)。
步骤2：5-(3-氯苯基)-3,4-二氢-2H-吡咯。
向500mL圆底烧瓶装入[4-(3-氯苯基)-4-氧基丁基]氨基甲酸叔丁酯(15.6g，52.3mmol)和DCM(26mL)。向溶液中添加TFA(48.3mL，627.4mmol)。1小时后，将反应物倾倒至水中且将混合物用DCM(×3)萃取。将合并的有机物先后用饱和NaHCO3和盐水洗涤；经MgSO4干燥，过滤，且真空浓缩。残余物进行ISCO柱色谱，用己烷/EtOAc洗脱，得到4.93g呈白色固体状的标题化合物(53％)。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.87-7.81(m,1H),7.74-7.67(m,1H),7.42-7.37(m,1H),7.37-7.31(m,1H),4.10-4.01(m,2H),2.98-2.84(m,2H),2.13-1.98(m,2H)。
步骤3：外消旋-2-(3-氯苯基)-2-[5-(1,3-二氧戊环-2-基)-3-噻吩基]吡咯烷。
在-78℃下向5-(3-氯苯基)-3,4-二氢-2H-吡咯(5.90g，32.8mmol)的THF(100mL)溶液添加三氟化硼***复合物(4.5mL，36.1mmol)且将混合物搅拌30分钟。向另一反应容器装入THF(300mL)，冷却至-78℃，添加2.50M n-BuLi的己烷(22.3mL，55.8mmol)溶液，接着添加2-(4-溴噻吩-2-基)-1,3-二氧戊环(10.8g，46.0mmol)的THF(10mL)溶液且将混合物搅拌5分钟。在-78℃下经由插管向混合物中添加预先制备的溶液，且将混合物在-40℃下搅拌1小时。反应通过添加饱和NaHCO3淬灭，且将所得混合物用EtOAc(×3)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤，且真空浓缩。残余物进行ISCO柱色谱，用己烷/EtOAc梯度洗脱，得到7.09g呈棕色泡沫油状的标题化合物(64％)。LCMS(FA):m/z＝336.1(M+H)。
步骤4：外消旋-4-[2-(3-氯苯基)吡咯烷-2-基]噻吩-2-甲醛。
向外消旋-2-(3-氯苯基)-2-[5-(1,3-二氧戊环-2-基)-3-噻吩基]吡咯烷(7.09g，21.1mmol)的丙酮(100mL)溶液添加12M HCl的水(2mL)溶液且将反应物在室温下搅拌6小时。将反应物倾倒至饱和NaHCO3且将混合物用DCM(×3)萃取。将合并的有机部分经MgSO4干燥，过滤，且真空浓缩。残余物进行ISCO柱色谱，用己烷/EtOAc梯度洗脱，得到4.15g呈橙色油状的标题化合物(67％)。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ9.81(s,1H),7.64-7.58(m,2H),7.52-7.46(m,1H),7.34-7.29(m,1H),7.25-7.22(m,1H),7.22-7.18(m,1H),3.18-3.01(m,2H),2.50-2.27(m,2H),2.01-1.80(m,3H)。
步骤5：外消旋-2-(3-氯苯基)-2-(5-甲酰基-3-噻吩基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯。
在氮气下向100mL圆底烧瓶装入外消旋-4-[2-(3-氯苯基)吡咯烷-2-基]噻吩-2-甲醛(4.15g，14.2mmol)、DCM(69.6mLm)、N,N-二甲氨基吡啶(0.08mg，0.7mmol)和Boc2O(4.66g，21.3mmol)。在室温下18小时后，将反应物真空浓缩。残余物进行ISCO柱色谱，用己烷/EtOAc梯度洗脱，得到2.83g呈白色泡沫状的标题化合物(51％)。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ9.93-9.85(m,1H),7.83-7.68(m,1H),7.68-7.50(m,1H),7.36-7.11(m,4H),3.92-3.80(m,2H),2.77-2.45(m,2H),2.03-1.79(m,2H),1.55-1.27(m,9H)。
实施例73：外消旋-4-[2-(3-氯苯基)-1-甲基吡咯烷-2-基]噻吩-2-甲醛。 Int-123
步骤1：外消旋-4-[2-(3-氯苯基)-1-甲基吡咯烷-2-基]噻吩-2-甲醛。
在氮气下向烘箱干燥的100mL圆底烧瓶装入DMF(10mL)和60％于矿物油中的NaH(228mg，5.69mmol)且将混合物在0℃下冷却。向混合物中添加Int-121(664mg，2.28mmol)的DMF(5mL)溶液且将反应物搅拌30分钟。向混合物中添加MeI(0.43mL，6.83mmol)且将反应物在室温下搅拌1小时。将反应混合物倾倒至冰上且饱和NaHCO3添加至混合物。将混合物用EtOAc(×3)萃取，且将合并的有机部分用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤，且真空浓缩。残余物进行ISCO柱色谱，用己烷/EtOAc梯度洗脱，得到133mg呈苍白色油状的标题化合物(20％)。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ9.88-9.80(m,1H),7.76-7.69(m,1H),7.62-7.55(m,1H),7.39-7.35(m,1H),7.34-7.24(m,2H),7.22-7.17(m,1H),3.06-2.96(m,1H),2.63-2.45(m,2H),2.22-2.11(m,1H),2.08(s,3H),2.06-1.94(m,2H)。
实施例74：5-甲基-4-(3-甲基苄基)噻吩-2-甲醛。 Int-124
步骤1：(3-甲基苯基)(2-甲基-3-噻吩基)甲酮。
向微波管装入间甲苯基硼酸(231mg，1.70mmol)、Cs2CO3(830mg，2.55mmol)和Pd(PPh3)4(58.9mg，0.05mmol)。将这些内容物用甲苯(5mL)悬浮，接着在室温下添加2-甲基噻吩-3-羰基氯(300mg，1.87mmol)。将反应容器用氩气吹扫且接着用盖子密封。将反应物用油浴在100℃下加热30分钟。使反应物冷却至室温且转移至分液漏斗。将混合物用EtOAc(70mL)稀释且将有机层先后用水(50mL)和盐水洗涤。EtOAc层经Na2SO4干燥，过滤，且真空浓缩。将残余物通过ISCO柱色谱(3％EtOAc/己烷作为洗脱剂)来纯化，得到220mg(60％)呈无色油状的标题化合物。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.61(s,1H),7.57(d,J＝7.0Hz,1H),7.41-7.31(m,2H),7.13(d,J＝5.3Hz,1H),7.04(d,J＝5.3Hz,1H),2.65(s,3H),2.41(s,3H)。
步骤2：(5-溴-2-甲基-3-噻吩基)(3-甲基苯基)甲酮。
在室温下向(3-甲基苯基)(2-甲基-3-噻吩基)甲酮(410mg，1.90mmol)的乙酸(2.0mL)溶液添加三溴化吡啶嗡(1.52g，4.74mmol)，且将反应物在50℃下加热2小时。将反应物在室温下冷却且倾倒至水(100mL)。将混合物用EtOAc(100mL×2)萃取。将合并的有机层用饱和NaHCO3(100mL)洗涤，接着用Na2S2O3溶液洗涤然后接着用盐水洗涤。EtOAc层经Na2SO4干燥，过滤，且真空浓缩。将残余物通过ISCO柱色谱(5％EtOAc/己烷作为洗脱剂)来纯化，得到529mg(85％)呈淡黄色粘稠油状的标题化合物。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.58(s,1H),7.54(d,J＝7.1Hz,1H),7.42-7.32(m,2H),7.08(s,1H),2.57(s,3H),2.42(s,3H)。
步骤3：5-溴-2-甲基-3-(3-甲基苄基)噻吩。
在氩气氛围下在100mL圆底烧瓶中将(5-溴-2-甲基-3-噻吩基)(3-甲基苯基)甲酮(520mg，1.60mmol)溶于CH3CN(5.0mL)和DCM(5.0mL)中且将混合物冷却至0℃。向此溶液添加三乙基硅烷(0.76mL，4.76mmol)，接着添加醚合三氟化硼(0.60mL，4.76mmol)，且在0℃下将反应物搅拌14小时，至室温。反应通过缓慢添加K2CO3水溶液(50mL)淬灭且用EtOAc(50mL×3)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，且真空浓缩。将残余物通过ISCO柱色谱(100％己烷作为洗脱剂)来纯化，得到447mg(90％)呈无色油状的标题化合物。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.17(t,J＝7.5Hz,1H),7.02(d,J＝7.5Hz,1H),6.97-6.88(m,2H),6.66(s,1H),3.77(s,2H),2.33(s,2H),2.32(s,3H)。
步骤4：5-甲基-4-(3-甲基苄基)噻吩-2-甲醛。
将5-溴-2-甲基-3-(3-甲基苄基)噻吩(235mg，0.75mmol)称至100mL双颈圆底烧瓶中且将反应容器用氩气吹扫。使内容物溶于THF(12.0mL)且将溶液在-78℃下冷却。在-78℃下向溶液中逐滴添加2.50M n-BuLi的己烷(0.69mL，1.71mmol)溶液，且将混合物搅拌30分钟。在-78℃下向混合物中添加DMF(0.13mL，1.67mmol)，且将所得混合物搅拌15分钟。反应通过添加饱和NH4Cl(50mL)淬灭且用EtOAc(50mL×3)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，且真空浓缩。将残余物通过ISCO柱色谱(5％EtOAc/己烷作为洗脱剂)来纯化，得到151mg(87％)呈无色油状的标题化合物。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ9.73(s,1H),7.41(s,1H),7.20(t,J＝7.5Hz,1H),7.05(d,J＝7.6Hz,1H),6.94(d,J＝7.8Hz,2H),3.86(s,2H),2.47(s,3H),2.33(s,3H)。
实施例75：外消旋-5-氯-4-[2-(3-氯苯基)氧杂环丁烷-2-基]噻吩-2-甲醛。 Int-125
步骤1：外消旋-[5-({[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)-2-氯-3-噻吩基](3-氯苯基)甲醇。
将5-({[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)-2-氯噻吩-3-甲醛(1.00g，3.44mmol)的THF(20.0mL)溶液在0℃冷却。向溶液中逐滴添加0.50M 3-氯苯基溴化镁的THF(8.25mL，4.13mmol)溶液，且将反应物在室温下搅拌30分钟。反应通过添加饱和NH4Cl(100mL)淬灭且用EtOAc(100mL×3)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，且真空浓缩。将残余物通过ISCO柱色谱(10％EtOAc/己烷作为洗脱剂)来纯化，得到1.35g(97％)呈淡黄色油状的标题化合物。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.43(s,1H),7.26(d,J＝4.1Hz,3H),6.66(s,1H),5.94(s,1H),4.71(d,J＝0.9Hz,2H),2.57-1.90(br s,1H),0.90(s,9H),0.07(s,6H)。
步骤2：[5-({[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)-2-氯-3-噻吩基](3-氯苯基)甲酮。
在室温下向外消旋-[5-({[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)-2-氯-3-噻吩基](3-氯苯基)甲醇(1.35g，3.35mmol)的DCM(50.0mL)溶液添加MnO2(2.91g，33.5mmol)，且将反应物搅拌21小时。将反应物经硅藻土垫过滤且残余滤饼用DCM冲洗数次。将滤液真空浓缩且将残余物通过ISCO柱色谱(0％-5％EtOAc/己烷作为洗脱剂)来纯化，得到742mg(55％)呈无色油状的标题化合物。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.79(t,J＝1.8Hz,1H),7.69(dt,J＝7.7,1.3Hz,1H),7.56(ddd,J＝8.0,2.1,1.1Hz,1H),7.42(t,J＝7.8Hz,1H),6.91(s,1H),4.80(d,J＝1.0Hz,2H),0.94(s,9H),0.12(s,6H)。
步骤3：外消旋-叔丁基({5-氯-4-[2-(3-氯苯基)氧杂环丁烷-2-基]-2-噻吩基}甲氧基)二甲基硅烷。
向20mL微波反应管装入三甲基碘化亚砜(576mg，2.62)和t-BuOK(294mg，2.62mmol)且接着将反应管用氩气吹扫，接着用盖子密封。向反应容器中添加t-BuOH(3.0mL)且将混合物在50℃下搅拌30分钟。在50℃下向白色悬浮液中添加[5-({[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)-2-氯-3-噻吩基](3-氯苯基)甲酮(300mg，0.75mmol)的t-BuOH(4.5mL，47.0mmol)溶液，且将所得混合物搅拌44小时。反应通过添加水(60mL)淬灭且用EtOAc(50mL×3)萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤，且真空浓缩。将残余物通过ISCO柱色谱(2％EtOAc/己烷作为洗脱剂)来纯化，得到195mg(61％)呈无色油状的标题化合物。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.50(t,J＝1.8Hz,1H),7.35(dt,J＝7.5,1.6Hz,1H),7.29(t,J＝7.8Hz,1H),7.24(dt,J＝7.8,1.7Hz,1H),6.78(s,1H),4.74(s,2H),4.69-4.63(m,2H),3.54-3.44(m,1H),3.14-3.03(m,1H),0.91(s,9H),0.09(d,J＝1.8Hz,6H)。
步骤4：外消旋-{5-氯-4-[2-(3-氯苯基)氧杂环丁烷-2-基]-2-噻吩基}甲醇。
在室温下向外消旋-叔丁基({5-氯-4-[2-(3-氯苯基)氧杂环丁烷-2-基]-2-噻吩基}甲氧基)二甲基硅烷(290mg，0.68mmol)的THF(10mL)溶液添加TBAF单水合物(283mg，1.01mmol)的THF(3.0mL)溶液，且将混合物搅拌1小时。反应通过添加水(50mL)淬灭且用EtOAc(60mL×3)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，且真空浓缩。将残余物通过ISCO柱色谱(20％-30％EtOAc/己烷作为洗脱剂)来纯化，得到207mg(97％)呈无色油状的标题化合物。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.54(t,J＝1.7Hz,1H),7.38(dt,J＝7.5,1.6Hz,1H),7.32(t,J＝7.6Hz,1H),7.28-7.24(m,1H),6.92(s,1H),4.76-4.65(m,4H),3.53(dt,J＝11.3,7.8Hz,1H),3.12(dt,J＝11.3,7.4Hz,1H),1.86(t,J＝6.0Hz,1H)。
步骤5：外消旋-5-氯-4-[2-(3-氯苯基)氧杂环丁烷-2-基]噻吩-2-甲醛。
在室温下向外消旋-{5-氯-4-[2-(3-氯苯基)氧杂环丁烷-2-基]-2-噻吩基}甲醇(205mg，0.65mmol)的DCM(20.0mL)溶液添加MnO2(565mg，6.50mmol)，且将混合物搅拌14小时。将反应物经硅藻土垫过滤且残余滤饼用DCM冲洗数次。将滤液真空浓缩且将残余物通过ISCO柱色谱(10％EtOAc/己烷作为洗脱剂)来纯化，得到188mg(92％)呈无色油状的标题化合物。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ9.76(s,1H),7.74(s,1H),7.51(s,1H),7.37-7.27(m,3H),4.70(t,J＝7.7Hz,2H),3.44(dt,J＝11.4,7.7Hz,1H),3.20(dt,J＝11.4,7.6Hz,1H)。
实施例76：4-({[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)-5-(3-氯苄基)噻吩-2-甲醛。 Int-126
步骤1：叔丁基{[2-(3-氯苄基)-3-噻吩基]甲氧基}二甲基硅烷。
向20mL微波反应管装入[(2-溴-3-噻吩基)甲氧基](叔丁基)二甲基硅烷(1.63g，5.30mmol)、Pd2(dba)3(194mg，0.21mmol)和四氟硼酸三叔丁基膦(123mg，0.42mmol)。添加THF(11.2mL)后，将反应容器用氩气吹扫，接着用盖子密封。将混合物在室温下搅拌5分钟后，将0.5M 3-氯苄基氯化锌的THF(12.2mL，6.10mmol)溶液添加至混合物。将反应物在室温下搅拌2小时，且接着将所得混合物在50℃下加热1小时。将混合物冷却至室温且用EtOAc稀释。将有机层用水(50mL)和盐水洗涤。经Na2SO4干燥后，混合物经玻璃料漏斗过滤且真空浓缩滤液。将残余物通过ISCO柱色谱(10％EtOAc/己烷作为洗脱剂)来纯化，得到1.4g(76％)标题化合物。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.17-7.10(m,3H),7.04(m,2H),6.94(d,J＝5.2Hz,1H),4.57(s,2H),4.05(s,2H),0.85(s,9H),0.00(s,6H)。
步骤2：4-({[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)-5-(3-氯苄基)噻吩-2-甲醛。
在-78℃下向叔丁基{[2-(3-氯苄基)-3-噻吩基]甲氧基}二甲基硅烷(1.40g，3.97mmol)的THF(30.0mL)溶液逐滴添加2.5M n-BuLi的己烷(2.1mL，5.16mmol)溶液且将混合物搅拌3分钟。在-78℃下向混合物中添加DMF(0.49mL，6.34mmol)且将反应物搅拌10分钟，且接着升至室温，保持10分钟。向反应混合物添加饱和NH4Cl且用EtOAc(×2)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经MgSO4干燥，且真空浓缩。残余物通过柱色谱(15％EtOAc/己烷作为洗脱剂)来纯化，得到0.75g(50％)标题化合物。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ9.86(s,1H),7.75(s,1H),7.28(t,J＝7.5Hz,3H),7.16(d,J＝6.3Hz,1H),4.70(s,2H),4.20(s,2H),0.99(s,9H),0.16(s,6H)。
实施例77：2-(4-溴-5-氯-2-噻吩基)-1,3-二氧戊环 Int-127和外消旋-4-[{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}(环己基)甲基]-5-氯噻吩-2-甲醛 Int-128
步骤1：2-(4-溴-5-氯-2-噻吩基)-1,3-二氧戊环。
向4-溴-5-氯噻吩-2-甲醛(4.1g，18mmol)的甲苯(60mL)溶液添加1,2-乙二醇(5.07mL，90.9mmol)和对甲苯磺酸单水合物(0.17g，0.91mmol)且接着将混合物用迪安-斯托克设备加热至回流，历时3小时。冷却至室温后，反应混合物通过添加饱和NaHCO3(100mL)和水(50mL)淬灭。将所得混合物用己烷(150mL×3)萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤，且真空浓缩。残余物通过ISCO硅胶柱色谱(10％EtOAc/己烷作为洗脱剂)来纯化，得到呈无色固体状的标题化合物(产量＝4.75g)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.30(s,1H),6.03(s,1H),4.07-3.99(m,2H),3.99-3.91(m,2H)。
步骤2：外消旋-[2-氯-5-(1,3-二氧戊环-2-基)-3-噻吩基](环己基)甲醇。
在氩气氛围下将2-(4-溴-5-氯-2-噻吩基)-1,3-二氧戊环(1.09g，4.04mmol)置于50mL双颈圆底烧瓶中。添加THF(6.50mL)且将反应物在-78℃下冷却。逐滴添加2.50M n-BuLi的己烷(1.80mL，4.50mmol)溶液且将溶液搅拌30分钟。同时，在氩气氛围下将三氯化铈(1.00g，4.06mmol)置于双颈圆底烧瓶中。添加THF(10.0mL)且使浆液在-78℃下冷却。将2-(4-溴-5-氯-2-噻吩基)-1,3-二氧戊环锂化物质快速逐滴添加至以上溶液且将溶液在-78℃下搅拌1小时。在-78℃下向溶液逐滴添加环己烷甲醛(0.60mL，4.80mmol)的THF(2.0mL)溶液。将反应物在-78℃下搅拌30分钟。将反应物用饱和NH4Cl淬灭且将混合物用EtOAc萃取。形成乳液且经硅藻土过滤。分离滤液层且将有机物经MgSO4干燥，过滤且真空浓缩。残余物经由ISCO柱色谱(10％-30％EtOAc/己烷作为洗脱剂)来纯化，得到橙色油状物(产量＝622mg)。LCMS(FA):m/z＝303.1(M+1)
步骤3：外消旋-5-氯-4-[环己基(羟基)甲基]噻吩-2-甲醛。
在室温下将Dowex 50WX2-200(H)(1g)添加至外消旋-[2-氯-5-(1,3-二氧戊环-2-基)-3-噻吩基](环己基)甲醇(0.62g，2.04mmol)的丙酮(40mL)溶液。将反应物在室温下搅拌17小时。将反应物过滤以移除固体树脂且浓缩滤液。粗物质在ISCO硅胶(100％己烷，接着20％EtOAc/己烷作为洗脱剂)上纯化，得到呈黄色油状的标题化合物(产量＝338mg)。LCMS(FA):m/z＝259.1(M+1)
步骤4：外消旋-4-[{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}(环己基)甲基]-5-氯噻吩-2-甲醛。
在氩气氛围下将外消旋-5-氯-4-[环己基(羟基)甲基]噻吩-2-甲醛(338mg，1.31mmol)、1H-咪唑(267mg，3.92mmol)、N,N-二甲氨基吡啶(16.0mg，0.13mmol)和DMF(10.0mL)合并于100mL圆底烧瓶中。溶液在0℃下冷却。添加TBSCl(225mg，1.49mmol)且使反应物升至室温。5小时后，添加1H-咪唑(88.9mg，1.31mmol)和TBSCl(98.4mg，0.65mmol)且将反应物搅拌过夜。将反应物用饱和NH4Cl淬灭，用EtOAc和水稀释。分离各层且水层用EtOAc萃取。将合并的有机物用10％LiCl水溶液(×3)、盐水(×1)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤且真空浓缩。残余物经由ISCO柱色谱(10％EtOAc/己烷作为洗脱剂)来纯化，得到无色油状物(产量＝386mg)。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ9.78(s,1H),7.61(s,1H),4.50(d,J＝7.1Hz,1H),1.98-1.57(m,4H),1.44-0.88(m,7H),0.86(s,9H),0.04(s,3H),-0.18(s,3H)。
下表中所列的化合物的制备以类似于以上所述的方式，以适当起始物质开始。以下替代条件可用于所述反应步骤。步骤4；条件A：TMSCl/咪唑/DCM，B：TIPSCl/NaH/THF，C：TBSCl/咪唑/DMF。
实施例78：外消旋-5-氯-4-[(3-氯苯基)(甲氧基)甲基]噻吩-2-甲醛 Int-134
步骤1：外消旋-2-氯-5-(1,3-二氧戊环-2-基)-3-噻吩基](3-氯苯基)甲醇。
向100mL双颈圆底烧瓶装入THF(20mL)，接着烧瓶用氩气吹扫，且在-78℃下冷却。经由注射器向THF中逐滴添加2.50M n-BuLi的己烷(1.86mL，4.64mmol)溶液且将混合物在-78℃下搅拌10分钟。在-78℃下逐滴添加Int-2(1.0g，3.7mmol)。将溶液在-78℃下搅拌30分钟。在-78℃下立即将3-氯苯甲醛(422uL，3.71mmol)添加至溶液且搅拌15分钟。反应通过添加饱和NH4Cl(50mL)淬灭且用EtOAc(50mL×3)萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤，且真空浓缩。将残余物通过ISCO柱色谱(0％-50％EtOAc/己烷作为洗脱剂)来纯化，得到494mg(40％)标题化合物。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.16-7.02(m,4H),6.78(s,1H),5.76(s,1H),5.75(s,1H),3.93-3.87(m,2H),3.84-3.77(m,2H)。
步骤2：外消旋-2-{5-氯-4-[(3-氯苯基)(甲氧基)甲基]-2-噻吩基}-1,3-二氧戊环。
向100mL圆底烧瓶装入外消旋-[2-氯-5-(1,3-二氧戊环-2-基)-3-噻吩基](3-氯苯基)甲醇(490mg，1.48mmol)。在室温下向混合物中添加THF(14.5mL)和60％于矿物油中的NaH(213mg，4.44mmol)且反应混合物用氩气吹扫，接着添加MeI(276μL，4.44mmol)且在50℃下加热2小时。将溶液用饱和NH4Cl溶液淬灭且用DCM(30mL×2)萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤，且真空浓缩。将残余物通过ISCO柱色谱(0％-35％EtOAc/己烷作为洗脱剂)来纯化，得到404mg(79％)标题化合物。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.21-7.04(m,4H),6.79(s,1H),5.80(s,1H),5.24(s,1H),3.98-3.92(m,2H),3.88-3.82(m,2H),3.23(s,3H)。
步骤3：外消旋-5-氯-4-[(3-氯苯基)(甲氧基)甲基]噻吩-2-甲醛。
使外消旋-2-{5-氯-4-[(3-氯苯基)(甲氧基)甲基]-2-噻吩基}-1,3-二氧戊环(1.0g，2.9mmol)溶于含1％HCl(20mL)的EtOH。将反应混合物在室温下搅拌2小时。反应混合物用水稀释，用DCM(20mL×2)萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤，真空浓缩。将残余物通过ISCO柱色谱(0％-50％EtOAc/己烷作为洗脱剂)来纯化，得到0.8g(90％)标题化合物。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ9.61(s,1H),7.44(s,1H),7.19-7.05(m,4H),5.26(s,1H),3.26(s,3H)。
实施例79：N-[(E)-(3-氯苯基)亚甲基]-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺 Int-135和外消旋-N-[(2-氯-5-甲酰基-3-噻吩基)(3-氯苯基)甲基]-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺。 Int-136
步骤1：N-[(E)-(3-氯苯基)亚甲基]-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺。
在室温下将硫酸铜(II)(2.9g，18.0mmol)和3-氯苯甲醛(1.3g，9.1mmol)添加至2-甲基-2-丙烷亚磺酰胺(1.0g，8.2mmol)的DCM(16mL)溶液。将所得悬浮液搅拌15小时。反应混合物经硅藻土垫过滤且将滤饼用DCM洗涤。将滤液浓缩且粗混合物在ISCO色谱上，用己烷/EtOAc梯度洗脱来纯化，得到标题化合物(产量＝1.32g)。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.54(s,1H),7.86(t,J＝1.7Hz,1H),7.69(dt,J＝7.5,1.2Hz,1H),7.49(ddd,J＝8.0,2.0,1.2Hz,1H),7.42(t,J＝7.8Hz,1H),1.27(s,9H)。LCMS(FA):m/z＝244.3(M+H)。
步骤2：外消旋-N-{[2-氯-5-(1,3-二氧戊环-2-基)-3-噻吩基](3-氯苯基)甲基}-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺。
使2-(4-溴-5-氯-2-噻吩基)-1,3-二氧戊环(900mg，3.30mmol)的THF(30mL)溶液冷却至-78℃且逐滴添加2.50M n-BuLi的己烷(1.66mL，4.15mmol)溶液。立即将N-[(E)-(3-氯苯基)亚甲基]-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(0.97g，3.97mmol)的THF(4mL)溶液快速添加至反应混合物。将所得溶液在该温度下搅拌15分钟。升至约0℃后，反应通过添加水淬灭。将混合物用EtOAc(3×)萃取且合并的有机萃取物经Na2SO4干燥，过滤且浓缩。粗产物在ISCO色谱上，用己烷/EtOAc梯度洗脱来纯化，得到标题化合物(产量＝1.2g)。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.41(d,J＝17.9Hz,1H),7.36-7.24(m,3H),6.98(d,J＝10.3Hz,1H),5.97(d,J＝6.8Hz,1H),5.76(dd,J＝7.5,2.6Hz,1H),4.15-4.07(m,2H),4.06-3.96(m,2H),3.69-3.61(m,1H),1.33-1.22(m,9H)。
步骤3：外消旋-N-[(2-氯-5-甲酰基-3-噻吩基)(3-氯苯基)甲基]-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺。
在室温下将Dowex 50WX2-200(H)(1g)添加至N-{[2-氯-5-(1,3-二氧戊环-2-基)-3-噻吩基](3-氯苯基)甲基}-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(0.90g，2.10mmol)的丙酮(20mL)溶液。将反应物搅拌1小时。过滤反应物以移除固体树脂且粗物质在ISCO色谱上，用己烷/EtOAc梯度洗脱来纯化，得到标题化合物(产量＝750mg)。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ9.75(d,J＝4.0Hz,1H),7.63(d,J＝16.4Hz,1H),7.38(d,J＝12.8Hz,1H),7.34-7.27(m,3H),5.78(dd,J＝15.0,3.1Hz,1H),3.80-3.70(m,1H),1.27(s,9H)。
下表中所列的化合物的制备以类似于以上所述的方式，以所列起始物质开始：
实施例80：外消旋-4-氯-5-{(3-氯苯基)[(三甲基甲硅烷基)氧基]甲基}噻吩-2-甲醛 Int-140
步骤1：2-(4-氯-2-噻吩基)-1,3-二氧戊环。
在微波管中使2-(4-溴噻吩-2-基)-1,3-二氧戊环(2.81g，12.0mmol)溶于DMF(3.0mL)中，且接着将CuCl(1.66g，16.7mmol)添加至此溶液。将反应物在180℃在搅拌下加热90分钟。过滤固体，且将残余固体用DCM洗涤。将滤液倾倒至50ml水，且将混合物用DCM(40mL×2)萃取。将合并的有机层真空浓缩且将残余物通过ISCO柱色谱(0％-30％EtOAc/己烷作为洗脱剂)来纯化，得到1.40g(61％)呈无色油状的标题化合物。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.12(s,1H),7.07(s,1H),6.07(s,1H),4.16-4.09(m,2H),4.07-4.00(m,2H)。
步骤2：外消旋-4-氯-5-[(3-氯苯基)(羟基)甲基]噻吩-2-甲醛。
经由注射器将2.50M n-BuLi的己烷(1.44mL，3.59mmol)溶液逐滴添加至THF(40mL)，且接着在-78℃下冷却。在-78℃下将2-(4-氯-2-噻吩基)-1,3-二氧戊环(489mg，2.57mmol)添加至此溶液，接着在-78℃下立即将3-氯苯甲醛(433mg，3.08mmol)添加至溶液。将反应物在-78℃下搅拌15分钟。将溶液倾倒至60ml饱和NH4Cl溶液且将混合物用EtOAc(50ml×2)萃取。将合并的有机层真空浓缩且残余物溶于具有5ml水的30ml含1％HCl的MeOH中。将混合物在室温下搅拌30分钟。将反应混合物倾倒至30ml饱和NaHCO3溶液，且用DCM(30ml×3)萃取。将合并的有机层真空浓缩且残余物通过ISCO柱(0％-40％EtOAc/己烷作为洗脱剂)来纯化，得到402mg(55％)标题化合物。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ9.75(s,1H),7.53(s,1H),7.49-7.40(m,1H),7.40-7.25(m,3H),6.12(s,1H),3.81-3.23(br s,1H)。
步骤3：外消旋-4-氯-5-{(3-氯苯基)[(三甲基甲硅烷基)氧基]甲基}噻吩-2-甲醛。
向外消旋-4-氯-5-[(3-氯苯基)(羟基)甲基]噻吩-2-甲醛(0.42g，1.47mmol)的DCM(25.0mL)溶液添加TMSCl(0.24mL，1.91mmol)，接着添加1H-咪唑(0.20g，2.94mmol)，且将反应物搅拌1小时。在室温下将反应混合物倾倒至饱和NH4Cl水溶液(50mL)且将混合物用DCM(×3)萃取。将合并的有机层用水、盐水洗涤，使用MgSO4干燥，过滤且真空浓缩。将残余物通过ISCO柱色谱(0％-20％EtOAc/己烷作为洗脱剂)来纯化，得到296mg(56％)标题化合物。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ9.68(s,1H),7.38(s,1H),7.30(s,1H),7.23-7.18(m,1H),7.17-7.06(m,2H),5.89(s,1H),-0.01(s,9H)。
实施例81：外消旋-4-{1-(3-溴苯基)-1-[(三甲基甲硅烷基)氧基]乙基}噻吩-2-甲醛。 Int-141
步骤1：外消旋-(3-溴苯基)[5-({[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)-3-噻吩基]甲醇。
将镁屑(370mg，15.2mmol)称至100mL圆底烧瓶且将反应容器用氩气吹扫，接着添加THF(8.0mL)。向另一底部烧瓶装入[((4-溴噻吩-2-基)甲氧基)(叔丁基)二甲基硅烷(1.17g，3.81mmol)且使基质溶于THF(8.0mL)。将此溶液的等分试样(0.1mL)添加至镁悬浮液且将混合物用热枪加热。将剩余溶液逐滴添加至镁悬浮液且将混合物搅拌2小时。将此得到的混合物用冰浴冷却至0℃。在0℃下向格氏试剂溶液逐滴添加3-溴苯甲醛(704mg，3.81mmol)的THF(40.0mL)溶液，且将混合物在室温下搅拌30分钟。反应通过添加饱和NH4Cl(50mL)淬灭且将混合物用EtOAc(×3)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，且真空浓缩。将残余物通过ISCO柱色谱(10％EtOAc/己烷作为洗脱剂)来纯化，得到1.28g(82％)呈淡黄色油状的标题化合物。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.56(s,1H),7.41(d,J＝8.0Hz,1H),7.30(d,J＝7.7Hz,1H),7.21(t,J＝7.8Hz,1H),7.08(s,1H),6.77(s,1H),5.78(d,J＝3.7Hz,1H),4.80(s,2H),2.18(d,J＝3.8Hz,1H),0.91(s,9H),0.08(s,6H)。
步骤2：(3-溴苯基)[5-({[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)-3-噻吩基]甲酮。
向外消旋-(3-溴苯基)[5-({[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)-3-噻吩基]甲醇(934mg，2.26mmol)的DCM(20.0mL)溶液添加MnO2(1.96g，22.6mmol)。将混合物在室温下搅拌19小时。接着反应物经硅藻土垫过滤且将残余固体用DCM洗涤数次。将滤液真空浓缩，得到881mg(95％)呈白色固体状的标题化合物。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.95(s,1H),7.82(d,J＝1.3Hz,1H),7.75(d,J＝7.7Hz,1H),7.73-7.66(m,1H),7.40-7.32(m,2H),4.92-4.86(m,2H),0.94(s,9H),0.13(s,6H)。
步骤3：外消旋-1-(3-溴苯基)-1-[5-({[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)-3-噻吩基]乙醇。
向圆底烧瓶装入3-溴苯基)[5-({[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)-3-噻吩基]甲酮(125mg，0.30mmol)且使内容物溶于THF(2.8mL)。溶液冷却至0℃且经10分钟逐滴添加3.0M甲基溴化镁的Et2O(0.20mL，0.61mmol)溶液。接着将反应物在0℃下搅拌1小时。向混合物中添加3.0M甲基溴化镁的Et2O(1.5mL，4.58mmol)溶液且将所得混合物搅拌1小时。将反应用饱和NH4Cl淬灭且将混合物用EtOAc(×3)萃取。接着将合并的有机层用水、盐水洗涤，使用Na2SO4干燥，过滤且浓缩。不进一步纯化(假定100％产率)。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.61(d,J＝1.7Hz,1H),7.37(d,J＝7.9Hz,1H),7.32(d,J＝7.9Hz,1H),7.18(t,J＝7.9Hz,1H),7.08(d,J＝1.5Hz,1H),6.75(s,1H),4.81-4.77(m,2H),1.88(s,3H),0.90(s,9H),0.07(s,6H)。
步骤4：外消旋-1-(3-溴苯基)-1-[5-(羟甲基)-3-噻吩基]乙醇。
向外消旋-1-(3-溴苯基)-1-[5-({[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)-3-噻吩基]乙醇(0.92g，2.14mmol)的THF(30.0mL)溶液添加TBAF水合物(1.20g，4.28mmol)且将反应物在室温下搅拌3小时。反应通过添加饱和NaHCO3淬灭且将混合物用EtOAc(×3)萃取。接着将合并的有机层用水、盐水洗涤，使用Na2SO4干燥，过滤且浓缩。将残余物通过ISCO柱色谱(0％-100％EtOAc/己烷作为洗脱剂)来纯化，得到676mg(100％)标题化合物。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.62(s,1H),7.38(d,J＝7.8Hz,1H),7.33(d,J＝7.9Hz,1H),7.19(t,J＝7.9Hz,1H),7.16-7.12(m,1H),6.86(s,1H),4.75(s,2H),1.90(s,3H),1.87-1.67(br s,2H)。
步骤5：外消旋-4-[1-(3-溴苯基)-1-羟乙基]噻吩-2-甲醛。
向圆底烧瓶装入外消旋-1-(3-溴苯基)-1-[5-(羟甲基)-3-噻吩基]乙醇(676mg，2.16mmol)且使内容物溶于DCM(20.0mL)。向溶液中添加NaHCO3(544mg，6.48mmol)，接着添加戴斯-马丁高碘烷(1.10g，2.59mmol)且将反应物在室温下搅拌1小时。接着反应通过添加饱和Na2S2O3淬灭，用DCM(×3)萃取。接着将合并的有机层用水、盐水洗涤，使用Na2SO4干燥，过滤且浓缩。将残余物通过ISCO柱色谱(0％-50％EtOAc/己烷作为洗脱剂)来纯化，得到396mg(59％)标题化合物。LCMS(FA):m/z＝313.1(M+1)。
步骤6：外消旋-4-{1-(3-溴苯基)-1-[(三甲基甲硅烷基)氧基]乙基}噻吩-2-甲醛。
在室温下向外消旋-4-[1-(3-溴苯基)-1-羟乙基]噻吩-2-甲醛(396mg，1.27mmol)的DMF(5.0mL)溶液添加1H-咪唑(260mg，3.82mmol)，接着添加TMSCl(0.24mL，1.91mmol)且接着搅拌反应物3小时。在室温下将反应混合物倾倒至饱和NaHCO3水溶液(50mL)且用EtOAc(×3)萃取。将合并的有机层用水、盐水洗涤，使用Na2SO4干燥，过滤且真空浓缩。将残余物通过ISCO柱色谱(0％-10％EtOAc/己烷作为洗脱剂)来纯化，得到334mg(68％)标题化合物。1HNMR(400MHz,氯仿-d)δ9.82(d,J＝1.1Hz,1H),7.60(s,1H),7.55(s,1H),7.52(d,J＝1.4Hz,1H),7.37(d,J＝7.8Hz,1H),7.27-7.23(m,1H),7.17(t,J＝7.8Hz,1H),1.94(s,3H),0.03(s,9H)。
实施例82：5-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-1-(3-氯苯基)戊-1-酮。 Int-142
步骤1：1-(3-氯苯基)-5-羟基戊-1-酮。
向100mL双颈圆底烧瓶装入3-氯溴苯(3mL，20mmol)，接着烧瓶用氩气吹扫。使内容物溶于THF(50mL)，且溶液在-78℃下冷却。在-78℃下向溶液中逐滴添加2.50M n-BuLi的己烷(12.3mL，30.7mmol)溶液且将混合物在相同温度下搅拌30分钟。在-78℃下向混合物逐滴添加δ-戊内酯(2.37mL，25.5mmol)的THF(2.0mL)溶液，且将反应物搅拌15分钟，接着在室温下搅拌30分钟。反应通过添加饱和NH4Cl(15mL)淬灭且用EtOAc(50mL×3)萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤，且真空浓缩。将残余物通过ISCO柱色谱(0％-50％EtOAc/己烷作为洗脱剂)来纯化，得到5.0g(90％)呈淡黄色油状的标题化合物。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.92(s,1H),7.83(d,J＝7.8Hz,1H),7.52(d,J＝8.6Hz,1H),7.40(t,J＝7.9Hz,1H),3.67(t,J＝6.3Hz,2H),3.00(t,J＝7.1Hz,2H),1.85-1.80(m,2H),1.67-1.62(m,2H)。
步骤2：5-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-1-(3-氯苯基)戊-1-酮。
向250mL圆底烧瓶装入1-(3-氯苯基)-5-羟基戊-1-酮(5.0g，22mmol)，接着烧瓶用氩气吹扫。在室温下使内容物溶于DCM(100mL)中，接着添加1H-咪唑(2.45g，36.0mmol)，接着添加TBSCl(4.70g，31.2mmol)，历时1小时。反应通过添加水(15mL)淬灭且用DCM(50mL×3)萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤，且真空浓缩。将残余物通过ISCO柱色谱(0％-30％EtOAc/己烷作为洗脱剂)来纯化，得到7.0g(90％)呈无色油状的标题化合物。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.92(s,1H),7.83(d,J＝7.7Hz,1H),7.52(d,J＝8.0Hz,1H),7.40(t,J＝7.8Hz,1H),3.66(t,J＝6.2Hz,2H),2.98(t,J＝7.3Hz,2H),1.86-1.74(m,2H),1.65-1.53(m,3H),0.89(s,9H),0.05(s,6H)。
下表中列出的化合物的制备以类似于上文所述的方式，以所列起始物质开始：
实施例83：外消旋-2-(3-氯苯基)-2,3,4,5-四氢-2,3'-联噻吩-5'-甲醛。 Int-144
步骤1：N-甲氧基-N-甲基-4-(三苯甲基硫烷基)丁酰胺。
向4-(三苯甲基硫烷基)丁酸(5.91g，16.3mmol)和N,O-二甲基羟胺盐酸盐(2.06g，21.1mmol)的DMF(96.4mL)溶液添加N,N-二异丙基乙胺(11.4mL，65.2mmol)和O-(苯并***-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲六氟磷酸盐(6.76g，17.8mmol)。将反应物在室温下搅拌过夜。将反应物分配于50mL水/50mL盐水与250mL EtOAc之间。分离有机层且用饱和NaHCO3(3×110mL)、盐水(100mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，且浓缩，得到7.43g呈黄色油状的标题化合物。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.43(d,J＝7.5Hz,5H),7.36-7.18(m,10H),3.65(s,3H),3.15(s,3H),2.40(m,2H),2.25(t,J＝7.1Hz,2H),1.74(p,J＝7.2Hz,2H)；LCMS(FA):m/z＝428.1(M+H+Na)
步骤2：1-(3-氯苯基)-4-(三苯甲基硫烷基)丁-1-酮。
在0℃在氩气下向N-甲氧基-N-甲基-4-(三苯甲基硫烷基)丁酰胺(6.93g，13.9mmol)的THF(36.2mL)溶液添加0.5M 3-氯苯基溴化镁的THF(33.4mL，16.7mmol)溶液。将所得反应混合物在0℃下搅拌15分钟。接着移除冷浴且将反应物在室温下搅拌60分钟。反应通过添加饱和NH4Cl淬灭。将混合物用水稀释且用EtOAc(2×)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，且真空浓缩。将残余物通过ISCO柱色谱(0％-6％EtOAc/己烷作为洗脱剂)来纯化，得到5.03g(80％)呈白色固体状的标题化合物。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.85(t,J＝1.8Hz,1H),7.78-7.73(m,1H),7.54-7.50(m,1H),7.44-7.36(m,7H),7.30-7.23(m,10H,与CDCl3重叠),7.23-7.17(m,3H),2.87(t,J＝7.2Hz,2H),2.30(t,J＝7.0Hz,2H),1.80(p,J＝7.0Hz,2H)；LCMS(FA):m/z＝479.1(M+1+Na)
步骤3：外消旋-1-(3-氯苯基)-1-[5-(1,3-二氧戊环-2-基)-3-噻吩基]-4-(三苯甲基硫烷基)丁-1-醇。
将烘箱干燥的配有隔膜、搅拌棒和三通旋塞的具有氩气球的500mL三颈烧瓶用氩气吹扫。将THF(55.6mL)添加至烧瓶且用干冰/丙酮浴在-78℃下冷却。添加2.50M n-BuLi的己烷(5.34mL，13.3mmol)溶液，且将混合物搅拌3分钟。通过快速平稳的料流向混合物中添加2-(4-溴噻吩-2-基)-1,3-二氧戊环(3.14g，13.3mmol)的THF(22.5mL)溶液且在-78℃下搅拌3分钟。在-78℃下向橙色混合物逐滴添加1-(3-氯苯基)-4-(三苯甲基硫烷基)丁-1-酮(5.08g，11.1mmol)的THF(15.0mL)溶液，且将所得橙色溶液搅拌10分钟。反应通过添加水(30mL)淬灭且用EtOAc(100mL×3)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，且真空浓缩。油状物通过硅胶柱色谱(0-30％EtOAc/己烷作为洗脱剂)来纯化，得到4.01g呈黄色泡沫状的标题化合物(存在15％其他异构体，共50％产率)。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.41-7.33(m,6H),7.29-7.22(m,13H,与CDCl3重叠),7.22-7.16(m,5H),7.11(d,J＝1.5Hz,1H),6.95(d,J＝1.1Hz,1H),5.97(s,1H),4.16-4.05(m,2H),4.03-3.94(m,2H),2.20-2.13(m,2H),2.11-2.05(m,2H),1.48-1.35(m,1H),1.20(m,1H)。
步骤4：外消旋-2-(3-氯苯基)-2,3,4,5-四氢-2,3'-联噻吩-5'-甲醛。
向外消旋-1-(3-氯苯基)-1-[5-(1,3-二氧戊环-2-基)-3-噻吩基]-4-(三苯甲基硫烷基)丁-1-醇(4.01g，6.54mmol)中缓慢添加TFA(9.57mL，124mmol)，且将所得橙红色溶液在室温下搅拌30分钟。将反应物用50mL饱和NaHCO3淬灭且用EtOAc萃取。将有机层用饱和NaHCO3(2×50mL)洗涤。水相用EtOAc(50mL)反洗。将合并的有机物用水、盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤且浓缩。粗红色颗粒油状物通过ISCO柱色谱(0-15％EtOAc/己烷作为洗脱剂)来纯化，得到1.61g(73％)呈橙色油状的标题化合物。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ9.82(d,J＝1.1Hz,1H),7.63-7.60(m,1H),7.58(d,J＝1.5Hz,1H),7.49-7.46(m,1H),7.32-7.28(m,1H),7.25-7.22(m,2H),3.15(t,J＝6.9Hz,2H),2.66-2.58(m,2H),2.14-2.04(m,2H)。LCMS(FA):m/z＝309.0(M+H)。
实施例84：外消旋-4-[2-(3-氯苯基)四氢-2H-吡喃-2-基]噻吩-2-甲醛。 Int-145
步骤1：外消旋-5-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-1-(3-氯苯基)-1-[5-(1,3-二氧戊环-2-基)-3-噻吩基]戊-1-醇。
向250mL双颈圆底烧瓶装入THF(125mL)，接着将烧瓶用氩气吹扫，且在-78℃下冷却。经由注射器向THF中逐滴添加2.50M n-BuLi的己烷(4.68mL，11.7mmol)溶液且将混合物在-78℃下搅拌10分钟。在-78℃下逐滴添加2-(4-溴噻吩-2-基)-1,3-二氧戊环(2.38g，10.1mmol)。将溶液在-78℃下搅拌30分钟。在-78℃下立即将Int-142(2.55g，7.80mmol)添加至溶液且搅拌30分钟。反应通过添加饱和NH4Cl(50mL)淬灭且用EtOAc(75mL×3)萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤，且真空浓缩。将残余物通过ISCO柱色谱(0％-40％EtOAc/己烷作为洗脱剂)来纯化，得到3.1g(82％)标题化合物。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.44(s,1H),7.24-7.15(m,4H),7.03(s,1H),5.99(s,1H),4.13-4.08(m,3H),4.02-3.94(m,2H),3.58(t,J＝6.2Hz,2H),2.20(t,J＝8.0Hz,2H),1.57-1.46(m,2H),1.45-1.32(m,1H),0.85(s,9H),0.01(s,6H)。
步骤2：外消旋-4-[2-(3-氯苯基)四氢-2H-吡喃-2-基]噻吩-2-甲醛。
向外消旋-5-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-1-(3-氯苯基)-1-[5-(1,3-二氧戊环-2-基)-3-噻吩基]戊-1-醇(533mg，1.10mmol)的THF(4.0mL)溶液添加12M HCl(12.0mL)且将反应混合物在68℃下加热。2小时后，使反应混合物至室温，且倾倒至Na2CO4(9.75g)在100mL水中的溶液。水层用EtOAc(15mL×2)萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥，真空浓缩且通过ISCO柱色谱(0％-100％EtOAc/己烷作为洗脱剂)来纯化，得到233mg(69％)呈油状的标题化合物。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ9.84(s,1H),7.64(s,1H),7.54(s,1H),7.42(s,1H),7.27-7.18(m,3H),3.80-3.63(m,2H),2.24(t,J＝6.0Hz,2H),1.79-1.69(m,2H),1.68-1.59(m,2H)。
实施例85：外消旋-5-甲基-4-(2-苯基四氢呋喃-2-基)噻吩-2-甲醛。 Int-146
步骤1：外消旋-4-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-1-[5-(1,3-二氧戊环-2-基)-2-甲基-3-噻吩基]-1-苯基丁-1-醇。
向圆底烧瓶中添加THF(12.0mL)和2.50M n-BuLi的己烷(1.87mL，4.67mmol)溶液。溶液在-78℃下冷却且添加2-(4-溴-5-甲基-2-噻吩基)-1,3-二氧戊环(1.07g，4.31mmol)的THF(5.0mL)溶液且将混合物搅拌10分钟。接着经由注射器快速添加4-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-1-苯基丁-1-酮(1.00g，3.59mmol)的THF(5.0mL)溶液且将混合物在-78℃下搅拌1小时。将反应物用饱和NH4Cl淬灭且用EtOAc(3×)萃取。接着将合并的有机层用水、盐水洗涤，使用Na2SO4干燥，过滤且浓缩。将残余物通过ISCO柱色谱(0％-50％EtOAc/己烷作为洗脱剂)来纯化，得到1.27g(79％)标题化合物。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.38-7.33(m,2H),7.30-7.24(m,2H),7.22-7.16(m,1H),7.14(s,1H),5.99(s,1H),4.17-4.08(m,2H),4.05-3.96(m,2H),3.67-3.59(m,2H),3.42(s,1H),2.43-2.32(m,1H),2.32-2.20(m,1H),2.17(s,3H),1.65-1.52(m,2H),0.89(s,9H),0.05(s,3H),0.04(s,3H)。
步骤2：外消旋-4-[(1Z)-4-羟基-1-苯基丁烷-1-烯-1-基]-5-甲基噻吩-2-甲醛。
向圆底烧瓶中添加外消旋-4-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-1-[5-(1,3-二氧戊环-2-基)-2-甲基-3-噻吩基]-1-苯基丁-1-醇(1.27g，2.84mmol)的THF(5.0mL)溶液。添加12M HCl的水(2.0mL，24mmol)溶液且将溶液加热至回流1小时。接着使反应物冷却至室温且用饱和NaHCO3淬灭并用EtOAc(3×)萃取。接着将合并的有机层用水、盐水洗涤，使用Na2SO4干燥，过滤且浓缩。不进行纯化，得到粗标题化合物。LCMS(FA):m/z＝273.3(M+H)
步骤3：外消旋-5-甲基-4-(2-苯基四氢呋喃-2-基)噻吩-2-甲醛。
使外消旋-4-[(1Z)-4-羟基-1-苯基丁烷-1-烯-1-基]-5-甲基噻吩-2-甲醛(773mg，2.84mmol)溶于氯仿(20.0mL)且添加Amberlyst 15离子交换树脂(2g)并将混合物加热至50℃，历时7小时。接着过滤反应物以移除树脂，用DCM冲洗且浓缩至干。在起始物质完全耗尽前停止反应以避免产物分解。将残余物通过ISCO柱色谱(0％-50％EtOAc/己烷作为洗脱剂)来纯化，得到261mg(34％，2步)标题化合物。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ9.78(s,1H),7.74(s,1H),7.36-7.27(m,4H),7.26-7.19(m,1H),4.14-4.06(m,1H),4.03-3.95(m,1H),2.61-2.44(m,2H),2.35(s,3H),2.06-1.94(m,2H)。
实施例86：外消旋-4-(2-苯基四氢呋喃-2-基)噻吩-2-甲醛。 Int-147
步骤1：外消旋-4-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-1-[5-(1,3-二氧戊环-2-基)-3-噻吩基]-1-苯基丁-1-醇。
向圆底烧瓶中添加THF(20.0mL)和2.50M n-BuLi的己烷(3.57mL，8.92mmol)溶液。将混合物在-78℃下冷却且添加2-(4-溴噻吩-2-基)-1,3-二氧戊环(1.94g，8.23mmol)的THF(10.0mL)溶液并将混合物搅拌10分钟。接着经由注射器快速添加4-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-1-苯基丁-1-酮(1.91g，6.86mmol)的THF(10.0mL)溶液且将混合物在-78℃下搅拌1小时。将反应物用饱和NH4Cl淬灭且用EtOAc(×3)萃取。接着将合并的有机层用水、盐水洗涤，使用Na2SO4干燥，过滤且浓缩。将残余物通过ISCO柱色谱(0％-50％EtOAc/己烷作为洗脱剂)来纯化，得到2.57g(86％)标题化合物。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.46-7.41(m,2H),7.32-7.27(m,2H),7.24-7.18(m,1H),7.17(d,J＝1.4Hz,1H),7.07(d,J＝1.1Hz,1H),6.00(s,1H),4.16-4.06(m,2H),4.03-3.94(m,2H),3.92(s,1H),3.67-3.61(m,2H),2.43-2.28(m,2H),1.62-1.52(m,2H),0.90(s,9H),0.05(s,6H)。
步骤2：外消旋-1-[5-(1,3-二氧戊环-2-基)-3-噻吩基]-1-苯基丁-1,4-二醇。
在室温下向含外消旋-4-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-1-[5-(1,3-二氧戊环-2-基)-3-噻吩基]-1-苯基丁-1-醇(2.56g，5.89mmol)的THF(50.0mL)中添加TBAF水合物(1.98g，7.07mmol)且将反应物搅拌过夜。向反应物添加水且将混合物用EtOAc(3×)萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤，且真空浓缩。将残余物通过ISCO柱色谱(0％-100％EtOAc/己烷作为洗脱剂)来纯化，得到1.68g(89％)标题化合物。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.45-7.39(m,2H),7.35-7.28(m,2H),7.26-7.20(m,1H),7.18(s,1H),7.06(s,1H),5.99(s,1H),4.15-4.06(m,2H),4.03-3.94(m,2H),3.69-3.62(m,2H),3.13(s,1H),2.43-2.30(m,2H),1.71(s,1H),1.66-1.49(m,2H)。
步骤3：甲烷磺酸外消旋-4-[5-(1,3-二氧戊环-2-基)-3-噻吩基]-4-羟基-4-苯基丁酯。
向冷却至0℃的外消旋-1-[5-(1,3-二氧戊环-2-基)-3-噻吩基]-1-苯基丁烷-1,4-二醇(0.69g，2.14mmol)的DCM(20mL)溶液添加N,N-二异丙基乙胺(0.56mL，3.21mmol)，接着添加甲磺酰氯(182uL，2.36mmol)且将反应物搅拌1小时。反应通过添加水淬灭且用DCM(3×)萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤，且真空浓缩。未进一步纯化，得到粗标题化合物。LCMS(FA):m/z＝399.2(M+H)
步骤4：外消旋-4-(2-苯基四氢呋喃-2-基)噻吩-2-甲醛。
向甲烷磺酸外消旋-4-[5-(1,3-二氧戊环-2-基)-3-噻吩基]-4-羟基-4-苯基丁酯(853mg，2.14mmol)的THF(15.0mL)和DMF(5.0mL)溶液添加60％于矿物油中的NaH(128mg，3.21mmol)且将反应物搅拌2小时。反应通过添加水淬灭且用EtOAc(3×)萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤，且真空浓缩。接着在室温下将粗产物溶于丙酮(15.0mL)中且向溶液中添加水(7.0mL)，接着添加1.0M HCl(0.6mL，0.6mmol)。接着将所得溶液搅拌30分钟。反应通过添加饱和NaHCO3淬灭且用EtOAc(3×)萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤，且真空浓缩。将残余物通过ISCO柱色谱(0％-30％EtOAc/己烷作为洗脱剂)来纯化，得到414mg(75％)标题化合物。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ9.83(d,J＝1.2Hz,1H),7.68(d,J＝1.5Hz,1H),7.56-7.54(m,1H),7.45-7.41(m,2H),7.37-7.31(m,2H),7.28-7.23(m,1H),4.12-4.01(m,2H),2.56-2.49(m,2H),2.09-1.94(m,2H)。
实施例87：(1S)-1-(3-氯苯基)-1-[5-(1,3-二氧戊环-2-基)-3-噻吩基]丁烷-1,4-二醇或(1R)-1-(3-氯苯基)-1-[5-(1,3-二氧戊环-2-基)-3-噻吩基]丁烷-1,4-二醇(峰1) Int-148和(1S)-1-(3-氯苯基)-1-[5-(1,3-二氧戊环-2-基)-3-噻吩基]丁烷-1,4-二醇或(1R)-1-(3-氯苯基)-1-[5-(1,3-二氧戊环-2-基)-3-噻吩基]丁烷-1,4-二醇(峰2) Int-149
步骤1：外消旋-4-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-1-(3-氯苯基)-1-[5-(1,3-二氧戊环-2-基)-3-噻吩基]丁-1-醇。
在氩气氛围下将THF(20.0mL)添加至250mL双颈烧瓶且在-78℃下冷却。将2.50Mn-BuLi的己烷(1.92mL，4.79mmol)溶液添加至THF。向混合物中快速逐滴添加2-(4-溴噻吩-2-基)-1,3-二氧戊环(1.13g，4.79mmol)的THF(8.0mL)溶液且将混合物在-78℃下搅拌3分钟。在-78℃下向混合物逐滴添加Int-143(1.25g，3.99mmol)的THF(5mL，60mmol)溶液，且将反应物搅拌10分钟。反应通过添加水(100mL)淬灭且用EtOAc(100mL×3)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，且真空浓缩。将残余物通过ISCO柱色谱(10％-30％EtOAc/己烷作为洗脱剂)来纯化，得到1.44g无色油状的标题化合物(71％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.46-7.42(m,1H),7.36(d,J＝1.4Hz,1H),7.35-7.29(m,2H),7.27-7.21(m,1H),7.08(d,J＝1.3Hz,1H),5.92(s,1H),5.73(s,1H),4.02-3.93(m,2H),3.93-3.84(m,2H),3.52(tt,J＝10.0,5.1Hz,2H),2.22-2.08(m,2H),1.53-1.38(m,1H),1.32-1.19(m,1H),0.83(s,9H),-0.02(s,3H),-0.03(s,3H)。
步骤2：外消旋-1-(3-氯苯基)-1-[5-(1,3-二氧戊环-2-基)-3-噻吩基]丁烷-1,4-二醇。
在室温下向外消旋-4-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-1-(3-氯苯基)-1-[5-(1,3-二氧戊环-2-基)-3-噻吩基]丁-1-醇(1.43g，2.80mmol)的THF(40.0mL)溶液添加TBAF单水合物(941mg，3.37mmol)，且将反应物搅拌15分钟。将反应物真空浓缩。向残余物中添加水且接着将混合物用EtOAc(×3)萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤，且真空浓缩。将残余物通过ISCO柱色谱(20％EtOAc/DCM作为洗脱剂)来纯化，得到935mg(89％)呈无色油状的标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.48-7.44(m,1H),7.38(d,J＝1.4Hz,1H),7.36-7.29(m,2H),7.24(dt,J＝6.7,2.1Hz,1H),7.09(d,J＝1.3Hz,1H),5.92(s,1H),5.74(s,1H),4.40(t,J＝5.2Hz,1H),4.01-3.94(m,2H),3.94-3.83(m,2H),3.41-3.30(m,2H),2.14(tq,J＝13.9,6.9,5.4Hz,2H),1.48-1.35(m,1H),1.28-1.14(m,1H)。
步骤3：(1S)-1-(3-氯苯基)-1-[5-(1,3-二氧戊环-2-基)-3-噻吩基]丁烷-1,4-二醇和(1R)-1-(3-氯苯基)-1-[5-(1,3-二氧戊环-2-基)-3-噻吩基]丁烷-1,4-二醇。
通过手性HPLC(手性柱IB 4.6×50mm，70/10/20/0.1己烷/IPA/EtOH/DEA 1.3mL/min)将外消旋-1-(3-氯苯基)-1-[5-(1,3-二氧戊环-2-基)-3-噻吩基]丁烷-1,4-二醇分离成对映异构体，得到峰1：381mg(41％)>98％ee和峰2：398mg(43％)>98％ee。
峰1：(1S)-1-(3-氯苯基)-1-[5-(1,3-二氧戊环-2-基)-3-噻吩基]丁烷-1,4-二醇或(1R)-1-(3-氯苯基)-1-[5-(1,3-二氧戊环-2-基)-3-噻吩基]丁烷-1,4-二醇1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.48-7.44(m,1H),7.37(d,J＝1.4Hz,1H),7.36-7.28(m,2H),7.24(dt,J＝6.8,2.1Hz,1H),7.09(d,J＝1.3Hz,1H),5.93(s,1H),5.73(s,1H),4.39(t,J＝5.2Hz,1H),4.03-3.94(m,2H),3.94-3.84(m,2H),3.40-3.32(m,2H),2.14(tq,J＝13.8,6.8,5.4Hz,2H),1.49-1.35(m,1H),1.29-1.16(m,1H)。
峰2：(1S)-1-(3-氯苯基)-1-[5-(1,3-二氧戊环-2-基)-3-噻吩基]丁烷-1,4-二醇或(1R)-1-(3-氯苯基)-1-[5-(1,3-二氧戊环-2-基)-3-噻吩基]丁烷-1,4-二醇1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.48-7.43(m,1H),7.37(d,J＝1.3Hz,1H),7.36-7.27(m,2H),7.24(dt,J＝6.8,2.1Hz,1H),7.09(d,J＝1.2Hz,1H),5.93(s,1H),5.73(s,1H),4.39(t,J＝5.2Hz,1H),4.04-3.94(m,2H),3.94-3.84(m,2H),3.40-3.32(m,2H),2.14(tq,J＝13.7,6.8,5.3Hz,2H),1.49-1.35(m,1H),1.29-1.15(m,1H)。
实施例88：4-[(2S)-2-(3-氯苯基)四氢呋喃-2-基]噻吩-2-甲醛或4-[(2R)-2-(3-氯苯基)四氢呋喃-2-基]噻吩-2-甲醛。 Int-150
步骤1：甲烷磺酸(4S)-4-(3-氯苯基)-4-[5-(1,3-二氧戊环-2-基)-3-噻吩基]-4-羟基丁酯或甲烷磺酸(4R)-4-(3-氯苯基)-4-[5-(1,3-二氧戊环-2-基)-3-噻吩基]-4-羟基丁酯(峰1)。
在室温下向(1S或1R)-1-(3-氯苯基)-1-[5-(1,3-二氧戊环-2-基)-3-噻吩基]丁烷-1,4-二醇(Int-148,375mg，1.06mmol)(峰1)的DCM(10.0mL)溶液添加N,N-二异丙基乙胺(0.28mL，1.59mmol)，接着添加甲磺酰氯(0.09mL，1.16mmol)，且将反应物搅拌1小时。反应通过添加水(50mL)淬灭且用DCM(50mL×3)萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤，且真空浓缩。残余物通过ISCO硅胶柱色谱(24g，用3分钟5％EtOAc/DCM，接着经15分钟梯度至20％EtOAc/DCM洗脱，40mL/min流速)来纯化，得到372mg(81％)呈无色油状的标题化合物。LCMS(AA):m/z＝433.0(M+H)。
步骤2：4-[(2S)-2-(3-氯苯基)四氢呋喃-2-基]噻吩-2-甲醛或4-[(2R)-2-(3-氯苯基)四氢呋喃-2-基]噻吩-2-甲醛。
向甲烷磺酸(4S或4R)-4-(3-氯苯基)-4-[5-(1,3-二氧戊环-2-基)-3-噻吩基]-4-羟基丁酯(368mg，0.85mmol)的DMF(5.5mL)溶液添加60％于矿物油中的NaH(51.0mg，1.28mmol)且将反应物搅拌1小时。反应通过添加水(50mL)淬灭且用EtOAc(50mL×3)萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤，且真空浓缩。将残余物溶于丙酮(6.0mL，81.7mmol)。在室温下向溶液中添加水(3.0mL)，接着添加1.0M HCl的水(0.30mL，0.30mmol)溶液，且将混合物搅拌1小时。反应通过添加饱和NaHCO3(50mL)淬灭且用EtOAc(50mL×3)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，且真空浓缩。将残余物通过ISCO柱色谱(0％-5％EtOAc/DCM作为洗脱剂)来纯化，得到128mg(51％)呈无色油状的标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.85(d,J＝1.3Hz,1H),8.01(t,J＝1.4Hz,1H),7.95(d,J＝1.6Hz,1H),7.50(t,J＝1.8Hz,1H),7.42(dt,J＝7.7,1.5Hz,1H),7.37(t,J＝7.7Hz,1H),7.33-7.28(m,1H),4.00-3.93(m,2H),2.70-2.61(m,1H),2.40(dt,J＝12.6,7.5Hz,1H),1.98-1.82(m,2H)。
下表中列出的化合物的制备以类似于上文所述的方式，以所列起始物质开始：
实施例89：4-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-1-(5-{[(三异丙基甲硅烷基)氧基]甲基}-3-噻吩基)丁-1-酮 Int-153和外消旋-4-(2-环丙基四氢呋喃-2-基)噻吩-2-甲醛 Int-154
步骤1：4-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-1-(5-{[(三异丙基甲硅烷基)氧基]甲基}-3-噻吩基)丁-1-酮。
向具有冷凝器的圆底烧瓶装入镁屑(204mg，8.39mmol)且用氩气吹扫。在室温下向反应容器中添加THF(1.70mL)，接着添加1,2-二溴乙烷(30.1uL，0.35mmol)，且将混合物用加热枪加热数次，直至不断观测到来自Mg金属的微小气泡。观测到微小气泡后，将含[(4-溴-2-噻吩基)甲氧基](三异丙基)硅烷(2.44g，6.99mmol)的THF(12.2mL)添加至镁悬浮液且将混合物在40℃下搅拌4小时。将此格氏溶液冷却至室温且用于下一反应。
在0℃下向4-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-N-甲氧基-N-甲基丁酰胺(1.33g，5.08mmol)的THF(30.0mL)溶液添加以上格氏溶液(13.0mL，6.10mmol)，且将反应物在室温下搅拌30分钟。反应通过添加饱和NH4Cl水溶液淬灭且用EtOAc萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤，且真空浓缩。残余物通过硅胶柱色谱(0至10％EtOAc/己烷)来纯化，得到1.79g(75％)呈淡棕色油状的标题化合物。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.95(d,J＝1.2Hz,1H),7.32(s,1H),4.94(s,2H),3.68(t,J＝6.0Hz,2H),2.93(t,J＝7.3Hz,2H),1.98-1.87(m,2H),1.23-1.02(m,21H),0.89(s,9H),0.04(s,6H)。
步骤2：外消旋-4-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-1-环丙基-1-(5-{[(三异丙基甲硅烷基)氧基]甲基}-3-噻吩基)丁-1-醇。
在0℃下向4-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-1-(5-{[(三异丙基甲硅烷基)氧基]甲基}-3-噻吩基)丁-1-酮(202mg，0.43mmol)的THF(1.8mL)溶液添加0.5M环丙基溴化镁的THF(2.41mL，1.21mmol)溶液，且接着反应物升至室温。1小时后，反应通过添加饱和NH4Cl水溶液淬灭且用EtOAc萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，且真空浓缩。残余物通过硅胶柱色谱(0至5％EtOAc/己烷)来纯化，得到186mg(84％)呈无色油状的标题化合物。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.01(s,1H),6.80(s,1H),4.88(s,2H),3.64-3.49(m,2H),2.79(s,1H),2.04-1.91(m,1H),1.91-1.78(m,1H),1.59-1.51(m,2H),1.18-0.97(m,22H),0.85(s,9H),0.43-0.33(m,2H),0.34-0.24(m,2H),0.04(s,6H)。
步骤3：外消旋-{[4-(2-环丙基四氢呋喃-2-基)-2-噻吩基]甲氧基}(三异丙基)硅烷。
在室温下向外消旋-4-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-1-环丙基-1-(5-{[(三异丙基甲硅烷基)氧基]甲基}-3-噻吩基)丁-1-醇(186mg，0.36mmol)的EtOH(3.1mL)溶液添加1％HCl的EtOH(3.11mL，0.38mmol)溶液且将反应物搅拌30分钟。反应通过添加饱和NaHCO3水溶液淬灭且真空浓缩以移除EtOH。向残余物中添加水且将混合物用EtOAc萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤，且真空浓缩。残余物通过硅胶柱色谱(0至5％EtOAc/己烷)来纯化，得到103mg(75％)呈无色油状的标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.13(s,1H),6.93(s,1H),4.90(s,2H),3.75(t,J＝6.7Hz,2H),2.18-2.04(m,1H),2.01-1.83(m,2H),1.81-1.66(m,1H),1.30-0.95(m,22H),0.43-0.22(m,4H)。
步骤4：外消旋-[4-(2-环丙基四氢呋喃-2-基)-2-噻吩基]甲醇。
在室温下向外消旋-{[4-(2-环丙基四氢呋喃-2-基)-2-噻吩基]甲氧基}(三异丙基)硅烷(99.9mg，0.26mmol)的THF(5.46mL)溶液添加TBAF水合物(88.0mg，0.32mmol)且将反应物搅拌1小时。将反应物真空浓缩且残余物通过硅胶柱色谱(0至30％EtOAc/己烷)来纯化，得到54.5mg(93％)呈无色油状的标题化合物。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.09(s,1H),6.97(s,1H),4.81(d,J＝6.0Hz,2H),3.96-3.85(m,2H),2.23-2.12(m,1H),2.11-1.81(m,3H),1.74(t,J＝6.0Hz,1H),1.27-1.19(m,1H),0.50-0.35(m,4H)。
步骤5：外消旋-4-(2-环丙基四氢呋喃-2-基)噻吩-2-甲醛。
在室温下向外消旋-[4-(2-环丙基四氢呋喃-2-基)-2-噻吩基]甲醇(54.5mg，0.24mmol)的DCM(9.0mL)溶液添加Mn2O(211mg，2.43mmol)，且将反应物搅拌过夜。将反应物经硅藻土垫过滤且残余固体用DCM冲洗数次。将滤液真空浓缩且通过硅胶柱色谱(0至20％EtOAc/己烷)来纯化，得到53.3mg(98％)呈无色油状的标题化合物。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ9.91(s,1H),7.74(s,1H),7.60(s,1H),3.99-3.84(m,2H),2.23-1.97(m,3H),1.95-1.80(m,1H),1.31-1.20(m,1H),0.57-0.35(m,4H)。
下表中列出的化合物的制备使用类似于以上所述的方法的方法，以所列起始物质开始。
实施例90：外消旋-4-[2-(环己-1-烯-1-基)四氢呋喃-2-基]噻吩-2-甲醛。 Int-156
步骤1：外消旋-4-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-1-(环己-1-烯-1-基)-1-(5-{[(三异丙基甲硅烷基)氧基]甲基}-3-噻吩基)丁-1-醇。
在-78℃下向1-溴-1-环己烯(880uL，7.85mmol)的THF(15mL)溶液添加1.70M叔丁基锂的戊烷(9.24mL，15.7mmol)溶液，且将反应物在相同温度下搅拌1小时。向另一烧瓶中添加4-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-1-(5-{[(三异丙基甲硅烷基)氧基]甲基}-3-噻吩基)丁-1-酮(Int-xxx)(616mg，1.31mmol)，接着添加0.6M氯化镧(III)双(氯化锂)络合物的THF(1.09mL，0.65mmol)溶液且将反应混合物搅拌1小时。在0℃下将所得的锂化环己烯溶液添加至酮。在室温下搅拌30分钟后，反应通过添加饱和NH4Cl水溶液淬灭且用EtOAc萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥且真空浓缩。残余物通过硅胶柱色谱(0至10％EtOAc/己烷)来纯化，得到662mg(91％)呈无色油状的标题化合物。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.00(s,1H),6.78(s,1H),5.90-5.84(m,1H),4.84(s,2H),3.59(t,J＝5.9Hz,2H),2.80(s,1H),2.07-1.98(m,4H),1.99-1.88(m,2H),1.87-1.79(m,2H),1.55-1.44(m,4H),1.17-0.93(m,21H),0.84(s,9H),0.05(s,6H)。
步骤2：外消旋-({4-[2-(环己-1-烯-1-基)四氢呋喃-2-基]-2-噻吩基}甲氧基)(三异丙基)硅烷。
在室温下向外消旋-4-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-1-(环己-1-烯-1-基)-1-(5-{[(三异丙基甲硅烷基)氧基]甲基}-3-噻吩基)丁-1-醇(662mg，1.20mmol)的EtOH(10.3mL)溶液添加1％HCl的EtOH(10.3mL，1.24mmol)溶液且将反应物搅拌30分钟。反应通过添加饱和NaHCO3水溶液淬灭且真空浓缩以移除EtOH。向残余物中添加水且将混合物用EtOAc萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤，且真空浓缩。残余物通过硅胶柱色谱(0至5％EtOAc/己烷)来纯化，得到291mg(58％)呈无色油状的标题化合物。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ6.96(s,1H),6.74(s,1H),5.76-5.70(m,1H),4.88(s,2H),3.88(t,J＝7.1Hz,2H),2.21-2.07(m,2H),2.07-1.98(m,2H),1.95-1.79(m,4H),1.53-1.46(m,4H),1.19-0.98(m,21H)。
步骤3：外消旋-{4-[2-(环己-1-烯-1-基)四氢呋喃-2-基]-2-噻吩基}甲醇。
在室温下向外消旋-({4-[2-(环己-1-烯-1-基)四氢呋喃-2-基]-2-噻吩基}甲氧基)(三异丙基)硅烷(339mg，0.81mmol)的THF(17mL)溶液添加TBAF水合物(270mg，0.97mmol)。1小时后，将反应物真空浓缩且残余物通过硅胶柱色谱(0至30％EtOAc/己烷)来纯化，得到193mg(91％)呈无色油状的标题化合物。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.07(s,1H),6.90(s,1H),5.84-5.76(m,1H),4.79(d,J＝5.7Hz,2H),3.93(t,J＝7.2Hz,2H),2.27-2.11(m,2H),2.11-2.04(m,2H),2.02-1.84(m,4H),1.76(t,J＝6.0Hz,1H),1.63-1.52(m,4H)。
步骤4：外消旋-4-[2-(环己-1-烯-1-基)四氢呋喃-2-基]噻吩-2-甲醛。
在室温下向外消旋-{4-[2-(环己-1-烯-1-基)四氢呋喃-2-基]-2-噻吩基}甲醇(192mg，0.73mmol)的DCM(26.9mL)溶液添加MnO2(634mg，7.29mmol)，且将反应物搅拌过夜。将反应物经硅藻土垫过滤且残余固体用DCM冲洗数次。将滤液真空浓缩且残余物通过硅胶柱色谱(0至20％EtOAc/己烷)来纯化，得到176mg(92％)呈无色油状的标题化合物。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ9.89(s,1H),7.68(s,1H),7.62-7.53(m,1H),5.87-5.76(m,1H),3.95(t,J＝7.0Hz,2H),2.37-2.27(m,1H),2.19-2.06(m,3H),2.06-1.83(m,4H),1.64-1.52(m,4H)。
实施例91：外消旋-N-[(3-氯苯基)(5-甲酰基-2-甲基-3-噻吩基)甲基]-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺。 Int-157
步骤1：外消旋-N-{(3-氯苯基)[5-(1,3-二氧戊环-2-基)-2-甲基-3-噻吩基]甲基}-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺。
在-78℃下将2-(4-溴-5-甲基-2-噻吩基)-1,3-二氧戊环(3.1g，12.0mmol)的THF(6mL)溶液逐滴添加至含2.50M n-BuLi的己烷(5.91mL，14.8mmol)在THF(60mL)中的溶液。添加结束后，立即逐滴添加N-[(E)-(3-氯苯基)亚甲基]-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(3.0g，12.0mmol)的THF(6mL)溶液。将所得混合物在-78℃下搅拌30分钟且接着升至接近室温。将反应物用水淬灭且将所得混合物用EtOAc(2×)萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤，且浓缩。残余物进行ISCO色谱，用己烷/EtOAc梯度洗脱，得到标题化合物(产量＝3.8g)。1HNMR(400MHz,氯仿-d)δ7.39和7.33(各s,各0.5H),7.29-7.20(m,3H),6.95和6.89(各s,各0.5H),5.96和5.93(各s,各0.5H),5.61(d,J＝1.8Hz,0.5H),5.60(d,J＝2.7Hz,0.5H),4.13-4.05(m,2H),4.03-3.92(m,2H),3.64(d,J＝2.5Hz,0.5H),3.49(s,0.5H),2.49和2.47(各s,各1.5H),1.25和1.24(各s,各4.5H)。
步骤2：外消旋-N-[(3-氯苯基)(5-甲酰基-2-甲基-3-噻吩基)甲基]-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺。
在室温下将Dowex 50WX2-200(H)(3.80g)添加至外消旋-N-{(3-氯苯基)[5-(1,3-二氧戊环-2-基)-2-甲基-3-噻吩基]甲基}-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(3.80g，9.20mmol)的丙酮(80mL)溶液。将反应物搅拌1小时。将反应物过滤以移除固体树脂且粗物质在ISCO色谱上，用己烷/EtOAc梯度洗脱来纯化，得到标题化合物(产量＝3.26g)。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ9.79和9.77(各s,各0.5H),7.65和7.57(各s,各0.5H),7.42-7.39(m,0.5H),7.37-7.34(m,0.5H),7.34-7.25(m,3H),5.67和5.66(各s,各0.5H),3.75(d,J＝2.2Hz,0.5H),3.58(d,J＝2.5Hz,0.5H),2.59和2.58(各s,各1.5H),1.29和1.29(各s,各4.5H)。
实施例92：外消旋-N-[1-(3-氯苯基)-1-(5-甲酰基-3-噻吩基)乙基]-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺。 Int-158
步骤1：(3-氯苯基)[5-(1,3-二氧戊环-2-基)-3-噻吩基]甲酮。
向Int-71(1.8g，6.10mmol)的DCM(54.5mL)溶液添加MnO2(5.80g，66.7mmol)。将混合物在室温下搅拌14小时。接着反应物经硅藻土垫过滤且将残余固体用DCM洗涤数次。将滤液真空浓缩，得到1.7g标题化合物。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.93(d,J＝1.4Hz,1H),7.80(t,J＝1.8Hz,1H),7.70(dt,J＝7.7,1.3Hz,1H),7.64-7.61(m,1H),7.56(ddd,J＝8.0,2.1,1.1Hz,1H),7.43(t,J＝7.8Hz,1H),6.11(s,1H),4.20-4.11(m,2H),4.10-4.01(m,2H)。
步骤2：N-{(E)-(3-氯苯基)[5-(1,3-二氧戊环-2-基)-3-噻吩基]亚甲基}-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺。
在氩气氛围下将(3-氯苯基)[5-(1,3-二氧戊环-2-基)-3-噻吩基]甲酮(1.70g，5.77mmol)添加至Ti(OEt)4(5.30g，23.2mmol)的THF(23mL)溶液。接着添加2-甲基-2-丙烷亚磺酰胺(1.10g，9.08mmol)且将溶液在74℃下加热3小时。添加额外的2-甲基-2-丙烷亚磺酰胺(0.46g，3.80mmol)且将溶液在80℃下再搅拌5小时。使反应物冷却至室温，且将混合物倾倒至等体积盐水，同时快速搅拌。所得悬浮液经中孔玻璃料过滤器过滤，且将滤饼用EtOAc洗涤。将滤液转移至分液漏斗，其中将有机层用盐水洗涤。将合并的水层用EtOAc(1×)萃取。将合并的有机层经MgSO4干燥，过滤，且真空浓缩。粗产物在ISCO色谱上，用己烷/EtOAc梯度洗脱来纯化，得到呈白色固体状的标题化合物(产量＝2.1g)。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.63(s,1H),7.55-7.28(m,5H),6.09(s,1H),4.20-4.09(m,2H),4.09-4.00(m,2H),1.28(s,9H)。
步骤3：外消旋-N-{1-(3-氯苯基)-1-[5-(1,3-二氧戊环-2-基)-3-噻吩基]乙基}-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺。
在-78℃下将1.6M MeLi的***(4.12mL，6.60mmol)溶液逐滴添加至N-{(E)-(3-氯苯基)[5-(1,3-二氧戊环-2-基)-3-噻吩基]亚甲基}-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(2.10g，5.28mmol)的THF(20mL)溶液且将所得溶液搅拌40分钟。将反应物升温至0℃后，将混合物用***稀释且用水淬灭。将混合物用EtOAc(3×)萃取且合并的有机层经MgSO4干燥，过滤，且真空浓缩，得到2.1g标题化合物。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.40-7.37(m,1H),7.28-7.22(m,3H),7.20(d,J＝1.6Hz,1H),6.95(d,J＝1.2Hz,1H),6.00(s,1H),4.13-4.08(m,2H),4.02-3.96(m,2H),3.74(s,1H),2.06(s,3H),1.23(s,9H)。
步骤4：外消旋-N-[1-(3-氯苯基)-1-(5-甲酰基-3-噻吩基)乙基]-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺。
在室温下将Dowex 50WX2-200(H)(1.0g)添加至外消旋-N-{1-(3-氯苯基)-1-[5-(1,3-二氧戊环-2-基)-3-噻吩基]乙基}-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(2.10g，5.07mmol)的丙酮(39mL)溶液。将反应物搅拌1小时。过滤反应物以移除固体树脂且真空浓缩滤液。粗物质在硅胶(40g ISCO柱；hex，接着0-75％EtOAc/hex)上纯化，得到1.8g标题化合物。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ9.87(d,J＝1.2Hz,1H),7.72(t,J＝1.4Hz,1H),7.62(d,J＝1.6Hz,1H),7.37-7.35(m,1H),7.34-7.29(m,2H),7.28-7.23(m,1H),3.81(s,1H),2.10(s,3H),1.28(s,9H)。
实施例93：[4-({(1R,3R,4S)-3-({[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)-4-[(三异丙基甲硅烷基)氧基]环戊基}氨基)嘧啶-5-基]{5-氯-4-[(S)-(3-氯苯基)(羟基)甲基]-2-噻吩基}甲酮 Int-159
步骤1：外消旋-(3-溴苯基)[5-(1,3-二氧戊环-2-基)-3-噻吩基]甲醇。
在氮气下向烘箱干燥的500mL双颈圆底烧瓶装入THF(200mL)且冷却至-70℃。添加2.50M n-BuLi的己烷(21.3mL，53.2mmol)溶液。向冷却的溶液小份添加2-(4-溴噻吩-2-基)-1,3-二氧戊环(10.0g，42.5mmol)的THF(10mL)溶液，保持内部温度低于-70℃。将混合物搅拌5分钟。接着一次性快速添加3-溴苯甲醛(4.96mL，42.5mmol)的THF(10mL)溶液。内部温度增加至-45℃。将所得混合物搅拌5分钟。接着缓慢添加饱和NaHCO3以淬灭反应。溶液升至室温且用EtOAc萃取三次。接着将合并的有机层用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤，浓缩至干。将残余物通过ISCO柱色谱(用EtOAc/己烷梯度洗脱)来纯化，得到9.27g(64％)标题化合物。LCMS(FA):m/z＝343.2(M+H)。
步骤2：(3-溴苯基)[5-(1,3-二氧戊环-2-基)-3-噻吩基]甲酮。
向500mL圆底烧瓶装入含外消旋-(3-溴苯基)[5-(1,3-二氧戊环-2-基)-3-噻吩基]甲醇(9.00g，26.4mmol)的DCM(200mL)。添加MnO2(22.9g，264mmol)且将反应物在室温下搅拌18小时。接着反应物经硅藻土垫过滤，用DCM冲洗数次且浓缩滤液至干。将残余物通过ISCO柱色谱(用EtOAc/己烷梯度洗脱)来纯化，得到8.89g(99％)标题化合物。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.98-7.90(m,2H),7.77-7.68(m,2H),7.64-7.60(m,1H),7.40-7.33(m,1H),6.11(s,1H),4.20-4.10(m,2H),4.10-4.01(m,2H)。
步骤3：N-{(E)-(3-溴苯基)[5-(1,3-二氧戊环-2-基)-3-噻吩基]亚甲基}-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺。
在氮气下向500mL圆底烧瓶装入THF(30mL)且添加Ti(OEt)4(6.7g，29mmol)。向此溶液添加(3-溴苯基)[5-(1,3-二氧戊环-2-基)-3-噻吩基]甲酮(2.50g，7.37mmol)在最少量THF中形成的溶液。接着添加(R)-(-)-2-甲基-2-丙烷亚磺酰胺(1.43g，11.8mmol)。将混合物加热至回流且搅拌1天。使反应物冷却至室温且在快速搅拌下倾倒至20mL盐水。过滤白色沉淀，将滤液用EtOAc(×2)萃取。接着合并的有机层经MgSO4干燥，过滤，且浓缩至干。将残余物通过ISCO柱色谱(用0％-60％EtOAc/己烷洗脱)来纯化，得到2.67g(82％)产物。1HNMR(400MHz,氯仿-d)δ7.80-7.27(m,6H),6.09(s,1H),4.19-4.09(m,2H),4.09-3.99(m,2H),1.28(s,9H)。
步骤4：N-{(1R)-1-(3-溴苯基)-1-[5-(1,3-二氧戊环-2-基)-3-噻吩基]乙基}-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺。
在氮气下向100mL圆底烧瓶装入N-{(E)-(3-溴苯基)[5-(1,3-二氧戊环-2-基)-3-噻吩基]亚甲基}-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(2.67g，6.03mmol)和THF(25.0mL)。将溶液冷却至-78℃且经20分钟逐滴添加1.6M MeLi的Et2O(5.65mL，9.04mmol)溶液。在搅拌下将所得溶液再搅拌10分钟。将反应物用饱和NH4Cl淬灭且用EtOAc(×3)萃取。接着将合并的有机层用水、盐水洗涤，使用Na2SO4干燥，过滤且浓缩。将残余物通过ISCO柱色谱(用0％-50％EtOAc/己烷洗脱)来纯化，得到1.30g(47％)标题化合物(80％de)。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.56-7.53(m,1H),7.42-7.37(m,1H),7.33-7.28(m,1H),7.21-7.16(m,2H),6.95(d,J＝1.3Hz,1H),6.00(s,1H),4.16-4.06(m,2H),4.04-3.96(m,2H),3.74(s,1H),2.06(s,3H),1.23(s,9H)。
步骤5：N-[(1R)-1-(3-溴苯基)-1-(5-甲酰基-3-噻吩基)乙基]-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺。
在室温下将Dowex 50WX2-200(H)(1g)添加至N-{(1R)-1-(3-溴苯基)-1-[5-(1,3-二氧戊环-2-基)-3-噻吩基]乙基}-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(993mg，2.17mmol)(80％de)的丙酮(20.0mL)溶液。将反应物搅拌1小时。接着过滤反应物以移除固体树脂且将树脂用丙酮洗涤，且浓缩滤液至干。接着粗物质与甲苯共沸。将残余物通过ISCO柱色谱(用0％-80％EtOAc/己烷洗脱)来纯化，得到0.865g(96％)标题化合物(80％de)。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ9.85(d,J＝1.1Hz,1H),7.70-7.67(m,1H),7.59(d,J＝1.5Hz,1H),7.51-7.48(m,1H),7.46-7.42(m,1H),7.30-7.19(m,2H),3.78(s,1H),2.08(s,3H),1.25(s,9H)。
下表中列出的化合物的制备以类似于上文所述的方式，以所列起始物质开始：
实施例94：外消旋-[(3-氯苯基)(5-甲酰基-3-噻吩基)甲基]氨基甲酸叔丁酯Int-161和外消旋-[(3-氯苯基){5-[(4-氯嘧啶-5-基)羰基]-3-噻吩基}甲基]甲基氨基甲酸叔丁酯。 Int-162
步骤1：外消旋-2-{(3-氯苯基)[5-(1,3-二氧戊环-2-基)-3-噻吩基]甲基}-1H-异吲哚-1,3(2H)-二酮。
在室温下使外消旋-(3-氯苯基)[5-(1,3-二氧戊环-2-基)-3-噻吩基]甲醇(827mg，2.79mmol)、邻苯二甲酰亚胺(656mg，4.46mmol)和PPh3(1.32g，5.02mmol)溶于THF(40.0mL)中，接着将偶氮二甲酸二异丙酯(0.99mL，5.02mmol)添加至此溶液。将反应物在70℃下加热5小时。真空浓缩反应混合物且将残余物通过ISCO柱色谱(0％-45％EtOAc/己烷作为洗脱剂)来纯化，得到586mg(49％)呈白色固体状的标题化合物。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.93-7.79(m,2H),7.78-7.70(m,2H),7.35(m,1H),7.28(d,J＝1.4Hz,1H),7.26(d,J＝1.1Hz,2H),7.21(m,1H),6.63(s,1H),6.05(s,1H),4.14-4.11(m,2H),4.04-3.96(m,2H)。
步骤2：外消旋-1-(3-氯苯基)-1-[5-(1,3-二氧戊环-2-基)-3-噻吩基]甲胺。
使外消旋-2-{(3-氯苯基)[5-(1,3-二氧戊环-2-基)-3-噻吩基]甲基}-1H-异吲哚-1,3(2H)-二酮(432mg，1.01mmol)溶于MeOH(15.0mL)中，接着将水合肼(508mg，10.1mmol)添加至此溶液。将反应物在室温下搅拌过夜。将混合物倾倒至30ml水，且用DCM(20ml×3)萃取。浓缩合并的有机层且残余物通过ISCO柱(0％-15％MeOH/EtOAc作为洗脱剂)来纯化，得到95.3mg(32％)标题化合物。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.38(s,1H),7.29-7.20(m,3H),7.20-7.13(d,1H),7.03(d,1H),6.02(s,1H),5.15(s,1H),4.20-4.09(m,2H),4.04-3.96(m,2H),1.93-1.67(宽峰,2H)
步骤3：外消旋-[(3-氯苯基)(5-甲酰基-3-噻吩基)甲基]氨基甲酸叔丁酯。
使外消旋-1-(3-氯苯基)-1-[5-(1,3-二氧戊环-2-基)-3-噻吩基]甲胺(297mg，1.00mmol)溶于0.2M HCl的EtOH(15.0mL，3.00mmol)和水(0.20mL，11mmol)溶液。将反应物在室温下搅拌过夜且接着真空浓缩。将残余物溶于THF(15.0mL)中。向溶液中添加N,N-二异丙基乙胺(0.70mL，4.02mmol)，接着添加二碳酸二叔丁酯(658mg，3.02mmol)且将混合物在45℃下加热2小时。将反应物混合物真空浓缩且将残余物通过ISCO柱色谱(0％-45％EtOAc/己烷作为洗脱剂)来纯化，得到273mg(77％)标题化合物。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ9.84(d,J＝1.3Hz,1H),7.57(d,J＝1.4Hz,1H),7.46(q,J＝1.3Hz,1H),7.32-7.28(m,2H),7.29-7.26(m,1H),7.18-7.14(m,1H),5.96(s,1H),5.24(d,J＝8.0Hz,1H),1.44(s,9H)。
步骤4：外消旋-[(3-氯苯基)(5-甲酰基-3-噻吩基)甲基]甲基氨基甲酸叔丁酯。
在室温下向外消旋-[(3-氯苯基)(5-甲酰基-3-噻吩基)甲基]氨基甲酸叔丁酯(102mg，0.29mmol)的THF(10.0mL)溶液添加60％于矿物油中的NaH(25.0mg，1.04mmol)且将混合物搅拌30分钟。向混合物中添加碘甲烷(0.13mL，2.08mmol)且将反应物在60℃下加热30分钟。将反应混合物倾倒至30ml水，且用DCM(30ml×2)萃取。将合并的有机层真空浓缩且残余物通过ISCO柱(0％-50％EtOAc/己烷作为洗脱剂)来纯化，得到50mg标题化合物。1HNMR(400MHz,氯仿-d)δ9.92(s,1H),7.61(s,1H),7.54-7.45(m,1H),7.35-7.32(m,2H),7.25-7.22(m,1H),7.16-7.11(m,1H),6.61(s,1H),2.73(s,3H)。
实施例95：外消旋-4-[1-(3-氯苯基)-1-羟乙基]-5-甲基噻吩-2-甲醛。 Int-163
步骤1：外消旋-1-(3-氯苯基)-1-[5-(1,3-二氧戊环-2-基)-2-甲基-3-噻吩基]乙醇。
向100mL双颈圆底烧瓶装入THF(30mL)，接着烧瓶用氩气吹扫，且在-78℃下冷却。经由注射器向THF中逐滴添加2.50M n-BuLi的己烷(2.61mL，6.52mmol)溶液且将混合物在-78℃下搅拌10分钟。在-78℃下逐滴添加2-(4-溴-5-甲基-2-噻吩基)-1,3-二氧戊环(1.3g，5.2mmol)。将溶液在-78℃下搅拌30分钟。在-78℃下立即将3'-氯苯乙酮(807mg，5.22mmol)添加至溶液且搅拌15分钟。反应通过添加饱和NH4Cl(50mL)淬灭且用EtOAc(50mL×3)萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤，且真空浓缩。将残余物通过ISCO柱色谱(0％-50％EtOAc/己烷作为洗脱剂)来纯化，得到1.3g(77％)标题化合物。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.41(s,1H),7.22-7.19(m,3H),7.15(s,1H),5.99(s,1H),4.18-4.09(m,2H),4.03-3.95(m,2H),2.13(s,3H),1.86(s,3H)。
步骤2：外消旋-4-[1-(3-氯苯基)-1-羟乙基]-5-甲基噻吩-2-甲醛。
使外消旋-1-(3-氯苯基)-1-[5-(1,3-二氧戊环-2-基)-2-甲基-3-噻吩基]乙醇(1.1g，3.4mmol)溶于含1％HCl的EtOH(20mL)中且将反应物在室温下搅拌2小时。将反应混合物用水稀释，用DCM(20mL×2)萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤，真空浓缩。将残余物通过ISCO柱色谱(0％-50％EtOAc/己烷作为洗脱剂)来纯化，得到580mg(61％)标题化合物。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ9.77(s,1H),7.75(s,1H),7.41-7.36(m,1H),7.24-7.24(m,1H),7.23(t,J＝1.1Hz,1H),7.20-7.14(m,1H),2.22(s,3H),1.92(s,3H)。
实施例96：4-(3,4-二氢-1H-异色烯-1-基)-5-甲基噻吩-2-甲醛 Int-164
步骤1
反应条件A(如实施例96中所描绘)：[2-(2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}乙基)苯基][5-(1,3-二氧戊环-2-基)-2-甲基-3-噻吩基]甲醇 Int-165
将溴化物Int-1(1.70g，6.82mmol)的THF(26.6mL，328mmol)溶液冷却至-78℃，且接着添加2.50M n-BuLi的己烷(2.940mL，7.349mmol)溶液且将混合物在-78℃下搅拌10分钟。接着添加醛Int-19(1.39g，5.25mmol)的THF(13.3mL，164mmol)溶液，且将反应物在-78℃下搅拌10分钟。反应通过添加盐水淬灭且接着升至室温。将水性混合物用2×EtOAc萃取。将合并的有机溶剂用盐水洗涤，干燥且真空浓缩。残余物通过ISCO(80g柱，0至20％EtOAc/己烷作为洗脱剂)来纯化，得到呈浅黄色油状的标题化合物(产量＝1.96g)，其在冷冻机中静置周末后固化。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.30-7.26(m,2H),7.26-7.21(m,2H),7.07(s,1H),6.09(d,J＝2.7Hz,1H),6.03(s,1H),4.19-4.13(m,2H),4.06-4.00(m,2H),3.96-3.89(m,1H),3.87-3.77(m,1H),3.52(d,J＝2.9Hz,1H),3.06(ddd,J＝14.3,8.4,6.2Hz,1H),2.87(dt,J＝13.9,5.2Hz,1H),2.37(s,3H),0.86(s,9H),-0.00(s,3H),-0.01(s,3H)。
步骤2：4-(3,4-二氢-1H-异色烯-1-基)-5-甲基噻吩-2-甲醛
在室温下向100mL圆底烧瓶装入[2-(2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}乙基)苯基][5-(1,3-二氧戊环-2-基)-2-甲基-3-噻吩基]甲醇(1.96g，4.51mmol)和TFA(6.60mL，85.7mmol)。将所得紫色溶液在室温下搅拌过夜。将反应混合物小心倾倒至饱和NaHCO3水溶液(约50mL)。分离各层，且用EtOAc萃取水层三次。将合并的有机层用盐水洗涤，接着经硫酸钠干燥，过滤，且真空浓缩。残余物通过ISCO(40g柱，0至10％EtOAc/己烷作为洗脱剂)来纯化，得到呈浅棕色油状的标题化合物(产量＝1.03g)。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ9.73(s,1H),7.41(s,1H),7.27-7.19(m,2H),7.18-7.12(m,1H),6.75(d,J＝7.7Hz,1H),5.86(s,1H),4.21(ddd,J＝11.3,5.5,3.7Hz,1H),3.97(ddd,J＝11.4,9.7,4.0Hz,1H),3.16(ddd,J＝15.9,9.4,5.4Hz,1H),2.85(dt,J＝16.6,3.6Hz,1H),2.59(s,3H)。
步骤的替代条件1。反应条件B(例如以下条目1)：
[2-(2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}乙基)苯基][5-(1,3-二氧戊环-2-基)-3-噻吩基]甲醇
在氮气下向烘箱干燥的250mL双颈烧瓶装入THF(100mL)且在冰浴中冷却至-76℃。向其中添加2.50M n-BuLi的己烷(8.365mL，20.91mmol)溶液，接着小份添加2-(4-溴噻吩-2-基)-1,3-二氧戊环(4.565g，19.42mmol)的THF溶液，保持内部温度低于-70℃。接着，一次性快速添加醛Int-19(3.95g，14.9mmol)的THF(5mL，60mmol)溶液，在此期间温度增加至-45℃。反应立即通过缓慢添加饱和氯化铵溶液淬灭，且接着升至室温。分离各层，且用EtOAc萃取水层三次。将合并的有机部分用盐水洗涤；经无水硫酸镁干燥，过滤，且真空浓缩。粗残余物通过柱色谱，用己烷/EtOAc梯度作为洗脱剂来纯化，得到呈黄色油状的标题化合物(产量＝4.20g)。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.36-7.21(m,5H),7.09-7.03(m,1H),6.11-6.06(m,1H),6.06-6.02(m,1H),4.24-4.14(m,3H),4.08-4.02(m,2H),3.96-3.93(m,1H),3.05-2.89(m,2H),0.93-0.77(m,9H),0.00(s,6H)。
下表中所列的化合物的制备以类似于实施例96中所述的方式，以适当起始物质开始：
实施例97：5-氯-4-(5,8-二氢-6H-吡喃并[3,4-b]吡啶-8-基)噻吩-2-甲醛 Int-186
步骤1：[3-(2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}乙基)吡啶-2-基][2-氯-5-(1,3-二氧戊环-2-基)-3-噻吩基]甲醇
经由注射器向-78℃冷却的含2.50M n-BuLi的己烷(2.727mL，6.818mmol)在THF(25.0mL，308mmol)中的溶液逐滴添加溴化物Int-2(1.648g，6.112mmol)的THF(10.0mL，123mmol)溶液。20分钟后，经由注射器逐滴添加醛Int-24(1.248g，4.702mmol)的THF(10.0mL，123mmol)溶液。将反应混合物在-78℃下搅拌20分钟，接着用饱和NaHCO3水溶液淬灭。分离各层，且用3×EtOAc萃取水层。将合并的有机层用盐水洗涤，经硫酸镁干燥，过滤且接着浓缩，得到2.689g粗产物。粗物质通过硅胶色谱来纯化，得到1.775g(83％产率)呈淡棕色油状的标题化合物。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.61(d,J＝4.8,1.4Hz,1H),7.72(d,J＝7.0Hz,1H),7.37-7.34(m,1H),6.70(s,1H),6.11(s,1H),5.96(s,1H),4.20-4.09(m,2H),4.09-3.99(m,2H),3.84-3.77(m,1H),3.62-3.54(m,1H),2.93-2.83(m,1H),2.72(dt,J＝14.3,5.7Hz,1H),0.93(s,9H),0.01(d,J＝5.0Hz,6H)；LCMS(FA)M+1 456.1
步骤2：2-(2-{[2-氯-5-(1,3-二氧戊环-2-基)-3-噻吩基](羟基)甲基}吡啶-3-基)乙醇
向[3-(2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}乙基)吡啶-2-基][2-氯-5-(1,3-二氧戊环-2-基)-3-噻吩基]甲醇(1.035g，2.269mmol)的THF(29.2mL，3.60E2mmol)溶液添加TBAF水合物(0.9514g，3.404mmol)。将反应混合物在室温下搅拌过夜且接着真空浓缩。粗残余物通过硅胶色谱来纯化，得到0.746g(96％产率)标题化合物。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.56-8.50(m,1H),7.64(d,J＝6.3Hz,1H),7.36-7.30(m,1H),6.15(s,1H),5.97(s,1H),5.32(s,1H),4.11-4.00(m,2H),4.00-3.92(m,1H),3.83-3.75(m,1H),3.66-3.57(m,1H),3.54-3.43(m,1H),2.82-2.72(m,1H),2.71-2.61(m,1H)。
步骤3a：[2-氯-5-(1,3-二氧戊环-2-基)-3-噻吩基][3-(2-碘乙基)吡啶-2-基]甲醇
向2-(2-{[2-氯-5-(1,3-二氧戊环-2-基)-3-噻吩基](羟基)甲基}吡啶-3-基)乙醇(2.004g，5.863mmol)的苯(59.3mL，663mmol)溶液添加吡啶(1.43mL，17.7mmol)、三苯基膦(2.33g，8.88mmol)和碘(1.637g，6.449mmol)。将反应混合物在38℃下搅拌2小时，接着过滤且将滤饼用***(50mL)洗涤。滤液用水(30mL)稀释，分离各层，且用***(1×30mL)萃取水层。将合并的有机层用水(20mL)和盐水(2×20mL)洗涤，经硫酸镁干燥，过滤，且接着真空浓缩。粗残余物通过硅胶色谱来纯化，得到1.690g(64％产率)呈透明油状的标题化合物。1HNMR(400MHz,氯仿-d)δ8.59-8.55(m,1H),7.57(d,J＝7.7,1.5Hz,1H),7.35-7.29(m,1H),6.59(s,1H),5.97(s,1H),5.87(s,1H),4.10-4.00(m,2H),4.00-3.90(m,2H),3.17-3.05(m,2H),3.05-2.91(m,2H)；LCMS(FA)M+1 452.0。
步骤3b：8-[2-氯-5-(1,3-二氧戊环-2-基)-3-噻吩基]-5,8-二氢-6H-吡喃并[3,4-b]吡啶
将[2-氯-5-(1,3-二氧戊环-2-基)-3-噻吩基][3-(2-碘乙基)吡啶-2-基]甲醇(1.690g，3.741mmol)和氧化银(I)(6.07g，26.2mmol)的***(50.0mL，476mmol)溶液在室温下搅拌过夜，接着在40℃下再搅拌45分钟。反应混合物经硅藻土垫过滤且将滤饼用甲醇洗涤。将滤液真空浓缩且残余物通过硅胶色谱来纯化，得到0.331g(66％产率)标题化合物。1HNMR(400MHz,氯仿-d)δ8.43(d,J＝4.7,1.6Hz,1H),7.51(d,J＝7.7Hz,1H),7.19-7.14(m,1H),6.57(s,1H),5.94(s,1H),5.94(s,1H),4.19-4.13(m,1H),4.11-4.02(m,3H),4.01-3.91(m,4H)；LCMS(FA)M+1 324.1
步骤4：5-氯-4-(5,8-二氢-6H-吡喃并[3,4-b]吡啶-8-基)噻吩-2-甲醛
向8-[2-氯-5-(1,3-二氧戊环-2-基)-3-噻吩基]-5,8-二氢-6H-吡喃并[3,4-b]吡啶(799mg，2.47mmol)的THF(24.2mL，298mmol)溶液添加1.0M HCl的水(12.0mL，12.0mmol)溶液。将反应混合物在室温下搅拌过夜。将反应用饱和NaHCO3水溶液淬灭，分离各层，且用EtOAc萃取水层。将合并的有机层用盐水洗涤，经硫酸镁干燥，过滤且接着真空浓缩。粗残余物通过硅胶色谱来纯化，得到0.567g(82％产率)呈白色固体状的标题化合物。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ9.69(s,1H),8.45(d,J＝3.6Hz,1H),7.56(d,J＝8.3Hz,1H),7.25-7.17(m,1H),5.98(s,1H),4.25-4.16(m,1H),4.07-3.97(m,1H),3.22-3.11(m,1H),2.96-2.84(m,1H)；LCMS(FA)M+1 280.0
下表中所列的化合物的制备以类似于实施例97中所述的方式，以适当起始物质开始：
实施例98：4-(3,4-二氢-1H-异色烯-1-基)-5-甲基噻吩-2-甲醛 Int-191
步骤1：[5-溴-2-(2-羟乙基)苯基][5-(1,3-二氧戊环-2-基)-3-噻吩基]甲酮
向在-78℃下冷却的双颈100mL圆底烧瓶添加2.50M n-BuLi的己烷(1.00mL，2.50mmol)溶液。将溶液在氩气氛围下在-78℃下搅拌10分钟。快速逐滴添加Int-5(0.473g，2.01mmol)的THF(4.00mL，49.3mmol)溶液且形成淡黄色沉淀。将混合物在-78℃下搅拌10分钟。快速添加Int-43(461mg，2.03mmol)的THF(4.00mL，49.3mmol)溶液且反应物转变成深黄色/橙色溶液。将溶液搅拌10分钟。将反应从干冰浴移除且用饱和NH4Cl淬灭。升至室温后，将反应物用EtOAc和饱和NH4Cl稀释。分离各层且将有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤且真空浓缩。残余物经由柱色谱(80g gold ISCO，5分钟30％EtOAc/己烷，经30分钟至70％EtOAc/己烷)来纯化。浓缩适当的级分，得到呈透明无色油状的标题化合物(489mg，63％)。LCMS:(FA)385.0(M+1)。
步骤2：2-(4-溴-2-{[5-(1,3-二氧戊环-2-基)-3-噻吩基](羟基)甲基}苯基)乙醇
在室温下向[5-溴-2-(2-羟乙基)苯基][5-(1,3-二氧戊环-2-基)-3-噻吩基]甲酮(0.489g，1.28mmol)的甲醇(7.85mL，194mmol)溶液添加四氢硼酸钠(57.9mg，1.53mmol)。当观测到不再有气体逸出时，将反应物真空浓缩以移除甲醇。将残余物用EtOAc稀释，用水和盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤且真空浓缩。经由柱色谱(80g Gold ISCO柱，经30分钟50％EtOAc/己烷至100％EtOAc/己烷(50mL/min))进行纯化，得到呈透明无色油状的标题化合物(438mg，89％)。LCMS:(FA)369.0(M-OH)
步骤3：4-(7-溴-3,4-二氢-1H-异色烯-1-基)噻吩-2-甲醛
向100mL圆底烧瓶装入2-(4-溴-2-{[5-(1,3-二氧戊环-2-基)-3-噻吩基](羟基)甲基}苯基)乙醇(438mg，1.14mmol)和TFA(3.00mL，38.9mmol)，且将混合物在室温下搅拌1小时。将反应物小心倾倒至饱和NaHCO3，用EtOAc萃取2次，经Na2SO4干燥，过滤且真空浓缩。残余物经由柱色谱(20％EtOAc/己烷等度)来纯化，得到呈透明无色油状的物质(348mg，79％)。LCMS:(FA)325.0(M+1)
步骤的替代条件3。反应条件B(例如以下条目1)：
4-(4-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-3,4-二氢-1H-异色烯-1-基)噻吩-2-甲醛
此步骤通过以类似于实施例97步骤3中所述的方式首先产生必需的异色满环系来实现。接着将所得的缩醛如下转化成标题醛：
在室温下向叔丁基({1-[5-(1,3-二氧戊环-2-基)-3-噻吩基]-3,4-二氢-1H-异色烯-4-基}氧基)二甲基硅烷(1.021g，2.439mmol)的丙酮(15mL，2.0E2mmol)溶液添加Dowex50WX2-200(H)(1500mg)。将反应物在室温下搅拌且通过LCMS监测。TLC和LCMS显示在15分钟内反应50％转化。根据LCMS监测器，反应在室温下在90分钟后完成。过滤反应溶液以移除固体树脂。粗产物在硅胶(40g ISCO柱；己烷，接着0-30％EtOAc/己烷)上纯化，得到712.3mg标题化合物(78％)。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ9.72(s,1H),7.60(d,J＝1.4Hz,1H),7.39(q,J＝1.3Hz,1H),7.31(d,J＝7.7Hz,1H),7.21-7.14(m,1H),7.10-7.06(m,1H),6.77(d,J＝7.5Hz,1H),5.69(s,1H),4.69(dd,J＝6.7,4.6Hz,1H),3.73(dd,J＝11.4,4.5Hz,1H),3.57(dd,1H),0.79(s,9H),0.05(s,3H),-0.00(s,3H)。LCMS(AA)M+1 375。
下表中所列的化合物的制备以类似于实施例98中所述的方式，以适当起始物质开始：
实施例99：5-氯-4-(7-氯-3,4-二氢-1H-吡喃并[4,3-c]吡啶-1-基)噻吩-2-甲醛Int-201
步骤1和2：2-(4-{[5-({[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)-2-氯-3-噻吩基](羟基)甲基}-6-氯吡啶-3-基)乙醇
步骤1和2以类似于实施例98步骤1和2中所述的方式，以Int-6和Int-42开始进行。步骤3如下进行。
步骤3a：[5-({[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)-2-氯-3-噻吩基][2-氯-5-(2-碘乙基)吡啶-4-基]甲醇
向2-(4-{[5-({[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)-2-氯-3-噻吩基](羟基)甲基}-6-氯吡啶-3-基)乙醇(871.0mg，1.942mmol)的苯(22.8mL)溶液添加吡啶(475.6uL，5.881mmol)和三苯基膦(771mg，2.94mmol)，接着添加碘(0.518g，2.04mmol)。将黄色混合物在室温下在氩气下搅拌16小时。反应混合物经硅藻土过滤，且将滤饼用EtOAc洗涤。将滤液用水洗涤，且用EtOAc萃取水层两次。将合并的有机物用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，浓缩，且通过硅胶柱色谱(0至30％EtOAc/己烷作为洗脱剂)来纯化，得到1.003g(92％)呈白色固体状的标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.28(s,1H),7.64(s,1H),6.61-6.58(m,1H),6.39(d,J＝4.5Hz,1H),5.86(d,J＝4.4Hz,1H),4.72(d,J＝0.9Hz,2H),3.28-3.19(m,1H),3.11-2.89(m,3H),0.84(s,9H),0.02(s,6H)；LCMS(AA):(M+1)558.0
步骤3b：1-[5-({[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)-2-氯-3-噻吩基]-7-氯-3,4-二氢-1H-吡喃并[4,3-c]吡啶
向[5-({[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)-2-氯-3-噻吩基][2-氯-5-(2-碘乙基)吡啶-4-基]甲醇(1.003g，1.796mmol)的***(27.8mL)溶液添加氧化银(I)(2.08g，8.98mmol)，且将反应物在室温下搅拌在氩气下15小时。接着将反应混合物在回流下在40℃下搅拌36小时。使反应物冷却至室温，经硅藻土垫过滤，且将滤饼用EtOAc洗涤。将滤液浓缩且通过硅胶柱色谱(0至30％EtOAc/己烷作为洗脱剂)来纯化，得到707mg(91％)呈无色油状的标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.32(s,1H),6.75(s,1H),6.64-6.59(m,1H),5.85-5.80(m,1H),4.78-4.69(m,2H),4.16-4.08(m,1H),3.92-3.83(m,1H),3.02-2.91(m,1H),2.86-2.77(m,1H),0.85(s,9H),0.03(s,6H)；LCMS(AA):(M+1)430.1
步骤4a：[5-氯-4-(7-氯-3,4-二氢-1H-吡喃并[4,3-c]吡啶-1-基)-2-噻吩基]甲醇
在氩气下向1-[5-({[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)-2-氯-3-噻吩基]-7-氯-3,4-二氢-1H-吡喃并[4,3-c]吡啶(705mg，1.64mmol)的THF(24.2mL)溶液添加TBAF水合物(686.6mg，2.457mmol)的THF(7.3mL)溶液，且将黄色溶液在室温下搅拌1小时。反应通过添加水(20mL)淬灭且用EtOAc(2×25mL)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，且浓缩。残余物通过硅胶柱色谱(0至75％EtOAc/己烷作为洗脱剂)来纯化，得到0.350g(68％)呈白色固体状的标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.32(s,1H),6.76(s,1H),6.62-6.57(m,1H),5.85-5.80(m,1H),5.59(t,J＝5.8Hz,1H),4.51(dd,J＝5.8,0.8Hz,2H),4.16-4.08(m,1H),3.92-3.83(m,1H),3.03-2.91(m,1H),2.87-2.77(m,1H)；LCMS(AA):(M+1)316.0
步骤4b：5-氯-4-(7-氯-3,4-二氢-1H-吡喃并[4,3-c]吡啶-1-基)噻吩-2-甲醛
在室温下向[5-氯-4-(7-氯-3,4-二氢-1H-吡喃并[4,3-c]吡啶-1-基)-2-噻吩基]甲醇(348.0mg，1.100mmol)的DCM(40.6mL)溶液添加MnO2(0.9568g，11.00mmol)，且将反应物在氩气下搅拌14小时。将混合物经硅藻土过滤，且将滤饼用EtOAc洗涤。将滤液真空浓缩且干燥，得到291mg呈白色固体状的标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.76(s,1H),8.36(s,1H),7.75(s,1H),6.94(s,1H),5.96(s,1H),4.15-4.07(m,1H),3.95-3.86(m,1H),3.05-2.94(m,1H),2.90-2.81(m,1H)；LCMS(AA):(M+1)314.0。
下表中所列的化合物的制备以类似于实施例99中所述的方式，以适当起始物质开始：
实施例100：4-(3,4-二氢-1H-异色烯-1-基)-5-甲基噻吩-2-甲醛 Int-204
步骤1：1-[5-(1,3-二氧戊环-2-基)-3-噻吩基]-1,2,3,4-四氢异喹啉
3,4-二氢异喹啉(500mg，3.81mmol)的THF(15.4mL)溶液在-30℃下冷却。在-30℃下向此溶液逐滴添加醚合三氟化硼(0.53mL，4.19mmol)，且将混合物搅拌20分钟。在-78℃下向另一50mL双颈烧瓶中添加2.50M n-BuLi的己烷(1.83mL，4.57mmol)溶液，接着添加2-(4-溴噻吩-2-基)-1,3-二氧戊环(1.08g，4.57mmol)的THF(10.0mL)溶液。5分钟后，在-78℃下将锂化噻吩悬浮液添加至二氢异喹啉BF3-OEt2复合物的以上溶液。将反应物在-78℃下搅拌20分钟且接着通过添加水淬灭。分离各层且水层用EtOAc萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤，且真空浓缩。残余物通过硅胶柱色谱(0至5％MeOH/DCM)来纯化。将在TLC(5％MeOH/DCM，茚三酮染剂)中Rf在0.1至0.25范围内的所有级分组合，得到513mg呈红色无定形固体状的标题化合物与一些杂质的混合物。此混合物未经进一步纯化即用于下一步。
步骤2：1-[5-(1,3-二氧戊环-2-基)-3-噻吩基]-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸叔丁酯
在室温下将来自步骤1的粗混合物溶于MeCN(6.97mL)中，向其中添加(Boc)2O(1.25g，5.72mmol)和N,N-二甲氨基吡啶(2.33mg，19.1μmol)。搅拌2小时后，反应通过添加水淬灭。分离各层且水层用EtOAc萃取2次。将合并的有机物用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤且真空浓缩。残余物通过硅胶柱色谱(0至20％EtOAc/己烷)来纯化，得到393mg(27％，2步)标题化合物。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.26-7.03(m,6H),6.82(s,1H),6.01(s,1H),4.17-3.93(m,5H),3.20-3.04(m,1H),3.04-2.86(m,1H),2.79-2.68(m,1H),1.57-1.46(m,9H)；LCMS(FA):m/z＝388.3(M+H)。
步骤3(反应条件A，如实施例100中)：1-(5-甲酰基-3-噻吩基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸叔丁酯
向1-[5-(1,3-二氧戊环-2-基)-3-噻吩基]-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸叔丁酯(393mg，1.01mmol)的丙酮(7.72mL)溶液添加500mg Dowex 50WX-2-200(H)(酸树脂)，且将混合物在室温下振荡18小时。将反应物经玻璃料漏斗过滤且残余树脂用丙酮冲洗数次。向滤液中添加饱和NaHCO3水溶液(25.0mL)且将混合物真空浓缩至一半体积。残余物用EtOAc稀释，分离各层，且用EtOAc萃取水层。将合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤，且真空浓缩。残余物通过硅胶柱色谱(0至15％EtOAc/己烷)来纯化，得到319mg(91％)呈无色无定形固体状的标题化合物。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ9.84(s,1H),7.64(s,1H),7.30-7.07(m,5H),6.48-6.23(br s,1H),4.09-3.88(m,1H),3.22-3.06(m,1H),3.05-2.89(m,1H),2.81-2.69(m,1H),1.52(s,9H)。
步骤的替代条件3。
反应条件B(例如以下条目2)：7-氯-1-(5-甲酰基-2-甲基-3-噻吩基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸叔丁酯
向7-氯-1-[5-(1,3-二氧戊环-2-基)-2-甲基-3-噻吩基]-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸叔丁酯(7.30g，16.7mmol)的甲醇(200mL)和水(20mL)溶液添加HCl(4.00mL，130mmol)的甲醇(200mL)溶液且将反应物在室温下搅拌1小时。在搅拌5分钟下，反应经由添加50mL饱和NaHCO3淬灭。真空移除MeOH，且将所得水性混合物用EtOAc稀释，分离各层，且用EtOAc萃取水层三次。将合并的有机部分用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤，且真空浓缩。残余物经由硅胶色谱，用己烷/EtOAc梯度洗脱来纯化，得到标题化合物(4.55g,70％)。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ9.67(s,1H),7.27-7.15(m,2H),7.12(s,1H),6.98-6.94(m,1H),6.34(m,1H),4.15(s,1H),3.18-3.06(m,1H),3.05-2.93(m,1H),2.82-2.73(m,1H),2.69(s,3H),1.50(s,9H)。LCMS:(AA)M+Na 414.2
下表中所列的化合物的制备以类似于实施例100中所述的方式，以适当起始物质开始：
实施例101：5-氯-4-(6-氯-2-甲基-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-基)噻吩-2-甲醛Int-214
步骤1：[5-({[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)-3-噻吩基]{5-氯-2-[(甲基氨基)甲基]苯基}甲醇
在-78℃在氩气氛围下向溴化物Int-11(300.0mg，1.28mmol)的THF(10mL)溶液逐滴添加2.50M n-BuLi的己烷(1.02mL，2.56mmol)溶液且将混合物搅拌30分钟。在-78℃下向混合物逐滴添加醛Int-34(298mg，1.16mmol)的THF(2.0mL)溶液且将所得混合物搅拌30分钟。反应通过添加盐水(50mL)淬灭且用EtOAc(70mL×3)萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤，且真空浓缩。残余物通过ISCO硅胶柱色谱(24g，用5％(5％MeOH:45％MeCN:48％DCM:2％NH4OH)/DCM至100％(5％MeOH:45％MeCN:48％DCM:2％NH4OH)洗脱，35mL/min流速)来纯化，得到166mg(33％)呈无色油状的标题化合物。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ7.37(d,J＝1.8Hz,1H),7.34-7.26(m,2H),7.16(t,J＝1.3Hz,1H),6.73(s,1H),5.90(s,1H),4.82(d,J＝0.8Hz,2H),3.72(d,J＝12.9Hz,1H),3.64(d,J＝12.9Hz,1H),2.35(s,3H),0.90(s,9H),0.07(s,6H)。
步骤2：1-[5-({[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)-3-噻吩基]-6-氯-2-甲基异吲哚啉
在0℃在氩气氛围下向[5-({[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)-3-噻吩基]{5-氯-2-[(甲基氨基)甲基]苯基}甲醇(560mg，1.29mmol)的DCM(13.3mL)溶液添加N,N-二异丙基乙胺(0.34mL，1.94mmol)，接着添加甲磺酰氯(155mg，1.36mmol)，且将混合物搅拌30分钟。反应通过添加饱和NaHCO3(60mL)淬灭且用DCM(60mL×3)萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤，且真空浓缩。残余物通过ISCO硅胶柱色谱(24g，用10％EtOAc/DCM洗脱，40mL/min流速)来纯化，得到432mg(85％)呈无色油状的产物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.41(d,J＝1.2Hz,1H),7.32(d,J＝8.0Hz,1H),7.27(dd,J＝8.0,1.4Hz,1H),6.83(s,1H),6.75(s,1H),4.81(d,J＝0.7Hz,2H),4.63(s,1H),4.22(d,J＝13.2Hz,1H),3.63(dd,J＝13.1,2.9Hz,1H),2.38(s,3H),0.86(s,9H),0.05(s,6H)。
步骤3：5-氯-4-(6-氯-2-甲基-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-基)噻吩-2-甲醛
步骤3以类似于实施例99步骤4中所述的方式，从适当的起始物质进行。LCMS:(FA)M+1 278.0
下表中所列的化合物的制备以类似于实施例101中所述的方式，以适当起始物质开始：
实施例102：4-(3,4-二氢-1H-异色烯-1-基)-5-甲基-2-糠醛 Int-220
步骤1、2和3：1-{2-甲基-5-[(三苯甲氧基)甲基]-3-呋喃基}-3,4-二氢-1H-异色烯
步骤1、2和3以类似于实施例99步骤1、2和3中所述的方式，以溴化物Int-7和醛Int-19开始来进行。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.43-7.31(m,12H),7.31-7.24(m,3H),7.19-7.15(m,2H),7.15-7.09(m,1H),6.75(d,J＝7.3Hz,1H),5.93(s,1H),5.67(s,1H),4.09-4.02(m,1H),3.89(s,2H),3.87-3.78(m,1H),3.03-2.92(m,1H),2.79-2.71(m,1H),2.26(s,3H)。
步骤4a：[4-(3,4-二氢-1H-异色烯-1-基)-5-甲基-2-呋喃基]甲醇
向1-{2-甲基-5-[(三苯甲氧基)甲基]-3-呋喃基}-3,4-二氢-1H-异色烯(0.409g，0.841mmol)的DCM(5.26mL，82.0mmol)和甲醇(0.876mL，21.6mmol)溶液添加二溴化锌(0.946g，4.20mmol)且将反应物在室温下搅拌4小时。反应通过倾倒至饱和NaHCO3水溶液淬灭，且接着用Et2O(50mL)和水(10mL)稀释。分离各层，且有机层经Na2SO4干燥，过滤，且真空浓缩。进行色谱分离(12g柱，0-50％EA:hex作为洗脱剂)，得到184mg标题化合物。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.25-7.09(m,3H),6.85(d,J＝7.6Hz,1H),6.03(s,1H),5.67(s,1H),4.52(d,J＝6.0Hz,2H),4.27-4.18(m,1H),3.99-3.84(m,1H),3.19-3.05(m,1H),2.87-2.74(m,1H),2.34(s,3H),1.59(t,J＝6.1Hz,1H)。
步骤4b：4-(3,4-二氢-1H-异色烯-1-基)-5-甲基-2-糠醛
步骤4b以类似于实施例99步骤4b中所述的方式，以以上起始物质开始来进行，得到标题化合物。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ9.48(s,1H),7.27-7.13(m,3H),7.00(s,1H),6.80(d,J＝7.7Hz,1H),5.75(s,1H),4.23-4.14(m,1H),4.00-3.90(m,1H),3.17-3.06(m,1H),2.89-2.80(m,1H),2.45(s,3H)。
下表中列出的化合物的制备以类似于实施例102中所述的方式，以适当起始物质开始：
实施例103：4-(4H-1,3-苯并二氧杂环己烯-4-基)-5-甲基噻吩-2-甲醛 Int-222
步骤1和2：2-{[5-(1,3-二氧戊环-2-基)-2-甲基-3-噻吩基](羟基)甲基}苯酚
步骤1和2以类似于实施例97步骤1和2中所述的方式，以溴化物Int-1和醛Int-37开始来进行。LCMS(FA):m/z＝293.1(M+H)。
步骤3：4-[5-(1,3-二氧戊环-2-基)-2-甲基-3-噻吩基]-4H-1,3-苯并二氧杂环己烯
在可密封的反应容器中，向2-{[5-(1,3-二氧戊环-2-基)-2-甲基-3-噻吩基](羟基)甲基}苯酚(1.45g，4.96mmol)的DCM(30.4mL，475mmol)和DMF(60.8mL，786mmol)溶液添加60％于矿物油中的NaH(0.800g，20.0mmol)。将容器密封且将混合物在搅拌下在35℃浴温下加热过夜，冷却至室温后，将溶液小心倾倒至150mL饱和NaHCO3水溶液上且用100mL DCM稀释。分离各层，且用1×DCM(100mL)萃取水层。将合并的有机层用2×盐水洗涤，接着经Na2SO4干燥，过滤，且真空浓缩，得到标题化合物(1.94g)，其不进一步纯化即使用。LCMS(FA):m/z＝305.0(M+H)。
步骤4：4-(4H-1,3-苯并二氧杂环己烯-4-基)-5-甲基噻吩-2-甲醛
步骤4以类似于实施例97步骤4中所述的方式，以以上起始物质开始来进行。1HNMR(400MHz,氯仿-d)δ9.74(s,1H),7.47(s,1H),7.28-7.22(m,1H),7.00-6.89(m,2H),6.76(d,J＝7.7Hz,1H),6.08(s,1H),5.33(s,2H),2.64-2.58(m,3H)。
实施例104：3-(3,4-二氢-1H-异色烯-1-基)-5-甲酰基噻吩-2-甲腈 Int-223
向微波管装入醛Int-182(1.25g，4.48mmol)、N,N-二甲基乙酰胺(15mL)、氰化锌(0.395g，3.36mmol)和锌薄片(58.6mg，0.897mmol)，且接着通过氮气鼓泡来脱气。向其中添加双(三-叔丁基膦)钯(0)(229mg，0.448mmol)，密封容器，且将反应物在90℃油浴中加热18小时。使反应物冷却至室温且倾倒至饱和NaHCO3和水。分离各层，且用EtOAc萃取水层三次。将合并的有机部分用盐水洗涤，接着经无水硫酸钠干燥，过滤，且真空浓缩。粗残余物经由柱色谱，用己烷/EtOAc梯度洗脱来纯化，得到609mg呈黄色泡沫状的标题化合物(40％)。LCMS:(AA)M+1 270.0
实施例105：5-甲基-4-{7-[(三甲基甲硅烷基)乙炔基]-3,4-二氢-1H-异色烯-1-基}噻吩-2-甲醛 Int-224
向100ml圆底烧瓶装入双(三苯基膦)二氯化钯(II)(208.1mg，0.2965mmol)、碘化铜(I)(56.47mg，0.2965mmol)和三苯基膦(311.1mg，1.186mmol)。向混合物中添加溴化物Int-200(2.0g，5.9mmol)的DMF(20.1mL)溶液，接着添加N,N-二异丙胺(20.1mL)。经由注射器向混合物中添加(三甲基甲硅烷基)乙炔(1.257mL，8.896mmol)且将反应物在搅拌下在90℃下加热4小时。将反应混合物转移至具有EtOAc(60mL)的分液漏斗。将有机层先后用0.5NHCl和1N LiCl溶液洗涤且接着经Na2SO4干燥。将混合物过滤，且真空浓缩滤液。残余物通过ISCO硅胶柱色谱，用0-40％EtOAc/己烷洗脱来纯化，得到1.9g(90％)呈淡黄色无定形固体状的目标化合物。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ9.72(s,1H),7.36(s,1H),7.34-7.30(m,1H),7.13(d,J＝7.9Hz,1H),6.83(s,1H),5.77(s,1H),4.19-4.09(m,1H),3.94-3.84(m,1H),3.16-3.04(m,1H),2.87-2.76(m,1H),0.21(s,9H)。
实施例106：4-(7-环丙基-3,4-二氢-1H-异色烯-1-基)-5-甲基噻吩-2-甲醛 Int-225
向500ml圆底烧瓶装入溴化物Int-200(1.5g，4.4mmol)、环丙基三氟硼酸钾(1.32g，8.90mmol)、1.00M碳酸钾水溶液(13.3mL，13.3mmol)、[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)与二氯甲烷(1:1)的络合物(363mg，0.445mmol)和1,4-二噁烷(40.0mL)。将混合物在100℃下搅拌16小时。将反应混合物用水淬灭，分离各层，且用EtOAc(20mL×2)萃取水层。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，且真空浓缩。残余物通过ISCO硅胶柱色谱，用0-40％EtOAc/己烷洗脱来纯化，得到921mg(70％)呈油状的标题化合物。1HNMR(400MHz,氯仿-d)δ9.72(s,1H),7.38(s,1H),7.08(d,J＝7.9Hz,1H),6.87(dd,J＝7.9,1.8Hz,1H),6.47(s,1H),5.79(s,1H),4.18-4.12(m,1H),3.93-3.86(m,1H),3.12-3.02(m,1H),2.82-2.72(m,1H),2.57(s,3H),1.80-1.72(m,1H),0.93-0.85(m,2H),0.62-0.50(m,2H)。LCMS(FA):m/z 299.5(M+1)。
实施例107：4-{7-[(二甲基氨基)甲基]-3,4-二氢-1H-异色烯-1-基}-5-甲基噻吩-2-甲醛 Int-226
将溴化物Int-200(880mg，2.6mmol)、乙酸钯(II)(10mg，0.05mmol)、2-二环己基膦基-2',4',6'-三异丙基-1,1'-联苯(45mg，0.094mmol)、[(二甲基氨基)甲基](三氟)硼酸钾(1-)(645.87mg，3.9142mmol)和碳酸钾(720mg，5.2mmol)的1,4-二噁烷(10ml)和水(10ml)溶液在氩气下回流搅拌16小时。使反应混合物在室温下冷却且真空移除挥发性物质。所得水性混合物用2×EtOAc萃取，且合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤，且真空浓缩。残余物通过ISCO硅胶柱色谱，使用0-20％MeOH/DCM洗脱来纯化，得到741mg(90％)标题化合物。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ9.69(s,1H),7.34(s,1H),7.21-7.10(m,2H),6.69(s,1H),5.84(s,1H),4.19-4.09(m,1H),3.97-3.86(m,1H),3.40(d,J＝12.8Hz,1H),3.28(d,J＝12.8Hz,1H),3.14-3.03(m,1H),2.87-2.77(m,1H),2.56(s,3H),2.19(s,6H)。LCMS(FA):m/z 316.0(M+1)。
实施例108：1-(5-甲酰基-2-甲基-3-噻吩基)-3,4-二氢-1H-异色烯-7-甲腈 Int-227
向微波管装入溴化物Int-200(2.00g，5.93mmol)、DMF(7mL)和氰化锌(0.42g，3.6mmol)，且容器通过氮气鼓泡来脱气。接着添加四(三苯基膦)钯(0)(0.548g，0.474mmol)，密封容器，且将混合物在80℃油浴中加热90分钟。冷却至室温后，将混合物倾倒至饱和NaHCO3，分离各层，且用EtOAc萃取水层三次。将合并的有机部分用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤，且真空浓缩。残余物进行ISCO色谱，用己烷/EtOAc梯度洗脱，得到呈白色固体状的标题化合物(1.27g，76％)。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ9.76(s,1H),7.57-7.47(m,1H),7.36(s,1H),7.35-7.31(m,1H),7.06(s,1H),5.82(s,1H),4.33-4.15(m,1H),4.02-3.91(m,1H),3.27-3.12(m,1H),3.00-2.83(m,1H),2.60(s,3H)。
下表中所列的化合物以类似于以上所述的方式，在步骤2中以有机锌试剂开始，使用所列的溶剂和温度来制备。
实施例109：4-(1'H-螺[环丙烷-1,4'-异色烯]-1'-基)噻吩-2-甲醛 Int-230
步骤1和2以类似于实施例96步骤1和2中所述的方式，以溴化物Int-4和醛Int-18开始，针对步骤2使用含1％HCl的乙醇代替TFA来进行。步骤3以类似于实施例99步骤4中所述的方式进行。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ9.88(d,J＝1.2Hz,1H),7.74(d,J＝1.3Hz,1H),7.62-7.59(m,1H),7.22(t,J＝7.6Hz,1H),7.13-7.07(m,1H),6.86(d,J＝7.7Hz,1H),6.79(d,J＝8.0Hz,1H),5.99(s,1H),3.79-3.65(m,2H),1.14-1.04(m,2H),1.00-0.91(m,2H)。
实施例110：2-氯-8-[5-(1,3-二氧戊环-2-基)-2-甲基-3-噻吩基]-5,8-二氢-6H-吡喃并[3,4-b]吡啶 Int-231和5-甲基-4-(2-甲基-5,8-二氢-6H-吡喃并[3,4-b]吡啶-8-基)噻吩-2-甲醛 Int-232
步骤1、2和3以类似于实施例97步骤1、2和3中所述的方式，以溴化物Int-1和醛Int-23开始来进行，得到2-氯-8-[5-(1,3-二氧戊环-2-基)-2-甲基-3-噻吩基]-5,8-二氢-6H-吡喃并[3,4-b]吡啶Int-231。步骤4如下进行：在配有回流冷凝器的100mL圆底烧瓶中，在氩气氛围下向氯吡啶Int-231(569mg，1.68mmol)的THF(12.0mL)溶液添加Pd(PPh3)4(195mg，0.17mmol)，接着添加2.0M MeZnCl的THF(1.68mL，3.37mmol)溶液。将反应物在65℃下加热1小时。接着将甲苯(6.00mL，56.3mmol)添加至反应物且将混合物在65℃下加热1小时，在此期间形成黑色沉淀。使反应物冷却至室温且用盐水和EtOAc稀释。将混合物经硅藻土过滤且分离各层。将有机层真空浓缩，残余物用1M HCl稀释且将混合物搅拌1小时。将反应物用饱和NaHCO3淬灭且用EtOAc稀释。分离各层且水层用EtOAc(×2)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤且真空浓缩。残余物经由柱色谱(40g ISCO 30％EtOAc/己烷等度)来纯化，得到415mg(90％)呈灰白色固体状的标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.71(s,1H),7.53(d,J＝7.8Hz,1H),7.48(s,1H),7.10(d,J＝7.9Hz,1H),5.82(s,1H),4.07-3.97(m,1H),3.84(dq,J＝11.6,4.1Hz,1H),3.06-2.92(m,1H),2.84-2.75(m,1H),2.54(s,3H),2.33(s,3H)。
实施例111：4-(2-甲氧基-5,8-二氢-6H-吡喃并[3,4-b]吡啶-8-基)-5-甲基噻吩-2-甲醛 Int-233
步骤1：8-[5-(1,3-二氧戊环-2-基)-2-甲基-3-噻吩基]-2-甲氧基-5,8-二氢-6H-吡喃并[3,4-b]吡啶
将氯嘧啶Int-231(914mg，2.70mmol)和甲醇钠(731mg，13.5mmol)在甲醇(12.0mL，296mmol)中的悬浮液用氩气吹扫，盖上盖子且在微波照射下在150℃下搅拌3小时。将反应物真空浓缩，且残余物用饱和NH4Cl、水和DCM稀释。分离各层且水层用DCM萃取2次。将合并的有机物经Na2SO4干燥，过滤且真空浓缩。残余物经由柱色谱(80g柱，20％EtOAc/己烷作为洗脱剂)来纯化，得到标题化合物(0.762g，85％)。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.33(d,J＝8.4Hz,1H),6.71(s,1H),6.56(d,J＝8.3Hz,1H),5.93(s,1H),5.71(s,1H),4.16-3.90(m,5H),3.89-3.80(m,1H),3.72(s,3H),3.01-2.90(m,1H),2.77-2.66(m,1H),2.53(s,3H)。
步骤2：4-(2-甲氧基-5,8-二氢-6H-吡喃并[3,4-b]吡啶-8-基)-5-甲基噻吩-2-甲醛
步骤4以类似于实施例97步骤4中所述的方式，以以上起始物质开始来进行，得到标题化合物。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ9.70(s,1H),7.42-7.32(m,2H),6.59(d,J＝8.4Hz,1H),5.74(s,1H),4.22-4.13(m,1H),3.95-3.84(m,1H),3.70(s,3H),3.09-2.98(m,1H),2.77-2.69(m,1H),2.65(s,3H)。
实施例112：4-(7-氯-1,2,3,4-四氢萘-1-基)噻吩-2-甲醛 Int-234
步骤1和2以类似于实施例97步骤1和2中所述的方式，以溴化物Int-5和市售7-氯-1-四氢萘酮开始来进行。步骤3和4如下进行：
步骤3：[4-(7-氯-1,2,3,4-四氢萘-1-基)-2-噻吩基]甲醇
向帕尔瓶(Parr bottle)装入[4-(7-氯-3,4-二氢萘-1-基)-2-噻吩基]甲醇(以上步骤2的产物，0.512g，1.74mmol)和甲醇(100mL)且将内容物用氮气脱气。添加10％钯/碳(0.250g)，将容器真空吹扫且装入氢气，且将混合物在氢气氛围下在53psi下搅拌48小时。将混合物经硅藻土过滤且真空浓缩滤液。粗残余物进行ISCO色谱，用己烷/EtOAc梯度洗脱，得到0.192g标题化合物(40％)。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.11-7.02(m,2H),6.95-6.91(m,1H),6.79-6.72(m,2H),4.81-4.72(m,2H),4.14-4.05(m,1H),2.88-2.70(m,2H),2.13-2.01(m,1H),1.95-1.79(m,2H),1.79-1.68(m,2H)。
步骤4：4-(7-氯-1,2,3,4-四氢萘-1-基)噻吩-2-甲醛
在氮气下向100mL圆底烧瓶装入DCM(4.89mL)和乙二酰氯(0.182mL，2.15mmol)，且将内容物冷却至-60℃。在搅拌下逐滴添加二甲亚砜(0.333mL，4.69mmol)，接着以缓慢料流添加[4-(7-氯-1,2,3,4-四氢萘-1-基)-2-噻吩基]甲醇(0.545g，1.95mmol)的DCM(2.51mL)溶液。将反应物在-60℃下搅拌10分钟。添加三乙胺(1.36mL，9.77mmol)，且将反应物升至室温。将混合物倾倒至饱和NaHCO3，分离各层，且用DCM萃取水层三次。将合并的有机部分用盐水洗涤，经无水硫酸镁干燥，过滤，且真空浓缩。所得残余物进行ISCO色谱，用己烷/EtOAc梯度洗脱，得到呈黄色油状的标题化合物(0.489g，90％)。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ9.89-9.81(m,1H),7.54-7.48(m,1H),7.29-7.27(m,1H),7.15-7.10(m,1H),7.10-7.06(m,1H),6.91-6.87(m,1H),4.23-4.15(m,1H),2.91-2.74(m,2H),2.20-2.06(m,1H),1.97-1.69(m,3H)。
下表中列出的化合物的制备以类似于实施例112所述的方式，以适当起始物质开始：
实施例113：4-(2-氯-6,7-二氢-4H-呋喃并[3,2-c]吡喃-4-基)-5-甲基噻吩-2-甲醛 Int-236
4-(2-氯-6,7-二氢-4H-呋喃并[3,2-c]吡喃-4-基)-5-甲基噻吩-2-甲醛
向烘箱干燥的100mL三颈圆底烧瓶中添加溴化物Int-1(459.7mg，1.845mmol)和THF(7.19mL)。在氩气下将溶液冷却至-78℃。逐滴添加2.50M n-BuLi的己烷(0.7949mL，1.987mmol)溶液，保持温度低于-70℃，且将所得混合物搅拌10分钟。添加醛Int-31(410.0mg，1.419mmol)的THF(1.80mL)溶液，且将所得溶液在-78℃下搅拌10分钟。将反应物用水淬灭且升至室温。将两相混合物用EtOAc萃取，用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，且浓缩。残余物通过硅胶柱色谱(0至30％EtOAc/己烷)来纯化，得到呈黄色油状的中间体[2-(2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}乙基)-5-氯-3-呋喃基][5-(1,3-二氧戊环-2-基)-2-甲基-3-噻吩基]-甲醇(352mg，54％)。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.07(s,1H),5.99(s,1H),5.86(s,1H),5.69(d,J＝2.9Hz,1H),4.15-4.07(m,2H),4.03-3.95(m,2H),3.85-3.79(m,2H),3.30(d,J＝2.9Hz,1H),3.02-2.85(m,2H),2.38(s,3H),0.87(s,9H),0.04(s,6H)；LCMS(AA):(M+H)441/443。将此中间体在冷冻机中储存63小时，在此期间油状物转变成橙色，且LC/MS分析表明已自发地发生去甲硅烷基化、环化和缩醛脱保护。橙色油状物通过硅胶柱色谱(0至25％EtOAc/己烷)来纯化，得到143mg(36％)呈灰白色固体的4-(2-氯-6,7-二氢-4H-呋喃并[3,2-c]吡喃-4-基)-5-甲基噻吩-2-甲醛。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ9.75(s,1H),7.47(s,1H),5.83(s,1H),5.61(s,1H),4.21-4.12(m,1H),3.96-3.85(m,1H),2.97-2.85(m,1H),2.73-2.64(m,1H),2.58(s,3H)；LCMS(AA):(M+H)283.0/285.0。
实施例114：4-(7-氯-1-甲基-3,4-二氢-1H-异色烯-1-基)噻吩-2-甲醛 Int-237
步骤1以类似于实施例98步骤1中所述的方式进行，以溴化物Int-4和醛Int-15开始，得到[2-(2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}乙基)-5-氯苯基](5-{[(三异丙基甲硅烷基)氧基]甲基}-3-噻吩基)甲醇。步骤2-6如下进行：
步骤2：[2-(2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}乙基)-5-氯苯基](5-{[(三异丙基甲硅烷基)氧基]甲基}-3-噻吩基)甲酮
在室温下向[2-(2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}乙基)-5-氯苯基](5-{[(三异丙基甲硅烷基)氧基]甲基}-3-噻吩基)甲醇(950mg，1.67mmol)的DCM(20mL)溶液添加MnO2(1.45g，16.7mmol)，且将混合物搅拌16小时。将反应物经硅藻土垫过滤且将滤饼用DCM冲洗数次。将滤液真空浓缩且残余物通过ISCO硅胶柱色谱(80g，用3分钟0％EtOAc/己烷，接着梯度至5％EtOAc/己烷洗脱，50mL/min流速)来纯化，得到722mg(76％)呈无色油状的标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.97(d,J＝1.5Hz,1H),7.53(dd,J＝8.3,2.2Hz,1H),7.45-7.40(m,2H),7.33(d,J＝1.2Hz,1H),4.97(d,J＝1.0Hz,2H),3.64(t,J＝7.0Hz,2H),2.73(t,J＝7.0Hz,2H),1.21-1.09(m,3H),1.05(d,J＝6.7Hz,18H),0.76(s,9H),-0.13(s,6H)。
步骤3：1-[2-(2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}乙基)-5-氯苯基]-1-(5-{[(三异丙基甲硅烷基)氧基]甲基}-3-噻吩基)乙醇
在-78℃在氩气氛围下向[2-(2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}乙基)-5-氯苯基](5-{[(三异丙基甲硅烷基)氧基]甲基}-3-噻吩基)甲酮(720mg，1.27mmol)的THF(15mL)溶液逐滴添加1.6M MeLi的Et2O(0.87mL，1.40mmol)溶液且将反应物搅拌30分钟。反应通过添加水(80mL)淬灭，分离各层，且用EtOAc(80mL×3)萃取水层。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，且真空浓缩。残余物通过ISCO硅胶柱色谱(40g，用5％EtOAc/己烷洗脱，40mL/min流速)来纯化，得到351mg(47％)呈无色油状的产物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.56(d,J＝2.2Hz,1H),7.23(dd,J＝8.2,2.2Hz,1H),7.17(d,J＝8.2Hz,1H),7.09(d,J＝1.4Hz,1H),6.62(s,1H),5.73(s,1H),4.83(s,2H),3.39(t,J＝7.0Hz,2H),2.72(t,J＝7.0Hz,2H),1.78(s,3H),1.18-1.03(m,3H),1.01(d,J＝6.4Hz,18H),0.80(s,9H),-0.09(s,6H)。
步骤4：1-[5-氯-2-(2-羟乙基)苯基]-1-(5-{[(三异丙基甲硅烷基)氧基]甲基}-3-噻吩基)乙醇
在室温下向1-[2-(2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}乙基)-5-氯苯基]-1-(5-{[(三异丙基甲硅烷基)氧基]甲基}-3-噻吩基)乙醇(340mg，0.58mmol)的EtOH(5.0mL，85.6mmol)溶液添加1％HCl的EtOH(5.00mL，0.60mmol)溶液且将反应物搅拌1小时。反应通过添加饱和NaHCO3(50mL)淬灭且真空浓缩。向残余物中添加水且水性混合物用EtOAc(100mL×3)萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤，且真空浓缩。残余物通过ISCO硅胶柱色谱(24g，用20％EtOAc/己烷洗脱，40mL/min流速)来纯化，得到218mg(80％)呈无色固体状的标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.54(d,J＝2.2Hz,1H),7.23(dd,J＝8.2,2.2Hz,1H),7.19(d,J＝8.2Hz,1H),7.11(d,J＝1.5Hz,1H),6.61(s,1H),5.77(s,1H),4.83(s,2H),4.53(t,J＝5.1Hz,1H),3.31(s,2H),2.76-2.66(m,1H),2.65-2.55(m,1H),1.79(s,3H),1.14-1.03(m,3H),1.00(d,J＝6.4Hz,18H)。
步骤5：{[4-(7-氯-1-甲基-3,4-二氢-1H-异色烯-1-基)-2-噻吩基]甲氧基}(三异丙基)硅烷
在室温下向1-[5-氯-2-(2-羟乙基)苯基]-1-(5-{[(三异丙基甲硅烷基)氧基]甲基}-3-噻吩基)乙醇(180mg，0.38mmol)的DCM(5.0mL)溶液添加N,N-二异丙基乙胺(0.13mL，0.77mmol)，接着添加甲磺酰氯(32.7uL，0.42mmol)，且将混合物搅拌30分钟。反应通过添加水(60mL)淬灭且用DCM(60mL×3)萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤，且真空浓缩。将粗残余物溶于DMF(2.0mL)中且将混合物冷却至0℃。在0℃下将60％于矿物油中的NaH(30.7mg，0.77mmol)添加至溶液且将反应物搅拌1小时。反应通过添加水(50mL)淬灭，分离各层，且用EtOAc(50mL×3)萃取水层。将合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤，且真空浓缩。残余物通过ISCO硅胶柱色谱(24g，用2分钟0％EtOAc/己烷，接着经15分钟梯度至10％EtOAc/己烷洗脱，40mL/min流速)来纯化，得到68mg(39％)标题化合物。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.20-7.12(m,2H),7.07(d,J＝8.1Hz,1H),6.87(s,1H),6.68(d,J＝1.5Hz,1H),4.91(d,J＝0.8Hz,2H),3.87(ddd,J＝11.6,5.9,3.0Hz,1H),3.73-3.63(m,1H),2.99(ddd,J＝16.2,10.2,6.0Hz,1H),2.64(dt,J＝16.4,3.3Hz,1H),1.82(s,3H),1.19-1.10(m,3H),1.07(d,J＝6.1Hz,18H)。
步骤6：4-(7-氯-1-甲基-3,4-二氢-1H-异色烯-1-基)噻吩-2-甲醛
步骤6以类似于实施例35步骤4中所述的方式进行，得到标题化合物。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ9.89(s,1H),7.73(s,1H),7.32(s,1H),7.22(dd,J＝8.2,2.0Hz,1H),7.16-7.08(m,2H),3.93(ddd,J＝11.6,5.7,3.4Hz,1H),3.70-3.59(m,1H),3.01(ddd,J＝15.9,9.8,5.8Hz,1H),2.69(dt,J＝16.4,3.6Hz,1H),1.88(s,3H)。
实施例115：4-(7-氯-3,4-二氢-1H-异色烯-1-基)-5-甲基-1,3-噻唑-2-甲醛Int-238
步骤1和2以类似于实施例96中所述的方式，以溴化物Int-8和醛Int-15开始，针对步骤2使用HCl/THF代替TFA进行。步骤3以类似于实施例99步骤4b中所述的方式进行，得到标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.78(s,1H),7.26(d,J＝1.0Hz,2H),6.75(s,1H),6.11(s,1H),4.19-4.11(m,1H),3.92-3.83(m,1H),3.02-2.92(m,1H),2.86-2.75(m,1H),2.57(s,3H)。
实施例116：4-(1-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-基)噻吩-2-甲醛 Int-239
步骤1和2：7-氯-1-[5-(1,3-二氧戊环-2-基)-3-噻吩基]-3,4-二氢异喹啉
步骤1以类似于实施例100步骤1中所述的方式，以2-(4-溴噻吩-2-基)-1,3-二氧戊环和亚胺Int-50作为起始物质开始进行。步骤2以类似于实施例99步骤4b中所述的方式进行。LCMS(FA)M+1 320。
步骤3：2-苄基-7-氯-1-[5-(1,3-二氧戊环-2-基)-3-噻吩基]-1-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉
向7-氯-1-[5-(1,3-二氧戊环-2-基)-3-噻吩基]-3,4-二氢异喹啉(0.173g，0.541mmol)的CH3CN(20.0mL，383mmol)溶液添加苄基溴(0.120g，0.703mmol)且将溶液在回流下搅拌2小时。将反应物真空浓缩且使残余物悬浮在THF(30.0mL，3.70E2mmol)中。添加3.00M甲基溴化镁的***(0.541mL，1.62mmol)溶液且将反应物在室温下搅拌3小时。通过倾倒至30ml饱和NH4Cl溶液淬灭，接着用30ml EtOAc萃取两次。将合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤，且真空浓缩。残余物通过快速柱(40g，洗脱剂20-100％EtOAc/己烷)来纯化，得到标题化合物(0.143g，62％)。LCMS(AA)M+1 426
步骤4：1-[5-(1,3-二氧戊环-2-基)-3-噻吩基]-1-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉
向2-苄基-7-氯-1-[5-(1,3-二氧戊环-2-基)-3-噻吩基]-1-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉(0.722g，1.69mmol)的甲醇(40.0mL，987mmol)和乙酸(1.00mL，17.6mmol)溶液添加0.20g 20％氢氧化钯且将反应混合物在氢气氛围(气球压力)下搅拌过夜。将反应混合物过滤且真空浓缩。残余物通过快速柱(40g，洗脱剂20-100％EtOAc/己烷)来纯化，得到标题化合物(138mg，24％)。LCMS(AA)M+1 302。
步骤5：(1-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-基)噻吩-2-甲醛
向1-[5-(1,3-二氧戊环-2-基)-3-噻吩基]-1-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉(0.1108g，0.3676mmol)的水(1.0mL，56mmol)溶液添加甲苯磺酸(15.0mL，93.2mmol)且将反应物在室温下搅拌1小时。将反应物倾倒至50ml水且用20ml DCM萃取两次。将合并的有机层用20ml饱和NaHCO3溶液洗涤，接着经MgSO4干燥，过滤且浓缩，得到标题化合物(75mg，80％产率)。LCMS(AA)M+1 258。
下表中列出的化合物以类似于实施例116所述的方式来制备，但不进行步骤4：
实施例117：4-(7-氯-2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-基)噻吩-2-甲醛 Int-241
步骤1、2和3：7-氯-1-[5-(羟甲基)-3-噻吩基]-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸叔丁酯
步骤1和2以类似于实施例100步骤1和2中所述的方式，以Int-5和亚胺Int-50开始来进行。步骤3以类似于实施例97步骤4中所述的方式来进行。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.14-7.02(m,3H),6.78-6.72(m,2H),4.75(s,2H),4.30(s,1H),3.15-3.02(m,2H),2.84-2.75(m,1H),2.61(s,1H),2.60-2.53(m,1H),2.27(s,3H)。
步骤4：[4-(7-氯-2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-基)-2-噻吩基]甲醇
将7-氯-1-[5-(羟甲基)-3-噻吩基]-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸叔丁酯(220mg，0.58mmol)的TFA(4.00mL，51.9mmol)溶液在室温下搅拌5分钟且接着真空浓缩。使残余物与甲苯共沸两次且将残余物在高真空下干燥2小时。在室温下将残余物溶于CH3CN(5.0mL)中，此时添加10M甲醛的水(0.24mL，2.90mmol)溶液，接着添加三乙酰氧基硼氢化钠(246mg，1.16mmol)，且将混合物搅拌30分钟。反应通过添加饱和NaHCO3(60mL)淬灭且用EtOAc(60mL×3)萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤，且真空浓缩。残余物通过硅胶柱色谱(24g，用1％MeOH/DCM至10％MeOH/DCM洗脱，40mL/min流速)来纯化，得到150mg(88％)呈无色无定形固体状的标题化合物。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.14-7.02(m,3H),6.78-6.72(m,2H),4.75(s,2H),4.30(s,1H),3.15-3.02(m,2H),2.84-2.75(m,1H),2.61(s,1H),2.60-2.53(m,1H),2.27(s,3H)。
步骤5：4-(7-氯-2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-基)噻吩-2-甲醛
在室温下向[4-(7-氯-2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-基)-2-噻吩基]甲醇(145mg，0.49mmol)的DCM(3.0mL)溶液添加戴斯-马丁高碘烷(314mg，0.74mmol)，且将混合物搅拌30分钟。反应通过添加饱和NaHCO3(50mL)淬灭且用DCM(50mL×3)萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤，且真空浓缩。残余物通过硅胶柱色谱(24g，用5分钟10％EtOAc/DCM，接着梯度至30％EtOAc/DCM洗脱，40mL/min流速)来纯化，得到80mg(60％)呈无色固体状的标题化合物。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ9.83(d,J＝1.2Hz,1H),7.85(s,1H),7.68(d,J＝1.4Hz,1H),7.21-7.12(m,2H),6.73(s,1H),4.61(s,1H),3.15-3.05(m,2H),2.95-2.85(m,1H),2.72-2.62(m,1H),2.29(s,3H)。LCMS(FA):m/z＝292.3(M+H)。
下表中列出的化合物的制备以类似于实施例117所述的方式，以溴化物Int-6开始：
实施例118：2-氯-8-(2-氯-5-甲酰基-3-噻吩基)-5,8-二氢-1,7-萘啶-7(6H)-甲酸叔丁酯 Int-243
步骤1：[3-(2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}乙基)-6-氯吡啶-2-基][2-氯-5-(1,3-二氧戊环-2-基)-3-噻吩基]甲醇
步骤1以类似于实施例96步骤1中所述的方式，以Int-2和醛Int-23开始来进行。剩余步骤如下进行：
步骤2：3-(2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}乙基)-6-氯-2-{氯[2-氯-5-(1,3-二氧戊环-2-基)-3-噻吩基]甲基}吡啶
在0℃下向[3-(2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}乙基)-6-氯吡啶-2-基][2-氯-5-(1,3-二氧戊环-2-基)-3-噻吩基]甲醇(270mg，0.55mmol)的DCM(6.0mL)溶液添加N,N-二异丙基乙胺(0.14mL，0.83mmol)，接着添加甲磺酰氯(44.7uL，0.58mmol)，且将反应物搅拌16小时。反应通过添加水(50mL)淬灭且用DCM(50mL×3)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，且真空浓缩。残余物通过硅胶柱色谱(24g，用10％EtOAc/己烷洗脱，40mL/min流速)来纯化，得到231mg(82％)呈无色油状的标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.77(d,J＝8.2Hz,1H),7.49(d,J＝8.1Hz,1H),7.41(s,1H),6.58(s,1H),6.02(s,1H),4.05-3.96(m,2H),3.96-3.89(m,2H),3.86(dt,J＝11.3,5.8Hz,1H),3.77-3.69(m,1H),2.94(t,J＝5.7Hz,2H),0.77(s,9H),-0.11(s,3H),-0.12(s,3H)。
步骤3：2-{叠氮基[2-氯-5-(1,3-二氧戊环-2-基)-3-噻吩基]甲基}-3-(2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}乙基)-6-氯吡啶
在室温下向3-(2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}乙基)-6-氯-2-{氯[2-氯-5-(1,3-二氧戊环-2-基)-3-噻吩基]甲基}吡啶(225mg，0.44mmol)的DMF(2.0mL)溶液添加叠氮化钠(43.1mg，0.66mmol)，且将反应物在40℃下搅拌1小时。反应通过添加水(50mL)淬灭且用己烷:EtOAc(1:1)溶液(50mL×3)萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤，且真空浓缩。残余物通过硅胶柱色谱(24g，用5％EtOAc/己烷洗脱，40mL/min流速)来纯化，得到222mg(97％)呈无色油状的标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.76(d,J＝8.2Hz,1H),7.51(d,J＝8.1Hz,1H),7.01(s,1H),6.04(s,1H),5.98(s,1H),4.03-3.94(m,2H),3.94-3.85(m,2H),3.76(dt,J＝10.6,5.5Hz,1H),3.58(dt,J＝10.1,6.7Hz,1H),2.77(t,J＝6.2Hz,2H),0.77(s,9H),-0.12(s,3H),-0.14(s,3H)。
步骤4：{[3-(2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}乙基)-6-氯吡啶-2-基][2-氯-5-(1,3-二氧戊环-2-基)-3-噻吩基]甲基}氨基甲酸叔丁酯
在室温下向2-{叠氮基[2-氯-5-(1,3-二氧戊环-2-基)-3-噻吩基]甲基}-3-(2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}乙基)-6-氯吡啶(1.52g，2.95mmol)的THF(20.0mL)溶液添加水(2.00mL，111mmol)，接着添加PPh3(850mg，3.24mmol)，且将反应物搅拌11小时。在室温下向混合物中添加K2CO3(611mg，4.42mmol)，接着添加Boc2O(965mg，4.42mmol)且将所得混合物搅拌12小时。反应通过添加水(100mL)淬灭且用EtOAc(100mL×3)萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤，且真空浓缩。残余物通过硅胶柱色谱(80g，用15分钟5％EtOAc/己烷，接着经10分钟梯度至30％EtOAc/己烷洗脱，40mL/min流速)来纯化，得到1.62g(93％)呈无色无定形固体状的标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.76(d,J＝8.6Hz,1H),7.67(d,J＝8.1Hz,1H),7.39(d,J＝8.0Hz,1H),7.12(s,1H),6.12(d,J＝8.2Hz,1H),5.94(s,1H),4.04-3.94(m,2H),3.94-3.85(m,2H),3.82-3.67(m,2H),2.95-2.77(m,2H),1.36(s,9H),0.79(s,9H),-0.10(s,3H),-0.12(s,3H)。
步骤5：{[2-氯-5-(1,3-二氧戊环-2-基)-3-噻吩基][6-氯-3-(2-羟乙基)吡啶-2-基]甲基}氨基甲酸叔丁酯
在室温下向{[3-(2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}乙基)-6-氯吡啶-2-基][2-氯-5-(1,3-二氧戊环-2-基)-3-噻吩基]甲基}氨基甲酸叔丁酯(190mg，0.32mmol)的THF(5.0mL)溶液添加TBAF水合物(108mg，0.387mmol)且将反应物搅拌30分钟。将反应物真空浓缩且残余物通过硅胶柱色谱(12g，用5分钟50％EtOAc/己烷，接着经10分钟梯度至80％EtOAc/己烷洗脱，40mL/min流速)来纯化，得到148mg(97％)呈无色无定形固体状的标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.74(d,J＝8.0Hz,1H),7.70(d,J＝8.1Hz,1H),7.38(d,J＝8.1Hz,1H),7.10(s,1H),6.12(d,J＝8.4Hz,1H),5.94(s,1H),4.77(t,J＝5.0Hz,1H),4.01-3.95(m,2H),3.95-3.86(m,2H),3.62-3.52(m,2H),2.88-2.71(m,2H),1.36(s,9H)。
步骤6：2-氯-8-[2-氯-5-(1,3-二氧戊环-2-基)-3-噻吩基]-5,8-二氢-1,7-萘啶-7(6H)-甲酸叔丁酯
在0℃下向{[2-氯-5-(1,3-二氧戊环-2-基)-3-噻吩基][6-氯-3-(2-羟乙基)吡啶-2-基]甲基}氨基甲酸叔丁酯(500mg，1.05mmol)的DCM(15mL)溶液添加N,N-二异丙基乙胺(0.37mL，2.10mmol)，接着添加甲磺酰氯(0.09mL，1.16mmol)，且将反应物搅拌10分钟。反应通过添加水(100mL)淬灭且用DCM(100mL×2)萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤，且真空浓缩。将残余物溶于DMF(7.0mL)且接着在0℃下将60％于矿物油中的NaH(63.1mg，1.58mmol)添加至溶液。将反应物在室温下搅拌18小时。反应通过添加水(100mL)淬灭且用EtOAc(100mL×3)萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤，且真空浓缩。残余物通过硅胶柱色谱(Gold 40g，用20％EtOAc/己烷洗脱，35mL/min流速)来纯化，得到445mg(93％)呈无色无定形固体状的标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.76(d,J＝8.2Hz,1H),7.39(d,J＝8.1Hz,1H),6.91(s,1H),6.12(s,1H),5.89(s,1H),4.15-4.04(m,1H),4.03-3.95(m,2H),3.94-3.84(m,2H),3.29-3.19(m,1H),2.94-2.83(m,2H),1.39(s,9H)。
步骤7：2-氯-8-(2-氯-5-甲酰基-3-噻吩基)-5,8-二氢-1,7-萘啶-7(6H)-甲酸叔丁酯
在室温下向2-氯-8-[2-氯-5-(1,3-二氧戊环-2-基)-3-噻吩基]-5,8-二氢-1,7-萘啶-7(6H)-甲酸叔丁酯(470mg，1.03mmol)的丙酮(18.8mL)溶液添加1.0M HCl的水(5.00mL，5.00mmol)溶液且将反应物搅拌15小时。反应通过添加饱和NaHCO3(50mL)淬灭且真空浓缩混合物。将所得水性混合物转移至分液漏斗且用EtOAc(100mL×3)萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤，且真空浓缩。残余物通过硅胶柱色谱(40g，用10分钟30％EtOAc/己烷，接着经10分钟梯度至50％EtOAc/己烷洗脱，40mL/min流速)来纯化，得到411mg(97％)呈无色无定形固体状的标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.72(s,1H),7.84-7.75(m,2H),7.41(d,J＝8.1Hz,1H),6.17(s,1H),4.19-4.07(m,1H),3.39-3.28(m,1H),2.98-2.87(m,2H),1.38(s,9H)。
实施例119：5-氯-4-(7-氯-3,4-二氢-1H-吡喃并[4,3-c]吡啶-1-基)噻吩-2-甲醛Int-244
步骤1和2以类似于实施例98步骤1和2中所述的方式，以适当起始物质Int-1和Int-42开始来进行。步骤3和4以类似于实施例97步骤3和4的方式来进行，得到标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.74(s,1H),8.34(s,1H),7.61(s,1H),6.84(s,1H),5.95(s,1H),4.10(ddd,J＝11.5,5.5,3.8Hz,1H),3.87(ddd,J＝11.5,9.3,4.1Hz,1H),3.00(ddd,J＝15.2,9.3,5.5Hz,1H),2.90-2.79(m,1H),2.56(s,3H)。
实施例120：4-(3,4-二氢-1H-苯并[4,5]咪唑并[2,1-c][1,4]噁嗪-1-基)-5-甲基噻吩-2-甲醛 Int-245
步骤1：1-(2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}乙基)-1H-苯并咪唑
在0℃下向圆底烧瓶中添加溶于DMF(20.0mL)的1H-苯并咪唑(0.802g，6.78mmol)再将氢化钠(0.543g，13.57mmol)缓慢添加至溶液。将碘化钾(3.38g，20.35mmol)和(2-溴乙氧基)-叔丁基二甲基硅烷(Int-1，2.91mL，13.57mmol)添加至浆液且将反应物在40℃下加热过夜。添加甲醇(3mL)以淬灭反应且将溶液倾倒至水。接着将其用EtOAc(3×)萃取。将合并的有机层用水洗涤，经MgSO4干燥，过滤且浓缩。残余物通过ISCO硅胶柱色谱(40g柱，经15分钟30-100％EtOAc/Hex)来纯化，得到1.15g(61％)标题化合物。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.11(s,1H),7.99-7.91(m,1H),7.57-7.51(m,1H),7.44-7.40(m,2H),4.42(t,J＝5.2Hz,2H),4.08(t,J＝5.2Hz,2H),0.96(s,9H),0.00(s,6H)。
步骤2：1-(2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}乙基)-1H-苯并咪唑-2-甲醛
在烧瓶中将1-(2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}乙基)-1H-苯并咪唑(1.05g，3.80mmol)溶于THF(100.0mL)且冷却至-78℃。在-78℃下经由注射器添加2.50M n-BuLi的己烷(2.28mL，5.70mmol)溶液。在-78℃下接着将DMF(0.833g，11.39mmol)添加至溶液。将反应物搅拌30分钟，且接着添加含乙酸(0.684g，11.39mmol)的1mL THF以淬灭反应。移除溶剂且残余物通过ISCO硅胶柱色谱(80g柱，0-50％EtOAc/Hex)来纯化，得到0.823g(71％)标题化合物。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ10.36(s,1H),8.15(dt,J＝8.2,1.0Hz,1H),7.81(dt,J＝8.4,0.9Hz,1H),7.69(ddd,J＝8.3,7.1,1.2Hz,1H),7.61(ddd,J＝8.2,7.0,1.2Hz,1H),4.96(t,J＝5.3Hz,2H),4.22(t,J＝5.3Hz,2H),0.94(s,9H),0.00(s,6H)。
步骤3：[1-(2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}乙基)-1H-苯并咪唑-2-基][5-(1,3-二氧戊环-2-基)-2-甲基-3-噻吩基]甲醇
将2.50M n-BuLi的己烷(1.95mL，4.88mmol)溶液添加至烧瓶且溶于THF(60.0mL)。将混合物冷却至-78℃，并将溶于THF(10.0mL)的1-(2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}乙基)-1H-苯并咪唑-2-甲醛(0.825g，2.71mmol)快速添加至溶液。在-78℃下将所得溶液搅拌5分钟，接着添加2-(4-溴-5-甲基-2-噻吩基)-1,3-二氧戊环(0.945g，3.79mmol)至溶液。将反应物搅拌30分钟，接着用饱和NH4Cl水溶液淬灭。将混合物用EtOAc(3×)萃取且将合并的有机层浓缩至干。残余物通过ISCO硅胶柱色谱(40g柱，经15分钟0-100％EtOAc/Hex)来纯化，得到0.732g(57％)标题化合物。LCMS(FA):m/z＝475.2(M+H)。
步骤4：4-(3,4-二氢-1H-苯并[4,5]咪唑并[2,1-c][1,4]噁嗪-1-基)-5-甲基噻吩-2-甲醛
使[1-(2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}乙基)-1H-苯并咪唑-2-基][5-(1,3-二氧戊环-2-基)-2-甲基-3-噻吩基]甲醇(0.721g，1.52mmol)溶于DCM(3.0mL)。将TFA(10.0mL，130mmol)添加至溶液且将反应物在室温下搅拌30分钟。接着将98％H2SO4(4mL)添加至反应物且将所得混合物在室温下搅拌6小时。将溶液倾倒至水且用DCM(3×)萃取。将合并的有机层用饱和NaHCO3溶液洗涤且将有机层浓缩至干。残余物通过ISCO硅胶柱色谱(40g柱，经15分钟50-100％EtOAc/Hex)来纯化，得到0.187g(41％)标题化合物。LCMS(AA):m/z＝299.0(M+H)。
实施例121：4-(3-甲基苄基)-1,3-噻唑-2-甲醛。 Int-246
步骤1：[4-(3-甲基苄基)-1,3-噻唑-2-基]甲醇
向微波反应管装入(4-溴-噻唑-2-基)-甲醇(300mg，1.55mmol)、Pd(OAc)2(24.3mg，0.11mmol)和2-二环己基膦-2’,6’-双(N,N-二甲胺基)联苯(CPhos)(74.3mg，0.17mmol)，且将内容物溶于甲苯(5.0mL)。将此反应容器用氩气吹扫且接着用盖子密封。在室温下向此混合物逐滴添加0.5M 3-甲基苄基氯化锌的THF(7.73mL，3.87mmol)溶液，且将所得混合物在室温下搅拌4小时。将反应物用EtOAc稀释且将有机层用0.5N HCl，接着用水和盐水洗涤。有机层经Na2SO4干燥，过滤，且真空浓缩。残余物通过ISCO柱色谱(20％-50％EtOAc/己烷作为洗脱剂)来纯化，得到94mg(28％)呈淡黄色粘性油状的标题化合物。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.20(t,J＝7.5Hz,1H),7.10-7.02(m,3H),6.79(s,1H),4.92(d,J＝4.7Hz,2H),4.07(s,2H),2.59-2.50(br s,1H),2.33(s,3H)。
步骤2：4-(3-甲基苄基)-1,3-噻唑-2-甲醛
在室温下向[4-(3-甲基苄基)-1,3-噻唑-2-基]甲醇(170mg，0.78mmol)的DCM(10.0mL)溶液添加戴斯-马丁高碘烷(493mg，1.16mmol)，且将混合物搅拌1小时。反应通过添加饱和NaHCO3淬灭且将混合物用DCM(×3)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤且经Na2SO4干燥。过滤悬浮液且真空浓缩。将残余物通过ISCO柱色谱(10％EtOAc/己烷作为洗脱剂)来纯化，得到157mg(93％)呈无色油状的标题化合物。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ9.98(d,J＝1.2Hz,1H),7.30-7.18(m,2H),7.12-7.04(m,3H),4.20(s,2H),2.34(s,3H)
实施例122：4-(3-溴苄基)-5-甲基-1,3-噻唑-2-甲醛 Int-247
步骤1：4-({[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)-5-甲基-1,3-噻唑.
在室温下向(5-甲基噻唑-4-基)甲醇(431mg，3.34mmol)的DCM(10.0mL)溶液添加咪唑(341mg，5.00mmol)，接着添加TBSCl(553mg，3.67mmol)，且将混合物搅拌1小时。反应通过添加0.5M HCl淬灭且将混合物用DCM(×2)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，且真空浓缩。将残余物通过ISCO柱色谱(10％EtOAc/己烷作为洗脱剂)来纯化，得到507mg呈无色油状的标题化合物。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.52(s,1H),4.82(s,2H),2.50(s,3H),0.91(s,9H),0.09(s,6H)。
步骤2：4-({[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)-5-甲基-1,3-噻唑-2-甲醛。
在-78℃在氩气氛围下向4-({[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)-5-甲基-1,3-噻唑(455mg，1.87mmol)的THF(15.0mL)溶液逐滴添加2.50M n-BuLi的己烷(0.79mL，1.96mmol)溶液且将混合物搅拌1小时。在-78℃下向混合物中添加DMF(0.16mL，2.06mmol)且将所得混合物搅拌30分钟。反应通过添加饱和NH4Cl淬灭且用EtOAc(×3)萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤，且真空浓缩。将残余物通过ISCO柱色谱(5％EtOAc/己烷作为洗脱剂)来纯化，得到360mg呈淡黄色油状的标题化合物。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ9.87(s,1H),4.87(s,2H),2.60(s,3H),0.91(s,9H),0.11(s,6H)。
步骤3：4-(羟甲基)-5-甲基-1,3-噻唑-2-甲醛。
向4-({[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)-5-甲基-1,3-噻唑-2-甲醛(360mg，1.33mmol)的THF(2.5mL)溶液添加3.0M HCl(0.72mL，2.16mmol)且将混合物在室温下搅拌1小时。反应通过添加饱和NaHCO3淬灭且用EtOAc(×3)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，且真空浓缩。将残余物通过ISCO柱色谱(60％EtOAc/己烷作为洗脱剂)来纯化，得到112mg呈无色固体状的标题化合物。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ9.88(s,1H),4.79(s,2H),2.57(s,3H),2.46-2.07(br s,1H)。
步骤4：4-(溴甲基)-5-甲基-1,3-噻唑-2-甲醛。
在室温下向4-(羟甲基)-5-甲基-1,3-噻唑-2-甲醛(542mg，3.45mmol)的DCM(15.0mL)溶液添加PPh3(1.09g，4.14mmol)，接着添加CBr4(1.37g，4.14mmol)，且将混合物搅拌1小时。将反应物真空浓缩且将残余物通过ISCO柱色谱(10％EtOAc/己烷作为洗脱剂)来纯化，得到493mg呈无色油状的标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.84(s,1H),4.85(s,2H),2.58(s,3H)。
步骤5：4-(3-溴苄基)-5-甲基-1,3-噻唑-2-甲醛。
向微波反应小瓶装入4-(溴甲基)-5-甲基-1,3-噻唑-2-甲醛(493mg，2.24mmol)、3-溴苯基硼酸(562mg，2.69mmol)、K2CO3(619mg，4.48mmol)和Pd(PPh3)4(129mg，0.11mmol)。在室温下向小瓶中添加1,4-二噁烷(16.4mL)，接着添加水(3.3mL)。在氩气氛围下将小瓶用盖子密封后，将反应物在油浴中在70℃下加热90分钟。反应通过添加水淬灭且用EtOAc萃取。将合并的有机层用盐水洗涤且经Na2SO4干燥。过滤悬浮液且真空浓缩。将残余物通过ISCO柱色谱(10％EtOAc/己烷作为洗脱剂)来纯化，接着进行制备型HPLC，得到237mg淡黄色油状的标题化合物。LCMS(FA):m/z＝298.1(M+H)。
实施例123：4-(3-氯苄基)-5-甲基-1,3-噻唑-2-甲醛 Int-248
步骤1：4-(3-氯苄基)-5-甲基-1,3-噻唑-2-甲醛。
向微波反应小瓶装入4-(溴甲基)-5-甲基-1,3-噻唑-2-甲醛(225mg，1.02mmol)、3-氯苯基硼酸(192mg，1.23mmol)、K2CO3(283mg，2.05mmol)和Pd(PPh3)4(59.1mg，0.05mmol)。在室温下向小瓶中添加1,4-二噁烷(7.5mL)，接着添加水(1.5mL)。在氩气氛围下将小瓶用盖子密封后，将反应物在70℃下加热1小时。反应通过添加水淬灭且将混合物用EtOAc(×3)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤且经Na2SO4干燥。过滤悬浮液且真空浓缩。残余物通过ISCO硅胶柱色谱(5％EtOAc/己烷作为洗脱剂)来纯化，得到151mg(56％)呈无色油状的标题化合物。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ9.87(s,1H),7.24-7.17(m,3H),7.10(d,J＝7.0Hz,1H),4.13(s,2H),2.50(s,3H)。
实施例124：5-苄基-1,3-噻唑-2-甲醛。 Int-249
步骤1：5-苄基-2-溴-1,3-噻唑.
将溴三甲基硅烷(2.20mL，17mmol)添加至5-苄基-2-氯-1,3-噻唑(0.70g，3.30mmol)的MeCN(10.0mL)溶液。将溶液在60℃下加热过夜。接着经由旋转蒸发仪移除溶剂。将所得固体用1N NaOH洗涤且经由过滤收集固体。将固体用水洗涤，接着在烘箱中干燥过夜，得到780mg(92％)标题化合物。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.43-7.16(m,6H),4.10(s,2H)。
步骤2：5-苄基-1,3-噻唑-2-甲醛。
在-78℃在氩气氛围下向5-苄基-2-溴-1,3-噻唑(250mg，0.98mmol)的THF(10.0mL)溶液逐滴添加2.5M n-BuLi的己烷(0.43mL，1.08mmol)溶液且将所得棕色溶液保持在-78℃下30分钟。向混合物逐滴添加DMF(0.76mL，9.84mmol)的THF(1.00mL)溶液。30分钟后，将反应用饱和NH4Cl淬灭。使此混合物升至室温且搅拌。将其用水稀释且接着用EtOAc(×3)萃取水层。将合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤且真空浓缩。将残余物通过ISCO柱色谱(0％-30％EtOAc/己烷作为洗脱剂)来纯化，得到157mg(78％)标题化合物。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ9.90(s,1H),7.83(s,1H),7.42-7.18(m,5H),4.24(s,2H)。
实施例125：4-[{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}(3-氯苯基)甲基]-5-甲基-1,3-噻唑-2-甲醛。 Int-250
步骤1：5-甲基噻唑-4-甲醛。
在氩气氛围下在-78℃向5-甲基噻唑-4-甲酸乙酯(794mg，5.05mmol)的THF(21.6mL)溶液逐滴添加1.0M DIBAL-H的甲苯(5.56mL，5.56mmol)溶液且将反应物搅拌30分钟。在-78℃下将反应物用水(12.4mL)淬灭。将反应物升至室温。将反应物倾倒至300mL饱和罗谢尔盐水溶液且用EtOAc稀释。各层一起搅拌1小时。分离各层且水层用EtOAc(×3)萃取。将合并的有机物用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤且真空浓缩。将残余物通过ISCO柱色谱(10％EtOAc/DCM作为洗脱剂)来纯化，得到642mg(54％)呈黄色油状的标题化合物。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ10.22(s,1H),8.62(s,1H),2.83(s,3H)。
步骤2：外消旋-(3-氯苯基)(5-甲基-1,3-噻唑-4-基)甲醇。
在氩气氛围下将3-氯溴苯(0.65mL，5.50mmol)的THF(24mL)溶液在-78℃下冷却。向溶液中逐滴添加2.5M n-BuLi的己烷(2.31mL，5.78mmol)溶液且将溶液在-78℃下搅拌30分钟。向混合物中添加5-甲基噻唑-4-甲醛(350mg，2.75mmol)的THF(12.3mL)溶液且将反应物在-78℃下搅拌1小时。所得混合物用饱和NH4Cl淬灭且用EtOAc和水稀释。分离各层且将有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤且真空浓缩。将残余物通过ISCO柱色谱(10％EtOAc/DCM作为洗脱剂)来纯化，得到660mg(56％)呈无色油状的标题化合物。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.70(s,1H),7.50-7.43(m,1H),7.32-7.19(m,3H),6.01(s,1H),2.51(s,3H)。LCMS(FA):241.9(M+1)。
步骤3：外消旋-4-[{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}(3-氯苯基)甲基]-5-甲基-1,3-噻唑.
在室温下向外消旋-(3-氯苯基)(5-甲基-1,3-噻唑-4-基)甲醇(372mg，1.55mmol)的DCM(10.0mL)溶液添加咪唑(279mg，4.10mmol)，接着添加TBSCl(257mg，1.71mmol)且将反应物搅拌过夜。将反应物混合物真空浓缩且将残余物通过ISCO柱色谱(5％EtOAc/己烷作为洗脱剂)来纯化，得到549mg(74％)呈无色油状的标题化合物。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.51(s,1H),7.40(s,1H),7.30-7.25(m,1H),7.23(t,J＝7.6Hz,1H),7.18(dt,J＝7.8,1.7Hz,1H),6.14(s,1H),2.43(s,3H),0.92(s,9H),0.08(s,3H),-0.07(s,3H)。
步骤4：外消旋-4-[{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}(3-氯苯基)甲基]-5-甲基-1,3-噻唑-2-甲醛
在-78℃在氩气氛围下向外消旋-4-[{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}(3-氯苯基)甲基]-5-甲基-1,3-噻唑(405mg，1.14mmol)的THF(9.0mL)溶液逐滴添加2.50M n-BuLi的己烷(0.48mL，1.20mmol)溶液且将混合物搅拌15分钟。在-78℃下向混合物中添加DMF(0.10mL，1.29mmol)且将所得混合物搅拌1小时。反应通过添加饱和NH4Cl淬灭且用Et2O(×3)萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤，且真空浓缩。将残余物通过ISCO柱色谱(5％EtOAc/己烷作为洗脱剂)来纯化，得到437mg(87％)呈透明无色油状的产物。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ9.88(s,1H),7.41(s,1H),7.30-7.19(m,3H),6.19(s,1H),2.48(s,3H),0.93(s,9H),0.10(s,3H),-0.05(s,3H)。
实施例126：5-氯-4-[(3-氯苯基)硫烷基]噻吩-2-甲醛 Int-251
步骤1：双(3-氯苯基)二硫化物 Int-252
将3-氯噻吩(3.74g，25.8mmol)的DMSO(1.83mL，25.8mmol)溶液搅拌且在氩气下在90℃加热4小时。使反应物冷却至室温。接着将反应物用EtOAc稀释，用水(2×)、盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，且真空浓缩，得到3.66g(98％)呈黄色油状的标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.61-7.56(m,2H),7.53-7.48(m,2H),7.44(t,J＝7.8Hz,2H),7.41-7.35(m,2H)。
步骤2：叔丁基({5-氯-4-[(3-氯苯基)硫烷基]-2-噻吩基}甲氧基)二甲基硅烷
在三颈100mL圆底烧瓶中，在氩气氛围下使[(4-溴-5-氯-2-噻吩基)甲氧基](叔丁基)二甲基硅烷(Int-6，0.268g，0.784mmol)溶于THF(6.700mL)，且将溶液在-78℃下冷却。向溶液中逐滴添加2.50M n-BuLi的己烷(0.345mL，0.862mmol)溶液，且在-78℃下将黄色溶液搅拌30分钟。向混合物添加双(3-氯苯基)二硫化物(0.338g，1.18mmol)在最少量的THF中形成的溶液，且将反应物搅拌15分钟。接着反应通过添加饱和NH4Cl(100mL)淬灭，且反应物升至室温。将混合物用EtOAc(2×)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，且真空浓缩。黄色油状物通过硅胶柱色谱(0至5％EtOAc/己烷)来纯化，得到454mg呈油状的不纯标题化合物。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.21-7.10(m,3H),7.07-7.02(m,1H),6.69(m,1H),4.76(d,J＝1.0Hz,2H),0.92(s,9H),0.10(s,6H)。
步骤3：{5-氯-4-[(3-氯苯基)硫烷基]-2-噻吩基}甲醇
在室温下向叔丁基({5-氯-4-[(3-氯苯基)硫烷基]-2-噻吩基}甲氧基)二甲基硅烷(496.0mg，1.223mmol)的THF(18.1mL)溶液添加TBAF水合物(512.8mg，1.835mmol)的THF(5.43mL)溶液，且将黄色溶液搅拌1小时。反应通过添加水(20mL)淬灭且用EtOAc(25mL×2)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，且真空浓缩。残余物通过硅胶柱色谱(0％至50％EtOAc/己烷)来纯化且接着再次纯化(0至25％EtOAc/己烷)，得到273mg(73％)呈混浊黄色油状的标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.37(t,J＝7.9Hz,1H),7.32-7.28(m,1H),7.19-7.16(m,1H),7.13-7.09(m,1H),6.95-6.92(m,1H),5.72(t,J＝5.8Hz,1H),4.59(dd,J＝5.8,0.9Hz,2H)；LCMS(AA):m/z＝272.9(M-OH)
步骤4：5-氯-4-[(3-氯苯基)硫烷基]噻吩-2-甲醛
向{5-氯-4-[(3-氯苯基)硫烷基]-2-噻吩基}甲醇(270.5mg，0.9288mmol)的DCM(34.24mL)溶液添加MnO2(807.5mg，9.288mmol)，且将反应物在室温下搅拌3小时。反应经硅藻土过滤且用EtOAc冲洗数次。将滤液浓缩，且残余物通过硅胶柱色谱(0至10％EtOAc/己烷)来纯化，得到0.229g(85％)呈黄色油状的标题化合物。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ9.75(s,1H),7.54(s,1H),7.25-7.22(m,3H),7.16-7.11(m,1H)。
下表中所列的化合物的制备以类似于以上所述的方式，步骤1以所列的起始硫醇开始：
实施例127：4-[(3-氯苯基)硫烷基]-5-甲基噻吩-2-甲醛 Int-254
步骤1和2：2-[4-(3-氯苯基)硫烷基-5-甲基-2-噻吩基]-1,3-二氧戊环
步骤1和2以类似于实施例126步骤1和2的方式来进行。步骤3如下进行：
步骤3：4-[(3-氯苯基)硫烷基]-5-甲基噻吩-2-甲醛
在室温下将Dowex 50WX2-200(H)(2.5g)添加至2-{4-[(3-氯苯基)硫烷基]-5-甲基-2-噻吩基}-1,3-二氧戊环(2.5g，8.0mmol)的丙酮(84.3mL，1150mmol)溶液。将反应物搅拌16小时。过滤反应物以移除固体树脂且将滤液用丙酮洗涤，接着浓缩至干。残余物通过硅胶柱色谱(0-60-100％EtOAc/己烷)来纯化，得到2.0g(93％)标题化合物。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ9.81(s,1H),7.67(s,1H),7.21-7.10(m,2H),7.06-7.03(m,1H),6.97-6.93(m,1H),2.55(s,3H)。
下表中所列的化合物的制备使用类似于上述的方法，以所列起始硫醇开始：
实施例128：4-[(3-氯苯基)磺酰基]-5-甲基噻吩-2-甲醛 Int-257
步骤1：2-[4-(3-氯苯基)硫烷基-5-甲基-2-噻吩基]-1,3-二氧戊环
步骤1以类似于实施例127步骤2的方式来进行。步骤2如下进行：
步骤2：2-{4-[(3-氯苯基)磺酰基]-5-甲基-2-噻吩基}-1,3-二氧戊环
在氮气下向100mL圆底烧瓶装入2-{4-[(3-氯苯基)硫烷基]-5-甲基-2-噻吩基}-1,3-二氧戊环(0.620g，1.98mmol)的DCM(19mL，3.0E2mmol)溶液。向此溶液添加间氯过苯甲酸(1.02g，5.90mmol)。将溶液在室温下搅拌30分钟。将反应物用DCM稀释且添加饱和NaHCO3。将混合物用DCM(3×)萃取且将合并的有机部分用盐水洗涤，经无水硫酸镁干燥，过滤，且浓缩至干。残余物通过硅胶柱色谱(0-25％EtOAc/己烷)来纯化，得到0.680g(99％)标题化合物。LCMS(FA):m/z＝345.1(M+H)
步骤3：4-[(3-氯苯基)磺酰基]-5-甲基噻吩-2-甲醛
在室温下将Dowex 50WX2-200(H)(0.605g)添加至2-{4-[(3-氯苯基)磺酰基]-5-甲基-2-噻吩基}-1,3-二氧戊环(0.635g，1.84mmol)的丙酮(19.4mL，264mmol)溶液。将反应物搅拌16小时。过滤反应物以移除固体树脂且将滤液用丙酮洗涤，接着浓缩至干。残余物通过硅胶柱色谱(0-60-100％EtOAc/己烷)来纯化，得到0.525g(95％)产物。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ9.82(s,1H),8.02(s,1H),7.93-7.89(m,1H),7.85-7.80(m,1H),7.63-7.58(m,1H),7.54-7.48(m,1H),2.75(s,3H)。
下表中所列的化合物的制备以类似于以上所述的方式，以所示噻吩中间体开始：
实施例129：{(1R,2S,4R)-4-氨基-2-[(三异丙基甲硅烷基)氧基]环戊基}甲醇Int-259
步骤1：[(1R,3R,4S)-3-({[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)-4-羟基环戊基]氨基甲酸叔丁酯
将[(1R,3S,4R)-3-羟基-4-(羟甲基)环戊基]氨基甲酸叔丁酯(4.0g，17mmol)(关于起始物质的合成参见：Ober,M.等人J.Am.Chem.Soc.2005,127,18143-18149)和咪唑(1.4g，21mmol)的DMF(40mL)溶液用DCM(200mL)稀释且在冰/水浴中冷却。添加叔丁基二甲基氯硅烷(2.9g，19mmol)的DCM(40mL)溶液。使反应物升至室温且搅拌16小时。反应通过添加水(150mL)淬灭且将混合物转移至分液漏斗。收集有机层且残余水层用DCM(150mL×2)萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤，且浓缩。残余物在硅胶上纯化，得到标题化合物(5.21g，87％)。1H NMR(CDCl3)δ4.73(s,1H),4.20-4.05(m,2H),3.81(dd,J＝9.8,4.2Hz,1H),3.54(dd,J＝9.7,7.1Hz,1H),2.33-2.10(m,2H),2.05-1.79(m,3H),1.43(s,9H),1.20-1.08(m,1H),0.90(s,9H),0.08(s,6H)。
步骤2：{(1R,3R,4S)-3-({[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)-4-[(三异丙基甲硅烷基)氧基]环戊基}氨基甲酸叔丁酯
在室温在氩气氛围下向[(1R,3R,4S)-3-({[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)-4-羟基环戊基]氨基甲酸叔丁酯(3.8g，11mmol)的DMF(57mL)溶液添加咪唑(2.25g，33mmol)，接着添加三异丙基氯硅烷(4.7mL，22mmol)，且将混合物搅拌61小时。反应通过添加饱和NH4Cl(150mL)淬灭且用EtOAc(200mL×5)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，且真空浓缩。残余物在硅胶上纯化，得到呈无色油状的标题化合物(5.13g，93％)。1H NMR(CDCl3)δ4.90(s,1H),4.35-4.20(m,1H),4.19-3.99(m,1H),3.75-3.44(m,2H),2.37-2.17(m,1H),2.03(s,1H),1.96-1.69(m,2H),1.43(s,9H),1.31-1.13(m,1H),1.04(s,2H),0.90(s,9H),0.06(s,6H)。
步骤3：(1R,3R,4S)-3-({[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)-4-[(三异丙基甲硅烷基)氧基]环戊胺 Int-260
在室温下向{(1R,3R,4S)-3-({[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)-4-[(三异丙基甲硅烷基)氧基]环戊基}氨基甲酸叔丁酯(1.5g，3.0mmol)的DCM(100mL)溶液添加EtOH(0.38mL，6.6mmol)，接着添加溴化锌(5.4g，24mmol)，且将混合物搅拌37小时。反应通过添加1N NaOH(100mL)淬灭且用DCM(100mL×5)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤且接着经Na2SO4干燥。过滤后，将滤液真空浓缩。残余物在硅胶上纯化，得到呈无色油状的标题化合物(1.09g，91％)。LCMS(FA):m/z＝402.6(M+H)。
步骤4：{(1R,2S,4R)-4-氨基-2-[(三异丙基甲硅烷基)氧基]环戊基}甲醇
向单颈3L圆底烧瓶装入(1R,3R,4S)-3-({[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)-4-[(三异丙基甲硅烷基)氧基]环戊胺(45.0g，112mmol)且添加含12M HCl的水(20.0mL，240mmol)在乙醇(2000mL)中的溶液。将反应物在室温下搅拌3小时。反应通过添加碳酸钠(26.7g，252mmol)的水(130mL)溶液淬灭，搅拌5分钟，接着浓缩。残余物从乙醇共沸数次，得到棕色固体。添加DCM(1000mL)且将混合物在室温下搅拌过夜，过滤以移除无机固体且蒸发滤液至干。残余物进行快速柱色谱(用DCM，接着95DCM/5MeOH/0.5NH4OH洗脱)，得到26.6g(83％)标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ4.22-4.15(m,1H),3.42-3.25(m,4H),2.07-1.96(m,1H),1.96-1.84(m,1H),1.74-1.64(m,1H),1.56-1.45(m,1H),1.02(s,21H)。
实施例130：{(1R,2S,4R)-4-氨基-2-[(三异丙基甲硅烷基)氧基]环戊基}甲醇·CF3CO2H Int-261
步骤1：[(1R,3R,4S)-3-({[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)-4-羟基环戊基]氨基甲酸叔丁酯
将[(1R,3S,4R)-3-羟基-4-(羟甲基)环戊基]氨基甲酸叔丁酯(4.0g，17mmol)(关于起始物质的合成参见：Ober,M.等人J.Am.Chem.Soc.2005,127,18143-18149)和咪唑(1.4g，21mmol)的DMF(40mL)溶液用DCM(200mL)稀释且在冰/水浴中冷却。添加叔丁基二甲基氯硅烷(2.9g，19mmol)的DCM(40mL)溶液。使反应物升至环境温度且搅拌过夜。反应通过添加水(150mL)淬灭且将混合物转移至分液漏斗。收集有机层且残余水层用DCM(150mL×2)萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤，且浓缩。残余物在硅胶上纯化，得到标题化合物(5.21g，87％)。1H NMR(CDCl3)δ4.73(s,1H),4.20-4.05(m,2H),3.81(dd,J＝9.8,4.2Hz,1H),3.54(dd,J＝9.7,7.1Hz,1H),2.33-2.10(m,2H),2.05-1.79(m,3H),1.43(s,9H),1.20-1.08(m,1H),0.90(s,9H),0.08(s,6H)。
步骤2：{(1R,3R,4S)-3-({[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)-4-[(三异丙基甲硅烷基)氧基]环戊基}氨基甲酸叔丁酯
在室温在氩气氛围下向[(1R,3R,4S)-3-({[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)-4-羟基环戊基]氨基甲酸叔丁酯(3.8g，11mmol)的DMF(57mL)溶液添加咪唑(2.25g，33mmol)，接着添加三异丙基氯硅烷(4.7mL，22mmol)，且将混合物搅拌61小时。反应通过添加饱和NH4Cl(150mL)淬灭且用EtOAc(200mL×5)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，且真空浓缩。残余物在硅胶上纯化，得到呈无色油状的标题化合物(5.13g，93％)。1H NMR(CDCl3)δ4.90(s,1H),4.35-4.20(m,1H),4.19-3.99(m,1H),3.75-3.44(m,2H),2.37-2.17(m,1H),2.03(s,1H),1.96-1.69(m,2H),1.43(s,9H),1.31-1.13(m,1H),1.04(s,2H),0.90(s,9H),0.06(s,6H)。
步骤3：{(1R,3R,4S)-3-(羟甲基)-4-[(三异丙基甲硅烷基)氧基]环戊基}氨基甲酸叔丁酯 Int-262
在室温下向{(1R,3R,4S)-3-({[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)-4-[(三异丙基甲硅烷基)氧基]环戊基}氨基甲酸叔丁酯(535mg，0.91mmol)的EtOH(9.7mL)溶液添加1％HCl的EtOH(9.7mL，1.2mmol)溶液，且使混合物在4℃下静置13小时。接着将反应物在室温下搅拌4小时。反应通过添加饱和NaHCO3(50mL)淬灭且用DCM(50mL×3)萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤，且真空浓缩。残余物在硅胶上纯化，得到呈无色油状的标题化合物(327mg，93％)。1H NMR(CDCl3)δ4.65(s,1H),4.22(dd,J＝10.9,5.1Hz,1H),4.19-4.05(m,1H),3.72-3.58(m,2H),2.41-2.27(m,1H),2.13-2.04(m,1H),2.00(m,1H),1.80-1.63(m,2H),1.44(s,9H),1.23-1.09(m,1H),1.06(s,21H)。
步骤4：{(1R,2S,4R)-4-氨基-2-[(三异丙基甲硅烷基)氧基]环戊基}甲醇·CF3CO2H
向250mL RBF装入{(1R,3R,4S)-3-(羟甲基)-4-[(三异丙基甲硅烷基)氧基]环戊基}氨基甲酸叔丁酯(1.0g，2.6mmol)。在室温下向反应容器中添加TFA(6.5mL，84mmol)，且将混合物搅拌5分钟。向混合物中添加甲苯(50mL)且真空浓缩混合物。将此再重复两次以移除水且将所得残余物在高真空下干燥，得到呈无色油状的标题化合物(1.31g，100％)。LCMS(FA):m/z＝288.6(M+H)。
实施例131：氨基磺酸[(1R,2S,4R)-4-{[5-({4-[(1R)-3,4-二氢-1H-异色烯-1-基]-5-甲基-2-噻吩基}羰基)嘧啶-4-基]氨基}-2-羟基环戊基]甲酯 I-256b
步骤1：[2-(2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}乙基)苯基][5-(1,3-二氧戊环-2-基)-2-甲基-3-噻吩基]甲醇
将溴化物Int-1(1.70g，6.82mmol)的THF(26.6mL)溶液冷却至-78℃，且接着添加2.50M n-BuLi的己烷(2.94mL，7.34mmol)溶液并将混合物在-78℃下搅拌10分钟。接着添加醛Int-19(1.39g，5.25mmol)的THF(13.3mL，164mmol)溶液，且将反应物在-78℃下搅拌10分钟。反应通过添加盐水淬灭且接着升至室温。将水性混合物用2×EtOAc萃取。将合并的有机溶剂用盐水洗涤，干燥且真空浓缩。残余物通过快速柱色谱(0至20％EtOAc/己烷作为洗脱剂)来纯化，得到呈浅黄色油状标题化合物(产量＝1.96g)，其在冷冻机中静置周末后固化。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.30-7.26(m,2H),7.26-7.21(m,2H),7.07(s,1H),6.09(d,J＝2.7Hz,1H),6.03(s,1H),4.19-4.13(m,2H),4.06-4.00(m,2H),3.96-3.89(m,1H),3.87-3.77(m,1H),3.52(d,J＝2.9Hz,1H),3.06(ddd,J＝14.3,8.4,6.2Hz,1H),2.87(dt,J＝13.9,5.2Hz,1H),2.37(s,3H),0.86(s,9H),-0.00(s,3H),-0.01(s,3H)。
步骤2：[2-(2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}乙基)苯基][5-(1,3-二氧戊环-2-基)-2-甲基-3-噻吩基]甲酮
在室温下向[2-(2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}乙基)苯基][5-(1,3-二氧戊环-2-基)-2-甲基-3-噻吩基]甲醇(11.4g，26.2mmol)的DCM(77.9mL)溶液添加MnO2(22.8g，262mmol)且将反应物搅拌24小时。将反应物经硅藻土垫过滤且残余固体用DCM冲洗数次。将滤液真空浓缩且残余物通过硅胶柱色谱(5％EtOAc/己烷)来纯化，得到9.58g(84％)呈无色固体状的标题化合物。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.41-7.31(m,2H),7.32-7.21(m,2H),7.03(s,1H),5.91(s,1H),4.15-4.04(m,2H),4.03-3.93(m,2H),3.78(t,J＝7.0Hz,2H),2.89(t,J＝7.0Hz,2H),2.65(s,3H),0.83(s,9H),-0.06(s,6H)；LCMS(FA):m/z＝433.2(M+H)。
步骤3：2-{2-[(R)-[5-(1,3-二氧戊环-2-基)-2-甲基-3-噻吩基](羟基)甲基]苯基}乙醇
在室温下向[2-(2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}乙基)苯基][5-(1,3-二氧戊环-2-基)-2-甲基-3-噻吩基]甲酮(13.8g，32.0mmol)的THF(448mL)溶液添加0.5M(S)-(-)-邻甲苯基-CBS-噁唑硼烷的甲苯(32.0mL，16.0mmol)溶液，接着添加1.00M BH3-THF复合物的THF(35.2mL，35.2mmol)溶液。在室温下搅拌1小时后，反应通过添加MeOH淬灭。将混合物搅拌25分钟，且接着真空移除挥发性物质。将残余物溶于EtOAc和水中且水层用EtOAc萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤，且真空浓缩。残余物通过硅胶柱色谱(10至30％EtOAc/己烷)来纯化，得到14.6g醇中间体。使所得醇溶于THF(290mL)且将TBAF水合物(10.7g，38.4mmol)添加至溶液。在40℃下搅拌10分钟后，将反应物真空浓缩。向残余物中添加水且将混合物用EtOAc萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤，且真空浓缩。残余物通过硅胶柱色谱(30至80％EtOAc/己烷)来纯化，得到9.86g(94％，两步)呈无色油状的标题化合物。通过HPLC测得对映异构体纯度为87％ee(80/20/0.1己烷/EtOH/DEA；1.0mL/min 20分钟；使用CHIRALPAK ID柱(4.6×250mm))：8.65分钟(次要)和12.8分钟(主要)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.50(d,J＝7.4Hz,1H),7.25-7.11(m,3H),6.73(s,1H),5.89(d,J＝4.5Hz,1H),5.84(s,1H),5.59(d,J＝4.5Hz,1H),4.68(t,J＝5.1Hz,1H),4.00-3.92(m,2H),3.90-3.81(m,2H),3.54-3.36(m,2H),2.74-2.58(m,2H),2.39(s,3H)；LCMS(FA)m/z＝304.1(M+H-18)。
步骤4：(R)-[5-(1,3-二氧戊环-2-基)-2-甲基-3-噻吩基][2-(2-碘乙基)苯基]甲醇
向2-{2-[(R)-[5-(1,3-二氧戊环-2-基)-2-甲基-3-噻吩基](羟基)甲基]苯基}乙醇(10.4g，32.4mmol)的苯(380mL)溶液添加吡啶(7.93mL，98.0mmol)和PPh3(12.8g，49.0mmol)，接着添加I2(8.63g，34.0mmol)。在室温下搅拌过夜后，过滤反应混合物且将滤饼用Et2O冲洗。向滤液中添加水和己烷，分离各层，且用己烷萃取水层。将合并的有机层用盐水洗涤，接着经Na2SO4干燥，过滤，且真空浓缩。残余物通过硅胶柱色谱(10至20％EtOAc/己烷)来纯化，得到10g(73％)呈浅黄色固体状的标题化合物。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.62(d,J＝7.5Hz,1H),7.29(d,J＝25.4Hz,2H),7.15(d,J＝7.3Hz,1H),6.78(s,1H),6.02(s,1H),5.91(s,1H),4.16-4.02(m,2H),4.02-3.90(m,2H),3.23-3.03(m,3H),3.01-2.92(m,1H),2.51(s,3H),1.99(d,J＝3.0Hz,1H)。
步骤5：(1R)-1-[5-(1,3-二氧戊环-2-基)-2-甲基-3-噻吩基]-3,4-二氢-1H-异色烯
在室温下向(R)-[5-(1,3-二氧戊环-2-基)-2-甲基-3-噻吩基][2-(2-碘乙基)苯基]甲醇(10.2g，23.7mmol)的Et2O(366mL)溶液添加氧化银(I)(27.4g，118mmol)且将反应物搅拌2天。将反应物经硅藻土垫过滤且残余固体用Et2O冲洗数次。将滤液真空浓缩且残余物通过硅胶柱色谱(30％EtOAc/己烷)来纯化，得到7.01g(98％)呈无色油状的标题化合物。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.22-7.05(m,3H),6.78-6.72(m,2H),5.92(s,1H),5.77(s,1H),4.19(ddd,J＝11.3,5.5,3.6Hz,1H),4.12-4.03(m,2H),4.01-3.86(m,3H),3.11(ddd,J＝15.9,9.4,5.7Hz,1H),2.78(dt,J＝16.5,3.6Hz,1H),2.46(s,3H)。
步骤6：4-[(1R)-3,4-二氢-1H-异色烯-1-基]-5-甲基噻吩-2-甲醛 Int-263
在室温下向(1R)-1-[5-(1,3-二氧戊环-2-基)-2-甲基-3-噻吩基]-3,4-二氢-1H-异色烯(9.14g，30.2mmol)的THF(117mL)溶液添加HCl(1M水溶液，117mL，117mmol)且将反应物搅拌1小时。反应通过添加饱和NaHCO3水溶液淬灭且用EtOAc萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，且真空浓缩。残余物通过硅胶柱色谱(20％EtOAc/己烷)来纯化，得到7.36g(94％)呈浅黄色油状的标题化合物。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ9.71(s,1H),7.39(s,1H),7.25-7.09(m,3H),6.73(d,J＝7.7Hz,1H),5.84(s,1H),4.19(ddd,J＝11.4,5.5,3.7Hz,1H),3.94(ddd,J＝11.4,9.7,4.0Hz,1H),3.14(ddd,J＝15.8,9.7,5.8Hz,1H),2.83(dt,J＝16.4,3.7Hz,1H),2.57(s,3H)；LCMS(FA)m/z＝259.1(M+H)。
步骤7：(R)-(4-氯嘧啶-5-基)-[4-[(1R)-异色满-1-基]-5-甲基-2-噻吩基]甲醇和(S)-(4-氯嘧啶-5-基)-[4-[(1R)-异色满-1-基]-5-甲基-2-噻吩基]甲醇
将4-氯-5-碘嘧啶(8.22g，34.2mmol)的THF(200mL)溶液在-78℃下冷却。在相同温度下向溶液中添加2.50M n-BuLi的己烷(27.4mL，68.4mmol)溶液。搅拌10分钟后，在-78℃下添加4-[(1R)-3,4-二氢-1H-异色烯-1-基]-5-甲基噻吩-2-甲醛(7.36g，28.5mmol)的THF(33.4mL)溶液，且将所得混合物在相同温度下搅拌10分钟。反应通过添加水淬灭且用EtOAc萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，且真空浓缩。残余物通过硅胶柱色谱(0至50％EtOAc/己烷)来纯化，得到10.1g(95％)呈浅黄色无定形固体状的标题化合物混合物。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.96(s,0.5H),8.93(s,0.5H),8.92(s,0.5H),8.91(s,0.5H),7.22-7.04(m,3H),6.72-6.62(m,2H),6.16(s,0.5H),6.13(s,0.5H),5.73(s,1H),4.24-4.15(m,1H),3.97-3.85(m,1H),3.21-3.06(m,1H),2.81-2.70(m,1H),2.67-2.48(brs,1H),2.43(s,1.5H),2.41(s,1.5H)；LCMS(FA)m/z＝373.1(M+H)。
步骤8：(4-氯嘧啶-5-基){4-[(1R)-3,4-二氢-1H-异色烯-1-基)-5-甲基-2-噻吩基}甲酮
在室温下向来自步骤7的产物混合物(10.1g，27.2mmol)的DCM(363mL)溶液添加MnO2(23.6g，272mmol)，且将反应物搅拌20小时。将反应物经硅藻土垫过滤且残余固体用DCM冲洗数次。将滤液真空浓缩且残余物通过硅胶柱色谱(0至40％EtOAc/己烷)来纯化，得到9.15g(91％)呈灰白色无定形固体状的标题化合物。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ9.06(s,1H),8.69(s,1H),7.23-7.07(m,4H),6.68(d,J＝7.7Hz,1H),5.79(s,1H),4.19(ddd,J＝11.4,5.8,3.0Hz,1H),3.92(dt,J＝10.9,3.8Hz,1H),3.13(ddd,J＝16.1,10.2,5.8Hz,1H),2.82-2.72(m,1H),2.56(s,3H)；LCMS(FA)m/z＝371.1(M+H)。
步骤9：(4-(((1R,3R,4S)-3-(羟甲基)-4-((三异丙基甲硅烷基)氧基)环戊基)氨基)嘧啶-5-基)(4-((R)-异色满-1-基)-5-甲基噻吩-2-基)甲酮
在室温下向(4-氯嘧啶-5-基){4-[(1R)-3,4-二氢-1H-异色烯-1-基)-5-甲基-2-噻吩基}甲酮(8.59g，23.2mmol)的DMF(102mL)溶液添加Int-259(7.99g，27.8mmol)和K2CO3(9.60g，69.5mmol)。在室温下搅拌21小时后，将反应物真空浓缩且残余物用水和EtOAc稀释。分离各层且水层用EtOAc萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤，且真空浓缩。残余物通过硅胶柱色谱(0至50％EtOAc/己烷)来纯化，得到13.0g(90％)呈淡黄色无定形固体状的标题化合物。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.73-8.63(m,2H),8.60(s,1H),7.24(s,1H),7.22-7.14(m,2H),7.13-7.07(m,1H),6.69(d,J＝7.7Hz,1H),5.81(s,1H),4.85-4.71(m,1H),4.35-4.27(m,1H),4.23(ddd,J＝11.4,5.7,2.9Hz,1H),3.94(dt,J＝10.9,3.7Hz,1H),3.75-3.61(m,2H),3.17(ddd,J＝16.1,10.3,5.8Hz,1H),2.83-2.73(m,1H),2.55(s,3H),2.48(dt,J＝13.2,8.0Hz,1H),2.16(ddd,J＝12.5,8.0,3.9Hz,2H),1.88-1.76(m,1H),1.74-1.66(m,1H),1.35-1.23(m,1H),1.06(s,21H)；LCMS(FA)m/z＝622.3(M+H)。
步骤10：氨基磺酸[(1R,2S,4R)-4-{[5-({4-[(1R)-3,4-二氢-1H-异色烯-1-基]-5-甲基-2-噻吩基}羰基)嘧啶-4-基]氨基}-2-羟基环戊基]甲酯
将(4-(((1R,3R,4S)-3-(羟甲基)-4-((三异丙基甲硅烷基)氧基)环戊基)氨基)嘧啶-5-基)(4-((R)-异色满-1-基)-5-甲基噻吩-2-基)甲酮(13.0g，21.0mmol)的DMF(102mL)溶液在0℃下冷却。将氯磺酰胺(4.84g，41.9mmol)添加至溶液且将混合物在0℃下搅拌10分钟。在0℃下反应通过添加饱和NaHCO3淬灭且用EtOAc和水稀释。分离两层且水层用EtOAc萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，且真空浓缩。使所得粗产物溶于THF(114mL)。在室温下向溶液中添加HCl(4N水性溶液，91.7mL，367mmol)。搅拌4小时后，将反应冷却至0℃且通过添加饱和NaHCO3水溶液淬灭。所得混合物用EtOAc萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤，且真空浓缩。残余物通过硅胶柱色谱(0至6％MeOH/DCM)来纯化，得到11.1g(97％，两步)呈淡黄色无定形固体状的标题化合物。通过HPLC(70/30/0.1己烷/EtOH/DEA；1.0mL/min，60分钟；使用CHIRALPAK ID柱(4.6×250mm))测得非对映异构体纯度为86％de：23.1分钟(次要)和31.7分钟(主要)。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.59(s,1H),8.53(s,1H),7.24(s,1H),7.22-7.15(m,2H),7.16-7.07(m,1H),6.76(d,J＝7.6Hz,1H),5.93(s,1H),4.83-4.70(m,1H),4.24-4.10(m,4H),4.01-3.89(m,1H),3.16-3.03(m,1H),2.87-2.76(m,1H),2.54(s,3H),2.52-2.43(m,1H),2.31-2.19(m,1H),2.13(ddd,J＝12.7,7.4,4.2Hz,1H),1.88(dt,J＝13.6,7.2Hz,1H),1.40(dt,J＝13.1,9.1Hz,1H)；LCMS(FA)m/z＝545.2(M+H)。
实施例132：氨基磺酸[(1R,2S,4R)-4-{[5-({4-[(1R)-7-氯-3,4-二氢-1H-异色烯-1-基]-5-甲基-2-噻吩基}羰基)嘧啶-4-基]氨基}-2-羟基环戊基]甲酯 I-257b
步骤1：[2-(2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}乙基)-5-氯苯基][5-(1,3-二氧戊环-2-基)-2-甲基-3-噻吩基]甲醇
将溴化物Int-1(19.4g，77.9mmol)的THF(200.0mL)溶液冷却至-78℃。添加2.50Mn-BuLi的己烷(33.5mL，83.8mmol)溶液且将混合物在-78℃下搅拌10分钟。搅拌10分钟后，添加醛Int-15(17.9g，59.9mmol)的THF(50.0mL)溶液且将反应物在-78℃下搅拌10分钟。反应通过添加盐水(150mL)淬灭且接着升至室温。分离各层，且有机层用3×盐水洗涤，接着经Na2SO4干燥，过滤，且真空浓缩。粗残余物通过快速柱色谱，用己烷:EtOAc梯度洗脱来纯化，得到标题化合物(22.0g，78％)。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.39(d,J＝2.2Hz,1H),6.99(s,1H),6.06(d,J＝2.6Hz,1H),6.03(s,1H),4.22-4.13(m,3H),4.07-4.01(m,2H),3.91-3.84(m,1H),3.79-3.71(m,1H),3.27(d,J＝2.9Hz,1H),2.96(ddd,J＝14.4,8.3,6.1Hz,1H),2.82-2.73(m,1H),2.43(s,3H),0.88(s,10H),0.01(d,J＝4.5Hz,6H)。
步骤2：[2-(2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}乙基)-5-氯苯基][5-(1,3-二氧戊环-2-基)-2-甲基-3-噻吩基]甲酮。
在室温下向[2-(2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}乙基)-5-氯苯基][5-(1,3-二氧戊环-2-基)-2-甲基-3-噻吩基]甲醇(22.0g，46.9mmol)的DCM(250mL)溶液添加MnO2(40.8g，469mmol)且将反应物搅拌13小时。添加MnO2(40.8g，469mmol)，且接着将反应物在室温下机械振荡13小时。将反应物经硅藻土垫过滤且残余固体用EtOAc(1L)冲洗。将滤液真空浓缩且残余物通过硅胶柱色谱(5％EtOAc/己烷)来纯化，得到22.9g(77％)呈无色固体状的标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.62(dd,J＝8.3,2.3Hz,1H),7.53(d,J＝8.3Hz,1H),7.47(d,J＝2.3Hz,1H),7.11(s,1H),6.04(s,1H),4.13-4.06(m,2H),4.05-3.98(m,2H),3.76(t,J＝6.9Hz,2H),2.83(t,J＝6.9Hz,2H),2.69(s,3H),0.88(s,9H),-0.00(s,6H)。
步骤3：2-[4-氯-2-[(R)-[5-(1,3-二氧戊环-2-基)-2-甲基-3-噻吩基]-羟基-甲基]苯基]乙醇
在室温下向[2-(2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}乙基)-5-氯苯基][5-(1,3-二氧戊环-2-基)-2-甲基-3-噻吩基]甲酮(15.9g，34.0mmol)的THF(477mL)溶液添加0.5M(S)-(-)-邻甲苯基-CBS-噁唑硼烷的甲苯(34.0mL，17.0mmol)溶液，接着添加1.00M BH3-THF复合物的THF(37.4mL，37.4mmol)溶液。在室温下搅拌1小时后，反应通过添加MeOH淬灭。将混合物搅拌25分钟，且接着真空移除挥发性物质。将残余物溶于EtOAc和水中且水层用EtOAc萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤，且真空浓缩。残余物通过硅胶柱色谱(10至30％EtOAc/己烷)来纯化，得到15.3g(90％)(R)-[2-(2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}乙基)-5-氯苯基][5-(1,3-二氧戊环-2-基)-2-甲基-3-噻吩基]甲醇。使粗醇溶于THF(200mL)且将TBAF水合物(10.9g，39.0mmol)添加至溶液。在40℃下搅拌10分钟后，将反应物真空浓缩。向残余物中添加水且将混合物用EtOAc萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤，且真空浓缩。残余物通过硅胶柱色谱(30至80％EtOAc/己烷)来纯化，得到9.9g呈无色油状的标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.55(d,J＝2.2Hz,1H),7.25(dd,J＝8.2,2.3Hz,1H),7.19(d,J＝8.2Hz,1H),6.68(s,1H),5.92-5.82(m,2H),5.78(d,J＝4.6Hz,1H),4.69(t,J＝5.1Hz,1H),4.01-3.92(m,2H),3.91-3.82(m,2H),3.42(dt,J＝13.1,7.4Hz,2H),2.65-2.53(m,2H),2.43(s,3H)。
步骤4：(R)-[5-氯-2-(2-碘乙基)苯基]-[5-(1,3-二氧戊环-2-基)-2-甲基-3-噻吩基]甲醇
向2-[4-氯-2-[(R)-[5-(1,3-二氧戊环-2-基)-2-甲基-3-噻吩基]-羟基-甲基]苯基]乙醇(9.90g，27.9mmol)的苯(327mL)溶液添加吡啶(6.83mL，84.5mmol)和PPh3(9.90g，27.9mmol)，接着添加I2(7.43g，29.3mmol)。在室温下搅拌过夜后，过滤反应混合物且将滤饼用Et2O冲洗。向滤液中添加水和己烷，分离各层，且用己烷萃取水层。将合并的有机层用盐水洗涤，接着经Na2SO4干燥，过滤，且真空浓缩。残余物通过硅胶柱色谱(10至20％EtOAc/己烷)来纯化，得到13g(99％)呈浅黄色固体状的标题化合物。LCMS(FA)m/z＝465.2(M+H)
步骤5：(1R)-7-氯-1-[5-(1,3-二氧戊环-2-基)-2-甲基-3-噻吩基]异色满
向(R)-[5-氯-2-(2-碘乙基)苯基]-[5-(1,3-二氧戊环-2-基)-2-甲基-3-噻吩基]甲醇(13.0g，28.0mmol)的Et2O(433mL)溶液添加氧化银(I)(32.4g，140mmol)且将反应物在室温下搅拌2天。将反应物经硅藻土垫过滤且残余固体用Et2O冲洗数次。将滤液真空浓缩且残余物通过硅胶柱色谱(30％EtOAc/己烷)来纯化，得到8.4g(89％)呈无色油状的标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.25(s,2H),6.72(s,1H),6.65(s,1H),5.88(s,1H),5.79(s,1H),4.07(ddd,J＝11.3,5.5,3.4Hz,1H),4.02-3.95(m,2H),3.92-3.86(m,2H),3.86-3.77(m,1H),3.05-2.92(m,1H),2.76(d,J＝16.5Hz,1H),2.43(s,3H)。
步骤6：4-[(1R)-7-氯异色满-1-基]-5-甲基-噻吩-2-甲醛。
在室温下向(1R)-7-氯-1-[5-(1,3-二氧戊环-2-基)-2-甲基-3-噻吩基]异色满(8.40g，24.9mmol)的THF(96.6mL)溶液添加HCl(1M水溶液，96.6mL，96.6mmol)且将反应物搅拌1小时。反应通过添加饱和NaHCO3水溶液淬灭且用EtOAc萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，且真空浓缩。残余物通过硅胶柱色谱(20％EtOAc/己烷)来纯化，得到7.15g(98％)标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.75(s,1H),7.58(s,1H),7.29(d,J＝1.1Hz,2H),6.74(s,1H),5.92(s,1H),4.12-4.02(m,1H),3.90-3.79(m,1H),3.07-2.94(m,1H),2.85-2.75(m,1H),2.55(s,3H)。
步骤7：(R)-[4-[(1R)-7-氯异色满-1-基]-5-甲基-2-噻吩基]-(4-氯嘧啶-5-基)甲醇和(S)-[4-[(1R)-7-氯异色满-1-基]-5-甲基-2-噻吩基]-(4-氯嘧啶-5-基)甲醇
将4-氯-5-碘嘧啶(7.05g，29.3mmol)的THF(100mL)溶液在-78℃下冷却。在相同温度下向溶液中添加2.50M n-BuLi的己烷(23.4mL，58.6mmol)溶液。搅拌10分钟后，在-78℃下添加4-[(1R)-7-氯异色满-1-基]-5-甲基-噻吩-2-甲醛(7.15g，24.4mmol)的THF(28.6mL)溶液，且将所得混合物在相同温度下搅拌10分钟。反应通过添加水淬灭且用EtOAc萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，且真空浓缩。残余物通过硅胶柱色谱(0至50％EtOAc/己烷)来纯化，得到9.34g(94％)标题化合物混合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.99(s,1H),8.94(d,J＝3.1Hz,1H),7.23(d,J＝2.6Hz,2H),6.67(d,J＝4.6Hz,1H),6.61(d,J＝6.9Hz,1H),6.53(d,J＝5.5Hz,1H),6.02(dd,J＝8.1,4.6Hz,1H),5.74(s,1H),4.11-4.04(m,1H),3.84-3.74(m,1H),3.02-2.92(m,1H),2.73(d,J＝16.6Hz,1H),2.37(s,2H),2.36(s,1H)。
步骤8：[4-[(1R)-7-氯异色满-1-基]-5-甲基-2-噻吩基]-(4-氯嘧啶-5-基)甲酮
在室温下向来自步骤7的产物混合物(9.34g，22.9mmol)的DCM(306mL)溶液添加MnO2(19.9g，229mmol)，且将反应物搅拌20小时。将反应物经硅藻土垫过滤且残余固体用DCM冲洗数次。将滤液真空浓缩且残余物通过硅胶柱色谱(0至40％EtOAc/己烷)来纯化，得到9.10g(86％)呈灰白色无定形固体状的标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.21(s,1H),9.06(s,1H),7.43(s,1H),7.29-7.20(m,2H),6.69(s,1H),5.86(s,1H),4.11(ddd,J＝11.3,5.7,2.6Hz,1H),3.87-3.75(m,1H),3.07-2.94(m,1H),2.74(d,J＝16.6Hz,1H),2.49(s,3H)。
步骤9：[4-[(1R)-7-氯异色满-1-基]-5-甲基-2-噻吩基]-[4-[[(1R,3R,4S)-3-(羟甲基)-4-三异丙基甲硅烷基氧基-环戊基]氨基]嘧啶-5-基]甲酮
向[4-[(1R)-7-氯异色满-1-基]-5-甲基-2-噻吩基]-(4-氯嘧啶-5-基)甲酮(8.01g，19.8mmol)的iPrOH(274mL)溶液添加Int-259(8.94g，31.1mmol)和N,N-二异丙基乙胺(6.91mL，39.7mmol)且将反应物在搅拌下在60℃下加热2小时。将反应物真空浓缩且残余物通过硅胶柱色谱(0至50％EtOAc/己烷)来纯化，得到12.5g(96％)标题产物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.58(d,J＝5.9Hz,2H),8.23(d,J＝7.6Hz,1H),7.34(s,1H),7.28-7.22(m,2H),6.74(s,1H),5.90(s,1H),4.70-4.64(m,2H),4.23(d,J＝5.5Hz,1H),4.15-4.07(m,1H),3.87-3.77(m,1H),3.42-3.35(m,2H),3.01(t,J＝10.2Hz,1H),2.76(d,J＝16.8Hz,1H),2.47(s,3H),2.34-2.23(m,1H),1.98-1.90(m,2H),1.79-1.71(m,1H),1.24(dd,J＝13.1,7.7Hz,1H),1.03(d,J＝2.0Hz,21H)。
步骤10：氨基磺酸[(1R,2S,4R)-4-{[5-({4-[(1R)-7-氯-3,4-二氢-1H-异色烯-1-基]-5-甲基-2-噻吩基}羰基)嘧啶-4-基]氨基}-2-羟基环戊基]甲酯
向[4-[(1R)-7-氯异色满-1-基]-5-甲基-2-噻吩基]-[4-[[(1R,3R,4S)-3-(羟甲基)-4-三异丙基甲硅烷基氧基-环戊基]氨基]嘧啶-5-基]甲酮(12.4g，18.9mmol)的DMF(186mL)溶液添加三乙胺(18.4mL，132mmol)，接着添加氯磺酰胺(10.9g，94.5mmol)且将反应物在室温下搅拌1小时。将反应混合物置于冰浴中，且接着添加6.0M HCl的水(271mL)溶液，接着添加DMF(300mL)且将反应物在室温下搅拌2小时。反应经由添加浓NaOH水溶液直至pH 9来淬灭。将反应混合物分配于水(又100mL)与EtOAc(400mL)之间。添加氯化钠以使水层饱和且帮助各层分离。分离各层，且用2×EtOAc(各250mL)萃取水层。将合并的有机层用3×盐水洗涤，接着经Na2SO4干燥，过滤，且真空浓缩。粗残余物通过硅胶柱色谱(0至10％MeOH/DCM)来纯化，得到10.5g(96％，两步)呈灰白色无定形固体状的标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.61(s,1H),8.59(s,1H),8.19(d,J＝7.5Hz,1H),7.44(s,2H),7.36(s,1H),7.26(d,J＝1.8Hz,2H),6.75(s,1H),5.91(s,1H),4.88(d,J＝4.6Hz,1H),4.69(q,J＝8.1Hz,1H),4.17-4.05(m,2H),3.96(dd,J＝9.5,7.1Hz,2H),3.88-3.79(m,1H),3.08-2.96(m,1H),2.79(s,1H),2.48(s,3H),2.36-2.24(m,1H),2.11(d,J＝5.8Hz,1H),1.99-1.89(m,1H),1.80-1.70(m,1H),1.33-1.21(m,1H)。LCMS(FA)m/z＝579.1(M+H)。
实施例133：氨基磺酸[(1R,2S,4R)-4-[[5-[4-[(1R)-7-氯-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-基]-5-甲基-噻吩-2-羰基]嘧啶-4-基]氨基]-2-羟基-环戊基]甲酯 I-263a
步骤1：7-氯-1-[5-(1,3-二氧戊环-2-基)-2-甲基-3-噻吩基]-1,2,3,4-四氢异喹啉
在氮气下向烘箱干燥的双颈250mL圆底烧瓶装入THF(40mL)且冷却至-74℃。添加2.50M n-BuLi的己烷(6.92mL，17.3mmol)溶液。缓慢添加Int-1(4.00g，16.0mmol)的THF(60mL)溶液，保持内部温度低于-70℃。在冷却下搅拌5分钟。在氮气下向第二烘箱干燥的250mL圆底烧瓶装入THF(60mL)和Int-50(2.04g，12.4mmol)且将所得溶液冷却至0℃。缓慢添加三氟化硼***复合物(1.71mL，13.6mmol)且冷却至-30℃。将第一***内容物经由插管转移至第二烧瓶。将反应用饱和NaHCO3水溶液淬灭且升至室温。添加水，且将混合物用EtOAc萃取三次。将合并的有机部分用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤，且真空浓缩。残余物经由快速柱色谱，用己烷/EtOAc梯度(0至100％EtOAc)洗脱来纯化，得到呈白色固体状的标题化合物(1.88g,45％)。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.17-7.01(m,2H),6.83-6.61(m,2H),5.92(s,1H),5.09(s,1H),4.17-4.04(m,2H),4.03-3.92(m,2H),3.37-3.25(m,1H),3.13-2.91(m,2H),2.82-2.69(m,1H),2.46(s,3H)。LCMS:(AA)M+1 336.1
步骤2：7-氯-1-[5-(1,3-二氧戊环-2-基)-2-甲基-3-噻吩基]-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸叔丁酯
在氮气下向50mL圆底烧瓶装入7-氯-1-[5-(1,3-二氧戊环-2-基)-2-甲基-3-噻吩基]-1,2,3,4-四氢异喹啉(5.67g，16.9mmol)和DCM(100mL)，向其中添加三乙胺(4.71mL，33.8mmol)、二碳酸二叔丁酯(4.61g，21.1mmol)和N,N-二甲氨基吡啶(23mg，0.18mmol)。将反应物在室温下搅拌1小时且接着倾倒至饱和NaHCO3溶液。将混合物用DCM萃取三次，且将合并的有机部分用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，且真空浓缩。残余物进行快速柱色谱，用己烷/EtOAc梯度洗脱，得到6.96g(95％)标题化合物。LCMS:(AA)M+1 436.1
步骤3：7-氯-1-(5-甲酰基-2-甲基-3-噻吩基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸叔丁酯
向1L圆底烧瓶装入7-氯-1-[5-(1,3-二氧戊环-2-基)-2-甲基-3-噻吩基]-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸叔丁酯(7.30g，16.7mmol)、甲醇(200mL)和水(20mL)，向其中添加12MHCl(4.00mL，130mmol)的甲醇(200mL)溶液，且将反应物在室温下搅拌1小时。反应经由添加50mL饱和NaHCO3淬灭且搅拌5分钟。真空移除甲醇，且将所得水性混合物用EtOAc萃取三次，接着将合并的有机层用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥且真空浓缩。残余物进行快速柱色谱，用己烷/EtOAc梯度洗脱，得到标题化合物(4.55g,70％)。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ9.67(s,1H),7.27-7.15(m,2H),7.12(s,1H),6.98-6.94(m,1H),6.34(m,1H),4.15(s,1H),3.18-3.06(m,1H),3.05-2.93(m,1H),2.82-2.73(m,1H),2.69(s,3H),1.50(s,9H)。LCMS:(AA)M+Na 414.2
步骤4：7-氯-1-{5-[(4-氯嘧啶-5-基)(羟基)甲基]-2-甲基-3-噻吩基}-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸叔丁酯
在氮气下向烘箱干燥的500mL三颈圆底烧瓶装入4-氯-5-碘嘧啶(4.08g，17.0mmol)和2-甲基四氢呋喃(150mL)。连接含有7-氯-1-(5-甲酰基-2-甲基-3-噻吩基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸叔丁酯(4.75g，12.1mmol)的2-甲基四氢呋喃(50mL)溶液的加料漏斗，且将反应***内容物冷却至-75℃。小份添加2.50M n-BuLi的己烷(14.1mL，35.2mmol)溶液，保持内部温度低于-70℃，此时一次性添加加料漏斗的内容物。添加完成后，反应通过小份添加20mL饱和NaHCO3淬灭且升至室温。将水性混合物用EtOAc萃取三次，接着将合并的有机层用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥且真空浓缩。残余物进行快速柱色谱，用己烷/EtOAc梯度洗脱，得到标题化合物(4.85g，79％)。LCMS:(AA)M+Na 528.1
步骤5：7-氯-1-{5-[(4-氯嘧啶-5-基)(羟基)甲基]-2-甲基-3-噻吩基}-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸叔丁酯
向1L圆底烧瓶装入7-氯-1-{5-[(4-氯嘧啶-5-基)(羟基)甲基]-2-甲基-3-噻吩基}-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸叔丁酯(4.85g，9.58mmol)和DCM(300mL)。添加氧化锰(IV)(14.2g，163mmol)且将反应物在室温下搅拌18小时。将混合物经硅藻土过滤，且将滤饼用热EtOAc冲洗。将滤液真空浓缩，得到标题化合物(4.47g，93％)。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ9.09(s,1H),8.70(s,1H),7.24-7.16(m,1H),7.16-7.07(m,1H),7.00-6.90(m,2H),6.32(s,1H),4.28-3.97(m,1H),3.14-2.89(m,2H),2.78-2.65(m,4H),1.53-1.43(m,9H)。
步骤6：(1R)-7-氯-1-[5-[4-[[(1R,3R,4S)-3-(羟甲基)-4-三异丙基甲硅烷基氧基-环戊基]氨基]嘧啶-5-羰基]-2-甲基-3-噻吩基]-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸叔丁酯
在氮气下向1L圆底烧瓶装入7-氯-1-{5-[(4-氯嘧啶-5-基)羰基]-2-甲基-3-噻吩基}-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸叔丁酯(4.47g，8.86mmol)、DMF(20.0mL，258mmol)、Int-259(3.06g，10.6mmol)和三乙胺(3.09mL，22.2mmol)且将混合物在室温下搅拌18小时。将反应混合物倾倒至水与饱和NaHCO3中，且接着用EtOAc萃取三次，接着将合并的有机层用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥且真空浓缩。残余物进行快速柱色谱，用70/30至60/40己烷/EtOAc梯度洗脱，得到0.56g最先洗脱的非对映异构体1(未描绘)，4.31g非对映异构体的混合物，和1.11g(17％)第二洗脱的非对映异构体2(标题化合物)。由此获得的非对映异构体的混合物再接受所述色谱条件两次，得到总共2.62g所需非对映异构体。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.54-8.46(m,2H),7.27-7.19(m,2H),7.09-6.99(m,2H),6.37(s,1H),4.87-4.75(m,1H),4.38-4.29(m,1H),4.20-4.09(m,1H),3.66-3.52(m,2H),3.28-3.14(m,2H),3.02-2.89(m,1H),2.89-2.78(m,1H),2.68(s,3H),2.54-2.41(m,1H),2.22-2.09(m,2H),1.86-1.73(m,1H),1.50(s,8H),1.39-1.23(m,2H),1.15-1.04(m,20H)。LCMS:(AA)M+1 755.3
步骤7：(1R)-7-氯-1-[2-甲基-5-[4-[[(1R,3R,4S)-3-(氨磺酰基氧基甲基)-4-三异丙基甲硅烷基氧基-环戊基]氨基]嘧啶-5-羰基]-3-噻吩基]-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸叔丁酯
将(1R)-7-氯-1-[5-[4-[[(1R,3R,4S)-3-(羟甲基)-4-三异丙基甲硅烷基氧基-环戊基]氨基]嘧啶-5-羰基]-2-甲基-3-噻吩基]-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸叔丁酯(2.46g，3.26mmol)的2-甲基四氢呋喃(25mL)和DMF(25mL)溶液冷却至0℃。添加三乙胺(1.82mL，13.0mmol)和氯磺酰胺(1.50g，13.0mmol)且将反应物搅拌10分钟。添加甲醇(0.53mL，13.0mmol)且搅拌15分钟。将反应混合物倾倒至饱和NaHCO3，用EtOAc萃取三次，且接着将合并的有机层用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥且真空浓缩。残余物进行快速柱色谱，用己烷/EtOAc梯度洗脱，得到标题化合物(2.41g，89％)。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.58-8.45(m,2H),7.29-7.17(m,2H),7.11-6.98(m,2H),6.36(s,1H),4.84-4.73(m,1H),4.44-4.33(m,1H),4.21-4.08(m,4H),3.27-3.17(m,1H),3.02-2.89(m,1H),2.88-2.78(m,1H),2.67(s,3H),2.57-2.47(m,1H),2.41-2.30(m,1H),2.23-2.13(m,1H),1.87-1.78(m,1H),1.50(s,9H),1.43-1.33(m,1H),1.17-1.04(m,20H)。LCMS:(AA)M+1 834.3
步骤8：氨基磺酸[(1R,2S,4R)-4-[[5-[4-[(1R)-7-氯-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-基]-5-甲基-噻吩-2-羰基]嘧啶-4-基]氨基]-2-羟基-环戊基]甲酯
将(1R)-7-氯-1-[2-甲基-5-[4-[[(1R,3R,4S)-3-(氨磺酰基氧基甲基)-4-三异丙基甲硅烷基氧基-环戊基]氨基]嘧啶-5-羰基]-3-噻吩基]-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸叔丁酯(2.41g，2.89mmol)的CH3CN(10mL)溶液在冰浴中冷却至+1℃。逐滴添加磷酸(10mL，200mmol)且在冰浴冷却下将反应物搅拌60分钟。将混合物升至室温且再搅拌3小时。将反应物倾倒至正搅拌的50mL水与50mL EtOAc的混合物，且在搅拌下将pH通过缓慢添加200mL饱和NaHCO3调至约9。所得水性混合物用EtOAc萃取三次，且接着将合并的有机层用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥且真空浓缩。残余物进行快速柱色谱，用以100％DCM开始且极性增至80％DCM/20％甲醇/2％氢氧化铵梯度的梯度洗脱，得到标题化合物(1.50g，90％)。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.61(s,1H),8.52(s,1H),7.27(s,1H),7.18-7.13(m,2H),6.73-6.68(m,1H),5.23(s,1H),4.81-4.70(m,1H),4.26-4.10(m,3H),3.29-3.23(m,2H),3.11-2.96(m,2H),2.87-2.76(m,1H),2.60(s,3H),2.55-2.42(m,1H),2.33-2.19(m,1H),2.18-2.07(m,1H),1.95-1.81(m,1H),1.47-1.35(m,1H)。LCMS:(AA)M+1 580.0
实施例134：氨基磺酸{(1R,2R,3S,4R)-4-[(5-{[4-(3-溴苄基)-2-噻吩基]羰基}嘧啶-4-基)氨基]-2,3-二羟基环戊基}甲酯 I-26
步骤1：外消旋-[4-(3-溴苄基)-2-噻吩基](4-氯嘧啶-5-基)甲醇。
用干冰浴将4-氯-5-碘嘧啶(216mg，0.90mmol)的THF(5.0mL)溶液冷却至-78℃。在-78℃下向溶液中逐滴添加2.50M n-BuLi的己烷(0.36mL，0.90mmol)溶液，且将混合物搅拌20分钟。在-78℃下向混合物中添加Int-79(210mg，0.75mmol)的THF(2.0mL)溶液，且将所得混合物搅拌30分钟。反应通过添加饱和NH4Cl(50mL)淬灭且用EtOAc(50mL×3)萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤，且真空浓缩。残余物进行快速柱色谱，用己烷/EtOAc梯度洗脱，得到呈无色油状的标题化合物(产量＝260mg)。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ9.02(s,1H),8.94(s,1H),7.35(d,J＝7.9Hz,1H),7.32(s,1H),7.17(t,J＝7.7Hz,1H),7.09(d,J＝7.7Hz,1H),6.91(s,1H),6.82(s,1H),6.27(s,1H),3.86(s,2H),2.86-2.60(br s,1H)。
步骤2：[4-(3-溴苄基)-2-噻吩基](4-氯嘧啶-5-基)甲酮。
在室温下向外消旋-[4-(3-溴苄基)-2-噻吩基](4-氯嘧啶-5-基)甲醇(255mg，0.64mmol)的DCM(10.0mL)溶液添加戴斯-马丁高碘烷(410mg，0.97mmol)，且将混合物搅拌15分钟。反应通过添加饱和NaHCO3(50mL)淬灭且用DCM(50mL×3)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，且真空浓缩。残余物通过快速柱色谱，用己烷/EtOAc梯度洗脱来纯化，得到呈无色油状的标题化合物(产量＝247mg)。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ9.12(s,1H),8.75(s,1H),7.49-7.45(m,1H),7.38(d,J＝8.0Hz,1H),7.31(s,1H),7.28(d,J＝1.4Hz,1H),7.18(t,J＝7.8Hz,1H),7.09(d,J＝7.7Hz,1H),3.94(s,2H)。
步骤3：[4-(3-溴苄基)-2-噻吩基](4-{[(3aS,4R,6R,6aR)-6-(羟甲基)-2,2-二甲基四氢-3aH-环戊并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-4-基]氨基}嘧啶-5-基)甲酮。
向[4-(3-溴苄基)-2-噻吩基](4-氯嘧啶-5-基)甲酮(105mg，0.27mmol)和[(3aR,4R,6R,6aS)-6-氨基-2,2-二甲基四氢-3aH-环戊并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-4-基]甲醇盐酸盐(65.6mg，0.29mmol)(关于此起始物质的合成参见：Claiborne,C.F.等人PCT申请公开WO2008/019124)在i-PrOH(2.2mL)中的混合物添加N,N-二异丙基乙胺(0.14mL，0.80mmol)。将所得混合物在50℃下搅拌4小时。冷却至室温后，将反应物真空浓缩。进行ISCO色谱，用己烷/EtOAc梯度洗脱，得到呈白色固体状的标题化合物(产量＝127mg)。LCMS(FA):m/z＝546.2(M+H)
步骤4：氨基磺酸{(3aR,4R,6R,6aS)-6-[(5-{[4-(3-溴苄基)-2-噻吩基]羰基}嘧啶-4-基)氨基]-2,2-二甲基四氢-3aH-环戊并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-4-基}甲酯。
在室温下向[4-(3-溴苄基)-2-噻吩基](4-{[(3aS,4R,6R,6aR)-6-(羟甲基)-2,2-二甲基四氢-3aH-环戊并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-4-基]氨基}嘧啶-5-基)甲酮(125mg，0.23mmol)的DMF(3.6mL)和三乙胺(0.08mL，0.56mmol)溶液添加氯磺酰胺(66.3mg，0.57mmol)，且将混合物搅拌2小时。将反应物用饱和NaHCO3淬灭且将混合物用EtOAc(×3)萃取。接着将合并的有机层使用MgSO4干燥，过滤且真空浓缩，得到140mg粗标题化合物。LCMS(FA):m/z＝625.2(M+H)
步骤5：氨基磺酸{(1R,2R,3S,4R)-4-[(5-{[4-(3-溴苄基)-2-噻吩基]羰基}嘧啶-4-基)氨基]-2,3-二羟基环戊基}甲酯。
在室温下向氨基磺酸{(3aR,4R,6R,6aS)-6-[(5-{[4-(3-溴苄基)-2-噻吩基]羰基}嘧啶-4-基)氨基]-2,2-二甲基四氢-3aH-环戊并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-4-基}甲酯(0.14g，0.22mmol)的THF(1.6mL)溶液添加水(1.6mL)和12M HCl(0.28mL，3.37mmol)，且将混合物在室温下搅拌45分钟。反应通过添加饱和NaHCO3和水淬灭且用EtOAc(50mL×4)萃取。将合并的有机层经MgSO4干燥，过滤，且真空浓缩。粗混合物通过制备型HPLC来纯化，得到57mg标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.70(s,1H),8.63(s,1H),8.35(d,J＝7.6Hz,1H),7.82(d,J＝1.2Hz,1H),7.71(d,J＝1.3Hz,1H),7.51(d,J＝1.6Hz,1H),7.45(s,2H),7.40(dt,J＝7.4,1.7Hz,1H),7.32-7.23(m,2H),4.87(d,J＝5.9Hz,1H),4.72(d,J＝4.8Hz,1H),4.50-4.40(m,1H),4.06(dd,J＝9.7,6.2Hz,1H),4.00(s,2H),3.96(dd,J＝9.7,6.7Hz,1H),3.82-3.74(m,1H),3.72-3.66(m,1H),2.32-2.23(m,1H),2.23-2.12(m,1H),1.14(dt,J＝12.7,8.7Hz,1H)。LCMS(FA):m/z＝585.3(M+H)
下表中所列的化合物的制备以类似于以上所述的方式，以适当起始物质开始。以下替代条件用于所述反应步骤。
步骤2氧化剂为A：戴斯-马丁高碘烷，B：MnO2。
步骤3碱和溶剂为A：N,N-二异丙基乙胺、iPrOH，B：三乙胺、iPrOH，C：K2CO3、DMF
步骤4：进行反应，A：有三乙胺。B：无三乙胺
步骤5：所用溶剂为A：THF，B：MeOH，C：DMF，D：DMF/MeOH
**非对映异构体在步骤3中，通过硅胶快速色谱以类似于实施例133步骤6的方式拆分。
实施例135：氨基磺酸[(1R,2S,4R)-2-羟基-4-({5-[(2S)-2,3,4,5-四氢-2,3'-联呋喃-5'-基羰基]嘧啶-4-基}氨基)环戊基]甲酯和氨基磺酸[(1R,2S,4R)-2-羟基-4-({5-[(2R)-2,3,4,5-四氢-2,3'-联呋喃-5'-基羰基]嘧啶-4-基}氨基)环戊基]甲酯
步骤1：外消旋-(4-溴-2-呋喃基)(4-氯嘧啶-5-基)甲醇。
步骤1以类似于实施例131步骤7中所述的方式进行。LCMS(FA):m/z＝291.3(M+H)。
步骤2：(4-溴-2-呋喃基)(4-氯嘧啶-5-基)甲酮。
步骤2以类似于实施例131步骤8中所述的方式进行。LCMS(FA):m/z＝288.9(M+H)。
步骤3：(4-溴-2-呋喃基)[4-({(1R,3R,4S)-3-({[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)-4-[(三异丙基甲硅烷基)氧基]环戊基}氨基)嘧啶-5-基]甲酮。
向(4-溴-2-呋喃基)(4-氯嘧啶-5-基)甲酮(1.20g，4.17mmol)和Int-260(2.35g，5.84mmol)的i-PrOH(72.1mL)溶液添加N,N-二异丙基乙胺(1.82mL，10.4mmol)且将反应物在搅拌下在60℃下加热1小时。真空移除挥发性物质，且将所得粗残余物经由柱色谱(0％-30％EtOAc/己烷作为洗脱剂)来纯化，得到2.56g标题化合物。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ9.03(s,1H),8.85(d,J＝7.2Hz,1H),8.62(s,1H),7.64(d,J＝0.7Hz,1H),7.21(d,J＝0.7Hz,1H),4.84-4.71(m,1H),4.29-4.23(m,1H),3.59(dd,J＝10.0,5.4Hz,1H),3.52(dd,J＝10.1,5.7Hz,1H),2.45-2.34(m,1H),2.19-2.05(m,2H),1.73-1.63(m,1H),1.29-1.19(m,1H),1.03(s,21H),0.84(s,9H),-0.00(s,6H)。LCMS(FA):m/z＝652.7(M+H)。
步骤4：[4-({(1R,3R,4S)-3-({[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)-4-[(三异丙基甲硅烷基)氧基]环戊基}氨基)嘧啶-5-基](4,5-二氢-2,3'-联呋喃-5'-基)甲酮。
将(4-溴-2-呋喃基)[4-({(1R,3R,4S)-3-({[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)-4-[(三异丙基甲硅烷基)氧基]环戊基}氨基)嘧啶-5-基]甲酮(286mg，0.44mmol)、三丁基(4,5-二氢呋喃-2-基)锡烷(0.18mL，0.57mmol)和三乙胺(80.1uL，0.57mmol)的1,4-二噁烷(6.10mL)溶液用氩气吹扫，接着添加Pd(PPh3)4(50.6mg，0.04mmol)。将所得溶液加热至110℃且搅拌过夜。反应混合物经硅藻土过滤(用EtOAc冲洗)且接着分配于水(30mL)与EtOAc(80mL)之间。分离各层，且用2×EtOAc(各20mL)萃取水层。将合并的有机层用1×盐水洗涤，接着经Na2SO4干燥，过滤，且真空浓缩。粗残余物通过ISCO柱色谱(0％-40％EtOAc/己烷作为洗脱剂)来纯化，得到44mg标题化合物。LCMS(FA):m/z＝642.8(M+1)。
步骤5：[4-({(1R,3R,4S)-3-({[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)-4-[(三异丙基甲硅烷基)氧基]环戊基}氨基)嘧啶-5-基][(2S)-2,3,4,5-四氢-2,3'-联呋喃-5'-基]甲酮和[4-({(1R,3R,4S)-3-({[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)-4-[(三异丙基甲硅烷基)氧基]环戊基}氨基)嘧啶-5-基][(2R)-2,3,4,5-四氢-2,3'-联呋喃-5'-基]甲酮。
在帕尔瓶中，向[4-({(1R,3R,4S)-3-({[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)-4-[(三异丙基甲硅烷基)氧基]环戊基}氨基)嘧啶-5-基](4,5-二氢-2,3'-联呋喃-5'-基)甲酮(232mg，0.36mmol)的EtOAc(29.0mL)溶液添加10％钯/碳(87.0mg，0.08mmol)且将混合物用氢气(×3)吹扫。接着向瓶充入氢气至60PSI且将反应物在室温下搅拌过夜。添加10％钯/碳(87mg，0.08mmol)，接着吹扫且再装入氢气至60PSI。在室温下搅拌4小时。反应混合物经硅藻土垫过滤。粗残余物通过柱色谱(0％-40％EtOAc/己烷作为洗脱剂)来纯化，得到125mg标题化合物。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ9.06(s,1H),8.83(d,J＝7.2Hz,1H),8.61(s,1H),7.58(s,1H),7.16(s,1H),4.84(t,J＝6.9Hz,1H),4.80-4.69(m,1H),4.26(dd,J＝6.0,3.1Hz,1H),4.01-3.93(m,1H),3.88-3.79(m,1H),3.61-3.46(m,2H),2.45-2.35(m,1H),2.30-2.19(m,1H),2.20-2.05(m,2H),1.99-1.93(m,2H),1.85-1.74(m,1H),1.73-1.61(m,1H),1.03(s,21H),0.85(s,9H),-0.00(s,6H)。LCMS(FA):m/z＝644.8(M+1)。
步骤6：[4-({(1R,3R,4S)-3-(羟甲基)-4-[(三异丙基甲硅烷基)氧基]环戊基}氨基)嘧啶-5-基][(2S)-2,3,4,5-四氢-2,3'-联呋喃-5'-基]甲酮和[4-({(1R,3R,4S)-3-(羟甲基)-4-[(三异丙基甲硅烷基)氧基]环戊基}氨基)嘧啶-5-基][(2R)-2,3,4,5-四氢-2,3'-联呋喃-5'-基]甲酮。
向含有步骤5中产生的非对映异构体混合物(105mg，0.16mmol)的小瓶添加1％HCl的EtOH(5.35mL，0.65mmol)溶液。将溶液在室温下搅拌2小时。将反应混合物添加至含有饱和NaHCO3水溶液(10mL)的分液漏斗且用EtOAc(30mL)稀释。分离各层，且用2×EtOAc(各20mL)萃取水层。接着将合并的有机层使用Na2SO4干燥，过滤且真空浓缩。粗残余物通过ISCO柱色谱(0％-70％EtOAc/己烷作为洗脱剂)来纯化，得到87mg标题混合物。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ9.12(s,1H),8.96(d,J＝7.1Hz,1H),8.68(s,1H),7.65(s,1H),7.23(s,1H),4.90(t,J＝6.9Hz,1H),4.87-4.78(m,1H),4.38-4.31(m,1H),4.09-3.98(m,1H),3.94-3.86(m,1H),3.73(t,J＝5.5Hz,2H),2.59-2.46(m,1H),2.36-2.25(m,1H),2.26-2.16(m,2H),2.10-1.99(m,2H),1.93-1.80(m,2H),1.74(t,J＝5.0Hz,1H),1.39-1.30(m,1H),1.09(d,J＝1.9Hz,21H)。LCMS(FA):m/z＝530.7(M+1)。
步骤7：氨基磺酸[(1R,2S,4R)-2-羟基-4-({5-[(2S)-2,3,4,5-四氢-2,3'-联呋喃-5'-基羰基]嘧啶-4-基}氨基)环戊基]甲酯和氨基磺酸[(1R,2S,4R)-2-羟基-4-({5-[(2R)-2,3,4,5-四氢-2,3'-联呋喃-5'-基羰基]嘧啶-4-基}氨基)环戊基]甲酯。
向[4-({(1R,3R,4S)-3-(羟甲基)-4-[(三异丙基甲硅烷基)氧基]环戊基}氨基)嘧啶-5-基][(2S和2R)-2,3,4,5-四氢-2,3'-联呋喃-5'-基]甲酮(85mg，0.16mmol)的DMF(5.0mL)溶液添加三乙胺(0.16mL，1.12mmol)，接着添加氯磺酰胺(92.7mg，0.80mmol)。在室温下搅拌1.5小时。添加氯磺酰胺(40.0mg，0.35mmol)，在室温下继续搅拌1小时。添加3.0MHCl的水(3.00mL，9.00mmol)溶液，且将混合物在室温下搅拌1小时。反应经由添加1N NaOH直至pH 9来淬灭。将反应混合物分配于水(又10mL)与EtOAc(40mL)之间。分离各层，且用3×EtOAc(各20mL)萃取水层。将合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤，且真空浓缩。粗残余物通过ISCO柱色谱(0％-10％MeOH/DCM作为洗脱剂)来纯化，得到68mg标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.89(s,1H),8.65(s,1H),8.50(d,J＝7.4Hz,1H),8.04(s,1H),7.44(s,2H),7.40(s,1H),4.90(d,J＝4.5Hz,1H),4.82(t,J＝6.9Hz,1H),4.77-4.65(m,1H),4.10(dd,J＝9.7,6.0Hz,1H),3.97(dd,J＝9.7,7.0Hz,2H),3.94-3.86(m,1H),3.78-3.70(m,1H),2.39-2.29(m,1H),2.26-2.16(m,1H),2.16-2.07(m,1H),2.03-1.86(m,3H),1.87-1.72(m,2H),1.33-1.22(m,1H)。LCMS(FA):m/z＝453.5(M+1)。
实施例136：5-{[4-({(1R,3R,4S)-3-({[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)-4-[(三异丙基甲硅烷基)氧基]环戊基}氨基)嘧啶-5-基]羰基}-3-糠醛 Int-264
步骤1：4-({[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)-2-糠醛。
将叔丁基(3-呋喃基甲氧基)二甲基硅烷(3.40g，16.0mmol)的THF(73.5mL)溶液在-78℃下冷却。在-78℃下将1.40M仲-BuLi的环己烷(14.9mL，20.8mmol)溶液添加至溶液。搅拌30分钟后，在相同温度下将DMF(3.72mL，48.0mmol)添加至溶液且将所得混合物搅拌1小时。反应通过添加饱和NH4Cl水溶液淬灭，升至室温，且用EtOAc萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥且真空浓缩。残余物通过柱色谱(0％-10％EtOAc/己烷作为洗脱剂)来纯化，得到1.17g(30％)呈浅黄色油状的标题化合物。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ9.63(s,1H),7.60(s,1H),7.19(s,1H),4.63(s,2H),0.92(s,9H),0.10(s,6H)。
步骤2：外消旋-[4-({[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)-2-呋喃基](4-氯嘧啶-5-基)甲醇。
在-78℃下向4-氯-5-碘嘧啶(1.04g，4.32mmol)的THF(30.5mL)溶液添加2.50M n-BuLi的己烷(3.76mL，9.39mmol)溶液。在相同温度下搅拌20分钟后，添加4-({[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)-2-糠醛(0.91g，3.76mmol)的THF(10.2mL)溶液且将所得混合物搅拌15分钟。反应通过添加饱和NH4Cl水溶液淬灭且升至室温。水层用EtOAc萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤且真空浓缩。将残余物通过ISCO柱色谱(0％-30％EtOAc/己烷作为洗脱剂)来纯化，得到1.25g(94％)呈无色油状的标题化合物。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ9.02(s,1H),8.97(s,1H),7.32(s,1H),6.22(s,1H),6.09(s,1H),4.54(s,2H),0.90(s,9H),0.07(s,6H)。
步骤3：[4-({[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)-2-呋喃基](4-氯嘧啶-5-基)甲酮。
在室温下向外消旋-[4-({[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)-2-呋喃基](4-氯嘧啶-5-基)甲醇(1.25g，3.51mmol)的DCM(74.1mL)溶液添加MnO2(3.06g，35.1mmol)，且将反应物搅拌过夜。将反应物用DCM稀释且将混合物经硅藻土垫过滤。残余固体用DCM和EtOAc冲洗数次。将滤液真空浓缩且将残余物通过ISCO柱色谱(0％-30％EtOAc/己烷作为洗脱剂)来纯化，得到1.12g(91％)呈浅黄色油状的标题化合物。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ9.12(s,1H),8.78(s,1H),7.63(s,1H),7.22(s,1H),4.64(s,2H),0.92(s,9H),0.10(s,6H)。
步骤4：(4-氯嘧啶-5-基)[4-(羟甲基)-2-呋喃基]甲酮。
向[4-({[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)-2-呋喃基](4-氯嘧啶-5-基)甲酮(0.58g，1.65mmol)的THF(2.99mL)溶液添加2.0M HCl的***(1.65mL，3.31mmol)溶液且将混合物在室温下搅拌1小时。反应通过添加饱和NaHCO3水溶液淬灭且用EtOAc萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，且真空浓缩。残余物通过柱色谱(0％-100％EtOAc/己烷作为洗脱剂)来纯化，得到379mg(96％)呈黄色固体状的标题化合物。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ9.12(s,1H),8.79(s,1H),7.71(s,1H),7.28(s,1H),4.66(d,J＝5.5Hz,2H),1.68(t,J＝5.5Hz,1H)。
步骤5：[4-({(1R,3R,4S)-3-({[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)-4-[(三异丙基甲硅烷基)氧基]环戊基}氨基)嘧啶-5-基][4-(羟甲基)-2-呋喃基]甲酮 Int-265。
在室温下使Int-260(766mg，1.91mmol)溶于DMF(11.5mL)且将(4-氯嘧啶-5-基)[4-(羟甲基)-2-呋喃基]甲酮(379mg，1.59mmol)和K2CO3(659mg，4.77mmol)添加至反应容器且将所得混合物在室温下搅拌过夜。反应通过添加水淬灭且用EtOAc萃取。将合并的有机层用水和盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，且真空浓缩。将残余物通过ISCO柱色谱(0％-100％EtOAc/己烷作为洗脱剂)来纯化，得到855mg(89％)标题化合物。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ9.08(s,1H),8.58(s,1H),7.84(d,J＝0.8Hz,1H),7.39(s,1H),4.84-4.75(m,1H),4.55(s,2H),4.45-4.38(m,1H),3.77-3.57(m,2H),2.51-2.38(m,1H),2.23-2.08(m,2H),1.80(ddd,J＝12.9,8.4,5.5Hz,1H),1.43-1.31(m,1H),1.10(s,21H),0.91(s,9H),0.07(s,6H)。LCMS(FA):m/z＝588.7(M+H)。
步骤6：5-{[4-({(1R,3R,4S)-3-({[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)-4-[(三异丙基甲硅烷基)氧基]环戊基}氨基)嘧啶-5-基]羰基}-3-糠醛。
在室温下向Int-265(624mg，1.03mmol)的DCM(10.2mL)溶液添加Na2CO3(347mg，4.13mmol)和戴斯-马丁高碘烷(876mg，2.07mmol)，且将混合物搅拌1小时。反应混合物用DCM稀释且接着将水:饱和NaHCO3水溶液:饱和硫代硫酸钠水溶液的1:1:1混合物缓慢添加至反应混合物。将所得混合物搅拌1小时且接着用DCM萃取2次。将合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤且真空浓缩。残余物通过柱色谱(0％-80％EtOAc/己烷作为洗脱剂)来纯化，得到404mg(65％)呈棕色油状的标题化合物。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ10.02(s,1H),9.08(s,1H),8.91(d,J＝7.3Hz,1H),8.68(s,1H),8.27(d,J＝0.8Hz,1H),7.54(s,1H),4.90-4.76(m,1H),4.36-4.28(m,1H),3.63(dd,J＝10.0,5.3Hz,1H),3.57(dd,J＝10.0,5.7Hz,1H),2.51-2.39(m,1H),2.25-2.09(m,2H),1.74(ddd,J＝12.9,9.0,5.9Hz,1H),1.34-1.28(m,1H),1.07(s,21H),0.89(s,9H),0.04(s,6H)。
实施例137：氨基磺酸[(1R,2S,4R)-2-羟基-4-({5-[4-(羟甲基)-2-糠酰基]嘧啶-4-基}氨基)环戊基]甲酯 I-216
步骤1：[4-({(1R,3R,4S)-3-({[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)-4-[(三异丙基甲硅烷基)氧基]环戊基}氨基)嘧啶-5-基](4-{[(三异丙基甲硅烷基)氧基]甲基}-2-呋喃基)甲酮。
在0℃下向Int-265(119mg，0.20mmol)的DMF(2.00mL)溶液添加咪唑(26.9mg，0.39mmol)和TIPSCl(62.7uL，0.30mmol)。使反应混合物升至室温且搅拌1.5小时。反应通过添加水淬灭且用EtOAc萃取。将萃取物用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤且真空浓缩。将残余物通过ISCO柱色谱(0％-20％EtOAc/己烷作为洗脱剂)来纯化，得到138mg(92％)呈无色油状的标题化合物。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ9.12(s,1H),8.91(d,J＝7.3Hz,1H),8.65(s,1H),7.62(s,1H),7.21(s,1H),4.86-4.76(m,1H),4.74(s,2H),4.34-4.27(m,1H),3.62(dd,J＝10.1,5.4Hz,1H),3.56(dd,J＝10.0,5.8Hz,1H),2.51-2.39(m,1H),2.25-2.09(m,2H),1.78-1.67(m,1H),1.32-0.99(m,43H),0.88(s,9H),0.04(s,6H)。
步骤2：[4-({(1R,3R,4S)-3-(羟甲基)-4-[(三异丙基甲硅烷基)氧基]环戊基}氨基)嘧啶-5-基](4-{[(三异丙基甲硅烷基)氧基]甲基}-2-呋喃基)甲酮。
在室温下向[4-({(1R,3R,4S)-3-({[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)-4-[(三异丙基甲硅烷基)氧基]环戊基}氨基)嘧啶-5-基](4-{[(三异丙基甲硅烷基)氧基]甲基}-2-呋喃基)甲酮(138mg，0.18mmol)的EtOH(2.1mL)溶液添加1％HCl的EtOH(2.62mL，0.32mmol)溶液。将反应混合物置于冷冻机内(约4℃)15小时，且接着用饱和NaHCO3水溶液中和。浓缩混合物以移除大部分乙醇，用EtOAc和水稀释且用EtOAc萃取。将合并的有机层用水和盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤且浓缩。将残余物通过ISCO柱色谱(0％-60％EtOAc/己烷作为洗脱剂)来纯化，得到73mg(62％)呈浅黄色油状的标题化合物。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ9.11(s,1H),8.98(d,J＝7.1Hz,1H),8.65(s,1H),7.65-7.60(m,1H),7.22(s,1H),4.86-4.75(m,1H),4.74(s,2H),4.36-4.29(m,1H),3.70(t,J＝5.4Hz,2H),2.55-2.45(m,1H),2.25-2.14(m,2H),1.86(dt,J＝13.4,6.9Hz,1H),1.69(t,J＝5.1Hz,1H),1.38-0.98(m,43H)
步骤3：氨基磺酸[(1R,2S,4R)-2-羟基-4-({5-[4-(羟甲基)-2-糠酰基]嘧啶-4-基}氨基)环戊基]甲酯。
在0℃下向[4-({(1R,3R,4S)-3-(羟甲基)-4-[(三异丙基甲硅烷基)氧基]环戊基}氨基)嘧啶-5-基](4-{[(三异丙基甲硅烷基)氧基]甲基}-2-呋喃基)甲酮(72.0mg，0.11mmol)的DMF(1.62mL)溶液添加氯磺酰胺(25.8mg，0.22mmol)。搅拌10分钟后，将反应混合物通过添加饱和NaHCO3水溶液淬灭且用EtOAc萃取。将萃取物用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，且真空浓缩。使所得粗产物溶于THF(0.49mL)，且在室温下添加HCl(4N水溶液，0.49mL，2.00mmol)。将反应混合物搅拌过夜，接着通过添加饱和NaHCO3水溶液中和。分离两相，且水相用EtOAc萃取。将萃取物用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤且真空浓缩。将残余物通过ISCO柱色谱(0％-10％MeOH/EtOAc作为洗脱剂)来纯化，得到18mg(39％)呈灰白色固体状的标题化合物。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ9.07(s,1H),8.58(s,1H),7.84(s,1H),7.39(s,1H),4.83-4.76(m,1H),4.55(s,2H),4.26-4.08(m,3H),2.61-2.44(m,1H),2.34-2.23(m,1H),2.23-2.10(m,1H),1.98-1.85(m,1H),1.51-1.37(m,1H)。LCMS(FA):m/z＝413.2(M+H)。
实施例138：氨基磺酸[(1R,2S,4R)-2-羟基-4-({5-[4-(甲氧基甲基)-2-糠酰基]嘧啶-4-基}氨基)环戊基]甲酯 I-223
步骤1：[4-({(1R,3R,4S)-3-({[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)-4-[(三异丙基甲硅烷基)氧基]环戊基}氨基)嘧啶-5-基][4-(甲氧基甲基)-2-呋喃基]甲酮。
将Int-265(400mg，0.66mmol)的THF(26.7mL)溶液冷却至0℃且经由真空/氩气回填而脱气。此时，添加MeI(0.21mL，3.31mmol)，接着逐滴添加1.0M双(三甲基甲硅烷基)氨基钾的THF(0.66mL，0.66mmol)溶液。在0℃下搅拌5分钟后，反应经由添加饱和NaHCO3淬灭，且接着用Et2O(30ml)和足以溶解所有固体的水稀释。分离各层，且用Et2O(1×20mL)萃取水层。将合并的有机层用盐水洗涤，接着经Na2SO4干燥，过滤，且真空浓缩。粗残余物通过ISCO柱进行色谱分离(0％-10％MeOH/DCM作为洗脱剂)来纯化，得到198mg标题化合物。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ9.07(s,1H),8.88(d,J＝7.4Hz,1H),8.61(s,1H),7.62(s,1H),7.21(s,1H),4.81-4.70(m,1H),4.34(s,2H),4.29-4.24(m,1H),3.61-3.49(m,2H),3.36(s,3H),2.46-2.34(m,1H),2.21-2.05(m,2H),1.73-1.65(m,1H),1.29-1.17(m,2H),1.03(s,20H),0.85(s,9H),0.00(s,6H)。LCMS(FA):m/z＝618.7(M+H)。
步骤2：[4-({(1R,3R,4S)-3-(羟甲基)-4-[(三异丙基甲硅烷基)氧基]环戊基}氨基)嘧啶-5-基][4-(甲氧基甲基)-2-呋喃基]甲酮。
标题化合物以类似于实施例137步骤2的方式来制备。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ9.06(s,1H),8.92(d,J＝7.2Hz,1H),8.61(s,1H),7.62(s,1H),7.21(s,1H),4.82-4.70(m,1H),4.34(s,2H),4.32-4.24(m,1H),3.66(t,J＝5.3Hz,2H),3.36(s,3H),2.46(d,J＝13.3,8.1Hz,1H),2.21-2.09(m,2H),1.87-1.76(m,1H),1.70(t,J＝5.0Hz,1H),1.33-1.23(m,1H),1.03(s,21H)。LCMS(FA):m/z＝504.7(M+H)。
步骤3：氨基磺酸[(1R,2S,4R)-2-羟基-4-({5-[4-(甲氧基甲基)-2-糠酰基]嘧啶-4-基}氨基)环戊基]甲酯。
标题化合物以类似于实施例137步骤3的方式来制备。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.90(s,1H),8.65(s,1H),8.53(d,J＝7.5Hz,1H),8.11-8.08(m,1H),7.44(s,2H),7.41(s,1H),4.90(d,J＝4.5Hz,1H),4.77-4.66(m,1H),4.35(s,2H),4.11(dd,J＝9.7,6.0Hz,1H),3.98(dd,J＝9.7,7.0Hz,2H),3.29(s,3H),2.39-2.30(m,1H),2.18-2.08(m,1H),2.03-1.93(m,1H),1.84-1.73(m,1H),1.34-1.23(m,1H)。LCMS(FA):m/z＝427.5(M+H)。
实施例139：氨基磺酸[(1R,2S,4R)-4-{[5-(4-乙酰基-2-糠酰基)嘧啶-4-基]氨基}-2-羟基环戊基]甲酯 I-234
步骤1：[4-({(1R,3R,4S)-3-({[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)-4-[(三异丙基甲硅烷基)氧基]环戊基}氨基)嘧啶-5-基]{4-[(1S)-1-羟乙基]-2-呋喃基}甲酮和[4-({(1R,3R,4S)-3-({[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)-4-[(三异丙基甲硅烷基)氧基]环戊基}氨基)嘧啶-5-基]{4-[(1R)-1-羟乙基]-2-呋喃基}甲酮。
将Int-264(318mg，0.53mmol)的THF(12.7mL)溶液冷却至0℃且逐滴添加3.0M甲基溴化镁的Et2O(352.2uL，1.057mmol)溶液。接着将混合物在0℃下搅拌1小时。反应经由添加饱和NaHCO3(15mL)淬灭。接着将反应混合物用水(15mL)和Et2O(50mL)稀释。分离各层，且用2×Et2O(各40mL)萃取水层。将合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤，且真空浓缩。粗残余物通过ISCO柱色谱(0％-100％EtOAc/己烷作为洗脱剂)来纯化，得到199mg标题化合物。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ9.04(s,1H),8.86(d,J＝7.1Hz,1H),8.60(s,1H),7.61(s,1H),7.22(s,1H),4.93-4.85(m,1H),4.82-4.68(m,1H),4.29-4.23(m,1H),3.62-3.48(m,2H),2.46-2.35(m,1H),2.20-2.06(m,2H),1.73-1.64(m,1H),1.49(d,J＝6.5Hz,3H),1.28-1.17(m,2H),1.03(s,21H),0.84(s,9H),-0.00(s,6H)。LCMS(FA):m/z＝618.9(M+H)。
步骤2：1-(5-{[4-({(1R,3R,4S)-3-({[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)-4-[(三异丙基甲硅烷基)氧基]环戊基}氨基)嘧啶-5-基]羰基}-3-呋喃基)乙酮。
向步骤1中产生的混合物(50.0mg，0.08mmol)的DCM(1.92mL)溶液添加NaHCO3(27.2mg，0.32mmol)，接着添加戴斯-马丁高碘烷(68.6mg，0.16mmol)且将混合物在室温下搅拌1小时。反应通过添加水、饱和NaHCO3和饱和硫代硫酸钠(30mL)的1:1:1混合物淬灭。所得混合物用DCM(30mL)稀释且分离各层。水层用2×DCM(各20mL)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，且真空浓缩。粗残余物通过ISCO柱色谱(0％-70％EtOAc/己烷作为洗脱剂)来纯化，得到45mg标题化合物。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ9.03(s,1H),8.86(d,J＝7.2Hz,1H),8.64(s,1H),8.17(s,1H),7.48(s,1H),4.84-4.71(m,1H),4.30-4.21(m,1H),3.63-3.48(m,2H),2.47(s,3H),2.45-2.35(m,1H),2.20-2.06(m,2H),1.75-1.62(m,1H),1.30-1.17(m,1H),1.03(s,21H),0.84(s,9H),-0.00(s,6H)。LCMS(FA):m/z＝616.6(M+H)。
步骤3：1-(5-{[4-({(1R,3R,4S)-3-(羟甲基)-4-[(三异丙基甲硅烷基)氧基]环戊基}氨基)嘧啶-5-基]羰基}-3-呋喃基)乙酮。
标题化合物以类似于实施例137步骤2的方式来制备。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ9.09(s,1H),9.01(d,J＝7.2Hz,1H),8.70(s,1H),8.23(d,J＝0.7Hz,1H),7.55(d,J＝0.7Hz,1H),4.92-4.79(m,1H),4.40-4.33(m,1H),3.77-3.69(m,2H),2.53(s,4H),2.28-2.17(m,2H),1.93-1.83(m,1H),1.74-1.68(m,1H),1.37(dt,J＝13.3,7.9Hz,1H),1.10(d,J＝2.0Hz,21H)。LCMS(FA):m/z＝502.6(M+H)。
步骤4：氨基磺酸[(1R,2S,4R)-4-{[5-(4-乙酰基-2-糠酰基)嘧啶-4-基]氨基}-2-羟基环戊基]甲酯。
标题化合物以类似于实施例137步骤3的方式来制备。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.92-8.88(m,2H),8.67(s,1H),8.53(d,J＝7.5Hz,1H),7.62(d,J＝0.7Hz,1H),7.45(s,2H),4.92(s,1H),4.78-4.65(m,1H),4.09(dd,J＝9.7,6.0Hz,1H),4.00-3.93(m,2H),2.49(s,3H),2.38-2.28(m,1H),2.13(s,1H),1.97(s,1H),1.83-1.73(m,1H),1.34-1.25(m,1H)。LCMS(FA):m/z＝425.4(M+H)。
下表中列出的化合物的制备以类似于以上所述的方式，以适当起始物质开始。
实施例140：氨基磺酸{(1R,2S,4R)-2-羟基-4-[(5-{4-[(1S)-1-羟基-2-甲基丙-2-烯-1-基]-2-糠酰基}嘧啶-4-基)氨基]环戊基}甲酯和氨基磺酸{(1R,2S,4R)-2-羟基-4-[(5-{4-[(1R)-1-羟基-2-甲基丙-2-烯-1-基]-2-糠酰基}嘧啶-4-基)氨基]环戊基}甲酯I-197
步骤1：[4-({(1R,3R,4S)-3-({[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)-4-[(三异丙基甲硅烷基)氧基]环戊基}氨基)嘧啶-5-基]{4-[(1S)-1-羟基-2-甲基丙-2-烯-1-基]-2-呋喃基}甲酮和[4-({(1R,3R,4S)-3-({[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)-4-[(三异丙基甲硅烷基)氧基]环戊基}氨基)嘧啶-5-基]{4-[(1R)-1-羟基-2-甲基丙-2-烯-1-基]-2-呋喃基}甲酮。
将Int-264(485mg，0.81mmol)的THF(7.53mL)溶液冷却至-30℃，此时经10分钟逐滴添加0.5M异丙烯基溴化镁的THF(3.22mL，1.61mmol)溶液。搅拌10分钟后，反应经由添加饱和NaHCO3淬灭且升至室温。接着将反应混合物分配于水(额外10mL)与EtOAc(60mL)之间。分离各层，且用2×EtOAc(各40mL)萃取水层。将合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤，且真空浓缩。粗残余物通过ISCO柱色谱(0％-80％EtOAc/己烷作为洗脱剂)来纯化，得到253mg标题化合物。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ9.04(s,1H),8.83(d,J＝7.1Hz,1H),8.61(s,1H),7.63(s,1H),7.13(s,1H),5.15(d,J＝4.9Hz,2H),4.98-4.93(m,1H),4.82-4.70(m,1H),4.29-4.24(m,1H),3.61-3.49(m,2H),2.46-2.35(m,1H),2.20-2.03(m,3H),1.73-1.64(m,4H),1.28-1.17(m,1H),1.03(s,21H),0.88-0.82(m,9H),0.00(s,6H)。LCMS(FA):m/z＝644.5(M+H)。
步骤2：{4-[(1S)-1-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-2-甲基丙-2-烯-1-基]-2-呋喃基}[4-({(1R,3R,4S)-3-({[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)-4-[(三异丙基甲硅烷基)氧基]环戊基}氨基)嘧啶-5-基]甲酮和{4-[(1R)-1-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-2-甲基丙-2-烯-1-基]-2-呋喃基}[4-({(1R,3R,4S)-3-({[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)-4-[(三异丙基甲硅烷基)氧基]环戊基}氨基)嘧啶-5-基]甲酮。
向步骤1中产生的混合物(245mg，0.38mmol)的DMF(2.42mL)溶液添加1H-咪唑(77.7mg，1.14mmol)、N,N-二甲氨基吡啶(4.65mg，0.04mmol)和TBSCl(86.0mg，0.57mmol)。将反应物在室温下搅拌6小时。添加另外部分的1H-咪唑(129mg，1.90mmol)和TBSCl(172mg，1.14mmol)，且在室温下继续搅拌过夜。将反应物倾倒至饱和NaHCO3(10mL)，且接着用水(10mL)和EtOAc(40mL)稀释。分离各层且将有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤且真空浓缩。粗残余物通过ISCO柱色谱(0％-10％EtOAc/己烷作为洗脱剂)来纯化，得到239mg标题化合物。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ9.04(s,1H),8.83(d,J＝7.0Hz,1H),8.61(s,1H),7.54(s,1H),7.05(s,1H),5.26(s,1H),5.07(d,J＝16.0Hz,2H),4.85(s,1H),4.82-4.69(m,1H),4.30-4.22(m,1H),3.62-3.45(m,2H),2.45-2.33(m,1H),2.21-2.05(m,2H),1.74-1.63(m,1H),1.59(s,3H),1.03(s,21H),0.88(s,9H),0.85(s,9H),0.05(s,3H),0.03(s,3H),-0.00(s,6H)。
步骤3：{4-[(1S)-1-羟基-2-甲基丙-2-烯-1-基]-2-呋喃基}[4-({(1R,3R,4S)-3-(羟甲基)-4-[(三异丙基甲硅烷基)氧基]环戊基}氨基)嘧啶-5-基]甲酮和{4-[(1R)-1-羟基-2-甲基丙-2-烯-1-基]-2-呋喃基}[4-({(1R,3R,4S)-3-(羟甲基)-4-[(三异丙基甲硅烷基)氧基]环戊基}氨基)嘧啶-5-基]甲酮。
在0℃下向冰冷的步骤2中产生的混合物(235mg，0.31mmol)的EtOH(5.00mL，85.6mmol)溶液添加1％HCl的EtOH(5.00mL，0.60mmol)溶液。将反应烧瓶盖上盖子且将反应物置于冰箱过夜。在搅拌下将混合物升至室温，保持5小时。反应通过添加饱和NaHCO3溶液(20mL)淬灭且用水(10mL)和EtOAc(50mL)稀释。分离各层，且用EtOAc(40mL)萃取水层。将合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤，且真空浓缩。粗残余物通过ISCO柱色谱(0％-40％EtOAc/己烷作为洗脱剂)来纯化，得到161mg标题化合物。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ9.00(s,1H),8.86(d,J＝7.2Hz,1H),8.56(s,1H),7.50(s,1H),7.01(s,1H),5.04(s,1H),5.00(s,1H),4.81(s,1H),4.77-4.66(m,1H),4.27-4.20(m,1H),3.62(t,J＝5.5Hz,2H),2.47-2.34(m,1H),2.16-2.04(m,2H),1.81-1.71(m,1H),1.54(s,3H),1.28-1.15(m,1H),0.98(d,J＝1.8Hz,21H),0.84(s,9H),-0.01(d,J＝7.4Hz,6H)。LCMS(FA):m/z＝644.5(M+H)。
步骤4：氨基磺酸{(1R,2S,4R)-4-[(5-{4-[(1S)-1-羟基-2-甲基丙-2-烯-1-基]-2-糠酰基}嘧啶-4-基)氨基]-2-[(三异丙基甲硅烷基)氧基]环戊基}甲酯和氨基磺酸{(1R,2S,4R)-4-[(5-{4-[(1R)-1-羟基-2-甲基丙-2-烯-1-基]-2-糠酰基}嘧啶-4-基)氨基]-2-[(三异丙基甲硅烷基)氧基]环戊基}甲酯。
在0℃下向步骤3中产生的混合物(155mg，0.24mmol)的DMF(2.00mL)和N,N-二异丙基乙胺(0.21mL，1.20mmol)溶液添加氯磺酰胺(111mg，0.96mmol)，且将混合物搅拌10分钟。反应通过添加饱和NaHCO3(30mL)淬灭且用EtOAc(50mL×2)萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤，且真空浓缩。粗残余物通过ISCO柱色谱(0％-40％EtOAc/己烷作为洗脱剂)来纯化，得到146mg标题化合物。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ9.03(s,1H),8.82(d,J＝7.2Hz,1H),8.59(s,1H),7.53(s,1H),7.02(s,1H),5.04(d,J＝14.8Hz,4H),4.83(s,1H),4.79-4.67(m,1H),4.31-4.25(m,1H),4.22(d,J＝4.8Hz,2H),2.59-2.46(m,1H),2.34-2.24(m,1H),2.15-2.04(m,1H),1.90-1.79(m,1H),1.55(s,3H),1.44-1.34(m,1H),0.99(d,J＝2.6Hz,21H),0.85(s,9H),0.01(d,J＝6.9Hz,6H)。LCMS(FA):m/z＝732.5(M+H)。
步骤5：氨基磺酸{(1R,2S,4R)-2-羟基-4-[(5-{4-[(1S)-1-羟基-2-甲基丙-2-烯-1-基]-2-糠酰基}嘧啶-4-基)氨基]环戊基}甲酯和氨基磺酸{(1R,2S,4R)-2-羟基-4-[(5-{4-[(1R)-1-羟基-2-甲基丙-2-烯-1-基]-2-糠酰基}嘧啶-4-基)氨基]环戊基}甲酯。
向步骤4中产生的混合物(142mg，0.20mmol)的THF(4.78mL)溶液添加TBAF水合物(110mg，0.39mmol)，且将混合物在室温下搅拌1小时。将反应混合物分配于水(10mL)与EtOAc(30mL)之间。分离各层，且用EtOAc(20mL×2)萃取水层。将合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤，且真空浓缩。粗残余物通过ISCO柱色谱(0％-10％MeOH/DCM作为洗脱剂)来纯化，得到38mg标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.87(s,1H),8.65(s,1H),8.49(d,J＝7.4Hz,1H),7.97(s,1H),7.44(s,2H),7.21(s,1H),5.58(d,J＝4.5Hz,1H),5.09(s,1H),5.05(d,J＝3.3Hz,1H),4.90(d,J＝4.1Hz,1H),4.87(s,1H),4.71(q,J＝8.2Hz,1H),4.11(dd,J＝9.7,6.0Hz,1H),3.97(dd,J＝9.7,7.0Hz,2H),2.40-2.24(m,1H),2.19-2.04(m,1H),2.03-1.89(m,1H),1.84-1.70(m,1H),1.63(s,3H),1.33-1.23(m,1H)。LCMS(FA):m/z＝453.5(M+H)。
实施例141：4-({[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)噻吩-2-甲醛 Int-266
步骤1：4-({[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)噻吩-2-甲醛。
将叔丁基(二甲基)(3-噻吩基甲氧基)硅烷(8.78g，38.4mmol)的THF(140mL)溶液在-78℃下冷却。在-78℃下将1.40M仲-BuLi的环己烷(35.7mL，50.0mmol)溶液经由注射器逐滴添加至溶液中且将混合物搅拌30秒。在-78℃下添加DMF(5.95mL，76.9mmol)，且反应混合物经30分钟升至室温。将反应用5ml乙酸淬灭，且将溶液倾倒至60mL水并用100ml EtOAc(×2)萃取。将合并的有机层真空浓缩且将混合物通过ISCO柱色谱(0％-30％EtOAc/己烷作为洗脱剂)来纯化，得到呈无色油状的标题化合物(产量＝6.91g)。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ9.79(d,J＝1.3Hz,1H),7.58(d,J＝1.4Hz,1H),7.47(p,J＝1.2Hz,1H),4.70-4.54(s,2H),0.83(s,9H),-0.00(s,6H)。
实施例142：5-{[4-({(1R,3R,4S)-3-({[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)-4-[(三异丙基甲硅烷基)氧基]环戊基}氨基)嘧啶-5-基]羰基}噻吩-3-甲醛 Int-267
步骤1：外消旋-[4-({[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)-2-噻吩基](4-氯嘧啶-5-基)甲醇。
标题化合物以类似于实施例131步骤7的方式来制备。LCMS(AA)M+1 371.1
步骤2：[4-({[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)-2-噻吩基](4-氯嘧啶-5-基)甲酮。
标题化合物以类似于实施例131步骤8的方式来制备。LCMS(FA)M+1 369.1
步骤3：(4-氯嘧啶-5-基)[4-(羟甲基)-2-噻吩基]甲酮
将[4-({[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)-2-噻吩基](4-氯嘧啶-5-基)甲酮(7.51g，20.4mmol)在40ml含2％HCl的EtOH中的溶液在室温下搅拌2小时。真空浓缩混合物且将残余物通过ISCO柱色谱(30％-100％EtOAc/己烷作为洗脱剂)来纯化，得到3.24g(62.5％)呈无色油状的标题化合物。LCMS(AA):m/z＝255.0(M+1)。
步骤4：[4-({(1R,3R,4S)-3-({[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)-4-[(三异丙基甲硅烷基)氧基]环戊基}氨基)嘧啶-5-基][4-(羟甲基)-2-噻吩基]甲酮 Int-268
将(4-氯嘧啶-5-基)[4-(羟甲基)-2-噻吩基]甲酮(2.66g，10.4mmol)、Int-260(4.82g，12.0mmol)和N,N-二异丙基乙胺(5.45mL，31.3mmol)的i-PrOH(70.0mL)溶液在60℃下搅拌1小时。将溶液倾倒至50ml水且将混合物用DCM(80ml×2)萃取。将合并的有机物真空浓缩且将残余物通过ISCO柱色谱(50％-100％EtOAc/己烷作为洗脱剂)来纯化，得到标题化合物(产量＝6.14g)。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.79(s,1H),8.62(s,1H),8.58(d,J＝7.2Hz,1H),7.58(s,1H),7.54(s,1H),4.78(m,1H),4.69(s,2H),4.26(m,1H),3.61-3.49(m,2H),2.41(m,1H),2.21-2.08(m,2H),1.68(m,2H),1.03(s,21H),0.85(s,9H),0.00(s,6H)。
步骤5：5-{[4-({(1R,3R,4S)-3-({[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)-4-[(三异丙基甲硅烷基)氧基]环戊基}氨基)嘧啶-5-基]羰基}噻吩-3-甲醛
在搅拌下形成[4-({(1R,3R,4S)-3-({[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)-4-[(三异丙基甲硅烷基)氧基]环戊基}氨基)嘧啶-5-基][4-(羟甲基)-2-噻吩基]甲酮(1.28g，2.06mmol)的DCM(180.0mL)溶液，接着将MnO2(3.59g，41.3mmol)添加至此溶液，历时2小时。添加额外的MnO2(0.90g，10.3mmol)且将混合物在室温下搅拌4小时。将反应物经硅藻土垫过滤且将滤饼用DCM洗涤数次。将滤液浓缩，得到0.98g(77％)标题化合物。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ9.90(s,1H),8.81(s,1H),8.38(s,1H),7.93(s,1H),4.78(m,1H),4.30-4.19(m,1H),3.56(m,2H),2.42(m,1H),2.24-2.02(m,2H),1.69(m,1H),1.31-1.22(m,1H),1.03(s,21H),0.84(s,9H),-0.00(s,6H)。
实施例143：4-({[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)-5-氯噻吩-2-甲醛 Int-269
步骤1：5-氯-4-(羟甲基)噻吩-2-甲醛。
向4-({[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)噻吩-2-甲醛(1.75g，6.82mmol)的DMF(30mL)溶液一次性添加NCS(1.88g，14.1mmol)。接着将反应混合物在50℃下搅拌3小时。使反应混合物冷却至室温。将反应物用50mL水稀释且用EtOAc(×2)萃取。将合并的EtOAc层用盐水洗涤，在Na2SO4下干燥，过滤且减压浓缩，得到呈无色油状的标题化合物。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ9.76(s,1H),7.74(s,1H),4.65(s,2H),3.41-3.18(br s,1H)。
步骤2：4-({[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)-5-氯噻吩-2-甲醛。
向5-氯-4-(羟甲基)噻吩-2-甲醛的DCM(30mL)溶液加入TBSCl(1.23g，8.19mmol)和1H-咪唑(0.93g，13.6mmol)且将反应物在室温下搅拌1小时。反应混合物通过添加水(60mL)淬灭且用DCM(3×50ml)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤且真空浓缩。残余物进行ISCO色谱，用己烷/EtOAc梯度洗脱，得到呈无色油状的标题化合物(产量＝1.7g)。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ9.78(s,1H),7.66(s,1H),4.65(d,2H),0.92(s,9H),0.08(s,6H)。
实施例144：5-{[4-({(1R,3R,4S)-3-({[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)-4-[(三异丙基甲硅烷基)氧基]环戊基}氨基)嘧啶-5-基]羰基}-2-氯噻吩-3-甲醛 Int-270
步骤1：[4-({[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)-5-氯-2-噻吩基](4-氯嘧啶-5-基)甲醇。
将4-氯-5-碘嘧啶(1.2g，5.0mmol)的THF(37.3mL)溶液在-78℃下冷却。在-78℃下向溶液中逐滴添加2.50M n-BuLi的己烷(3.96mL，9.90mmol)溶液且将混合物在相同温度下搅拌30分钟。在-78℃下向混合物逐滴添加4-({[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)-5-氯噻吩-2-甲醛(1.2g，4.1mmol)的THF(7.5mL)溶液，且将反应物搅拌15分钟。反应通过添加饱和NH4Cl(150mL)淬灭且用EtOAc(50mL×3)萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤，且真空浓缩。将残余物通过ISCO柱色谱(30％EtOAc/己烷作为洗脱剂)来纯化，得到1.4g呈淡黄色油状的标题化合物。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.97(s,1H),8.91(s,1H),6.88(s,1H),6.21(s,1H),4.56(s,2H),3.48-3.09(br s,1H),0.87(s,9H),0.06(s,6H)。
步骤2：[4-({[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)-5-氯-2-噻吩基](4-氯嘧啶-5-基)甲酮 Int-271。
在室温下向[4-({[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)-5-氯-2-噻吩基](4-氯嘧啶-5-基)甲醇(1.88g，4.64mmol)的DCM(97.2mL)溶液添加MnO2(4.03g，46.4mmol)，且将混合物搅拌12小时。将反应物经硅藻土垫过滤且残余固体用DCM冲洗数次。将滤液真空浓缩，得到1.59g(85％)呈淡黄色油状的标题化合物。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ9.13(s,1H),8.75(s,1H),7.32(s,1H),4.65-4.58(m,2H),0.86(s,10H),0.07(s,6H)。
步骤3：[5-氯-4-(羟甲基)-2-噻吩基](4-氯嘧啶-5-基)甲酮 Int-272
在100mL圆底烧瓶中，放入[4-({[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)-5-氯-2-噻吩基](4-氯嘧啶-5-基)甲酮(2.07g，5.13mmol)、THF(24.0mL)和2.0M HCl的水(4.00mL，8.00mmol)溶液。将反应物在室温下搅拌。将反应用饱和NaHCO3淬灭且水层用EtOAc萃取3次。将合并的有机物经Na2SO4干燥，过滤且真空浓缩。残余物进行ISCO色谱，用DCM/EtOAc梯度洗脱，得到呈黄色固体状的标题化合物(产量＝1.17g)。LCMS(FA):m/z＝291.1(M+1)
步骤4：[4-({(1R,3R,4S)-3-({[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)-4-[(三异丙基甲硅烷基)氧基]环戊基}氨基)嘧啶-5-基][5-氯-4-(羟甲基)-2-噻吩基]甲酮 Int-273。
在微波反应容器中，向Int-260(764mg，1.90mmol)和[5-氯-4-(羟甲基)-2-噻吩基](4-氯嘧啶-5-基)甲酮(500mg，1.73mmol)的1-丙醇(14.0mL)溶液添加N,N-二异丙基乙胺(1.00mL，5.74mmol)。将反应容器用氩气吹扫且接着密封。将混合物在70℃下搅拌2小时，接着真空浓缩。向残余物中添加EtOAc。将有机层用饱和NH4Cl(×2)、水(×1)、盐水(×1)洗涤且经Na2SO4干燥，过滤，并真空浓缩。残余物进行ISCO色谱，用DCM/EtOAc梯度洗脱，得到呈黄色残余物形式的标题化合物(产量＝1.04g)。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.80(s,1H),8.66(s,1H),8.51(d,J＝7.1Hz,1H),7.54(s,1H),4.86-4.73(m,1H),4.68(s,2H),4.34-4.26(m,1H),3.65-3.51(m,2H),2.49-2.39(m,1H),2.23-2.09(m,2H),1.92(s,1H),1.77-1.65(m,1H),1.32-1.19(m,1H),1.07(s,21H),0.89(s,9H),0.04(s,6H)。
步骤5：5-{[4-({(1R,3R,4S)-3-({[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)-4-[(三异丙基甲硅烷基)氧基]环戊基}氨基)嘧啶-5-基]羰基}-2-氯噻吩-3-甲醛。
在氮气下向50mL圆底烧瓶装入[4-({(1R,3R,4S)-3-({[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)-4-[(三异丙基甲硅烷基)氧基]环戊基}氨基)嘧啶-5-基][5-氯-4-(羟甲基)-2-噻吩基]甲酮(0.57g，0.87mmol)和DCM(10mL)。向混合物中一次性添加戴斯-马丁高碘烷(0.55g，1.31mmol)且将混合物在0℃冷却下搅拌30分钟。反应混合物通过添加饱和NaHCO3淬灭，接着用DCM萃取。有机部分经Na2SO4干燥，过滤且真空浓缩。残余物进行ISCO色谱，用己烷/EtOAc梯度洗脱，得到呈黄色残余物形式的标题化合物(产量＝0.88g)。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ10.04(s,1H),8.81(s,1H),8.69(s,1H),8.55(d,J＝7.1Hz,1H),7.79(s,1H),4.88-4.76(m,1H),4.34-4.27(m,1H),3.66-3.53(m,2H),2.51-2.39(m,1H),2.24-2.09(m,2H),1.78-1.66(m,1H),1.34-1.21(m,1H),1.07(s,21H),0.89(s,9H),0.04(s,6H)。
实施例145：氨基磺酸{(1R,2S,4R)-4-[(5-{[5-氯-4-(甲氧基甲基)-2-噻吩基]羰基}嘧啶-4-基)氨基]-2-羟基环戊基}甲酯。 I-218
步骤1：[4-({(1R,3R,4S)-3-({[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)-4-[(三异丙基甲硅烷基)氧基]环戊基}氨基)嘧啶-5-基][5-氯-4-(甲氧基甲基)-2-噻吩基]甲酮。
在10℃下向Int-273(369mg，0.56mmol)的THF(25.0mL)溶液添加MeI(0.19mL，2.96mmol)，接着逐滴添加1.0M双(三甲基甲硅烷基)氨基钾的THF(0.59mL，0.59mmol)溶液，且将反应物搅拌30分钟。反应经由添加饱和NaHCO3淬灭，且接着用Et2O(30ml)和足以溶解所有固体的水稀释。分离各层，且用Et2O(20mL×2)萃取水层。将合并的有机层用盐水洗涤，接着经Na2SO4干燥，过滤，且真空浓缩。粗残余物通过ISCO柱色谱(10％-50％EtOAc/己烷作为洗脱剂)来纯化，得到127mg(34％)呈黄色油状的标题化合物。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.80(s,1H),8.66(s,1H),8.49(d,J＝7.0Hz,1H),7.49(s,1H),4.87-4.73(m,1H),4.41(s,2H),4.34-4.26(m,1H),3.62(dd,J＝10.1,5.4Hz,1H),3.55(dd,J＝10.0,5.7Hz,1H),3.40(s,3H),2.50-2.38(m,1H),2.24-2.09(m,2H),1.71(ddd,J＝12.9,9.1,6.0Hz,1H),1.30-1.22(m,1H),1.07(s,21H),0.88(s,9H),0.04(s,6H)。
步骤2：[5-氯-4-(甲氧基甲基)-2-噻吩基][4-({(1R,3R,4S)-3-(羟甲基)-4-[(三异丙基甲硅烷基)氧基]环戊基}氨基)嘧啶-5-基]甲酮。
在室温下向[4-({(1R,3R,4S)-3-({[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)-4-[(三异丙基甲硅烷基)氧基]环戊基}氨基)嘧啶-5-基][5-氯-4-(甲氧基甲基)-2-噻吩基]甲酮(127mg，0.19mmol)的EtOH(3.5mL)溶液添加1％HCl的EtOH(4.50mL，0.54mmol)溶液，且将混合物在冷冻机中静置19小时。将反应用饱和NaHCO3淬灭且用水和EtOAc稀释。分离两层后，将水层用EtOAc(×3)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，且真空浓缩。将残余物通过ISCO柱色谱(20％-50％EtOAc/DCM作为洗脱剂)来纯化，得到87mg(83％)标题化合物。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.80(s,1H),8.66(s,1H),8.56(d,J＝7.4Hz,1H),7.49(s,1H),4.80(h,J＝7.6Hz,1H),4.41(s,2H),4.32(q,J＝4.6Hz,1H),3.70(t,J＝4.6Hz,2H),3.40(s,3H),2.49(dt,J＝13.4,8.1Hz,1H),2.25-2.13(m,2H),1.84(dt,J＝13.4,6.5Hz,1H),1.31(dt,J＝13.1,7.9Hz,1H),1.07(s,21H)。
步骤3：氨基磺酸{(1R,2S,4R)-4-[(5-{[5-氯-4-(甲氧基甲基)-2-噻吩基]羰基}嘧啶-4-基)氨基]-2-羟基环戊基}甲酯。
在0℃下向[5-氯-4-(甲氧基甲基)-2-噻吩基][4-({(1R,3R,4S)-3-(羟甲基)-4-[(三异丙基甲硅烷基)氧基]环戊基}氨基)嘧啶-5-基]甲酮(87.1mg，0.16mmol)的DMF(1.87mL，24.2mmol)溶液添加三乙胺(0.15mL，1.10mmol)，接着添加氯磺酰胺(90.8mg，0.79mmol)且将反应物搅拌30分钟。在0℃下向反应物中添加3.0M HCl(2.00mL，6.00mmol)，接着反应物升至室温3小时。反应通过添加饱和NaHCO3淬灭且将所得混合物用EtOAc(×3)萃取。将合并的有机萃取物用10％LiCl水溶液、盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤且真空浓缩。残余物经由ISCO柱色谱(10％MeOH/DCM作为洗脱剂)来纯化，得到67mg(90％)呈灰白色固体状的标题化合物。1H NMR(400MHz,MeOD)δ8.76(s,1H),8.60(s,1H),7.61(s,1H),4.86-4.75(m,1H),4.46(s,2H),4.24-4.12(m,3H),3.40(s,3H),2.55-2.46(m,1H),2.32-2.10(m,2H),1.96-1.85(m,1H),1.48-1.38(m,1H)。LCMS(FA):m/z＝479.1(M+H)。
实施例146：氨基磺酸{(1R,2S,4R)-4-[(5-{[5-氯-4-(羟甲基)-2-噻吩基]羰基}嘧啶-4-基)氨基]-2-羟基环戊基}甲酯。 I-211
步骤1：[4-({[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)-5-氯-2-噻吩基][4-({(1R,3R,4S)-3-(羟甲基)-4-[(三异丙基甲硅烷基)氧基]环戊基}氨基)嘧啶-5-基]甲酮。
将Int-259(84.3mg，0.29mmol)、Int-271(105mg，0.26mmol)、N,N-二异丙基乙胺(0.14mL，0.78mmol)和i-PrOH(2.1mL)在氮气下置于微波反应小瓶中且在70℃下搅拌1小时。将反应物在室温下冷却。将反应物真空浓缩。将残余物用EtOAc稀释且将混合物用饱和NH4Cl(×2)、盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤且真空浓缩。残余物经由ISCO柱色谱(0％-100％EtOAc/DCM作为洗脱剂)来纯化，得到呈黄色油状的标题化合物(产量＝143mg)。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.79(s,1H),8.67(s,1H),8.59(d,J＝7.2Hz,1H),7.50(s,1H),4.81(q,J＝7.8Hz,1H),4.65(s,2H),4.35-4.29(m,1H),3.70(t,J＝4.8Hz,2H),2.55-2.43(m,1H),2.25-2.14(m,2H),1.90-1.79(m,1H),1.67(t,J＝5.0Hz,1H),1.37-1.28(m,1H),1.07(s,21H),0.92(s,9H),0.11(s,6H)。
步骤2：氨基磺酸{(1R,2S,4R)-4-[(5-{[5-氯-4-(羟甲基)-2-噻吩基]羰基}嘧啶-4-基)氨基]-2-羟基环戊基}甲酯。
在室温下向[4-({[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)-5-氯-2-噻吩基][4-({(1R,3R,4S)-3-(羟甲基)-4-[(三异丙基甲硅烷基)氧基]环戊基}氨基)嘧啶-5-基]甲酮(143mg，0.22mmol)的DMF(4.0mL)溶液添加氯磺酰胺(41.0mg，0.36mmol)，且将混合物搅拌20分钟。添加少量额外的氯磺酰胺且将反应物搅拌20分钟。反应通过添加饱和NaHCO3淬灭，然后添加水。将反应物用EtOAc(×3)萃取。将合并的有机物用10％LiCl水溶液(×2)、盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤且真空浓缩。残余物经由ISCO柱色谱(10％-70％EtOAc/DCM作为洗脱剂)来纯化，得到黄色油状物。将此油状物用THF(1.41mL，17.4mmol)稀释，在室温下添加4.0M HCl(0.94mL，3.76mmol)，且将混合物搅拌过夜。反应通过添加饱和NaHCO3淬灭且将混合物用EtOAc(×3)萃取。将合并的有机层经MgSO4干燥，过滤，且真空浓缩。残余物用己烷湿磨。沉淀经由真空过滤收集，用己烷洗涤且在高真空下干燥，得到呈黄色固体状的标题化合物(产量＝45mg)。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.77(s,1H),8.61(s,1H),7.64(s,1H),4.84-4.75(m,1H),4.59(s,2H),4.25-4.12(m,3H),2.57-2.45(m,1H),2.33-2.21(m,1H),2.16(ddd,J＝12.5,7.2,4.0Hz,1H),1.91(dt,J＝13.6,7.4Hz,1H),1.43(dt,J＝13.0,9.2Hz,1H)。
实施例147：氨基磺酸[(1R,2S,4R)-4-{[5-({5-氯-4-[(S)-(3-氯苯基)(羟基)甲基]-2-噻吩基}羰基)嘧啶-4-基]氨基}-2-羟基环戊基]甲酯和氨基磺酸[(1R,2S,4R)-4-{[5-({5-氯-4-[(R)-(3-氯苯基)(羟基)甲基]-2-噻吩基}羰基)嘧啶-4-基]氨基}-2-羟基环戊基]甲酯 I-9
步骤1：[[4-({(1R,3R,4S)-3-({[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)-4-[(三异丙基甲硅烷基)氧基]环戊基}氨基)嘧啶-5-基]{5-氯-4-[(S)-(3-氯苯基)(羟基)甲基]-2-噻吩基}甲酮和[[4-({(1R,3R,4S)-3-({[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)-4-[(三异丙基甲硅烷基)氧基]环戊基}氨基)嘧啶-5-基]{5-氯-4-[(R)-(3-氯苯基)(羟基)甲基]-2-噻吩基}甲酮 Int-274。
在0℃下向Int-270(373mg，0.57mmol)的THF(5.34mL)溶液添加0.5M 3-氯苯基溴化镁的THF(2.29mL，1.14mmol)溶液，且接着将混合物在0℃下搅拌1小时。向反应物中再添加0.5M 3-氯苯基溴化镁的THF(1.5mL)溶液且将混合物搅拌1小时。反应通过添加饱和NH4Cl淬灭且将混合物用EtOAc(×3)萃取。接着将合并的有机层用水、盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤且真空浓缩，得到220mg(50％)标题化合物。LCMS(FA):m/z＝766.3(M+H)。
步骤2：{5-氯-4-[(S)-(3-氯苯基)(羟基)甲基]-2-噻吩基}[4-({(1R,3R,4S)-3-(羟甲基)-4-[(三异丙基甲硅烷基)氧基]环戊基}氨基)嘧啶-5-基]甲酮和{5-氯-4-[(R)-(3-氯苯基)(羟基)甲基]-2-噻吩基}[4-({(1R,3R,4S)-3-(羟甲基)-4-[(三异丙基甲硅烷基)氧基]环戊基}氨基)嘧啶-5-基]甲酮。
在0℃下向Int-274(122mg，0.16mmol)的EtOH(1mL)溶液添加1％HCl的EtOH(4.62mL，0.56mmol)溶液，且将反应物在0℃下搅拌1小时，接着保持在冷冻机中过夜。反应通过添加饱和NaHCO3淬灭，真空浓缩混合物。向残余物中添加水且用EtOAc(×3)萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤，且真空浓缩，得到100mg(96％)标题化合物。LCMS(FA):m/z＝652.1(M+H)。
步骤3：氨基磺酸{(1R,2S,4R)-4-{[5-({5-氯-4-[(S)-(3-氯苯基)(羟基)甲基]-2-噻吩基}羰基)嘧啶-4-基]氨基}-2-[(三异丙基甲硅烷基)氧基]环戊基}甲酯和氨基磺酸{(1R,2S,4R)-4-{[5-({5-氯-4-[(R)-(3-氯苯基)(羟基)甲基]-2-噻吩基}羰基)嘧啶-4-基]氨基}-2-[(三异丙基甲硅烷基)氧基]环戊基}甲酯。
在室温下向来自步骤2的产物(114mg，0.18mmol)的DMF(0.8mL)溶液添加氯磺酰胺(40.5mg，0.35mmol)，且将混合物搅拌1小时。反应通过添加饱和NaHCO3淬灭且将混合物用EtOAc(×2)萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤，且真空浓缩，得到120mg(94％)标题化合物。LCMS(FA):m/z＝731.2(M+H)。
步骤4：氨基磺酸[(1R,2S,4R)-4-{[5-({5-氯-4-[(S)-(3-氯苯基)(羟基)甲基]-2-噻吩基}羰基)嘧啶-4-基]氨基}-2-羟基环戊基]甲酯和氨基磺酸[(1R,2S,4R)-4-{[5-({5-氯-4-[(R)-(3-氯苯基)(羟基)甲基]-2-噻吩基}羰基)嘧啶-4-基]氨基}-2-羟基环戊基]甲酯。
在0℃下向来自步骤3的产物(125mg，0.17mmol)的CH3CN(1mL)溶液添加H3PO4(1mL)且将反应物在室温下搅拌1小时。反应通过添加1M Na2CO3淬灭且将混合物用EtOAc(×3)萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤，且真空浓缩。残余物通过制备型HPLC来纯化，得到33mg标题化合物。1H NMR(400MHz,MeOD)δ8.68(s,1H),8.59(s,1H),7.55(s,1H),7.44(s,1H),7.40-7.20(m,3H),5.92(s,1H),4.84-4.73(m,1H),4.27-4.10(m,3H),2.54-2.42(m,1H),2.32-2.21(m,1H),2.20-2.08(m,1H),1.96-1.83(m,1H),1.47-1.39(m,1H)。LCMS(FA):m/z＝574.9(M+H)。
下表中所列的化合物的制备以类似于以上所述的方式，在步骤1以适当格氏试剂开始。
实施例148：氨基磺酸[(1R,2S,4R)-4-{[5-({4-[(S)-(3-溴苯基)(羟基)甲基]-5-氯-2-噻吩基}羰基)嘧啶-4-基]氨基}-2-羟基环戊基]甲酯或氨基磺酸[(1R,2S,4R)-4-{[5-({4-[(R)-(3-溴苯基)(羟基)甲基]-5-氯-2-噻吩基}羰基)嘧啶-4-基]氨基}-2-羟基环戊基]甲酯I-16a和氨基磺酸[(1R,2S,4R)-4-{[5-({4-[(S)-(3-溴苯基)(羟基)甲基]-5-氯-2-噻吩基}羰基)嘧啶-4-基]氨基}-2-羟基环戊基]甲酯或氨基磺酸[(1R,2S,4R)-4-{[5-({4-[(R)-(3-溴苯基)(羟基)甲基]-5-氯-2-噻吩基}羰基)嘧啶-4-基]氨基}-2-羟基环戊基]甲酯。 I-16b
步骤1：{4-[(S)-(3-溴苯基)(羟基)甲基]-5-氯-2-噻吩基}[4-({(1R,3R,4S)-3-({[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)-4-[(三异丙基甲硅烷基)氧基]环戊基}氨基)嘧啶-5-基]甲酮和{4-[(R)-(3-溴苯基)(羟基)甲基]-5-氯-2-噻吩基}[4-({(1R,3R,4S)-3-({[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)-4-[(三异丙基甲硅烷基)氧基]环戊基}氨基)嘧啶-5-基]甲酮。
在0℃下向Int-270(236mg，0.36mmol)的THF(12.0mL)溶液添加0.5M 3-溴苯基溴化镁的THF(0.87mL，0.43mmol)溶液。将反应物在0℃下搅拌5分钟且接着升至室温保持3小时。反应混合物通过添加饱和NH4Cl淬灭且用EtOAc(×2)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经MgSO4干燥，且真空浓缩。将残余物通过ISCO柱色谱(50％EtOAc/己烷作为洗脱剂)来纯化，得到94mg(32％)标题化合物。LCMS(FA):m/z＝810.2(M+H)。
步骤2：{4-[(S)-(3-溴苯基)(羟基)甲基]-5-氯-2-噻吩基}[4-({(1R,3R,4S)-3-(羟甲基)-4-[(三异丙基甲硅烷基)氧基]环戊基}氨基)嘧啶-5-基]甲酮和{4-[(R)-(3-溴苯基)(羟基)甲基]-5-氯-2-噻吩基}[4-({(1R,3R,4S)-3-(羟甲基)-4-[(三异丙基甲硅烷基)氧基]环戊基}氨基)嘧啶-5-基]甲酮。
在室温下向来自步骤1的产物(94mg，0.12mmol)的EtOH(2.00mL)溶液添加1％HCl的EtOH(12mL)溶液且将反应物放入冷冻机中过夜。反应混合物通过添加饱和NaHCO3淬灭且将混合物用EtOAc(×3)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经MgSO4干燥，且真空浓缩，得到76mg(94％)粗标题化合物。LCMS(FA):m/z＝650.2(M+H)。
步骤3：氨基磺酸[(1R,2S,4R)-4-{[5-({4-[(S)-(3-溴苯基)(羟基)甲基]-5-氯-2-噻吩基}羰基)嘧啶-4-基]氨基}-2-羟基环戊基]甲酯和氨基磺酸[(1R,2S,4R)-4-{[5-({4-[(R)-(3-溴苯基)(羟基)甲基]-5-氯-2-噻吩基}羰基)嘧啶-4-基]氨基}-2-羟基环戊基]甲酯。
在室温下向来自步骤2的产物的DMF(15.0mL)溶液添加三乙胺(0.14mL，1.01mmol)，接着添加氯磺酰胺(0.24g，2.1mmol)。将反应物搅拌2小时。向混合物中添加4ml水和4ml 12M HCl且将所得混合物在室温下搅拌过夜。反应混合物通过添加饱和NaHCO3淬灭且用EtOAc(×3)萃取。将合并的有机物用盐水洗涤，经MgSO4干燥，且真空浓缩。残余物通过制备型HPLC来纯化，得到112mg(18％)第一洗脱化合物和152mg(24％)第二洗脱化合物，其特征如下
氨基磺酸[(1R,2S,4R)-4-{[5-({4-[(S)-(3-溴苯基)(羟基)甲基]-5-氯-2-噻吩基}羰基)嘧啶-4-基]氨基}-2-羟基环戊基]甲酯或氨基磺酸[(1R,2S,4R)-4-{[5-({4-[(R)-(3-溴苯基)(羟基)甲基]-5-氯-2-噻吩基}羰基)嘧啶-4-基]氨基}-2-羟基环戊基]甲酯
峰1：1H NMR(400MHz,MeOD)δ8.69(s,1H),8.60(s,1H),7.61(s,1H),7.57(s,1H),7.45(d,J＝7.3Hz,1H),7.38(d,J＝7.8Hz,1H),7.28(t,J＝7.8Hz,1H),5.93(s,1H),4.87-4.73(m,1H),4.28-4.09(m,3H),2.59-2.44(m,1H),2.35-2.22(m,1H),2.21-2.09(m,1H),1.98-1.83(m,1H),1.51-1.37(m,1H)。LCMS(FA):m/z＝618.9(M+H)
氨基磺酸[(1R,2S,4R)-4-{[5-({4-[(S)-(3-溴苯基)(羟基)甲基]-5-氯-2-噻吩基}羰基)嘧啶-4-基]氨基}-2-羟基环戊基]甲酯或氨基磺酸[(1R,2S,4R)-4-{[5-({4-[(R)-(3-溴苯基)(羟基)甲基]-5-氯-2-噻吩基}羰基)嘧啶-4-基]氨基}-2-羟基环戊基]甲酯
峰2：1H NMR(400MHz,MeOD)δ8.69(s,1H),8.61(s,1H),7.61(s,1H),7.57(s,1H),7.49-7.41(m,1H),7.37(d,J＝7.8Hz,1H),7.28(t,J＝7.8Hz,1H),5.93(s,1H),4.87-4.73(m,1H),4.31-4.07(m,3H),2.59_2.41(m,1H),2.35-2.22(m,1H),2.21-2.09(m,1H),1.99_1.83(m,1H),1.52-1.34(m,1H)。LCMS(FA):m/z＝618.9(M+H)。
实施例149：氨基磺酸[(1R,2S,4R)-4-{[5-({5-氯-4-[(S)-(5-氯-2-氟苯基)(羟基)甲基]-2-噻吩基}羰基)嘧啶-4-基]氨基}-2-羟基环戊基]甲酯和氨基磺酸[(1R,2S,4R)-4-{[5-({5-氯-4-[(R)-(5-氯-2-氟苯基)(羟基)甲基]-2-噻吩基}羰基)嘧啶-4-基]氨基}-2-羟基环戊基]甲酯。 I-48
步骤1：[4-({(1R,3R,4S)-3-({[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)-4-[(三异丙基甲硅烷基)氧基]环戊基}氨基)嘧啶-5-基]{5-氯-4-[(S)-(5-氯-2-氟苯基)(羟基)甲基]-2-噻吩基}甲酮和[4-({(1R,3R,4S)-3-({[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)-4-[(三异丙基甲硅烷基)氧基]环戊基}氨基)嘧啶-5-基]{5-氯-4-[(R)-(5-氯-2-氟苯基)(羟基)甲基]-2-噻吩基}甲酮。
在0℃下向3-溴-1-氯-4-氟苯(69.0uL，0.57mmol)的THF(5.00mL)溶液逐滴添加2M异丙基氯化镁的Et2O(0.31mL，0.62mmol)溶液且将混合物在0℃下搅拌1小时，接着升至室温，过夜。在-40℃下将此混合物逐滴添加至Int-270(185mg，0.28mmol)的THF(8.0mL)溶液且将反应物在相同温度下搅拌30分钟。反应通过添加饱和NH4Cl淬灭且用EtOAc(×2)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经MgSO4干燥，且真空浓缩。将残余物通过ISCO柱色谱(20％EtOAc/己烷作为洗脱剂)来纯化，得到0.14g(63％)标题化合物。LCMS(FA):m/z＝782.2(M+H)
步骤2：{5-氯-4-[(S)-(5-氯-2-氟苯基)(羟基)甲基]-2-噻吩基}[4-({(1R,3R,4S)-3-(羟甲基)-4-[(三异丙基甲硅烷基)氧基]环戊基}氨基)嘧啶-5-基]甲酮和{5-氯-4-[(R)-(5-氯-2-氟苯基)(羟基)甲基]-2-噻吩基}[4-({(1R,3R,4S)-3-(羟甲基)-4-[(三异丙基甲硅烷基)氧基]环戊基}氨基)嘧啶-5-基]甲酮。
向来自步骤1的产物(0.15g，0.20mmol)的EtOH(2.0mL)溶液添加15ml 1％HCl的EtOH溶液并将反应物在4℃下静置过夜。反应混合物通过添加饱和NaHCO3淬灭且用EtOAc(×3)萃取。将合并的有机物用盐水洗涤，经MgSO4干燥，且真空浓缩，得到0.12g(91％)粗标题化合物。LCMS(FA):m/z＝668.6(M+H)
步骤3：氨基磺酸[(1R,2S,4R)-4-{[5-({5-氯-4-[(S)-(5-氯-2-氟苯基)(羟基)甲基]-2-噻吩基}羰基)嘧啶-4-基]氨基}-2-羟基环戊基]甲酯和氨基磺酸[(1R,2S,4R)-4-{[5-({5-氯-4-[(R)-(5-氯-2-氟苯基)(羟基)甲基]-2-噻吩基}羰基)嘧啶-4-基]氨基}-2-羟基环戊基]甲酯。
在室温下向来自步骤2的产物(120mg，0.18mmol)的DMF(0.85mL)溶液添加氯磺酰胺(25.7mg，0.22mmol)，且将混合物搅拌1小时。向混合物中添加6M HCl(1.5mL)且将反应物在室温下搅拌过夜。反应混合物通过添加饱和NaHCO3淬灭且用EtOAc(×2)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经MgSO4干燥，且真空浓缩。残余物通过制备型HPLC来纯化，得到23mg(21％)标题化合物。1H NMR(400MHz,MeOD)δ8.68(s,1H),8.60(s,1H),7.66-7.59(m,1H),7.52(s,1H),7.40-7.28(m,1H),7.10(t,J＝9.3Hz,1H),6.12(s,1H),4.85-4.75(m,1H),4.27-4.09(m,3H),2.60-2.44(m,1H),2.36-2.23(m,1H),2.21-2.09(m,1H),1.97-1.83(m,1H),1.52-1.33(m,1H)。LCMS(FA):m/z＝591.1(M+H)。
下表中所列的化合物的制备以类似于以上所述的方式，以适当起始物质开始。
实施例150：氨基磺酸[(1R,2S,4R)-4-{[5-({5-氯-4-[(1S)-1-羟乙基]-2-噻吩基}羰基)嘧啶-4-基]氨基}-2-羟基环戊基]甲酯和氨基磺酸[(1R,2S,4R)-4-{[5-({5-氯-4-[(1R)-1-羟乙基]-2-噻吩基}羰基)嘧啶-4-基]氨基}-2-羟基环戊基]甲酯 I-226
步骤1：[4-({(1R,3R,4S)-3-({[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)-4-[(三异丙基甲硅烷基)氧基]环戊基}氨基)嘧啶-5-基]{5-氯-4-[(S)-1-羟乙基]-2-噻吩基}甲酮和[4-({(1R,3R,4S)-3-({[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)-4-[(三异丙基甲硅烷基)氧基]环戊基}氨基)嘧啶-5-基]{5-氯-4-[(R)-1-羟乙基]-2-噻吩基}甲酮 Int-275。
使Int-270(881mg，1.35mmol)溶于THF(15.0mL)。将混合物冷却至0℃且逐滴添加3.0M甲基溴化镁。接着将混合物在0℃下搅拌30分钟。反应通过添加饱和NH4Cl淬灭且将混合物用EtOAc(×3)萃取。接着将合并的有机层用水、盐水洗涤，使用MgSO4干燥，过滤且浓缩。残余物通过ISCO(50％EtOAc/己烷作为洗脱剂)来纯化，得到呈黄色泡沫状的标题化合物(产量＝525mg)。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.80(s,1H),8.66(s,1H),8.50(d,J＝7.2Hz,1H),7.56(s,1H),5.12-5.03(m,1H),4.88-4.74(m,1H),4.34-4.26(m,1H),3.65-3.52(m,2H),2.49-2.37(m,1H),2.24-2.09(m,2H),2.01(d,J＝3.5Hz,1H),1.76-1.65(m,1H),1.50(d,J＝6.5Hz,3H),1.32-1.19(m,1H),1.07(s,21H),0.89(d,J＝0.6Hz,9H),0.04(s,6H)。
步骤2：{4-[(S)-1-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}乙基]-5-氯-2-噻吩基}[4-({(1R,3R,4S)-3-({[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)-4-[(三异丙基甲硅烷基)氧基]环戊基}氨基)嘧啶-5-基]甲酮和{4-[(R)-1-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}乙基]-5-氯-2-噻吩基}[4-({(1R,3R,4S)-3-({[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)-4-[(三异丙基甲硅烷基)氧基]环戊基}氨基)嘧啶-5-基]甲酮。
向来自步骤1的产物(525mg，0.79mmol)的DMF(5.0mL)溶液添加1H-咪唑(160mg，2.36mmol)、N,N-二甲氨基吡啶(9.59mg，78.5umol)和TBSCl(148mg，0.98mmol)且将反应物在室温下搅拌过夜。将反应物用饱和NH4Cl淬灭且用水和EtOAc稀释。分离各层且水层用EtOAc萃取。将合并的有机物用10％LiCl水溶液(×3)、盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤且真空浓缩。残余物经由ISCO柱色谱(0％-10％EtOAc/己烷作为洗脱剂)来纯化，得到呈黄色油状的标题化合物(产量＝556mg)。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.78(s,1H),8.67(s,1H),8.55(d,J＝7.3Hz,1H),7.53(s,1H),4.98(q,J＝6.3Hz,1H),4.80(q,J＝8.1Hz,1H),4.30(s,1H),3.66-3.51(m,2H),2.50-2.38(m,1H),2.24-2.08(m,2H),1.79-1.65(m,1H),1.39(d,J＝6.3Hz,3H),1.34-1.20(m,1H),1.07(s,21H),0.88(d,J＝2.5Hz,18H),0.10--0.03(m,12H)。
步骤3：{4-[(S)-1-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}乙基]-5-氯-2-噻吩基}[4-({(1R,3R,4S)-3-(羟甲基)-4-[(三异丙基甲硅烷基)氧基]环戊基}氨基)嘧啶-5-基]甲酮和{4-[(R)-1-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}乙基]-5-氯-2-噻吩基}[4-({(1R,3R,4S)-3-(羟甲基)-4-[(三异丙基甲硅烷基)氧基]环戊基}氨基)嘧啶-5-基]甲酮。
在室温下向来自步骤2的产物(556mg，0.71mmol)的EtOH(15.0mL)溶液添加1％HCl的EtOH(20.0mL，2.42mmol)溶液，且使混合物在4℃下静置24小时。将反应用饱和NaHCO3淬灭且用水和EtOAc稀释。将有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，且真空浓缩。残余物通过ISCO硅胶柱色谱(20％-50％EtOAc/己烷作为洗脱剂)来纯化，得到呈淡黄色泡沫状的标题化合物(产量＝244mg)。LCMS(FA):m/z＝668.3(M+1)
步骤4：氨基磺酸{(1R,2S,4R)-4-{[5-({4-[(1S)-1-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}乙基]-5-氯-2-噻吩基}羰基)嘧啶-4-基]氨基}-2-[(三异丙基甲硅烷基)氧基]环戊基}甲酯和氨基磺酸{(1R,2S,4R)-4-{[5-({4-[(1R)-1-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}乙基]-5-氯-2-噻吩基}羰基)嘧啶-4-基]氨基}-2-[(三异丙基甲硅烷基)氧基]环戊基}甲酯。
在氩气氛围下将来自步骤3的产物(244mg，0.37mmol)的DMF(5.0mL)溶液在0℃下冷却。添加氯磺酰胺(63.2mg，0.55mmol)且将反应物搅拌20分钟。反应通过添加饱和NaHCO3和水淬灭。将反应物用EtOAc(×3)萃取。将合并的有机物用10％LiCl水溶液、盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤且真空浓缩。残余物经由ISCO柱色谱(10％-30％EtOAc/己烷作为洗脱剂)来纯化，得到210mg(77％)呈淡黄色泡沫状的标题化合物。LCMS(FA):m/z＝747.3(M+1)。
步骤5：氨基磺酸[(1R,2S,4R)-4-{[5-({5-氯-4-[(1S)-1-羟乙基]-2-噻吩基}羰基)嘧啶-4-基]氨基}-2-羟基环戊基]甲酯和氨基磺酸[(1R,2S,4R)-4-{[5-({5-氯-4-[(1R)-1-羟乙基]-2-噻吩基}羰基)嘧啶-4-基]氨基}-2-羟基环戊基]甲酯。
在室温下向来自步骤5的产物的THF(5.00mL，61.6mmol)溶液添加4.0M HCl(4.00mL，16.0mmol)，且将混合物搅拌过夜。反应通过添加饱和NaHCO3淬灭且用EtOAc(×3)萃取。将合并的有机层经MgSO4干燥，过滤，且真空浓缩。残余物用己烷湿磨。沉淀经由真空过滤收集，用己烷洗涤且在高真空下干燥，得到134mg(99％)呈黄色固体状的标题化合物。1H NMR(400MHz,MeOD)δ8.76(s,1H),8.61(s,1H),7.64(s,1H),4.99(q,J＝6.6Hz,2H),4.86-4.76(m,1H),4.24-4.12(m,3H),2.56-2.46(m,1H),2.32-2.11(m,2H),1.95-1.86(m,1H),1.48-1.38(m,4H)。LCMS(FA):m/z＝477.1(M+1)。
下表中列出的化合物的制备以类似于上文所述的方式，步骤1中使用所列的起始物质开始：
实施例151：氨基磺酸[(1R,2S,4R)-4-{[5-({5-氯-4-[(1S)-3-环丙基-1-羟基丙-2-炔-1-基]-2-噻吩基}羰基)嘧啶-4-基]氨基}-2-羟基环戊基]甲酯和氨基磺酸[(1R,2S,4R)-4-{[5-({5-氯-4-[(1R)-3-环丙基-1-羟基丙-2-炔-1-基]-2-噻吩基}羰基)嘧啶-4-基]氨基}-2-羟基环戊基]甲酯。 I-150
步骤1：[4-({(1R,3R,4S)-3-({[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)-4-[(三异丙基甲硅烷基)氧基]环戊基}氨基)嘧啶-5-基]{5-氯-4-[(1S)-3-环丙基-1-羟基丙-2-炔-1-基]-2-噻吩基}甲酮和[4-({(1R,3R,4S)-3-({[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)-4-[(三异丙基甲硅烷基)氧基]环戊基}氨基)嘧啶-5-基]{5-氯-4-[(1R)-3-环丙基-1-羟基丙-2-炔-1-基]-2-噻吩基}甲酮。
在氩气氛围下将环丙基乙炔(0.20mL，2.41mmol)的THF(5.00mL)溶液在-78℃下冷却。向溶液中逐滴添加2.5M n-BuLi的己烷(1.00mL，2.50mmol)溶液且将溶液搅拌30分钟。在-78℃在氩气氛围下将此混合物添加至Int-270(511mg，0.78mmol)的THF(9.0mL)溶液且将反应物搅拌5分钟。将反应物用10mL饱和NH4Cl淬灭且升至室温。将反应物用Et2O(×2)萃取。将合并的有机萃取物用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤且真空浓缩。残余物经由ISCO柱色谱(20％EtOAc/己烷作为洗脱剂)来纯化，得到呈黄色泡沫状的标题化合物(产量＝373mg)。LCMS(FA):m/z＝718.4(M+1)。
步骤2：{4-[(1S)-1-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-3-环丙基丙-2-炔-1-基]-5-氯-2-噻吩基}[4-({(1R,3R,4S)-3-({[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)-4-[(三异丙基甲硅烷基)氧基]环戊基}氨基)嘧啶-5-基]甲酮和{4-[(1R)-1-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-3-环丙基丙-2-炔-1-基]-5-氯-2-噻吩基}[4-({(1R,3R,4S)-3-({[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)-4-[(三异丙基甲硅烷基)氧基]环戊基}氨基)嘧啶-5-基]甲酮。
向步骤1的产物(377mg，0.53mmol)的DMF(3.34mL)溶液添加1H-咪唑(107mg，1.57mmol)、N,N-二甲氨基吡啶(6.41mg，52.5umol)和TBSCl(98.8mg，0.66mmol)。将反应物在室温下搅拌过夜，且接着用饱和NH4Cl淬灭且用水和EtOAc稀释。分离各层且水层用EtOAc萃取。将合并的有机物用10％LiCl水溶液(×3)、盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤且真空浓缩。残余物经由ISCO柱色谱(10％EtOAc/己烷作为洗脱剂)来纯化，得到呈黄色油状的标题化合物(产量＝311mg)。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.81(s,1H),8.67(s,1H),8.53(d,J＝7.1Hz,1H),7.62(s,1H),5.47(d,J＝1.6Hz,1H),4.80(q,J＝8.4,8.0Hz,1H),4.30(s,1H),3.65-3.51(m,2H),2.49-2.38(m,1H),2.24-2.09(m,2H),1.76-1.66(m,1H),1.32-1.20(m,2H),1.07(s,21H),0.89(d,J＝2.7Hz,18H),0.81-0.65(m,4H),0.14(d,J＝16.8Hz,6H),0.04(s,6H)。
步骤3：{4-[(1S)-1-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-3-环丙基丙-2-炔-1-基]-5-氯-2-噻吩基}[4-({(1R,3R,4S)-3-(羟甲基)-4-[(三异丙基甲硅烷基)氧基]环戊基}氨基)嘧啶-5-基]甲酮和{4-[(1R)-1-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-3-环丙基丙-2-炔-1-基]-5-氯-2-噻吩基}[4-({(1R,3R,4S)-3-(羟甲基)-4-[(三异丙基甲硅烷基)氧基]环戊基}氨基)嘧啶-5-基]甲酮。
在室温下向来自步骤2的产物(311mg，0.37mmol)的EtOH(8.0mL)溶液添加1％HCl的EtOH(10.5mL，1.27mmol)溶液，且使混合物在4℃下静置24小时。将反应用饱和NaHCO3淬灭且用水和EtOAc稀释。将有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，且真空浓缩。将残余物通过ISCO柱色谱(25％EtOAc/己烷作为洗脱剂)来纯化，得到呈淡黄色泡沫状的标题化合物(产量＝179mg)。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.70(s,1H),8.60(s,1H),7.62(s,1H),5.55(d,J＝1.7Hz,1H),4.39-4.31(m,1H),3.64-3.51(m,2H),2.55-2.41(m,1H),2.25-2.11(m,2H),1.88-1.75(m,1H),1.40-1.26(m,2H),1.11(s,21H),0.91(s,9H),0.84-0.75(m,2H),0.68-0.56(m,2H),0.16(d,J＝18.5Hz,6H)。
步骤4：氨基磺酸[(1R,2S,4R)-4-{[5-({5-氯-4-[(1S)-3-环丙基-1-羟基丙-2-炔-1-基]-2-噻吩基}羰基)嘧啶-4-基]氨基}-2-羟基环戊基]甲酯和氨基磺酸[(1R,2S,4R)-4-{[5-({5-氯-4-[(1R)-3-环丙基-1-羟基丙-2-炔-1-基]-2-噻吩基}羰基)嘧啶-4-基]氨基}-2-羟基环戊基]甲酯。
将步骤3的产物(179mg，0.25mmol)的DMF(3.0mL)溶液冷却至0℃，向其中添加三乙胺(0.25mL，1.79mmol)，接着添加氯磺酰胺(0.16g，1.39mmol)。将反应物在0℃下搅拌30分钟且接着混合物升至室温。3小时后，将反应用饱和NaHCO3淬灭且将混合物用EtOAc(×3)萃取。将合并的有机萃取物用10％LiCl水溶液(×3)、盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤且真空浓缩。残余物经由ISCO柱色谱(30％EtOAc/己烷作为洗脱剂)来纯化，得到呈灰白色固体状的产物。在室温下残余物用THF(2.0mL)稀释且接着添加至TBAF水合物(93.7mg，0.34mmol)的THF(0.75mL)溶液，且将混合物搅拌4小时。反应通过添加水(50mL)淬灭且用EtOAc(50mL×3)萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤，且真空浓缩。将残余物通过ISCO柱色谱(5％MeOH/DCM作为洗脱剂)来纯化，得到呈淡橙色无定形固体状的标题化合物(产量＝57mg)。1HNMR(400MHz,MeOD)δ8.75(s,1H),8.62(s,1H),7.67(s,1H),5.44(d,J＝1.7Hz,1H),4.86-4.76(m,1H),4.24-4.11(m,3H),2.56-2.45(m,1H),2.33-2.10(m,2H),1.97-1.86(m,1H),1.48-1.38(m,1H),1.34-1.26(m,1H),0.82-0.76(m,2H),0.67-0.60(m,2H)。LCMS:(FA)M+1527.1
实施例152：氨基磺酸{(1R,2S,4R)-4-[(5-{[5-氯-4-(3-氯苯甲酰基)-2-噻吩基]羰基}嘧啶-4-基)氨基]-2-羟基环戊基}甲酯 I-207
步骤1：4-({(1R,3R,4S)-3-({[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)-4-[(三异丙基甲硅烷基)氧基]环戊基}氨基)嘧啶-5-基][5-氯-4-(3-氯苯甲酰基)-2-噻吩基]甲酮。
在室温下向Int-274(251mg，0.33mmol)的DCM(5mL)溶液添加MnO2(280mg，3.3mmol)且将混合物搅拌16小时。反应混合物经硅藻土垫过滤，先后用DCM和EtOAc洗涤，得到235mg(94％)标题化合物。LCMS(FA):m/z＝762.7(M+1)。
步骤2：[5-氯-4-(3-氯苯甲酰基)-2-噻吩基][4-({(1R,3R,4S)-3-(羟甲基)-4-[(三异丙基甲硅烷基)氧基]环戊基}氨基)嘧啶-5-基]甲酮。
在0℃下向[4-({(1R,3R,4S)-3-({[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)-4-[(三异丙基甲硅烷基)氧基]环戊基}氨基)嘧啶-5-基][5-氯-4-(3-氯苯甲酰基)-2-噻吩基]甲酮(230mg，0.30mmol)的EtOH(2mL)溶液添加1％HCl的EtOH(8.74mL，1.05mmol)溶液，且将混合物在0℃下搅拌1小时，接着保持在冷冻机中过夜。反应混合物通过添加饱和NaHCO3(5mL)淬灭且真空浓缩。残余物用水稀释且用EtOAc(5mL×3)萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤，且真空浓缩。将残余物通过ISCO柱色谱(0％-45％EtOAc/己烷作为洗脱剂)来纯化，得到160mg(82％)标题化合物。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.79(s,1H),8.66(s,1H),7.81-7.78(m,1H),7.68(d,J＝7.7Hz,1H),7.62-7.56(m,2H),7.49-7.43(m,1H),4.88-4.78(m,1H),4.37-4.31(m,1H),3.74-3.68(m,2H),2.55-2.47(m,1H),2.25-2.16(m,2H),1.90-1.80(m,1H),1.38-1.30(m,1H),1.07(s,21H)。
步骤3：氨基磺酸{(1R,2S,4R)-4-[(5-{[5-氯-4-(3-氯苯甲酰基)-2-噻吩基]羰基}嘧啶-4-基)氨基]-2-[(三异丙基甲硅烷基)氧基]环戊基}甲酯。
在0℃下向5-氯-4-(3-氯苯甲酰基)-2-噻吩基][4-({(1R,3R,4S)-3-(羟甲基)-4-[(三异丙基甲硅烷基)氧基]环戊基}氨基)嘧啶-5-基]甲酮(150mg，0.23mmol)的DMF(3mL)溶液添加氯磺酰胺(53.4mg，0.46mmol)且将反应物搅拌10分钟。反应混合物通过添加饱和NaHCO3(7mL)淬灭，用EtOAc(5mL×3)萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤，且真空浓缩。此残余物未经纯化即用于下一步。LCMS(FA):m/z＝727.1(M+1)。
步骤4：氨基磺酸{(1R,2S,4R)-4-[(5-{[5-氯-4-(3-氯苯甲酰基)-2-噻吩基]羰基}嘧啶-4-基)氨基]-2-羟基环戊基}甲酯。
向50mL圆底烧瓶装入氨基磺酸{(1R,2S,4R)-4-[(5-{[5-氯-4-(3-氯苯甲酰基)-2-噻吩基]羰基}嘧啶-4-基)氨基]-2-[(三异丙基甲硅烷基)氧基]环戊基}甲酯(170mg，0.23mmol)和CH3CN(1mL)。在0℃下添加磷酸(1mL)且在室温下搅拌1小时。反应混合物通过添加1M Na2CO3(5mL)淬灭，用EtOAc(5mL×3)萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤，且真空浓缩。粗产物通过制备型HPLC来纯化，得到(51mg，38％)标题化合物。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.82(s,1H),8.60(s,1H),7.85(s,1H),7.79-7.74(m,2H),7.71-7.66(m,1H),7.58-7.51(m,1H),4.84-4.74(m,1H),4.25-4.12(m,3H),2.56-2.45(m,1H),2.33-2.21(m,1H),2.21-2.10(m,1H),1.98-1.86(m,1H),1.50-1.39(m,1H)
实施例153：氨基磺酸[(1R,2S,4R)-4-({5-[(4-乙酰基-5-氯-2-噻吩基)羰基]嘧啶-4-基}氨基)-2-羟基环戊基]甲酯 I-242
步骤1：1-(5-{[4-({(1R,3R,4S)-3-({[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)-4-[(三异丙基甲硅烷基)氧基]环戊基}氨基)嘧啶-5-基]羰基}-2-氯-3-噻吩基)乙酮 Int-276.
在氮气下向100mL圆底烧瓶装入Int-275(0.11g，0.16mmol)和DCM(2.0mL)。向溶液中一次性添加戴斯-马丁高碘烷(0.11g，0.25mmol)且将反应物搅拌5分钟。将反应物倾倒至饱和NaHCO3且用DCM(×3)萃取。将合并的有机物经无水Na2SO4干燥，过滤，且真空浓缩。残余物进行ISCO色谱(15％EtOAc/己烷作为洗脱剂)，得到呈黄色无定形固体状的标题化合物(产量＝101mg)。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.82(s,1H),8.68(s,1H),8.55(d,J＝7.5Hz,1H),7.83(s,1H),4.88-4.74(m,1H),4.33-4.27(m,1H),3.66-3.52(m,2H),2.64(s,3H),2.51-2.38(m,1H),2.24-2.09(m,2H),1.77-1.66(m,1H),1.33-1.20(m,1H),1.07(s,21H),0.89(s,9H),0.04(s,6H)。
步骤2：1-(2-氯-5-{[4-({(1R,3R,4S)-3-(羟甲基)-4-[(三异丙基甲硅烷基)氧基]环戊基}氨基)嘧啶-5-基]羰基}-3-噻吩基)乙酮。
在室温下向1-(5-{[4-({(1R,3R,4S)-3-({[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)-4-[(三异丙基甲硅烷基)氧基]环戊基}氨基)嘧啶-5-基]羰基}-2-氯-3-噻吩基)乙酮(101mg，0.15mmol)的乙醇(3.0mL)溶液添加1％HCl的EtOH(3.59mL，0.43mmol)溶液，且将混合物在4℃下静置过夜。将反应用饱和NaHCO3淬灭且用水和EtOAc稀释。将有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，且真空浓缩。将残余物通过ISCO柱色谱(40％-70％EtOAc/DCM作为洗脱剂)来纯化，得到呈深黄色残余物形式的标题化合物(产量＝70mg)。LCMS(FA):m/z＝552.2(M+1)
步骤3：氨基磺酸[(1R,2S,4R)-4-({5-[(4-乙酰基-5-氯-2-噻吩基)羰基]嘧啶-4-基}氨基)-2-羟基环戊基]甲酯。
向在氩气氛围下在0℃下冷却的1-(2-氯-5-{[4-({(1R,3R,4S)-3-(羟甲基)-4-[(三异丙基甲硅烷基)氧基]环戊基}氨基)嘧啶-5-基]羰基}-3-噻吩基)乙酮(70mg，0.13mmol)的DMF(3.0mL)溶液添加氯磺酰胺(21.9mg，0.19mmol)。将反应物搅拌20分钟。反应通过添加饱和NaHCO3淬灭且添加水。将混合物用EtOAc(×3)萃取。将合并的有机物用10％LiCl水溶液(×3)、盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤且真空浓缩。残余物经由ISCO柱色谱(50％EtOAc/DCM作为洗脱剂)来纯化，得到呈黄色泡沫状的氨基磺酸酯产物。将化合物用THF(2.0mL)稀释，在室温下添加4.0M HCl的水(1.50mL，6.00mmol)溶液，且将反应物搅拌过夜。反应通过添加饱和NaHCO3淬灭且用EtOAc(×3)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，且真空浓缩。残余物经由ISCO柱色谱(5％MeOH/DCM作为洗脱剂)来纯化，得到呈淡黄色泡沫状的标题化合物(产量＝54mg)。1H NMR(400MHz,MeOD)δ8.82(s,1H),8.62(s,1H),7.95(s,1H),4.87-4.77(m,1H),4.25-4.12(m,3H),2.62(s,3H),2.56-2.45(m,1H),2.32-2.11(m,2H),1.96-1.86(m,1H),1.50-1.39(m,1H)；LCMS:(FA)M+1 475.1
实施例154：氨基磺酸[(1R,2S,4R)-4-{[5-({5-氯-4-[(1S)-1-(3-氯苯基)-1-羟乙基]-2-噻吩基}羰基)嘧啶-4-基]氨基}-2-羟基环戊基]甲酯和氨基磺酸[(1R,2S,4R)-4-{[5-({5-氯-4-[(1R)-1-(3-氯苯基)-1-羟乙基]-2-噻吩基}羰基)嘧啶-4-基]氨基}-2-羟基环戊基]甲酯。 I-102
步骤1：[4-({(1R,3R,4S)-3-({[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)-4-[(三异丙基甲硅烷基)氧基]环戊基}氨基)嘧啶-5-基]{5-氯-4-[(1S)-1-(3-氯苯基)-1-羟乙基]-2-噻吩基}甲酮和[4-({(1R,3R,4S)-3-({[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)-4-[(三异丙基甲硅烷基)氧基]环戊基}氨基)嘧啶-5-基]{5-氯-4-[(1R)-1-(3-氯苯基)-1-羟乙基]-2-噻吩基}甲酮。
向具有冷凝器的圆底烧瓶装入Int-276(150mg，0.22mmol)且用氩气吹扫。向反应容器中添加THF(2.10mL)并将溶液冷却至0℃。经10分钟向溶液中逐滴添加0.5M 3-氯苯基溴化镁的THF(2.93mL，1.46mmol)溶液且将混合物在0℃下搅拌1小时。反应通过添加饱和NH4Cl水溶液淬灭且用EtOAc萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤，且真空浓缩。将残余物通过ISCO柱色谱(0％-50％EtOAc/己烷作为洗脱剂)来纯化，得到113mg(64％)标题产物。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.77(s,1H),8.58(s,1H),7.70(s,1H),7.43-7.38(m,1H),7.25-7.22(m,3H),4.84-4.73(m,1H),4.33-4.26(m,1H),3.64-3.59(m,1H),3.58-3.52(m,1H),2.48-2.39(m,1H),2.21-2.10(m,3H),2.03(s,3H),1.75-1.66(m,1H),1.06(s,21H),0.88(s,9H),0.03(s,6H)。
步骤2：{5-氯-4-[(1S)-1-(3-氯苯基)-1-羟乙基]-2-噻吩基}[4-({(1R,3R,4S)-3-(羟甲基)-4-[(三异丙基甲硅烷基)氧基]环戊基}氨基)嘧啶-5-基]甲酮和{5-氯-4-[(1R)-1-(3-氯苯基)-1-羟乙基]-2-噻吩基}[4-({(1R,3R,4S)-3-(羟甲基)-4-[(三异丙基甲硅烷基)氧基]环戊基}氨基)嘧啶-5-基]甲酮。
在0℃下向来自步骤1的产物混合物(113mg，0.15mmol)的EtOH(0.9mL)溶液添加1％HCl的EtOH(4.20mL，0.51mmol)溶液且将反应物在0℃下搅拌1小时，接着保持在冷冻机中过夜。反应混合物通过添加饱和NaHCO3溶液(6mL)淬灭，真空浓缩，添加水且用EtOAc(5mL×3)萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤，且真空浓缩。残余物未经纯化即用于下一步。LCMS(FA):m/z＝664.2(M+1)。
步骤3：氨基磺酸{(1R,2S,4R)-4-{[5-({5-氯-4-[(1S)-1-(3-氯苯基)-1-羟乙基]-2-噻吩基}羰基)嘧啶-4-基]氨基}-2-[(三异丙基甲硅烷基)氧基]环戊基}甲酯和氨基磺酸{(1R,2S,4R)-4-{[5-({5-氯-4-[(1R)-1-(3-氯苯基)-1-羟乙基]-2-噻吩基}羰基)嘧啶-4-基]氨基}-2-[(三异丙基甲硅烷基)氧基]环戊基}甲酯。
在0℃下向来自步骤2的产物混合物(91mg，0.14mmol))的DMF(1mL)溶液添加氯磺酰胺(31.6mg，0.27mmol)且将反应物搅拌10分钟。反应混合物通过添加饱和NaHCO3(5mL)淬灭，用EtOAc(5mL×3)萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤，且真空浓缩。残余物未经纯化即用于下一步。LCMS(FA):m/z＝743.4(M+1)。
步骤4：氨基磺酸[(1R,2S,4R)-4-{[5-({5-氯-4-[(1S)-1-(3-氯苯基)-1-羟乙基]-2-噻吩基}羰基)嘧啶-4-基]氨基}-2-羟基环戊基]甲酯和氨基磺酸[(1R,2S,4R)-4-{[5-({5-氯-4-[(1R)-1-(3-氯苯基)-1-羟乙基]-2-噻吩基}羰基)嘧啶-4-基]氨基}-2-羟基环戊基]甲酯。
向50mL圆底烧瓶装入来自步骤3的产物混合物(100mg，0.1mmol)和CH3CN(1mL)。在0℃下向溶液中添加磷酸(1mL)且将反应物搅拌1小时。反应混合物通过添加1M Na2CO3(5mL)淬灭，用EtOAc(5mL×3)萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤，且真空浓缩。粗产物通过制备型HPLC来纯化，得到(7mg，9％)标题化合物。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.78(s,1H),8.61(s,1H),7.77(s,1H),7.46(s,1H),7.40-7.18(m,3H),4.83-4.73(m,1H),4.30-4.06(m,3H),2.58-2.43(m,1H),2.27(s,1H),2.20-2.11(m,1H),1.95(s,3H),1.96-1.85(m,1H),1.56-1.46(m,1H)。
实施例155：氨基磺酸[(1R,2S,4R)-4-({5-[(4-苯甲酰基-5-氯-2-噻吩基)羰基]嘧啶-4-基}氨基)-2-羟基环戊基]甲酯 I-215
步骤1：氨基磺酸[(1R,2S,4R)-4-({5-[(4-苯甲酰基-5-氯-2-噻吩基)羰基]嘧啶-4-基}氨基)-2-羟基环戊基]甲酯。
在室温下向I-56(12.0mg，22.3umol)的THF(1.0mL)溶液添加MnO2(19.4mg，0.22mmol)且反应通过TLC监测。将反应物经硅藻土过滤。将滤液真空浓缩且残余物经由ISCO柱色谱(5％MeOH/DCM作为洗脱剂)来纯化，得到标题化合物(产量＝2mg)。1H NMR(400MHz,MeOD)δ8.81(s,1H),8.59(s,1H),7.91-7.84(m,2H),7.74-7.65(m,2H),7.60-7.52(m,2H),4.87-4.76(m,1H),4.24-4.12(m,3H),2.56-2.45(m,1H),2.33-2.10(m,2H),1.98-1.86(m,1H),1.52-1.39(m,1H)。LCMS:(FA)M+1 537.4
实施例156：氨基磺酸{(1R,2S,4R)-2-羟基-4-[(5-{[4-(甲氧基甲基)-2-噻吩基]羰基}嘧啶-4-基)氨基]环戊基}甲酯 I-217
步骤1：[4-({(1R,3R,4S)-3-({[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)-4-[(三异丙基甲硅烷基)氧基]环戊基}氨基)嘧啶-5-基][4-(甲氧基甲基)-2-噻吩基]甲酮。
将Int-268(0.50g，0.81mmol)的THF(33mL)溶液冷却至0℃。向溶液中添加MeI(0.25mL，4.03mmol)，接着逐滴添加1.0M双(三甲基甲硅烷基)氨基钾的THF(0.81mL，0.81mmol)溶液。将反应混合物在0℃下搅拌1小时。反应经由添加水淬灭且将混合物用***(3×)萃取。将合并的有机层经MgSO4干燥，过滤，且真空浓缩。粗产物在ISCO色谱上，用己烷/EtOAc梯度洗脱来纯化，得到标题化合物(产量＝0.23g)。LCMS(FA):m/z＝635.1(M+H)
步骤2：[4-({(1R,3R,4S)-3-(羟甲基)-4-[(三异丙基甲硅烷基)氧基]环戊基}氨基)嘧啶-5-基][4-(甲氧基甲基)-2-噻吩基]甲酮。
在室温下向[4-({(1R,3R,4S)-3-({[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)-4-[(三异丙基甲硅烷基)氧基]环戊基}氨基)嘧啶-5-基][4-(甲氧基甲基)-2-噻吩基]甲酮(0.22g，0.35mmol)的EtOH(8.7mL)溶液添加1％HCl的EtOH(8.8mL，1.0mmol)溶液。密封溶液且置于冷冻机19小时。反应通过添加饱和NaHCO3淬灭。向残余物中添加水且用EtOAc(3×)萃取。将合并的有机层经MgSO4干燥，过滤，且真空浓缩。残余物在ISCO色谱上，用DCM/MeOH梯度洗脱来纯化，得到标题化合物(产量＝0.16g)。LCMS(FA):m/z＝520.3(M+H)
步骤3：氨基磺酸{(1R,2S,4R)-2-羟基-4-[(5-{[4-(甲氧基甲基)-2-噻吩基]羰基}嘧啶-4-基)氨基]环戊基}甲酯。
向[4-({(1R,3R,4S)-3-(羟甲基)-4-[(三异丙基甲硅烷基)氧基]环戊基}氨基)嘧啶-5-基][4-(甲氧基甲基)-2-噻吩基]甲酮(0.16g，0.31mmol)的DMF(4.2mL)溶液添加三乙胺(0.13mL，0.92mmol)和氯磺酰胺(88.9mg，0.77mmol)且将反应物在室温下搅拌45分钟。向反应混合物中添加EtOH(1mL)和THF(1mL)，接着添加3.0M HCl的水(2.57mL，7.70mmol)溶液。将混合物在室温下搅拌18小时。反应经由添加3N NaOH直至pH 10来淬灭并将混合物分配于水与EtOAc之间。分离有机层，且用EtOAc(2×)萃取水层。将合并的有机层经MgSO4干燥，过滤，且真空浓缩。残余物进行ISCO色谱，用DCM/MeOH梯度洗脱，得到标题化合物(产量＝87mg)。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.78(s,1H),8.61(s,1H),7.84(s,1H),7.67(s,1H),4.86-4.76(m,1H),4.50(s,2H),4.28-4.14(m,3H),3.42(s,3H),2.53(dt,J＝13.8,7.7Hz,1H),2.29(tq,J＝11.4,5.7Hz,1H),2.19(ddd,J＝12.5,7.5,4.4Hz,1H),2.00-1.89(m,1H),1.45(dt,J＝13.0,9.1Hz,1H)。LCMS(FA):m/z＝443.5(M+H)
实施例157：氨基磺酸[(1R,2S,4R)-4-({5-[(4-乙酰基-2-噻吩基)羰基]嘧啶-4-基}氨基)-2-羟基环戊基]甲酯 I-229
步骤1：[4-({(1R,3R,4S)-3-({[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)-4-[(三异丙基甲硅烷基)氧基]环戊基}氨基)嘧啶-5-基]{4-[(1S)-1-羟乙基]-2-噻吩基}甲酮和[4-({(1R,3R,4S)-3-({[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)-4-[(三异丙基甲硅烷基)氧基]环戊基}氨基)嘧啶-5-基]{4-[(1R)-1-羟乙基]-2-噻吩基}甲酮。
将Int-267(167mg，0.27mmol)的THF(8.0mL)溶液冷却至-40℃，且经由注射器逐滴添加3.0M甲基溴化镁的Et2O(0.18mL，0.54mmol)溶液。将反应物在-40℃下搅拌10分钟。反应通过添加饱和NH4Cl淬灭且用EtOAc(×3)萃取。将合并的有机层用水、然后用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤且真空浓缩。将残余物通过ISCO柱色谱(60％EtOAc的己烷溶液作为洗脱剂)纯化，得到91mg(53％)标题化合物。LCMS(FA):m/z＝634.4(M+H)。
步骤2：1-(5-{[4-({(1R,3R,4S)-3-({[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)-4-[(三异丙基甲硅烷基)氧基]环戊基}氨基)嘧啶-5-基]羰基}-3-噻吩基)乙酮。
向[4-({(1R,3R,4S)-3-({[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)-4-[(三异丙基甲硅烷基)氧基]环戊基}氨基)嘧啶-5-基]{4-[(1S和1R)-1-羟乙基]-2-噻吩基}甲酮(91mg，0.14mmol)的DCM(20.0mL)溶液添加MnO2(187mg，2.15mmol)且将反应物在室温下搅拌过夜。将混合物经硅藻土垫过滤且真空浓缩滤液，得到87mg(96％)粗产物。LCMS(FA):m/z＝632.4(M+H)。
步骤3：1-(5-{[4-({(1R,3R,4S)-3-(羟甲基)-4-[(三异丙基甲硅烷基)氧基]环戊基}氨基)嘧啶-5-基]羰基}-3-噻吩基)乙酮。
向1-(5-{[4-({(1R,3R,4S)-3-({[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)-4-[(三异丙基甲硅烷基)氧基]环戊基}氨基)嘧啶-5-基]羰基}-3-噻吩基)乙酮(87mg，0.14mmol)的EtOH(2.0mL)溶液添加1％HCl的EtOH(10mL)溶液且将反应物放入冷冻机中过夜。反应通过添加饱和NaHCO3淬灭且用EtOAc(×3)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经MgSO4干燥，且真空浓缩，得到68mg(95％)粗产物。LCMS(FA):m/z＝519.2(M+H)。
步骤4：氨基磺酸[(1R,2S,4R)-4-({5-[(4-乙酰基-2-噻吩基)羰基]嘧啶-4-基}氨基)-2-羟基环戊基]甲酯。
在室温向1-(5-{[4-({(1R,3R,4S)-3-(羟甲基)-4-[(三异丙基甲硅烷基)氧基]环戊基}氨基)嘧啶-5-基]羰基}-3-噻吩基)乙酮(22mg，0.04mmol)的DMF(0.19mL)溶液添加氯磺酰胺(5.79mg，0.05mmol)，且将反应物搅拌1小时。向混合物中添加6M HCl(3mL)且将反应物在室温下搅拌过夜。所得混合物通过添加饱和NaHCO3淬灭，用EtOAc(×2)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经MgSO4干燥，且真空浓缩。残余物通过制备型HPLC来纯化，得到18mg(87％)标题化合物。1H NMR(400MHz,MeOD)δ8.80(s,1H),8.73(d,J＝1.3Hz,1H),8.62(d,J＝8.3Hz,1H),8.02(d,J＝1.3Hz,1H),4.88-4.77(m,1H),4.27-4.13(m,3H),2.58(s,3H),2.56-2.47(m,1H),2.36-2.24(m,1H),2.23-2.12(m,1H),1.99-1.88(m,1H),1.53-1.39(m,1H)。LCMS(FA):m/z＝441.0(M+H)。
实施例158：氨基磺酸[(1R,2S,4R)-4-{[5-({4-[(S)-(6-氯吡啶-2-基)(羟基)甲基]-2-噻吩基}羰基)嘧啶-4-基]氨基}-2-羟基环戊基]甲酯和氨基磺酸[(1R,2S,4R)-4-{[5-({4-[(R)-(6-氯吡啶-2-基)(羟基)甲基]-2-噻吩基}羰基)嘧啶-4-基]氨基}-2-羟基环戊基]甲酯 I-29
步骤1：[4-({(1R,3R,4S)-3-({[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)-4-[(三异丙基甲硅烷基)氧基]环戊基}氨基)嘧啶-5-基]{4-[(S)-(6-氯吡啶-2-基)(羟基)甲基]-2-噻吩基}甲酮和[4-({(1R,3R,4S)-3-({[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)-4-[(三异丙基甲硅烷基)氧基]环戊基}氨基)嘧啶-5-基]{4-[(R)-(6-氯吡啶-2-基)(羟基)甲基]-2-噻吩基}甲酮。
将2-溴-6-氯吡啶(339mg，1.76mmol)的THF(40.0mL)溶液冷却至-78℃。在-78℃下经由注射器逐滴添加2.50M n-BuLi的己烷(0.81mL，2.03mmol)溶液至此溶液且搅拌3分钟。将溶液在液氮和己烷浴中冷却至-100℃。向混合物中添加Int-267(838mg，1.36mmol)的THF(3mL)溶液，且反应物升温至-78℃并搅拌30分钟。将反应混合物倾倒至40ml水中且将混合物用DCM(50ml×2)萃取。将合并的有机层真空浓缩且将残余物通过ISCO柱色谱(0％-50％EtOAc/己烷作为洗脱剂)来纯化，得到308mg(31％)标题化合物。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.75(s,1H),8.66-8.56(m,2H),7.71-7.61(m,2H),7.55(d,J＝1.2Hz,1H),7.30-7.21(m,2H),5.85(s,1H),4.85-4.72(m,1H),4.66(s,1H),4.33-4.25(m,1H),3.60(dd,J＝10.1,5.4Hz,1H),3.54(dd,J＝10.1,5.8Hz,1H),2.42(dt,J＝14.2,7.9Hz,1H),2.23-2.08(m,2H),1.69(tdd,J＝12.9,5.9,2.0Hz,1H),1.26-1.19(m,1H),1.06(s,21H),0.87(d,J＝0.8Hz,9H),0.02和0.02(各s,各3H)。
步骤2：[4-({(1R,3R,4S)-3-({[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)-4-[(三异丙基甲硅烷基)氧基]环戊基}氨基)嘧啶-5-基](4-{(S)-(6-氯吡啶-2-基)[(三异丙基甲硅烷基)氧基]甲基}-2-噻吩基)甲酮和[4-({(1R,3R,4S)-3-({[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)-4-[(三异丙基甲硅烷基)氧基]环戊基}氨基)嘧啶-5-基](4-{(R)-(6-氯吡啶-2-基)[(三异丙基甲硅烷基)氧基]甲基}-2-噻吩基)甲酮。
向来自步骤1的产物混合物(302mg，0.41mmol)的THF(20.0mL，246mmol)溶液添加60％于矿物油中的氢化钠(39.6mg，1.65mmol)。将反应物在60℃下搅拌30分钟。向混合物中添加TIPSCl(239mg，1.24mmol)且将混合物在60℃下搅拌2小时。将溶液倾倒至30ml饱和NH4Cl溶液且接着用EtOAc(30mL×2)萃取。将合并的有机层真空浓缩且残余物经由ISCO柱色谱(0％-25％EtOAc/己烷作为洗脱剂)来纯化，得到301mg(82％)标题化合物。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.71(s,1H),8.63(s,1H),8.61(d,J＝7.2Hz,1H),7.71(s,1H),7.63(t,J＝7.7Hz,1H),7.60(d,J＝1.2Hz,1H),7.54(d,J＝7.5Hz,1H),7.19-7.11(m,1H),5.96(s,1H),4.76(h,J＝8.0Hz,1H),4.28-4.20(m,1H),3.60-3.46(m,2H),2.47-2.32(m,1H),2.14(m,2H),1.71-1.62(m,1H),1.41(s,1H),1.03(m,42H),0.85(d,J＝4.3Hz,9H),0.00(s,6H)。
步骤3：(4-{(S)-(6-氯吡啶-2-基)[(三异丙基甲硅烷基)氧基]甲基}-2-噻吩基)[4-({(1R,3R,4S)-3-(羟甲基)-4-[(三异丙基甲硅烷基)氧基]环戊基}氨基)嘧啶-5-基]甲酮和(4-{(R)-(6-氯吡啶-2-基)[(三异丙基甲硅烷基)氧基]甲基}-2-噻吩基)[4-({(1R,3R,4S)-3-(羟甲基)-4-[(三异丙基甲硅烷基)氧基]环戊基}氨基)嘧啶-5-基]甲酮。
在室温下将来自步骤2的产物混合物(302mg，0.34mmol)在20ml含1％HCl的EtOH中的溶液搅拌1小时。将混合物倾倒至40ml饱和NaHCO3溶液，且接着用DCM(30ml×2)萃取。将合并的有机层真空浓缩且将残余物通过ISCO柱色谱(0％-50％EtOAc/己烷作为洗脱剂)来纯化，得到162mg(62％)标题化合物。
步骤4：氨基磺酸[(1R,2S,4R)-4-{[5-({4-[(S)-(6-氯吡啶-2-基)(羟基)甲基]-2-噻吩基}羰基)嘧啶-4-基]氨基}-2-羟基环戊基]甲酯和氨基磺酸[(1R,2S,4R)-4-{[5-({4-[(R)-(6-氯吡啶-2-基)(羟基)甲基]-2-噻吩基}羰基)嘧啶-4-基]氨基}-2-羟基环戊基]甲酯。
在室温在搅拌下向来自步骤3的产物混合物(220mg，0.28mmol)的DMF(6.0mL)溶液添加氯磺酰胺(98.4mg，0.85mmol)，历时30分钟。将反应混合物倾倒至25ml水和25ml饱和NaHCO3的溶液。所得混合物用EtOAc(40ml×2)萃取。将合并的有机层真空浓缩。将残余物溶于TFA(16.0mL，208mmol)和水(4.0mL，222mmol)的溶液且将混合物在80℃下搅拌1小时。真空浓缩反应混合物并将残余物溶于15ml MeOH。添加1ml N,N-二异丙基乙胺以中和溶液。所得混合物倾倒至40ml水，接着用EtOAc(40mL×2)萃取。将合并的有机层真空浓缩且将残余物通过ISCO柱色谱(0％-25％MeOH/EtOAc作为洗脱剂)来纯化，得到79.5mg(52％)标题化合物。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.73(s,1H),8.60(s,1H),7.89-7.80(m,2H),7.71(d,J＝1.3Hz,1H),7.62(d,J＝7.6Hz,1H),7.35(d,J＝7.9Hz,1H),5.86(s,1H),4.86-4.75(m,1H),4.25-4.14(m,3H),2.52(m,1H),2.28(m,1H),2.22-2.12(m,1H),1.98-1.88(m,1H),1.43(m,1H)。
实施例159：氨基磺酸[(1R,2S,4R)-4-({5-[(4-{[(3-氯苯基)(甲基)氨基]甲基}-2-噻吩基)羰基]嘧啶-4-基}氨基)-2-羟基环戊基]甲酯 I-138
步骤1：[4-(氯甲基)-2-噻吩基][4-({(1R,3R,4S)-3-(羟甲基)-4-[(三异丙基甲硅烷基)氧基]环戊基}氨基)嘧啶-5-基]甲酮 Int-277。
在0℃下向Int-268(3.00g，4.84mmol)的DCM(136mL)溶液添加亚硫酰氯(0.35mL，4.84mmol)且将反应物在0℃下搅拌1小时，接着放入冷冻机中过夜。真空浓缩混合物后，残余物通过ISCO柱色谱(10％MeOH/DCM作为洗脱剂)来纯化，得到1.60g(63％)标题化合物。LCMS(FA):m/z＝526.1(M+H)。
步骤2：(4-{[(3-氯苯基)(甲基)氨基]甲基}-2-噻吩基)[4-({(1R,3R,4S)-3-(羟甲基)-4-[(三异丙基甲硅烷基)氧基]环戊基}氨基)嘧啶-5-基]甲酮。
向微波反应管装入[4-(氯甲基)-2-噻吩基][4-({(1R,3R,4S)-3-(羟甲基)-4-[(三异丙基甲硅烷基)氧基]环戊基}氨基)嘧啶-5-基]甲酮(0.18g，0.34mmol)、N-甲基-间氯苯胺(194mg，1.37mmol)、K2CO3(474mg，3.43mmol)和DMF(6.00mL)。将所得混合物在100℃下搅拌5小时。冷却至室温后，真空浓缩混合物且残余物用EtOAc稀释。将混合物经硅藻土垫过滤且真空浓缩滤液。将残余物通过ISCO柱色谱(50％EtOAc/己烷作为洗脱剂)来纯化，得到0.10g(46％)标题化合物。LCMS(FA):m/z＝629.6(M+H)。
步骤3：氨基磺酸[(1R,2S,4R)-4-({5-[(4-{[(3-氯苯基)(甲基)氨基]甲基}-2-噻吩基)羰基]嘧啶-4-基}氨基)-2-羟基环戊基]甲酯。
在室温下向(4-{[(3-氯苯基)(甲基)氨基]甲基}-2-噻吩基)[4-({(1R,3R,4S)-3-(羟甲基)-4-[(三异丙基甲硅烷基)氧基]环戊基}氨基)嘧啶-5-基]甲酮(0.10g，0.16mmol)的DMF(1.9mL)溶液添加三乙胺(26.6uL，0.19mmol)，接着添加氯磺酰胺(36.7mg，0.32mmol)，且将混合物搅拌15分钟。向混合物中添加6M HCl(2mL)且将所得混合物在室温下搅拌过夜。反应通过添加水淬灭且将混合物用EtOAc(×3)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经MgSO4干燥，且真空浓缩。残余物通过制备型HPLC来纯化，得到60mg(68％)标题化合物。1H NMR(400MHz,MeOD)δ8.70(s,1H),8.58(s,1H),7.62(d,J＝1.2Hz,1H),7.54(d,J＝1.3Hz,1H),7.13(t,J＝8.1Hz,1H),6.80-6.68(m,2H),6.65(dd,J＝7.9,1.1Hz,1H),4.84-4.73(m,1H),4.58(s,2H),4.29-4.11(m,3H),3.03(s,3H),2.58-2.43(m,1H),2.37-2.22(m,1H),2.20-2.10(m,1H),1.97-1.82(m,1H),1.48-1.32(m,1H)。LCMS(FA):m/z＝552.1(M+H)。
实施例160：氨基磺酸[(1R,2S,4R)-4-{[5-({4-[(3,3-二氟吡咯烷-1-基)甲基]-2-噻吩基}羰基)嘧啶-4-基]氨基}-2-羟基环戊基]甲酯 I-228
步骤1：[4-(溴甲基)-2-噻吩基][4-({(1R,3R,4S)-3-({[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)-4-[(三异丙基甲硅烷基)氧基]环戊基}氨基)嘧啶-5-基]甲酮 Int-278。
将Int-268(5.14g，8.29mmol)和CBr4(3.02g，9.12mmol)溶于DCM(50.0mL)中，且接着在0℃下将PPh3(2.61g，9.95mmol)添加至此溶液。将反应物在室温下搅拌1小时。真空浓缩混合物且将残余物通过ISCO柱色谱(0％-50％EtOAc/己烷作为洗脱剂)来纯化，得到标题化合物(产量＝4.92g)。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.83(s,1H),8.67(s,1H),8.63(d,J＝7.3Hz,1H),7.67-7.64(m,1H),7.59(d,J＝1.4Hz,1H),4.89-4.74(m,1H),4.48(s,2H),4.30(dt,J＝6.3,3.3Hz,1H),3.62(dd,J＝10.1,5.4Hz,1H),3.55(dd,J＝10.1,5.8Hz,1H),2.44(dt,J＝13.5,8.1Hz,1H),2.24-2.09(m,2H),1.71(ddd,J＝12.9,9.1,5.9Hz,1H),1.31-1.20(m,1H),1.06(d,J＝1.4Hz,21H),0.88(s,9H),0.03(s,6H)。
步骤2：[4-({(1R,3R,4S)-3-({[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)-4-[(三异丙基甲硅烷基)氧基]环戊基}氨基)嘧啶-5-基]{4-[(3,3-二氟吡咯烷-1-基)甲基]-2-噻吩基}甲酮。
向[4-(溴甲基)-2-噻吩基][4-({(1R,3R,4S)-3-({[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)-4-[(三异丙基甲硅烷基)氧基]环戊基}氨基)嘧啶-5-基]甲酮(170mg，0.25mmol)的THF(10.0mL)溶液添加N,N-二异丙基乙胺(1.00mL，5.74mmol)和3,3-二氟吡咯烷盐酸盐(357mg，2.49mmol)。将反应物在50℃下搅拌40小时。物质冷却至室温且真空浓缩。将残余物通过ISCO柱色谱(30％-100％EtOAc/己烷作为洗脱剂)来纯化，得到呈橙色油状的标题化合物(产量＝72mg)。LCMS(FA):m/z＝710(M+1)
步骤3：{4-[(3,3-二氟吡咯烷-1-基)甲基]-2-噻吩基}[4-({(1R,3R,4S)-3-(羟甲基)-4-[(三异丙基甲硅烷基)氧基]环戊基}氨基)嘧啶-5-基]甲酮。
在室温下向[4-({(1R,3R,4S)-3-({[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)-4-[(三异丙基甲硅烷基)氧基]环戊基}氨基)嘧啶-5-基]{4-[(3,3-二氟吡咯烷-1-基)甲基]-2-噻吩基}甲酮(71.6mg，0.10mmol)的乙醇(2.0mL)溶液添加1％HCl的EtOH(2.50mL，0.30mmol)溶液，且使混合物在4℃下静置24小时。将反应用饱和NaHCO3淬灭且用水和EtOAc稀释。将有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，且真空浓缩。将残余物通过ISCO柱色谱(50％-100％EtOAc/己烷作为洗脱剂)来纯化，得到呈淡黄色油状的标题化合物(产量＝41mg)。LCMS(FA):m/z＝596.3(M+1)
步骤4：氨基磺酸{(1R,2S,4R)-4-{[5-({4-[(3,3-二氟吡咯烷-1-基)甲基]-2-噻吩基}羰基)嘧啶-4-基]氨基}-2-[(三异丙基甲硅烷基)氧基]环戊基}甲酯。
将{4-[(3,3-二氟吡咯烷-1-基)甲基]-2-噻吩基}[4-({(1R,3R,4S)-3-(羟甲基)-4-[(三异丙基甲硅烷基)氧基]环戊基}氨基)嘧啶-5-基]甲酮(41mg，69.0umol)、DMF(2.0mL)和氯磺酰胺(11.9mg，0.10mmol)合并于50mL圆底烧瓶中且在室温下搅拌20分钟。将反应用饱和NaHCO3淬灭。将反应物转移至分液漏斗且用EtOAc和10％LiCl水溶液稀释。分离各层且将有机层用10％LiCl溶液(×2)、盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤且真空浓缩，得到标题化合物(产量＝42mg)。LCMS(FA):m/z＝674.2(M+1)
步骤5：氨基磺酸[(1R,2S,4R)-4-{[5-({4-[(3,3-二氟吡咯烷-1-基)甲基]-2-噻吩基}羰基)嘧啶-4-基]氨基}-2-羟基环戊基]甲酯。
在室温下向氨基磺酸{(1R,2S,4R)-4-{[5-({4-[(3,3-二氟吡咯烷-1-基)甲基]-2-噻吩基}羰基)嘧啶-4-基]氨基}-2-[(三异丙基甲硅烷基)氧基]环戊基}甲酯(41.8mg，0.06mmol)的THF(1.50mL)溶液添加4.0M HCl的水(1.00mL，4.00mmol)溶液，且将混合物搅拌过夜。反应通过添加饱和NaHCO3淬灭且将混合物用EtOAc(×3)萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤，且真空浓缩。残余物经由ISCO柱色谱(0％-10％MeOH/DCM作为洗脱剂)来纯化，得到呈白色泡沫状的标题化合物(产量＝27mg)。1H NMR(400MHz,MeOD)δ8.78(s,1H),8.60(s,1H),7.81(s,1H),7.69(s,1H),4.86-4.76(m,1H),4.24-4.12(m,3H),3.71(s,2H),2.93(t,J＝13.1Hz,2H),2.79(t,J＝7.0Hz,2H),2.58-2.47(m,1H),2.36-2.11(m,4H),1.96-1.87(m,1H),1.49-1.39(m,1H)。LCMS(FA)：m/z＝518.1(M+1)。
下表中所列的化合物的制备以类似于以上所述的方式，步骤2中以适当胺、碱和溶剂开始。以下替代条件用于所述反应步骤。还列出用于步骤5中的去甲硅烷基化剂。
实施例161：氨基磺酸[(1R,2S,4R)-2-羟基-4-{[5-({4-[(5-甲基-2-呋喃基)甲基]-2-噻吩基}羰基)嘧啶-4-基]氨基}环戊基]甲酯 I-237
步骤1：[4-({(1R,3R,4S)-3-({[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)-4-[(三异丙基甲硅烷基)氧基]环戊基}氨基)嘧啶-5-基]{4-[(5-甲基-2-呋喃基)甲基]-2-噻吩基}甲酮。
在圆底烧瓶中将Int-278(213mg，0.31mmol)和5-甲基呋喃-2-硼酸(59.0mg，0.47mmol)溶于THF(10.0mL)，接着将Cs2CO3(305mg，0.94mmol)和水(2.00mL，111mmol)添加至溶液。向混合物中添加Pd(PPh3)4(36.1mg，0.03mmol)且将反应物在40℃下搅拌10小时。向反应物中添加20ml水且接着用EtOAc(×2)萃取。将合并的有机层经MgSO4干燥，过滤，且真空浓缩。将残余物通过ISCO柱色谱(0％-30％EtOAc/己烷作为洗脱剂)来纯化，得到62.2mg(29％)标题化合物。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.77(s,1H),8.62(s,1H),8.58(d,J＝7.0Hz,1H),7.43(s,1H),7.40(s,1H),5.88(d,J＝2.9Hz,1H),5.83(s,1H),4.76(q,J＝7.7Hz,1H),4.28-4.21(m,1H),3.90(s,2H),3.61-3.45(m,2H),2.40(d,J＝13.0Hz,1H),2.22(s,3H),2.12(s,2H),1.74-1.60(m,1H),1.03(s,21H),0.84(s,9H),-0.00(s,6H)。
步骤2：[4-({(1R,3R,4S)-3-(羟甲基)-4-[(三异丙基甲硅烷基)氧基]环戊基}氨基)嘧啶-5-基]{4-[(5-甲基-2-呋喃基)甲基]-2-噻吩基}甲酮。
将[4-({(1R,3R,4S)-3-({[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)-4-[(三异丙基甲硅烷基)氧基]环戊基}氨基)嘧啶-5-基]{4-[(5-甲基-2-呋喃基)甲基]-2-噻吩基}甲酮(62.1mg，0.09mmol)在1％HCl的EtOH(10mL)溶液中的溶液在室温下搅拌1小时且接着倾倒至25ml饱和NaHCO3。将混合物用EtOAc(×3)萃取。将合并的有机层经MgSO4干燥，过滤，且真空浓缩。将残余物通过ISCO柱色谱(0％-55％EtOAc/己烷作为洗脱剂)来纯化，得到40.5mg(78％)标题化合物。LCMS(FA):m/z＝571.3(M+H)。
步骤3：氨基磺酸[(1R,2S,4R)-2-羟基-4-{[5-({4-[(5-甲基-2-呋喃基)甲基]-2-噻吩基}羰基)嘧啶-4-基]氨基}环戊基]甲酯。
在室温下向[4-({(1R,3R,4S)-3-(羟甲基)-4-[(三异丙基甲硅烷基)氧基]环戊基}氨基)嘧啶-5-基]{4-[(5-甲基-2-呋喃基)甲基]-2-噻吩基}甲酮(40.5mg，0.07mmol)的DMF(3.0mL)溶液添加氯磺酰胺(37.8mg，0.33mmol)且将反应物搅拌30分钟。将反应物倾倒至饱和NaHCO3(50mL)且接着用EtOAc(×2)萃取。将合并的有机层真空浓缩。将残余物溶于TFA(14.0mL)和水(6.0mL)的溶液且将混合物在40℃下搅拌30分钟。将反应物真空浓缩，且将MeOH(5mL)、水(25mL)和饱和NaHCO3(25mL)添加至残余物。将混合物用EtOAc(×3)萃取。将合并的有机物经MgSO4干燥，过滤，且真空浓缩。将残余物通过ISCO柱色谱(0％-15％MeOH/EtOAc作为洗脱剂)来纯化，得到3.2mg(9％)标题化合物。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.82(s,1H),8.63(s,1H),8.55(s,1H),7.99(d,J＝1.2Hz,1H),7.80(d,J＝1.3Hz,1H),4.82(p,J＝7.9Hz,1H),4.26-4.13(m,3H),2.85(s,3H),2.57-2.48(m,1H),2.29(m,1H),2.18(m,1H),1.90-1.84(m,1H),1.45(m,1H)。LCMS(AA):m/z＝493.2(M+H)。
下表中所列的化合物的制备以类似于以上所述的方式，在步骤1以适当格氏试剂开始。
实施例162：氨基磺酸{(1R,2S,4R)-4-[(5-{[4-(环己-1-烯-1-基甲基)-2-噻吩基]羰基}嘧啶-4-基)氨基]-2-羟基环戊基}甲酯 I-140
步骤1：外消旋-(4-氯嘧啶-5-基)[4-(环己-1-烯-1-基甲基)-2-噻吩基]甲醇。
标题化合物以类似于实施例131步骤7的方式，使用醛Int-105来制备。LCMS(FA):m/z＝323.1(M+H)。
步骤2：(4-氯嘧啶-5-基)[4-(环己-1-烯-1-基甲基)-2-噻吩基]甲酮。
标题化合物以类似于实施例131步骤8的方式来制备。LCMS(FA):m/z＝320.1(M+H)。
步骤3：[4-({(1R,3R,4S)-3-({[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)-4-[(三异丙基甲硅烷基)氧基]环戊基}氨基)嘧啶-5-基][4-(环己-1-烯-1-基甲基)-2-噻吩基]甲酮。
将(4-氯嘧啶-5-基)[4-(环己-1-烯-1-基甲基)-2-噻吩基]甲酮(0.15g，0.47mmol)和Int-260(0.21g，0.52mmol)称重至配有回流冷凝器的250mL圆底烧瓶。向此混合物中添加i-PrOH(3.8mL)和N,N-二异丙基乙胺(0.16mL，0.94mmol)。将所得混合物在50℃下搅拌16小时。冷却至室温后，将反应物真空浓缩。残余物通过ISCO色谱，用己烷/EtOAc梯度洗脱来纯化，得到标题化合物(产量＝287mg)。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.81(s,1H),8.66(s,1H),8.62(d,J＝7.6Hz,1H),7.39(d,J＝1.3Hz,1H),7.35(d,J＝1.3Hz,1H),5.49-5.43(m,1H),4.85-4.74(m,1H),4.33-4.27(m,1H),3.61(dd,J＝10.0,5.5Hz,2H),3.55(dd,J＝10.1,5.8Hz,2H),3.25(s,2H),2.50-2.39(m,1H),2.24-2.10(m,2H),2.04-1.96(m,2H),1.91-1.84(m,2H),1.76-1.69(m,1H),1.65-1.49(m,4H),1.32-1.21(m,1H),1.10-1.02(m,21H),0.88(s,9H),0.04(s,6H)。
步骤4：[4-(环己-1-烯-1-基甲基)-2-噻吩基][4-({(1R,3R,4S)-3-(羟甲基)-4-[(三异丙基甲硅烷基)氧基]环戊基}氨基)嘧啶-5-基]甲酮 Int-279。
在室温下向[4-({(1R,3R,4S)-3-({[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)-4-[(三异丙基甲硅烷基)氧基]环戊基}氨基)嘧啶-5-基][4-(环己-1-烯-1-基甲基)-2-噻吩基]甲酮(0.27g，0.39mmol)的EtOH(9.8mL)溶液添加1％HCl的EtOH(9.80mL，1.18mmol)溶液。将溶液密封且置于冷冻机过夜。19小时后，将反应通过添加饱和NaHCO3淬灭。向残余物中添加水且用EtOAc萃取。将合并的有机层经MgSO4干燥，过滤，且真空浓缩。残余物进行ISCO色谱，用己烷/EtOAc梯度洗脱，得到标题化合物(产量＝208mg)。
步骤5：氨基磺酸{(1R,2S,4R)-4-[(5-{[4-(环己-1-烯-1-基甲基)-2-噻吩基]羰基}嘧啶-4-基)氨基]-2-[(三异丙基甲硅烷基)氧基]环戊基}甲酯。
在室温下向[4-(环己-1-烯-1-基甲基)-2-噻吩基][4-({(1R,3R,4S)-3-(羟甲基)-4-[(三异丙基甲硅烷基)氧基]环戊基}氨基)嘧啶-5-基]甲酮(0.12g，0.21mmol)的DMF(3.3mL)和N,N-二异丙基乙胺(0.09mL，0.51mmol)溶液添加氯磺酰胺(91.2mg，0.80mmol)，且将混合物搅拌4小时。将反应用饱和NaHCO3淬灭且将混合物用EtOAc(3×)萃取。接着将合并的有机层用MgSO4干燥，过滤且真空浓缩，得到140mg粗标题化合物。
步骤6：氨基磺酸{(1R,2S,4R)-4-[(5-{[4-(环己-1-烯-1-基甲基)-2-噻吩基]羰基}嘧啶-4-基)氨基]-2-羟基环戊基}甲酯。
向粗氨基磺酸{(1R,2S,4R)-4-[(5-{[4-(环己-1-烯-1-基甲基)-2-噻吩基]羰基}嘧啶-4-基)氨基]-2-[(三异丙基甲硅烷基)氧基]环戊基}甲酯(0.14g，0.22mmol)的THF(6.8mL)溶液添加3.0M HCl(1.2mL，3.6mmol)。将反应物在室温下搅拌过夜且接着将反应物加热至45℃，保持7小时接着加热至50℃，保持1小时。反应通过添加饱和NaHCO3淬灭且用EtOAc萃取。将合并的有机萃取物经干燥，过滤，且真空浓缩。残余物通过制备型HPLC来纯化，得到36mg标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.67(s,1H),8.64(s,1H),8.27(d,J＝7.5Hz,1H),7.73(s,1H),7.54(s,1H),7.44(s,2H),5.48-5.42(m,1H),4.97-4.84(m,1H),4.77-4.64(m,1H),4.09(dd,J＝9.7,6.0Hz,1H),4.00-3.91(m,2H),3.26(s,2H),2.37-2.26(m,1H),2.17-2.06(m,1H),2.01-1.90(m,3H),1.90-1.82(m,2H),1.82-1.72(m,1H),1.59-1.43(m,4H),1.28(dt,J＝12.6,9.3Hz,1H)。LCMS(FA):m/z＝493.4(M+H)。
实施例163：氨基磺酸{(1R,2S,4R)-4-[(5-{[4-(环己基甲基)-2-噻吩基]羰基}嘧啶-4-基)氨基]-2-羟基环戊基}甲酯 I-199
步骤1：[4-(环己基甲基)-2-噻吩基][4-({(1R,3R,4S)-3-(羟甲基)-4-[(三异丙基甲硅烷基)氧基]环戊基}氨基)嘧啶-5-基]甲酮。
向Int-279(80.0mg，0.14mmol)的MeOH(4mL)溶液添加20％Pd(OH)2/碳、50％水(30.0mg，0.02mmol)且将反应物在氢(气球)氛围下搅拌4天。将反应物经硅藻土垫过滤且真空浓缩滤液，得到60mg标题化合物。LCMS(FA):m/z＝572.6(M+H)。
步骤1：氨基磺酸{(1R,2S,4R)-4-[(5-{[4-(环己基甲基)-2-噻吩基]羰基}嘧啶-4-基)氨基]-2-[(三异丙基甲硅烷基)氧基]环戊基}甲酯。
标题化合物以类似于实施例162步骤5的方式来制备。LCMS(FA):m/z＝651.7(M+H)。
步骤3：氨基磺酸{(1R,2S,4R)-4-[(5-{[4-(环己基甲基)-2-噻吩基]羰基}嘧啶-4-基)氨基]-2-羟基环戊基}甲酯。
标题化合物以类似于实施例162步骤6的方式来制备。1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.70(s,1H),8.66(s,1H),8.28(d,J＝7.4Hz,1H),7.73(s,1H),7.63(s,1H),7.46(s,2H),4.78-4.61(m,1H),4.10(dd,J＝9.7,6.0Hz,1H),3.97(m,2H),2.38-2.26(m,1H),2.18-2.04(m,1H),2.03-1.91(m,1H),1.84-1.72(m,1H),1.71-1.47(m,6H),1.35-1.06(m,5H),0.99-0.82(m,2H)。LCMS(FA):m/z＝495.4(M+H)。
实施例164：氨基磺酸[(1R,2S,4R)-4-{[5-({4-[1-(3-氯苯基)乙烯基]-5-甲基-2-噻吩基}羰基)嘧啶-4-基]氨基}-2-羟基环戊基]甲酯 I-100
步骤1：(1S)-1-(3-氯苯基)-1-{5-[(S)-(4-氯嘧啶-5-基)(羟基)甲基]-2-甲基-3-噻吩基}乙醇、(1S)-1-(3-氯苯基)-1-{5-[(R)-(4-氯嘧啶-5-基)(羟基)甲基]-2-甲基-3-噻吩基}乙醇、(1R)-1-(3-氯苯基)-1-{5-[(S)-(4-氯嘧啶-5-基)(羟基)甲基]-2-甲基-3-噻吩基}乙醇和(1R)-1-(3-氯苯基)-1-{5-[(R)-(4-氯嘧啶-5-基)(羟基)甲基]-2-甲基-3-噻吩基}乙醇。
标题化合物以类似于实施例131步骤7的方式，使用醛Int-69来制备。LCMS(FA):m/z＝395.0(M+H)。
步骤2：外消旋-{4-[1-(3-氯苯基)-1-羟乙基]-5-甲基-2-噻吩基}(4-氯嘧啶-5-基)甲酮。
标题化合物混合物以类似于实施例131步骤8的方式来制备。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ9.12(s,1H),8.79(s,1H),7.52(s,1H),7.41-7.37(m,1H),7.28-7.23(m,2H),7.19-7.16(m,1H),2.24(s,3H),1.88(s,3H)。LCMS(FA):m/z＝392.9(M+H)。
步骤3：{4-[(1S)-1-(3-氯苯基)-1-羟乙基]-5-甲基-2-噻吩基}[4-({(1R,3R,4S)-3-(羟甲基)-4-[(三异丙基甲硅烷基)氧基]环戊基}氨基)嘧啶-5-基]甲酮和{4-[(1R)-1-(3-氯苯基)-1-羟乙基]-5-甲基-2-噻吩基}[4-({(1R,3R,4S)-3-(羟甲基)-4-[(三异丙基甲硅烷基)氧基]环戊基}氨基)嘧啶-5-基]甲酮。
将Int-262(259mg，0.67mmol)称在圆底烧瓶中。向反应容器中添加TFA(3.74mL，48.6mmol)，且将混合物搅拌5分钟。将混合物用甲苯稀释且真空浓缩。残余物与甲苯共沸三次，接着将残余物溶于i-PrOH(5.8mL)。向溶液中添加{4-[1-(3-氯苯基)-1-羟乙基]-5-甲基-2-噻吩基}(4-氯嘧啶-5-基)甲酮(175mg，0.45mmol)的i-PrOH(3mL)溶液且将反应物在70℃下搅拌2小时。将反应物真空浓缩。向残余物中添加水且用EtOAc(×4)萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤，且真空浓缩。将残余物通过ISCO柱色谱(0％-70％EtOAc/己烷作为洗脱剂)来纯化，得到194mg(68％)标题化合物。LCMS(FA):m/z＝644.6(M+H)。
步骤4：氨基磺酸{(1R,2S,4R)-4-{[5-({4-[(1S)-1-(3-氯苯基)-1-羟乙基]-5-甲基-2-噻吩基}羰基)嘧啶-4-基]氨基}-2-[(三异丙基甲硅烷基)氧基]环戊基}甲酯和氨基磺酸{(1R,2S,4R)-4-{[5-({4-[(1R)-1-(3-氯苯基)-1-羟乙基]-5-甲基-2-噻吩基}羰基)嘧啶-4-基]氨基}-2-[(三异丙基甲硅烷基)氧基]环戊基}甲酯。
在室温下向来自步骤1的产物(185mg，0.29mmol)的DMF(1.32mL)溶液添加氯磺酰胺(60mg，0.5mmol)，且将混合物搅拌1小时。反应通过添加饱和NaHCO3淬灭且用EtOAc(×2)萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤，且真空浓缩，得到200mg(99％)呈混合物形式的粗标题化合物。LCMS(FA):m/z＝723.6(M+H)。
步骤5：氨基磺酸[(1R,2S,4R)-4-{[5-({4-[1-(3-氯苯基)乙烯基]-5-甲基-2-噻吩基}羰基)嘧啶-4-基]氨基}-2-羟基环戊基]甲酯。
向来自步骤2的产物(200mg，0.3mmol)的CH3CN(2mL)溶液添加H3PO4(2mL，30mmol)且将反应物在室温下搅拌1小时。反应通过添加1M Na2CO3淬灭且将混合物用EtOAc(×3)萃取。将合并的有机物经Na2SO4干燥，过滤，且真空浓缩。粗残余物通过制备型HPLC来纯化，得到90mg(60％)呈白色无定形固体状的标题化合物。1H NMR(400MHz,MeOD)δ8.70(s,1H),8.53(s,1H),7.37(s,1H),7.35-7.27(m,3H),7.22(dd,J＝5.9,2.2Hz,1H),5.82(s,1H),5.38(s,1H),4.81-4.69(m,1H),4.25-4.13(m,3H),2.52-2.45(m,1H),2.34(s,3H),2.30-2.21(m,1H),2.19-2.09(m,1H),1.94-1.85(m,1H),1.45-1.37(m,1H)。LCMS(FA):m/z＝549.1(M+H)。
实施例165：氨基磺酸[(1R,2S,4R)-4-{[5-({4-[(R)-(3-氯苯基)(二甲基氨基)甲基]-2-噻吩基}羰基)嘧啶-4-基]氨基}-2-羟基环戊基]甲酯和氨基磺酸[(1R,2S,4R)-4-{[5-({4-[(S)-(3-氯苯基)(二甲基氨基)甲基]-2-噻吩基}羰基)嘧啶-4-基]氨基}-2-羟基环戊基]甲酯 I-153
步骤1：[(S)-(3-氯苯基){5-[(S)-(4-氯嘧啶-5-基)(羟基)甲基]-3-噻吩基}甲基]氨基甲酸叔丁酯、[(S)-(3-氯苯基){5-[(R)-(4-氯嘧啶-5-基)(羟基)甲基]-3-噻吩基}甲基]氨基甲酸叔丁酯、[(R)-(3-氯苯基){5-[(S)-(4-氯嘧啶-5-基)(羟基)甲基]-3-噻吩基}甲基]氨基甲酸叔丁酯和[(R)-(3-氯苯基){5-[(R)-(4-氯嘧啶-5-基)(羟基)甲基]-3-噻吩基}甲基]氨基甲酸叔丁酯。
将4-氯-5-碘嘧啶(293mg，1.22mmol)的THF(10.0mL)溶液在-78℃下冷却。向溶液中逐滴添加2.50M n-BuLi的己烷(1.14mL，2.85mmol)溶液且将混合物搅拌10分钟。在-78℃下向混合物逐滴添加[(3-氯苯基)(5-甲酰基-3-噻吩基)甲基]氨基甲酸叔丁酯(143mg，0.41mmol)的THF(3.0mL)溶液，且将所得混合物在-78℃下搅拌30分钟。在-78℃下将反应通过添加乙酸(0.23mL，4.06mmol)的THF(1.0mL)溶液淬灭且将混合物升至室温。向混合物中添加30ml水且用EtOAc(30mL×3)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，且真空浓缩。将残余物通过ISCO柱色谱(0％-60％EtOAc/己烷作为洗脱剂)来纯化，得到136mg(72％)标题化合物。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.95(d,J＝4.9Hz,1H),8.91(s,1H),7.30-7.24(m,2H),7.22(s,1H),7.14-7.10(m,1H),6.94(s,1H),6.85(s,1H),6.25(s,1H),5.96-5.38(m,2H),5.28-5.14(br s,1H),1.41(s,9H)。
步骤2：(S)-(4-氯嘧啶-5-基){4-[(S)-(二甲基氨基)(苯基)甲基]-2-噻吩基}甲醇、(S)-(4-氯嘧啶-5-基){4-[(R)-(二甲基氨基)(苯基)甲基]-2-噻吩基}甲醇、(R)-(4-氯嘧啶-5-基){4-[(S)-(二甲基氨基)(苯基)甲基]-2-噻吩基}甲醇和(R)-(4-氯嘧啶-5-基){4-[(R)-(二甲基氨基)(苯基)甲基]-2-噻吩基}甲醇。
将步骤1中制得的产物混合物(723mg，1.55mmol)溶于TFA(24.0mL，311mmol)和水(6.00mL，333mmol)的溶液。将混合物在50℃下加热30分钟。真空浓缩反应混合物且残余物用30mL MeOH稀释，添加1ml N,N-二异丙基乙胺以中和溶液。在室温下向溶液中添加甲醛(1.73mL，23.3mmol)，接着添加三乙酰氧基硼氢化钠(2.96g，14.0mmol)且将所得混合物搅拌过夜。将反应混合物倾倒至50ml水，接着用DCM(50ml×2)萃取。将合并的有机层真空浓缩且残余物通过快速柱(20％-100％EtOAc/己烷作为洗脱剂)来纯化，得到163mg(27％)标题化合物混合物。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ9.01(s,1H),8.89(s,1H),7.37(d,J＝1.8Hz,1H),7.29-7.25(m,1H),7.25-7.18(m,2H),7.15(d,J＝1.3Hz,1H),7.08(s,1H),6.24(s,1H),6.11-5.65(br s,1H),4.19(s,1H),2.14(s,6H)。
步骤3：外消旋-{4-[(3-氯苯基)(二甲基氨基)甲基]-2-噻吩基}(4-氯嘧啶-5-基)甲酮。
向来自步骤2的产物(163mg，0.41mmol)的DCM(18.0mL)溶液添加MnO2(539mg，6.20mmol)，将反应物在室温下搅拌过夜。向混合物中添加MnO2(180mg，2.07mmol)，且将反应物在40℃下搅拌2小时。反应混合物经硅藻土垫过滤且将滤饼用DCM洗涤。将滤液真空浓缩，得到152mg(94％)呈白色固体状的标题化合物。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ9.13(s,1H),8.75(s,1H),7.68(s,1H),7.45(s,1H),7.32(s,1H),7.28-7.17(m,3H),4.25(s,1H),2.16(s,6H)。
步骤4：{4-[(S)-(3-氯苯基)(二甲基氨基)甲基]-2-噻吩基}[4-({(1R,3R,4S)-3-(羟甲基)-4-[(三异丙基甲硅烷基)氧基]环戊基}氨基)嘧啶-5-基]甲酮和{4-[(R)-(3-氯苯基)(二甲基氨基)甲基]-2-噻吩基}[4-({(1R,3R,4S)-3-(羟甲基)-4-[(三异丙基甲硅烷基)氧基]环戊基}氨基)嘧啶-5-基]甲酮。
向来自步骤3的产物(203.5mg，0.52mmol)、Int-260(416.8mg，1.04mmol)和N,N-二异丙基乙胺(0.36mL，2.08mmol)的i-PrOH(20.0mL)溶液。将反应物在60℃下搅拌1小时。将反应物真空浓缩，接着将1％HCl的EtOH(40mL)溶液添加至残余物。将反应物在室温下搅拌30分钟。将溶液倾倒至1N NaOH溶液(40mL)且将混合物用DCM(×2)萃取。将合并的有机层真空浓缩且通过ISCO柱色谱(0％-100％EtOAc/己烷作为洗脱剂)来纯化，得到289mg(87％)标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.25(s,1H),9.10(s,1H),8.39(d,J＝1.4Hz,1H),7.94(d,J＝1.4Hz,1H)。
步骤5：氨基磺酸[(1R,2S,4R)-4-{[5-({4-[(S)-(3-氯苯基)(二甲基氨基)甲基]-2-噻吩基}羰基)嘧啶-4-基]氨基}-2-羟基环戊基]甲酯和氨基磺酸[(1R,2S,4R)-4-{[5-({4-[(R)-(3-氯苯基)(二甲基氨基)甲基]-2-噻吩基}羰基)嘧啶-4-基]氨基}-2-羟基环戊基]甲酯。
在室温下向来自步骤4的产物(275mg，0.43mmol)的DMF(6.0mL)溶液添加氯磺酰胺(147.9mg，1.28mmol)且将反应物搅拌30分钟。将反应物倾倒至饱和NaHCO3溶液且将混合物用EtOAc(×3)萃取。将合并的有机层真空浓缩。将残余物溶于TFA(16.0mL，208mmol)和水(4.0mL)的溶液。将混合物在50℃下搅拌30分钟。真空浓缩反应混合物且将MeOH(5mL)添加至残余物，并将1N NaOH溶液添加至混合物以将其碱化至pH 12。浓缩后，残余物通过ISCO柱色谱(0％-15％MeOH/EtOAc作为洗脱剂)来纯化，得到168mg(70％)标题化合物。1H NMR(400MHz,MeOD)δ8.61(s,1H),8.52(s,1H),7.76(s,1H),7.64(s,1H),7.41(s,1H),7.33(d,J＝7.7Hz,1H),7.26(t,J＝7.8Hz,1H),7.18(d,1H),4.78-4.66(m,1H),4.17-4.06(m,3H),2.48-2.33(m,1H),2.24-2.18(m,1H),2.16(s,6H),2.12-2.02(m,1H),1.81(dd,J＝8.4,4.8Hz,1H),1.38-1.27(m,1H)。LCMS(FA):m/z＝566.1(M+H)。
实施例166：[4-({(1R,3R,4S)-3-({[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)-4-[(三异丙基甲硅烷基)氧基]环戊基}氨基)嘧啶-5-基][4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)-2-噻吩基]甲酮。 Int-280
步骤1：外消旋-(4-溴-2-噻吩基)(4-氯嘧啶-5-基)甲醇。
标题化合物以类似于实施例131步骤7的方式来制备。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.99(s,1H),8.94(s,1H),7.23(d,J＝1.2Hz,1H),6.93(s,1H),6.31(s,1H),3.37-2.51(brs,1H)。
步骤2：(4-溴-2-噻吩基)(4-氯嘧啶-5-基)甲酮。
标题化合物以类似于实施例131步骤8的方式来制备。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.25(s,1H),9.10(s,1H),8.39(d,J＝1.4Hz,1H),7.94(d,J＝1.4Hz,1H)。
步骤3：(4-溴-2-噻吩基)[4-({(1R,3R,4S)-3-({[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)-4-[(三异丙基甲硅烷基)氧基]环戊基}氨基)嘧啶-5-基]甲酮 Int-281。
向Int-260(4.66g，11.6mmol)的DMF(50mL)溶液添加(4-溴-2-噻吩基)(4-氯嘧啶-5-基)甲酮(3.20g，10.5mmol)。将反应混合物在室温下搅拌24小时，接着用水淬灭且用EtOAc萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经硫酸镁干燥，过滤且真空浓缩。粗物质通过ISCO柱色谱(0％-15％EtOAc/己烷作为洗脱剂)来纯化，得到6.58g(93％)呈黄色油状的标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.72(s,1H),8.63(s,1H),8.32(d,J＝7.6Hz,1H),8.20(d,J＝1.4Hz,1H),7.80(d,J＝1.4Hz,1H),4.77-4.69(m,1H),4.28-4.23(m,1H),3.56-3.49(m,2H),2.31-2.25(m,1H),2.05-1.99(m,1H),1.96-1.90(m,1H),1.83-1.76(m,1H),1.24-1.18(m,1H),1.04-0.97(m,21H),0.83(s,9H),0.00(s,6H)。
步骤4：[4-({(1R,3R,4S)-3-({[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)-4-[(三异丙基甲硅烷基)氧基]环戊基}氨基)嘧啶-5-基][4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)-2-噻吩基]甲酮。
将(4-溴-2-噻吩基)[4-({(1R,3R,4S)-3-({[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)-4-[(三异丙基甲硅烷基)氧基]环戊基}氨基)嘧啶-5-基]甲酮(1.00g，1.50mmol)、联硼酸频哪醇酯(494mg，1.94mmol)和乙酸钾(440mg，4.49mmol)称至微波小瓶并将1,4-二噁烷(26.0mL)添加至小瓶。将[1,1’-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)(61.5mg，0.07mmol)添加至混合物且将反应容器用氩气吹扫。将反应物在100℃下加热5小时。向混合物中添加[1,1’-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)(110mg)、联硼酸频哪醇酯(650mg)和乙酸钾(530mg)且将所得混合物在100℃下加热7小时。冷却至室温后，混合物用40ml水稀释且用EtOAc(×3)萃取。将合并的有机层真空浓缩且将残余物通过ISCO柱色谱(30％EtOAc/DCM作为洗脱剂)来纯化，得到400mg(37％)标题化合物。LCMS(FA):m/z＝716.5(M+H)。
实施例167：氨基磺酸{(1R,2S,4R)-2-羟基-4-[(5-{[4-(2-苯基乙基)-2-噻吩基]羰基}嘧啶-4-基)氨基]环戊基}甲酯 I-108
步骤1：[4-({(1R,3R,4S)-3-({[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)-4-[(三异丙基甲硅烷基)氧基]环戊基}氨基)嘧啶-5-基][4-(2-苯基乙基)-2-噻吩基]甲酮。
将苯乙基硼酸(118mg，0.79mmol)和Int-281(0.35g，0.52mmol)称至具有搅拌棒的微波小瓶。将1,4-二噁烷(12.0mL)、水(0.80mL，44mmol)和Cs2CO3(597mg，1.83mmol)添加至混合物且将反应容器用氩气吹扫。将Pd(PPh3)4(90.7mg，0.08mmol)添加至混合物且将反应物在微波中在140℃下加热30分钟。将混合物经硅藻土垫过滤且真空浓缩滤液。将残余物通过ISCO柱色谱(15％EtOAc/己烷作为洗脱剂)来纯化，得到60mg(16％)标题化合物。LCMS(FA):m/z＝695.4(M+H)。
步骤2：[4-({(1R,3R,4S)-3-(羟甲基)-4-[(三异丙基甲硅烷基)氧基]环戊基}氨基)嘧啶-5-基][4-(2-苯基乙基)-2-噻吩基]甲酮。
向[4-({(1R,3R,4S)-3-({[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)-4-[(三异丙基甲硅烷基)氧基]环戊基}氨基)嘧啶-5-基][4-(2-苯基乙基)-2-噻吩基]甲酮(60.0mg，0.09mmol)的EtOH(2.0mL)溶液添加1％HCl的EtOH(12.0mL，1.45mmol)溶液且将反应物放入冷冻机中14小时。反应通过添加饱和NaHCO3淬灭且用EtOAc(×3)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，且真空浓缩，得到50mg(100％)粗标题化合物。LCMS(FA):m/z＝581.3(M+H)
步骤3：氨基磺酸{(1R,2S,4R)-2-羟基-4-[(5-{[4-(2-苯基乙基)-2-噻吩基]羰基}嘧啶-4-基)氨基]环戊基}甲酯。
在室温下向[4-({(1R,3R,4S)-3-(羟甲基)-4-[(三异丙基甲硅烷基)氧基]环戊基}氨基)嘧啶-5-基][4-(2-苯基乙基)-2-噻吩基]甲酮(50mg，0.09mmol)的DMF(1.0mL)溶液添加三乙胺(14.4uL，0.10mmol)和氯磺酰胺(19.9mg，0.17mmol)，且将混合物搅拌15分钟。向混合物中添加6M HCl(5mL)且将所得混合物在室温下搅拌过夜。反应通过添加水淬灭，用EtOAc(×3)萃取。将合并的有机物用盐水洗涤，经MgSO4干燥，且真空浓缩。残余物通过制备型HPLC来纯化，得到23mg(53％)标题化合物。1H NMR(400MHz,MeOD)δ8.72_8.42(m,2H),7.59(dd,J＝42.0,1.2Hz,1H),7.44(dd,J＝18.2,1.3Hz,1H),7.35-7.24(m,3H),7.23-7.14(m,2H),4.85-4.73(m,1H),4.29-4.10(m,3H),3.37-3.27(m,2H),3.06-2.88(m,2H),2.58-2.44(m,1H),2.35-2.23(m,1H),2.21-2.10(m,1H),1.96-1.83(m,1H),1.49-1.34(m,1H)。LCMS(FA):m/z＝503.2(M+H)。
下表中所列的化合物的制备以类似于以上所述的方式，以适当起始物质开始。
实施例168：氨基磺酸[(1R,2S,4R)-2-羟基-4-{[5-({4-[2-(2-甲氧基苯基)乙基]-2-噻吩基}羰基)嘧啶-4-基]氨基}环戊基]甲酯 I-183
步骤1：[4-({(1R,3R,4S)-3-({[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)-4-[(三异丙基甲硅烷基)氧基]环戊基}氨基)嘧啶-5-基]{4-[(2-甲氧基苯基)乙炔基]-2-噻吩基}甲酮
向圆底烧瓶中添加Int-281(0.93g，1.4mmol)、1-乙炔基-2-甲氧基-苯(202mg，1.53mmol)、CuI(26.5mg，0.139mmol)、Pd(PPh3)2Cl2(97.6mg，0.14mmol)、三乙胺(5.00mL，35.9mmol)和THF(5mL)。将反应物在65℃下搅拌过夜。将混合物经硅藻土垫过滤且真空浓缩滤液。将残余物通过ISCO柱色谱(20％EtOAc/己烷作为洗脱剂)来纯化，得到0.20g(20％)标题化合物。LCMS(FA):m/z＝721.3(M+H)。
步骤2：[4-({(1R,3R,4S)-3-({[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)-4-[(三异丙基甲硅烷基)氧基]环戊基}氨基)嘧啶-5-基]{4-[2-(2-甲氧基苯基)乙基]-2-噻吩基}甲酮
向[4-({(1R,3R,4S)-3-({[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)-4-[(三异丙基甲硅烷基)氧基]环戊基}氨基)嘧啶-5-基]{4-[(2-甲氧基苯基)乙炔基]-2-噻吩基}甲酮(0.20g，0.28mmol)的EtOAc(20mL)溶液添加10％钯/碳(100mg)。将混合物在氢气氛围下在室温下搅拌过夜。将混合物经硅藻土垫过滤且真空浓缩滤液，得到0.18g(90％)粗标题化合物。LCMS(FA):m/z＝725.3(M+H)。
步骤3：[4-({(1R,3R,4S)-3-(羟甲基)-4-[(三异丙基甲硅烷基)氧基]环戊基}氨基)嘧啶-5-基]{4-[2-(2-甲氧基苯基)乙基]-2-噻吩基}甲酮
向[4-({(1R,3R,4S)-3-({[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)-4-[(三异丙基甲硅烷基)氧基]环戊基}氨基)嘧啶-5-基]{4-[2-(2-甲氧基苯基)乙基]-2-噻吩基}甲酮(0.18g，0.25mmol)的EtOH(5.8mL)溶液添加1％HCl的EtOH(29.6mL，3.57mmol)溶液且使反应物在冷冻机中静置14小时。反应通过添加饱和NaHCO3淬灭且用EtOAc(×3)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，且真空浓缩，得到0.15g(99％)粗标题化合物。LCMS(FA):m/z＝611.2(M+H)。
步骤4：氨基磺酸[(1R,2S,4R)-2-羟基-4-{[5-({4-[2-(2-甲氧基苯基)乙基]-2-噻吩基}羰基)嘧啶-4-基]氨基}环戊基]甲酯
在室温下向[4-({(1R,3R,4S)-3-(羟甲基)-4-[(三异丙基甲硅烷基)氧基]环戊基}氨基)嘧啶-5-基]{4-[2-(2-甲氧基苯基)乙基]-2-噻吩基}甲酮(0.15g，0.24mmol)的DMF(3.0mL)溶液添加三乙胺(41.1uL，0.30mmol)和氯磺酰胺(56.8mg，0.49mmol)，且将混合物搅拌15分钟。向混合物中添加6M HCl(5mL)且将反应物在室温下搅拌过夜。反应通过添加水淬灭且用EtOAc(×3)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经MgSO4干燥，且真空浓缩。残余物通过制备型HPLC来纯化，得到64mg(49％)标题化合物。1H NMR(400MHz,MeOD)δ8.59(s,2H),7.50(d,J＝1.2Hz,1H),7.37(d,J＝1.3Hz,1H),7.19(td,J＝8.2,1.7Hz,1H),7.03(dd,J＝7.4,1.6Hz,1H),6.93(d,J＝8.2Hz,1H),6.83(td,J＝7.4,1.0Hz,1H),4.86-4.73(m,1H),4.30-4.13(m,3H),3.82(s,3H),2.94(s,4H),2.60-2.45(m,1H),2.38-2.23(m,1H),2.22-2.11(m,1H),1.98-1.81(m,1H),1.52-1.34(m,1H)。LCMS(FA):m/z＝533.2(M+H)。
实施例169：氨基磺酸[(1R,2S,4R)-2-羟基-4-({5-[(4-{[5-(三氟甲基)-2-呋喃基]甲基}-2-噻吩基)羰基]嘧啶-4-基}氨基)环戊基]甲酯 I-119
步骤1：[4-({(1R,3R,4S)-3-({[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)-4-[(三异丙基甲硅烷基)氧基]环戊基}氨基)嘧啶-5-基](4-{[5-(三氟甲基)-2-呋喃基]甲基}-2-噻吩基)甲酮
将2-(溴甲基)-5-(三氟甲基)呋喃(54.1mg，0.24mmol)和Int-280(141mg，0.20mmol)称至具有搅拌棒的微波小瓶。添加1,4-二噁烷(4.5mL)、水(0.30mL，17mmol)和Cs2CO3(224mg，0.69mmol)且将反应容器用氩气吹扫。向混合物中添加Pd(PPh3)4(34.1mg，0.03mmol)，接着将反应混合物在微波中在125℃下加热30分钟。将混合物经硅藻土垫过滤且真空浓缩滤液。将残余物通过ISCO柱色谱(30％EtOAc/己烷作为洗脱剂)来纯化，得到80mg(55％)标题化合物。LCMS(FA):m/z＝739.4(M+H)。
步骤2：[4-({(1R,3R,4S)-3-(羟甲基)-4-[(三异丙基甲硅烷基)氧基]环戊基}氨基)嘧啶-5-基](4-{[5-(三氟甲基)-2-呋喃基]甲基}-2-噻吩基)甲酮
向[4-({(1R,3R,4S)-3-({[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)-4-[(三异丙基甲硅烷基)氧基]环戊基}氨基)嘧啶-5-基](4-{[5-(三氟甲基)-2-呋喃基]甲基}-2-噻吩基)甲酮(80mg，0.11mmol)的EtOH(2.0mL)溶液添加1％HCl的EtOH(15.0mL，1.81mmol)溶液，将反应物放入冷冻机中14小时。反应通过添加饱和NaHCO3淬灭且用EtOAc(×3)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，且真空浓缩，得到64mg(95％)粗标题化合物。LCMS(FA):m/z＝624.3(M+H)。
步骤3：氨基磺酸[(1R,2S,4R)-2-羟基-4-({5-[(4-{[5-(三氟甲基)-2-呋喃基]甲基}-2-噻吩基)羰基]嘧啶-4-基}氨基)环戊基]甲酯
在室温下向[4-({(1R,3R,4S)-3-(羟甲基)-4-[(三异丙基甲硅烷基)氧基]环戊基}氨基)嘧啶-5-基](4-{[5-(三氟甲基)-2-呋喃基]甲基}-2-噻吩基)甲酮(64mg，0.10mmol)的DMF(1.24mL)溶液添加三乙胺(17.2uL，0.12mmol)和氯磺酰胺(23.7mg，0.21mmol)，且将混合物搅拌15分钟。向混合物中添加6M HCl(5mL)且将所得混合物在室温下搅拌过夜。反应通过添加水淬灭且用EtOAc(×3)萃取。将合并的有机物用盐水洗涤，经MgSO4干燥，且真空浓缩。残余物经由制备型HPLC来纯化，得到16mg(28％)标题化合物。1HNMR(400MHz,MeOD)δ8.75(s,1H),8.60(s,1H),7.79-7.70(m,1H),7.63(d,J＝1.4Hz,1H),6.89(dd,J＝3.4,1.3Hz,1H),6.31(dd,J＝3.4,0.7Hz,1H),4.88-4.74(m,1H),4.26-4.16(m,3H),4.14(s,2H),2.62-2.43(m,1H),2.35-2.24(m,1H),2.23-2.11(m,1H),1.95-1.88(m,1H),1.53-1.38(m,1H)。LCMS(FA):m/z＝547.1(M+H)。
实施例170：氨基磺酸[(1R,2R,3S,4R)-4-{[5-({4-[(1S)-1-氨基-1-(3-氯苯基)乙基]-2-噻吩基}羰基)嘧啶-4-基]氨基}-2,3-二羟基环戊基]甲酯和氨基磺酸[(1R,2R,3S,4R)-4-{[5-({4-[(1R)-1-氨基-1-(3-氯苯基)乙基]-2-噻吩基}羰基)嘧啶-4-基]氨基}-2,3-二羟基环戊基]甲酯 I-8
步骤1：N-[(1S)-1-(3-氯苯基)-1-{5-[(S)-(4-氯嘧啶-5-基)(羟基)甲基]-3-噻吩基}乙基]-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺、N-[(1S)-1-(3-氯苯基)-1-{5-[(R)-(4-氯嘧啶-5-基)(羟基)甲基]-3-噻吩基}乙基]-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺、N-[(1R)-1-(3-氯苯基)-1-{5-[(S)-(4-氯嘧啶-5-基)(羟基)甲基]-3-噻吩基}乙基]-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺和N-[(1R)-1-(3-氯苯基)-1-{5-[(R)-(4-氯嘧啶-5-基)(羟基)甲基]-3-噻吩基}乙基]-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺
标题化合物以类似于实施例131步骤7的方式来制备。LCMS(FA):m/z＝482.5(M-H)
步骤2：外消旋-N-[1-(3-氯苯基)-1-{5-[(4-氯嘧啶-5-基)羰基]-3-噻吩基}乙基]-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺
标题化合物以类似于实施例131步骤8的方式来制备。LCMS(FA):m/z＝482.3(M+H)
步骤3：N-[(1S)-1-(3-氯苯基)-1-{5-[(4-{[(3aS,4R,6R,6aR)-6-(羟甲基)-2,2-二甲基四氢-3aH-环戊并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-4-基]氨基}嘧啶-5-基)羰基]-3-噻吩基}乙基]-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺和N-[(1R)-1-(3-氯苯基)-1-{5-[(4-{[(3aS,4R,6R,6aR)-6-(羟甲基)-2,2-二甲基四氢-3aH-环戊并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-4-基]氨基}嘧啶-5-基)羰基]-3-噻吩基}乙基]-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺
向来自步骤2的产物(0.30g，0.62mmol)和[(3aR,4R,6R,6aS)-6-氨基-2,2-二甲基四氢-3aH-环戊并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-4-基]甲醇盐酸盐(167mg，0.75mmol)(关于此起始物质的合成参见：Claiborne,C.F.等人PCT申请公开WO2008/019124)的DMF(9.4mL)溶液添加碳酸钾(258mg，1.87mmol)且将混合物在室温下搅拌20小时。反应通过添加水淬灭。固体形成沉淀且通过过滤收集并用水洗涤。将残余固体在高真空下干燥且获得315mg标题化合物。LCMS(FA):m/z＝633.7(M+H)
步骤4：氨基磺酸[(1R,2R,3S,4R)-4-{[5-({4-[(1S)-1-氨基-1-(3-氯苯基)乙基]-2-噻吩基}羰基)嘧啶-4-基]氨基}-2,3-二羟基环戊基]甲酯和氨基磺酸[(1R,2R,3S,4R)-4-{[5-({4-[(1R)-1-氨基-1-(3-氯苯基)乙基]-2-噻吩基}羰基)嘧啶-4-基]氨基}-2,3-二羟基环戊基]甲酯
将来自步骤3的产物混合物(0.30g，0.47mmol)的DMF(4.0mL)和THF(4.0mL)溶液冷却至-78℃，向其中添加三乙胺(1.65mL，11.9mmol)，接着添加氯磺酰胺(1.26g，10.9mmol)且将反应物在-78℃下搅拌80分钟。反应通过添加EtOH(15mL)淬灭且将混合物升至室温。向混合物中添加3.0M HCl的水(7.85mL，23.6mmol)溶液且将反应物在室温下搅拌5小时。反应经由添加3M NaOH直至pH 10来淬灭。所得混合物用EtOAc(3×)萃取。将合并的有机层经MgSO4干燥，过滤，且真空浓缩。粗产物在ISCO色谱上纯化，用DCM/MeOH梯度洗脱，得到呈白色固体状的标题化合物(产量＝220mg)。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.67(d,J＝2.3Hz,1H),8.63(s,1H),8.39(d,J＝7.1Hz,1H),7.97(s,1H),7.77(d,J＝1.2Hz,1H),7.56(s,1H),7.44(s,2H),7.41-7.30(m,3H),4.86(d,J＝5.2Hz,1H),4.72(t,J＝4.3Hz,1H),4.51-4.39(m,1H),4.13-4.02(m,2H),4.00-3.93(m,1H),3.78(q,J＝5.8Hz,1H),3.73-3.67(m,1H),3.09-2.98(m,2H),2.31-2.23(m,1H),2.23-2.13(m,1H),1.17-1.11(m,1H)。LCMS(FA):m/z＝568.2(M+H)。
下表中所列的化合物的制备以类似于以上所述的方式，以适当起始物质开始。
实施例171：氨基磺酸{(1R,2S,4R)-4-[(5-{[4-(3-溴苄基)-2-噻吩基]羰基}嘧啶-4-基)氨基]-2-羟基环戊基}甲酯 I-59
步骤1：外消旋-[4-(3-溴苄基)-2-噻吩基](4-氯嘧啶-5-基)甲醇
标题化合物的制备以类似于实施例134步骤1的方式，以Int-79开始。LCMS(FA):m/z＝396.9(M+1)。
步骤2：[4-(3-溴苄基)-2-噻吩基](4-氯嘧啶-5-基)甲酮
标题化合物以类似于实施例134步骤2的方式来制备。LCMS(FA):m/z＝394.9(M+1)。
步骤3：[4-(3-溴苄基)-2-噻吩基][4-({(1R,3R,4S)-3-({[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)-4-[(三异丙基甲硅烷基)氧基]环戊基}氨基)嘧啶-5-基]甲酮
向[4-(3-溴苄基)-2-噻吩基](4-氯嘧啶-5-基)甲酮(245mg，0.62mmol)的DMF(10mL)溶液添加Int-260(375mg，0.93mmol)，接着添加K2CO3(215mg，1.56mmol)，且将反应物在室温下搅拌13小时。将反应物真空浓缩。向残余物中添加水(50mL)且将混合物用EtOAc(50mL×3)萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤，且真空浓缩。将残余物通过ISCO柱色谱(15％EtOAc/己烷作为洗脱剂)来纯化，得到445mg(94％)呈淡黄色油状的标题化合物。1HNMR(400MHz,氯仿-d)δ8.78(s,1H),8.69-8.56(m,2H),7.42-7.30(m,4H),7.18(t,J＝7.7Hz,1H),7.12(d,J＝7.7Hz,1H),4.86-4.72(m,1H),4.33-4.25(m,1H),3.96(s,2H),3.61(dd,J＝10.1,5.4Hz,1H),3.55(dd,J＝10.0,5.8Hz,1H),2.49-2.36(m,1H),2.24-2.08(m,2H),1.77-1.66(m,1H),1.34-1.17(m,1H),1.06(s,21H),0.88(s,9H),0.03(s,6H)。
步骤4：[4-(3-溴苄基)-2-噻吩基][4-({(1R,3R,4S)-3-(羟甲基)-4-[(三异丙基甲硅烷基)氧基]环戊基}氨基)嘧啶-5-基]甲酮 Int-282
向[4-(3-溴苄基)-2-噻吩基][4-({(1R,3R,4S)-3-({[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)-4-[(三异丙基甲硅烷基)氧基]环戊基}氨基)嘧啶-5-基]甲酮(150mg，0.20mmol)的EtOH(8.0mL)溶液添加1％HCl的EtOH(2.0mL，0.24mmol)溶液，将混合物在室温下搅拌8小时。反应通过添加饱和NaHCO3(50mL)淬灭且用EtOAc(60mL×3)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，且真空浓缩。将残余物通过ISCO柱色谱(20％-40％EtOAc/DCM作为洗脱剂)来纯化，得到113mg(89％)呈淡黄色油状的标题化合物。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.78(s,1H),8.69(d,J＝7.3Hz,1H),8.64(s,1H),7.43-7.29(m,4H),7.18(t,J＝7.7Hz,1H),7.12(d,J＝7.6Hz,1H),4.86-4.74(m,1H),4.31(q,J＝4.5Hz,1H),3.96(s,2H),3.74-3.63(m,2H),2.49(dt,J＝13.3,8.2Hz,1H),2.25-2.12(m,2H),1.84(dt,J＝13.4,6.7Hz,1H),1.74(t,J＝4.8Hz,1H),1.36-1.23(m,2H),1.06(s,21H)。LCMS(FA):m/z＝646.1(M+H)。
步骤5：氨基磺酸{(1R,2S,4R)-4-[(5-{[4-(3-溴苄基)-2-噻吩基]羰基}嘧啶-4-基)氨基]-2-[(三异丙基甲硅烷基)氧基]环戊基}甲酯
在室温下向[4-(3-溴苄基)-2-噻吩基][4-({(1R,3R,4S)-3-(羟甲基)-4-[(三异丙基甲硅烷基)氧基]环戊基}氨基)嘧啶-5-基]甲酮(110mg，0.17mmol)的DMF(2.0mL)溶液添加氯磺酰胺(39.4mg，0.34mmol)，且将混合物搅拌15分钟。将反应冷却至0℃且通过添加饱和NaHCO3(50mL)淬灭。将混合物用EtOAc(50mL×3)萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤，且真空浓缩。将残余物通过ISCO柱色谱(1％-5％MeOH/DCM作为洗脱剂)来纯化，得到101mg(78％)呈淡黄色粘稠油状的标题化合物。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.79(s,1H),8.72-8.59(m,2H),7.45-7.30(m,4H),7.19(t,J＝7.7Hz,1H),7.12(d,J＝7.5Hz,1H),5.15(s,2H),4.88-4.75(m,1H),4.34(q,J＝5.2Hz,1H),4.27(d,J＝4.7Hz,2H),3.96(s,2H),2.67-2.53(m,1H),2.43-2.30(m,1H),2.22-2.11(m,1H),1.90(dt,J＝13.1,6.4Hz,1H),1.46(dt,J＝13.2,6.6Hz,1H),1.05(s,21H)。LCMS(FA):m/z＝725.1(M+H)
步骤6氨基磺酸{(1R,2S,4R)-4-[(5-{[4-(3-溴苄基)-2-噻吩基]羰基}嘧啶-4-基)氨基]-2-羟基环戊基}甲酯
在室温下向氨基磺酸{(1R,2S,4R)-4-[(5-{[4-(3-溴苄基)-2-噻吩基]羰基}嘧啶-4-基)氨基]-2-[(三异丙基甲硅烷基)氧基]环戊基}甲酯(95.0mg，0.13mmol)的THF(2.0mL)溶液添加4.0M HCl(2.00mL，8.00mmol)，且将混合物搅拌4小时。反应通过添加饱和NaHCO3(60mL)淬灭且用EtOAc(60mL×3)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，且真空浓缩。将残余物通过ISCO柱色谱(5％MeOH/DCM作为洗脱剂)来纯化，得到66mg(87％)呈灰白色固体状的标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.68(s,1H),8.64(s,1H),8.26(d,J＝7.4Hz,1H),7.82(s,1H),7.70(s,1H),7.51(s,1H),7.48-7.35(m,3H),7.35-7.20(m,2H),4.88(d,J＝4.5Hz,1H),4.77-4.62(m,1H),4.09(dd,J＝9.6,6.1Hz,1H),4.04-3.87(m,4H),2.31(dt,J＝13.6,7.5Hz,1H),2.17-2.05(m,1H),2.01-1.90(m,1H),1.82-1.70(m,1H),1.33-1.20(m,1H)。LCMS(FA):m/z＝569.1(M+H)。
下表中所列的化合物的制备以类似于以上所述的方式，以适当起始物质开始。以下替代条件用于所述反应步骤。
步骤2：氧化剂为A：MnO2，B：戴斯-马丁高碘烷
步骤3：碱/溶剂为A：K2CO3/DMF，B：N,N-二异丙基乙胺/i-PrOH
步骤5：进行反应，A：无三乙胺，B：有三乙胺
步骤6：去甲硅烷基化剂/溶剂为A：HCl/THF，B：TBAF/THF，C：TFA/水，D：H3PO4/CH3CN
实施例172：氨基磺酸{(1R,2S,4R)-4-[(5-{[4-(3-乙炔基苄基)-2-噻吩基]羰基}嘧啶-4-基)氨基]-2-羟基环戊基}甲酯 I-70
步骤1：[4-({(1R,3R,4S)-3-(羟甲基)-4-[(三异丙基甲硅烷基)氧基]环戊基}氨基)嘧啶-5-基](4-{3-[(三甲基甲硅烷基)乙炔基]苄基}-2-噻吩基)甲酮
向微波反应管装入Pd(PPh3)2Cl2(10.3mg，0.015mmol)、CuI(2.81mg，0.015mmol)和PPh3(15.5mg，0.06mmol)。向混合物中添加Int-282(190mg，0.29mmol)的DMF(1.0mL)溶液，接着添加N,N-二异丙胺(1.00mL，7.14mmol)，且在氩气下将反应容器用盖子密封。经由注射器向混合物中添加(三甲基甲硅烷基)乙炔(62.5uL，0.44mmol)且将反应物在90℃下加热1小时。将反应物转移至具有EtOAc(60mL)的分液漏斗。将溶液先后用0.5N HCl和盐水洗涤且接着经Na2SO4干燥。过滤混合物，且真空浓缩滤液。将残余物通过ISCO柱色谱(20％EtOAc/DCM作为洗脱剂)来纯化，得到162mg(79％)呈淡黄色无定形固体状的标题化合物。LCMS(FA):m/z＝662.4(M+H)。
步骤2：[4-(3-乙炔基苄基)-2-噻吩基][4-({(1R,3R,4S)-3-(羟甲基)-4-[(三异丙基甲硅烷基)氧基]环戊基}氨基)嘧啶-5-基]甲酮
向[4-({(1R,3R,4S)-3-(羟甲基)-4-[(三异丙基甲硅烷基)氧基]环戊基}氨基)嘧啶-5-基](4-{3-[(三甲基甲硅烷基)乙炔基]苄基}-2-噻吩基)甲酮(155mg，0.23mmol)的MeOH(2.0mL)溶液添加K2CO3(64.7mg，0.47mmol)，且将混合物在室温下搅拌2小时。将反应物真空浓缩且残余物用水(50mL)稀释。将混合物用DCM(50mL×3)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，且真空浓缩。将残余物通过ISCO柱色谱(30％EtOAc/DCM作为洗脱剂)来纯化，得到91mg(80％)呈淡黄色油状的标题化合物。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.78(s,1H),8.71-8.59(m,2H),7.43-7.27(m,5H),7.18(d,J＝7.6Hz,1H),4.86-4.73(m,1H),4.36-4.27(m,1H),3.97(s,2H),3.76-3.63(m,2H),3.06(s,1H),2.55-2.42(m,1H),2.25-2.12(m,2H),1.84(dt,J＝13.5,6.8Hz,1H),1.69(t,J＝5.0Hz,1H),1.36-1.23(m,1H),1.07(s,21H)。LCMS(FA):m/z＝590.3(M+H)
步骤3：氨基磺酸{(1R,2S,4R)-4-[(5-{[4-(3-乙炔基苄基)-2-噻吩基]羰基}嘧啶-4-基)氨基]-2-羟基环戊基}甲酯
在室温下向[4-(3-乙炔基苄基)-2-噻吩基][4-({(1R,3R,4S)-3-(羟甲基)-4-[(三异丙基甲硅烷基)氧基]环戊基}氨基)嘧啶-5-基]甲酮(90.0mg，0.15mmol)的DMF(2.0mL)溶液添加氯磺酰胺(35.2mg，0.31mmol)，且将混合物搅拌15分钟。反应通过添加饱和NaHCO3(50mL)淬灭且用EtOAc(50mL×3)萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤，且真空浓缩。残余物在高真空下干燥一段时间。在室温下将残余物用THF(2.0mL)稀释并将4.0MHCl的水(2.00mL，8.00mmol)溶液添加至溶液。将反应物在40℃下搅拌2小时。反应通过添加饱和NaHCO3(50mL)淬灭且用EtOAc(50mL×3)萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤，且真空浓缩。将残余物通过ISCO柱色谱(5％MeOH/DCM作为洗脱剂)来纯化，得到68mg(87％)呈灰白色无定形固体状的标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.67(s,1H),8.64(s,1H),8.26(d,J＝7.5Hz,1H),7.81(s,1H),7.69(s,1H),7.41(d,J＝11.9Hz,3H),7.32(s,3H),4.88(d,J＝4.5Hz,1H),4.77-4.63(m,1H),4.16(s,1H),4.08(dd,J＝9.7,6.1Hz,1H),4.03-3.89(m,3H),3.29(s,1H),2.37-2.25(m,1H),2.17-2.05(m,1H),2.00-1.89(m,1H),1.82-1.71(m,1H),1.32-1.20(m,1H)。LCMS(FA):m/z＝513.2(M+H)。
实施例173：氨基磺酸{(1R,2S,4R)-4-[(5-{[5-(3-氯苄基)-3-甲基-2噻吩基]羰基}嘧啶-4-基)氨基]-2-羟基环戊基}甲酯 I-233
步骤1：外消旋-[5-(3-氯苄基)-3-甲基-2-噻吩基](4-氯嘧啶-5-基)甲醇
在-78℃在氩气氛围下向4-氯-5-碘嘧啶(1.06g，4.39mmol)的THF(60.0mL)溶液添加2.50M n-BuLi的己烷(3.92mL，9.81mmol)溶液且将混合物搅拌15分钟。在-78℃下向混合物中添加Int-120(1.00g，3.99mmol)的THF(10.0mL，123mmol)溶液且将反应物在-78℃下搅拌30分钟。反应混合物通过添加AcOH(0.60g，9.97mmol)的THF(15mL)溶液淬灭且溶液升至室温。添加水且将混合物用EtOAc(×3)萃取。将合并的有机层经MgSO4干燥，过滤，且真空浓缩。将残余物通过ISCO柱色谱(0％-50％EtOAc/己烷作为洗脱剂)来纯化，得到1.14g(78％)标题化合物。LCMS(FA):m/z＝366.9(M+H)。
步骤2：[5-(3-氯苄基)-3-甲基-2-噻吩基](4-氯嘧啶-5-基)甲酮
向[5-(3-氯苄基)-3-甲基-2-噻吩基](4-氯嘧啶-5-基)甲醇(243mg，0.67mmol)的DCM(30mL)溶液添加MnO2(578mg，6.65mmol)且将混合物在室温下搅拌19小时。将反应物经硅藻土垫过滤且将残余固体用DCM洗涤数次。将滤液真空浓缩。将残余物通过ISCO柱色谱(0-50％EtOAc/己烷作为洗脱剂)来纯化，得到182mg(75％)呈白色固体状的标题化合物。1HNMR(400MHz,氯仿-d)δ9.13(s,1H),8.75(s,1H),7.37-7.28(m,2H),7.19-7.13(m,1H),6.84(s,1H),4.14(s,2H),2.51(s,3H)。
步骤3：[5-(3-氯苄基)-3-甲基-2-噻吩基][4-({(1R,3R,4S)-3-(羟甲基)-4-[(三异丙基甲硅烷基)氧基]环戊基}氨基)嘧啶-5-基]甲酮
向{(1R,2S,4R)-4-氨基-2-[(三异丙基甲硅烷基)氧基]环戊基}甲醇(Int-259，46mg，0.16mmol)的i-PrOH(8.0mL)溶液添加N,N-二异丙基乙胺(0.17mL，0.95mmol)，接着添加[5-(3-氯苄基)-3-甲基-2-噻吩基](4-氯嘧啶-5-基)甲酮(71.5mg，0.20mmol)，且将反应物在50℃下搅拌1小时。将反应物真空浓缩且将残余物通过ISCO柱色谱(0％-60％EtOAc/己烷作为洗脱剂)来纯化，得到36.1mg(37％)标题化合物。LCMS(FA):m/z＝614.3(M+H)。
步骤4：氨基磺酸{(1R,2S,4R)-4-[(5-{[5-(3-氯苄基)-3-甲基-2-噻吩基]羰基}嘧啶-4-基)氨基]-2-[(三异丙基甲硅烷基)氧基]环戊基}甲酯
在0℃下向[5-(3-氯苄基)-3-甲基-2-噻吩基][4-({(1R,3R,4S)-3-(羟甲基)-4-[(三异丙基甲硅烷基)氧基]环戊基}氨基)嘧啶-5-基]甲酮(51.1mg，0.08mmol)的THF(8.0mL)溶液添加N,N-二异丙基乙胺(58uL，0.33mmol)，接着添加氯磺酰胺(19.2mg，0.17mmol)且将反应物搅拌30分钟。将反应物真空浓缩且将残余物通过ISCO柱色谱(10％-60％EtOAc/己烷作为洗脱剂)来纯化，得到38.7mg(67％)标题化合物。LCMS(FA):m/z＝693.3(M+H)。
步骤5：氨基磺酸{(1R,2S,4R)-4-[(5-{[5-(3-氯苄基)-3-甲基-2-噻吩基]羰基}嘧啶-4-基)氨基]-2-羟基环戊基}甲酯
将氨基磺酸{(1R,2S,4R)-4-[(5-{[5-(3-氯苄基)-3-甲基-2-噻吩基]羰基}嘧啶-4-基)氨基]-2-[(三异丙基甲硅烷基)氧基]环戊基}甲酯(48.1mg，0.07mmol)溶于TFA(7.20mL，93.4mmol)和水(0.80mL，44mmol)的溶液。将反应物在室温下搅拌30分钟。真空浓缩反应混合物，且残余物用MeOH(5mL)和三乙胺(0.5mL)稀释。真空浓缩混合物后，残余物用EtOAc(20mL)稀释且将混合物用水(×2)洗涤。有机层经Na2SO4干燥，过滤，且真空浓缩。将残余物通过ISCO柱色谱(0％-10％MeOH/DCM作为洗脱剂)来纯化，得到28.3mg(76％)标题化合物。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.67(s,1H),8.61(s,1H),8.57(d,J＝7.3Hz,1H),7.29-7.20(m,3H),7.12(d,J＝6.6Hz,1H),6.71(s,1H),5.75-5.58(br s,2H),4.81-4.69(m,1H),4.38-4.28(m,2H),4.23(dd,J＝9.9,5.8Hz,1H),4.08(s,2H),2.73-2.24(m,6H),2.20-2.09(m,1H),2.03-1.93(m,1H),1.48-1.37(m,1H)。LCMS(FA):m/z＝537.1(M+H)。
下表中所列的化合物的制备以类似于以上所述的方式，以适当起始物质开始。以下替代条件用于所述反应步骤。
步骤3：碱/溶剂为A：N,N-二异丙基乙胺/i-PrOH，B：K2CO3/DMF，C：三乙胺，/DMF
步骤4：进行反应，A：无三乙胺,B：有三乙胺
步骤5：去甲硅烷基化剂/溶剂为A：HCl/THF，B：TBAF/THF，C：TFA/水，D：H3PO4/CH3CN，E：TAS-F/DMF
**非对映异构体在步骤3中通过硅胶快速色谱，以类似于实施例133步骤6的方式拆分。
实施例174：氨基磺酸[(1R,2S,4R)-2-羟基-4-{[5-({4-[(1R)-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-基]-2-噻吩基}羰基)嘧啶-4-基]氨基}环戊基]甲酯和氨基磺酸[(1R,2S,4R)-2-羟基-4-{[5-({4-[(1S)-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-基]-2-噻吩基}羰基)嘧啶-4-基]氨基}环戊基]甲酯 I-283
步骤1：1-{5-[(4-氯嘧啶-5-基)(羟基)甲基]-3-噻吩基}-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸叔丁酯
标题化合物的制备以类似于实施例131步骤7的方式，以Int-204开始。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ9.05(s,1H),8.96(s,1H),7.26-7.17(m,3H),7.12(s,1H),7.02(s,1H),6.78(s,1H),6.40-6.10(m,2H),3.10(s,1H),2.97(s,1H),2.89-2.69(m,2H),1.50(s,9H)。
步骤2：1-{5-[(4-氯嘧啶-5-基)羰基]-3-噻吩基}-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸叔丁酯
标题化合物以类似于实施例131步骤8的方式来制备。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ9.13(s,1H),8.76(s,1H),7.46(s,1H),7.39(s,1H),7.28-7.21(m,3H),7.11(d,J＝7.6Hz,1H),6.36(s,1H),3.12(s,1H),3.06-2.91(m,1H),2.76(d,J＝16.0Hz,1H),1.47(s,9H)。
步骤3：(1S)-1-[5-[4-[[(1R,3R,4S)-3-(羟甲基)-4-三异丙基甲硅烷基氧基-环戊基]氨基]嘧啶-5-羰基]-3-噻吩基]-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸叔丁酯和(1R)-1-[5-[4-[[(1R,3R,4S)-3-(羟甲基)-4-三异丙基甲硅烷基氧基-环戊基]氨基]嘧啶-5-羰基]-3-噻吩基]-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸叔丁酯
标题化合物以类似于实施例131步骤9的方式来制备。LCMS(FA):m/z＝708.1(M+H)
步骤4：(1S)-1-[5-[4-[[(1R,3R,4S)-3-(氨磺酰基氧基甲基)-4-三异丙基甲硅烷基氧基-环戊基]氨基]嘧啶-5-羰基]-3-噻吩基]-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸叔丁酯和(1R)-1-[5-[4-[[(1R,3R,4S)-3-(氨磺酰基氧基甲基)-4-三异丙基甲硅烷基氧基-环戊基]氨基]嘧啶-5-羰基]-3-噻吩基]-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸叔丁酯
标题化合物以类似于实施例134步骤4的方式来制备。LCMS(FA):m/z＝787.1(M+H)
步骤5：(1S)-1-[5-[4-[[(1R,3S,4R)-3-羟基-4-(氨磺酰基氧基甲基)环戊基]氨基]嘧啶-5-羰基]-3-噻吩基]-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸叔丁酯和(1R)-1-[5-[4-[[(1R,3S,4R)-3-羟基-4-(氨磺酰基氧基甲基)环戊基]氨基]嘧啶-5-羰基]-3-噻吩基]-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸叔丁酯
在室温下向来自步骤4的产物混合物(391.57mg，0.49812mmol)的THF(7.73mL)溶液添加TBAF水合物(278.4mg，0.9962mmol)的THF(7.73mL，95.3mmol)溶液，且将混合物搅拌3小时。反应通过添加水淬灭且用EtOAc(×3)萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤，且真空浓缩。残余物通过ISCO硅胶柱色谱(用0至90％EtOAc/己烷洗脱)来纯化，得到245mg呈淡黄色无定形固体状的标题化合物混合物。LCMS(FA):m/z＝630.9(M+H)
步骤6：氨基磺酸[(1R,2S,4R)-2-羟基-4-{[5-({4-[(1R)-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-基]-2-噻吩基}羰基)嘧啶-4-基]氨基}环戊基]甲酯和氨基磺酸[(1R,2S,4R)-2-羟基-4-{[5-({4-[(1S)-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-基]-2-噻吩基}羰基)嘧啶-4-基]氨基}环戊基]甲酯
向含有来自步骤5的产物混合物(245.0mg，0.3890mmol)的烧瓶添加TFA(3.08mL，39.9mmol)且将混合物在室温下搅拌15分钟。真空浓缩混合物并将少量饱和NaHCO3添加至残余物。将所得混合物真空浓缩且将残余物通过ISCO硅胶柱色谱[用3分钟50％DCM/(2％NH4OH:5％MeOH:43％CH3CN/50％DCM的混合溶液)，接着梯度至100％混合溶液(2％NH4OH:5％MeOH:43％CH3CN/50％DCM)洗脱]来纯化，得到196mg呈淡黄色无定形固体状的标题化合物混合物。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.73(s,1H),8.57(s,1H),7.67(s,1H),7.58(s,1H),7.19(d,J＝3.9Hz,2H),7.17-7.07(m,1H),6.89(d,J＝7.6Hz,1H),5.32(s,1H),4.83-4.73(m,1H),4.26-4.11(m,3H),3.26-3.16(m,1H),3.15-2.90(m,3H),2.56-2.45(m,1H),2.33-2.21(m,1H),2.22-2.09(m,1H),1.95-1.85(m,1H),1.49-1.36(m,1H)；LCMS:(FA)M+1 530.4
下表中所列的化合物的制备以类似于以上所述的方式，以适当起始物质开始。以下替代条件用于所述反应步骤。
步骤3：碱/溶剂为A：N,N-二异丙基乙胺/i-PrOH，B：K2CO3/DMF，C：三乙胺，/DMF
步骤4：进行反应，A：无三乙胺，B：有三乙胺
最终脱保护条件为A：类似于以上步骤5和6，B：类似于步骤5，C：类似于步骤5，使用TFA/水作为脱保护剂和溶剂，D：类似于步骤5，使用H3PO4/CH3CN作为脱保护剂和溶剂，E：类似于步骤5，使用HCl/MeOH作为脱保护剂和溶剂。当采用条件B、C、D或E时，不进行步骤6。
**非对映异构体在步骤3中通过硅胶快速色谱，以类似于实施例133步骤6的方式拆分。
实施例175：氨基磺酸{(1R,2S,4R)-2-羟基-4-[(5-{[4-(2-羟基丙-2-基)-2-噻吩基]羰基}嘧啶-4-基)氨基]环戊基}甲酯 I-240
步骤1：外消旋-2-{5-[(4-氯嘧啶-5-基)(羟基)甲基]-3-噻吩基}丙-2-醇
标题化合物的制备以类似于实施例131步骤7的方式，以Int-68开始。LCMS(FA):m/z＝285.3(M+H)。
步骤2：(4-氯嘧啶-5-基)[4-(2-羟基丙-2-基)-2-噻吩基]甲酮
标题化合物以类似于实施例131步骤8的方式来制备。LCMS(FA):m/z＝283.3(M+H)。
步骤3：氨基磺酸{(1R,2S,4R)-2-羟基-4-[(5-{[4-(2-羟基丙-2-基)-2-噻吩基]羰基}嘧啶-4-基)氨基]环戊基}甲酯
向圆底烧瓶中添加Int-259(115mg，0.40mmol)、(4-氯嘧啶-5-基)[4-(2-羟基丙-2-基)-2-噻吩基]甲酮(94mg，0.33mmol)、DMF(5.0mL)和三乙胺(92.7uL，0.67mmol)。将反应物在室温下搅拌5小时。向混合物中添加氯磺酰胺(57.6mg，0.50mmol)且将反应物在室温下搅拌2小时。接着向混合物添加3M HCl(2mL)且将所得混合物在室温下搅拌过夜。反应混合物通过添加饱和NaHCO3淬灭且用EtOAc(×3)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经MgSO4干燥，且真空浓缩。残余物通过制备型HPLC来纯化，得到89mg(59％)标题化合物。1H NMR(400MHz,MeOD)δ8.77(s,1H),8.61(s,1H),7.77(s,1H),7.73(s,1H),4.86-4.74(m,1H),4.31-4.08(m,3H),2.61-2.45(m,1H),2.38-2.23(m,1H),2.22-2.11(m,1H),2.00-1.84(m,1H),1.57(s,6H),1.47-1.35(m,1H)。LCMS(FA):m/z＝457.3(M+H)。
下表中所列的化合物的制备以类似于以上所述的方式，以适当起始物质开始。
起始物质 化合物编号
Int-132 I-136
Int-126 I-142
实施例176：氨基磺酸{(1R,2R,3R,4R)-4-[(5-{[5-(3-氯苄基)-2-噻吩基]羰基}嘧啶-4-基)氨基]-3-氟-2-羟基环戊基}甲酯 I-205
步骤1：外消旋-[5-(3-氯苄基)-2-噻吩基](4-氯嘧啶-5-基)甲醇
标题化合物的制备以类似于实施例131步骤7的方式，以醛Int-116开始。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.99(s,1H),8.96(s,1H),7.38-7.25(m,3H),7.22(d,J＝7.4Hz,1H),6.76(q,J＝3.6Hz,2H),6.64(d,J＝4.2Hz,1H),6.06(d,J＝4.0Hz,1H),4.10(s,2H)。
步骤2：[5-(3-氯苄基)-2-噻吩基](4-氯嘧啶-5-基)甲酮
标题化合物以类似于实施例131步骤8的方式来制备。LCMS(FA):m/z＝349.2(M+H)。
步骤3：[5-(3-氯苄基)-2-噻吩基](4-{[(1R,2R,3R,4R)-2-氟-3-羟基-4-(羟甲基)环戊基]氨基}嘧啶-5-基)甲酮
向(1R,2R,3R,5R)-3-氨基-2-氟-5-(羟甲基)环戊醇盐酸盐(146mg，0.79mmol)(关于合成参见：Biggadike,K.等人J.Chem.Soc.Perkin Trans.1988,3,549-554；Borthwick,A.D.等人J.Med.Chem.1990,33,179-186)的i-PrOH(7.9mL)溶液添加[5-(3-氯苄基)-2-噻吩基](4-氯嘧啶-5-基)甲酮(183mg，0.52mmol)和N,N-二异丙基乙胺(203mg，1.57mmol)。将反应混合物在室温下搅拌19小时，接着真空浓缩。粗物质通过ISCO柱色谱(0％-5％MeOH/DCM作为洗脱剂)来纯化，得到195mg(81％)呈淡黄色油状的标题化合物。LCMS(FA):m/z＝462.1(M+H)。
步骤4：(4-{[(1R,2R,3R,4R)-3-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-4-({[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)-2-氟环戊基]氨基}嘧啶-5-基)[5-(3-氯苄基)-2-噻吩基]甲酮
向[5-(3-氯苄基)-2-噻吩基](4-{[(1R,2R,3R,4R)-2-氟-3-羟基-4-(羟甲基)环戊基]氨基}嘧啶-5-基)甲酮(195mg，0.42mmol)的DMF(5.0mL)溶液添加TBSCl(191mg，1.27mmol)和1H-咪唑(114mg，1.67mmol)。将反应混合物在室温下搅拌3小时，接着用水淬灭且用EtOAc萃取。将合并的有机层用10％LiCl水溶液洗涤，经硫酸镁干燥，过滤且真空浓缩。粗物质通过ISCO柱色谱(0％-30％EtOAc/己烷作为洗脱剂)来纯化，得到190mg(65％)呈透明油状的标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.69(s,1H),8.59(s,1H),8.39-8.34(m,1H),7.57(d,J＝3.9Hz,1H),7.35-7.32(m,1H),7.32-7.20(m,3H),7.02(d,J＝3.9Hz,1H),4.82-4.79(m,1H),4.68-4.63(m,1H),4.19(s,2H),4.10-4.01(m,1H),3.53-3.48(m,2H),2.17-2.08(m,1H),1.40-1.29(m,1H),0.79(s,9H),0.76(s,9H),-0.00(s,6H),-0.06(d,J＝2.8Hz,6H)。LCMS(FA):m/z＝690.5(M+H)。
步骤5：(4-{[(1R,2R,3R,4R)-3-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-2-氟-4-(羟甲基)环戊基]氨基}嘧啶-5-基)[5-(3-氯苄基)-2-噻吩基]甲酮
向0℃冷却的(4-{[(1R,2R,3R,4R)-3-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-4-({[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)-2-氟环戊基]氨基}嘧啶-5-基)[5-(3-氯苄基)-2-噻吩基]甲酮(0.19g，0.28mmol)的EtOH(13.0mL)溶液添加1％HCl的EtOH(11.4mL，1.38mmol)溶液。将反应混合物置于冷冻机24小时，接着用饱和NaHCO3水溶液淬灭且用EtOAc萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经硫酸镁干燥，过滤且真空浓缩。粗物质通过ISCO柱色谱(0％-5％MeOH/DCM作为洗脱剂)来纯化，得到78mg(49％)呈透明油状的标题化合物。LCMS(FA):m/z＝576.2(M+H)。
步骤4：氨基磺酸{(1R,2R,3R,4R)-4-[(5-{[5-(3-氯苄基)-2-噻吩基]羰基}嘧啶-4-基)氨基]-3-氟-2-羟基环戊基}甲酯
向(4-{[(1R,2R,3R,4R)-3-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-2-氟-4-(羟甲基)环戊基]氨基}嘧啶-5-基)[5-(3-氯苄基)-2-噻吩基]甲酮(78mg，0.14mmol)的DMF(2.1mL)溶液添加氯磺酰胺(47mg，0.41mmol)和三乙胺(94.5uL，0.68mmol)。将反应混合物在室温下搅拌10分钟，接着添加3.0M HCl溶液(1.71mL，5.14mmol)。将所得混合物在室温下搅拌1小时，接着用饱和NaHCO3水溶液淬灭且用EtOAc萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经硫酸镁干燥，过滤且真空浓缩。粗物质通过ISCO柱色谱(0％-5％MeOH/DCM作为洗脱剂)来纯化，得到20mg(27％)标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.78(s,1H),8.70(s,1H),8.45(d,J＝7.0Hz,1H),7.67(d,J＝3.8Hz,1H),7.48(s,2H),7.45-7.42(m,1H),7.41-7.30(m,3H),7.12(d,J＝3.8Hz,1H),5.60-5.48(m,1H),4.79-4.67(m,1H),4.29(s,2H),4.15-3.98(m,2H),3.97-3.87(m,1H),2.47-2.42(m,1H),2.37-2.24(m,2H),2.22-2.08(m,1H),1.55-1.42(m,1H)。LCMS(FA):m/z＝541.2(M+H)。
下表中所列的化合物的制备以类似于以上所述的方式，以适当起始物质开始。以下替代条件用于所述反应步骤。
步骤6：进行反应，A：有三乙胺，B：无三乙胺
步骤7：去甲硅烷基化剂/溶剂为A：H3PO4/CH3CN B：TBAF/THF，C：HCl/THF
**非对映异构体在步骤3中通过硅胶快速色谱，以类似于实施例133步骤6的方式拆分。
实施例177：氨基磺酸[(1R,2R,3R,4R)-4-({5-[(4-苄基-5-氯-2-噻吩基)羰基]嘧啶-4-基}氨基)-3-氟-2-羟基环戊基]甲酯 I-162
步骤1：外消旋-(4-苄基-5-氯-2-噻吩基)(4-氯嘧啶-5-基)甲醇
标题化合物的制备以类似于实施例131步骤7的方式，以醛Int-67开始。LCMS(FA):m/z＝352.9(M+H)
步骤2：(4-苄基-5-氯-2-噻吩基)(4-氯嘧啶-5-基)甲酮
标题化合物以类似于实施例131步骤8的方式来制备。LCMS(FA):m/z＝350.8(M+H)
步骤3：(4-苄基-5-氯-2-噻吩基)(4-{[(1R,2R,3R,4R)-2-氟-3-羟基-4-(羟甲基)环戊基]氨基}嘧啶-5-基)甲酮
将(4-苄基-5-氯-2-噻吩基)(4-氯嘧啶-5-基)甲酮(0.11g，0.31mmol)和(1R,2R,3R,5R)-3-氨基-2-氟-5-(羟甲基)环戊醇盐酸盐(70.2mg，0.38mmol)(关于合成参见：Biggadike,K.等人J.Chem.Soc.Perkin Trans.1988,3,549-554；Borthwick,A.D.等人J.Med.Chem.1990,33,179-186)称至反应容器。向此混合物添加i-PrOH(3.8mL)和N,N-二异丙基乙胺(0.17mL，0.95mmol)且将所得混合物在50℃下搅拌16小时。使反应物冷却至室温，然后将反应物真空浓缩。粗产物在ISCO柱色谱(0％-10％MeOH/DCM作为洗脱剂)上纯化，得到标题化合物(产量＝147mg)。LCMS(FA):m/z＝541.0(M+H)
步骤4：({[(1R,2R,3R,4R)-4-({5-[(4-苄基-5-氯-2-噻吩基)羰基]嘧啶-4-基}氨基)-3-氟-2-羟基环戊基]甲氧基}磺酰基)氨基甲酸叔丁酯
向(4-苄基-5-氯-2-噻吩基)(4-{[(1R,2R,3R,4R)-2-氟-3-羟基-4-(羟甲基)环戊基]氨基}嘧啶-5-基)甲酮(0.13g，0.28mmol)的NMP(1.4mL)和CH3CN(0.69mL，13mmol)溶液添加PPTS(70.7mg，0.28mmol)。向混合物中添加(4-氮杂-1-氮鎓双环[2.2.2]辛-1-基磺酰基)(叔丁氧基羰基)氮-1,4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷盐酸盐(4-aza-1-azoniabicyclo[2.2.2]oct-1-ylsulfonyl)(tert-butoxycarbonyl)azani de-1,4-diazabicyclo[2.2.2]octane hydrochloride)(0.37g，0.84mmol)，接着添加(4-氮杂-1-氮鎓双环[2.2.2]辛-1-基磺酰基)(叔丁氧基羰基)氮-1,4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷盐酸盐的额外等分试样，直至反应结束(总共525mg，1.19mmol)。反应通过添加水淬灭且将混合物用EtOAc(3×)萃取。将合并的有机层用水洗涤，经MgSO4干燥，过滤且真空浓缩。粗产物在ISCO柱色谱(0％-10％MeOH/DCM作为洗脱剂)上纯化，得到标题化合物(产量＝180mg)。LCMS(FA):m/z＝641.0(M+H)
步骤5氨基磺酸[(1R,2R,3R,4R)-4-({5-[(4-苄基-5-氯-2-噻吩基)羰基]嘧啶-4-基}氨基)-3-氟-2-羟基环戊基]甲酯
将({[(1R,2R,3R,4R)-4-({5-[(4-苄基-5-氯-2-噻吩基)羰基]嘧啶-4-基}氨基)-3-氟-2-羟基环戊基]甲氧基}磺酰基)氨基甲酸叔丁酯(0.18g，0.28mmol)的CH3CN(2.8mL)溶液冷却至0℃。向此混合物添加12.0M(1.87mL，22.2mmol)。接着将混合物在室温下搅拌30小时。反应通过添加饱和NaHCO3淬灭。将混合物用少量水稀释且用EtOAc(×3)萃取。将合并的有机层经MgSO4干燥，过滤，且真空浓缩。粗混合物通过制备型HPLC来纯化，得到标题化合物(产量＝65mg)(43％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.78(s,1H),8.71(s,1H),8.42(d,J＝7.9Hz,1H),7.76(s,1H),7.50(s,2H),7.34-7.24(m,4H),7.24-7.17(m,1H),5.76-5.39(m,1H),4.93-4.61(m,2H),4.10(dd,J＝9.8,5.9Hz,1H),4.05-3.96(m,3H),3.91(dd,J＝22.3,4.2Hz,1H),2.34-2.24(m,1H),2.20-2.12(m,1H),1.55-1.42(m,1H)。LCMS(FA):m/z＝541.0(M+H)
下表中所列的化合物的制备以类似于以上所述的方式，以适当起始物质开始。所述去甲硅烷基化剂和溶剂用于步骤5中。
实施例178：氨基磺酸[(1R,2S,4R)-4-{[5-({5-氯-4-[(1S)-1-(3-氯苯基)-1,3-二羟基丙基]-2-噻吩基}羰基)嘧啶-4-基]氨基}-2-羟基环戊基]甲酯和氨基磺酸[(1R,2S,4R)-4-{[5-({5-氯-4-[(1R)-1-(3-氯苯基)-1,3-二羟基丙基]-2-噻吩基}羰基)嘧啶-4-基]氨基}-2-羟基环戊基]甲酯 I-49
步骤1：氨基磺酸[(1R,2S,4R)-4-{[5-({5-氯-4-[(1S)-1-(3-氯苯基)-1,3-二羟基丙基]-2-噻吩基}羰基)嘧啶-4-基]氨基}-2-羟基环戊基]甲酯和氨基磺酸[(1R,2S,4R)-4-{[5-({5-氯-4-[(1R)-1-(3-氯苯基)-1,3-二羟基丙基]-2-噻吩基}羰基)嘧啶-4-基]氨基}-2-羟基环戊基]甲酯。
向I-67(40.0mg，66.7umol)的THF(3.0mL)溶液添加1.0M HCl(3.00mL，3.00mmol)且将混合物在40℃下搅拌10分钟。将反应物真空浓缩且残余物通过制备型HPLC来纯化，得到22mg(53％)标题化合物。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.79(s,1H),8.63(s,1H),7.81(s,1H),7.53-7.46(m,1H),7.41-7.36(m,1H),7.34(t,J＝7.7Hz,1H),7.31-7.27(m,1H),4.86-4.78(m,1H),4.27-4.14(m,3H),3.65(t,J＝7.0Hz,2H),2.85-2.75(m,1H),2.61-2.48(m,2H),2.35-2.24(m,1H),2.23-2.13(m,1H),1.99-1.89(m,1H),1.58-1.48(m,1H)。LCMS(AA):m/z＝619.2(M+H)
实施例179：氨基磺酸[(1R,2S,4R)-4-{[5-({4-[(1S)-1-(3-溴苯基)-1-羟乙基]-2-噻吩基}羰基)嘧啶-4-基]氨基}-2-羟基环戊基]甲酯和氨基磺酸[(1R,2S,4R)-4-{[5-({4-[(1R)-1-(3-溴苯基)-1-羟乙基]-2-噻吩基}羰基)嘧啶-4-基]氨基}-2-羟基环戊基]甲酯I-3和氨基磺酸[(1R,2S,4R)-4-{[5-({4-[1-(3-溴苯基)乙烯基]-2-噻吩基}羰基)嘧啶-4-基]氨基}-2-羟基环戊基]甲酯 I-164
步骤1：(4-{1-(3-溴苯基)-1-[(三甲基甲硅烷基)氧基]乙基}-2-噻吩基)(4-氯嘧啶-5-基)甲醇
标题化合物的制备以类似于实施例131步骤7的方式，以Int-141开始。304mg(71％)LCMS(AA):m/z＝499.2(M+1)。
步骤2：外消旋-(4-{1-(3-溴苯基)-1-[(三甲基甲硅烷基)氧基]乙基}-2-噻吩基)(4-氯嘧啶-5-基)甲酮
标题化合物以类似于实施例131步骤8的方式来制备。246mg(81％)1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ9.10(s,1H),8.72-8.69(m,1H),7.70(d,J＝1.5Hz,1H),7.48(t,J＝1.8Hz,1H),7.35(ddd,J＝7.7,1.9,1.2Hz,1H),7.24-7.19(m,2H),7.15(t,J＝7.8Hz,1H),1.91(s,3H),0.01(s,9H)。
步骤3：(4-{(1S)-1-(3-溴苯基)-1-[(三甲基甲硅烷基)氧基]乙基}-2-噻吩基)[4-({(1R,3R,4S)-3-(羟甲基)-4-[(三异丙基甲硅烷基)氧基]环戊基}氨基)嘧啶-5-基]甲酮和(4-{(1R)-1-(3-溴苯基)-1-[(三甲基甲硅烷基)氧基]乙基}-2-噻吩基)[4-({(1R,3R,4S)-3-(羟甲基)-4-[(三异丙基甲硅烷基)氧基]环戊基}氨基)嘧啶-5-基]甲酮
在室温下将Int-262(287mg，0.74mmol)溶于10ml TFA，且接着在室温下搅拌1小时。真空浓缩混合物且残余物用i-PrOH(20.0mL)溶解。在室温下向溶液中添加N,N-二异丙基乙胺(0.86mL，4.94mmol)，接着添加Int-141(245mg，0.49mmol)且将反应物在70℃下搅拌4小时。冷却至室温后，真空浓缩反应混合物且将残余物通过ISCO柱色谱(0％-50％EtOAc/己烷作为洗脱剂)来纯化，得到289mg(78％)标题化合物。LCMS(AA):m/z＝746.5(M+H)
步骤4：氨基磺酸[(1R,2S,4R)-4-{[5-({4-[(1S)-1-(3-溴苯基)-1-羟乙基]-2-噻吩基}羰基)嘧啶-4-基]氨基}-2-羟基环戊基]甲酯和氨基磺酸(1R,2S,4R)-4-{[5-({4-[(1R)-1-(3-溴苯基)-1-羟乙基]-2-噻吩基}羰基)嘧啶-4-基]氨基}-2-羟基环戊基]甲酯和氨基磺酸[(1R,2S,4R)-4-{[5-({4-[1-(3-溴苯基)乙烯基]-2-噻吩基}羰基)嘧啶-4-基]氨基}-2-羟基环戊基]甲酯
向来自步骤3的产物混合物(289mg，0.39mmol)的DMF(6.0mL)溶液添加氯磺酰胺(134mg，1.16mmol)，且将反应物在室温下搅拌30分钟。将反应混合物倾倒至25ml水和25ml饱和NaHCO3的溶液。将混合物用EtOAc(40mL×2)萃取。将合并的有机层真空浓缩。将残余物溶于THF(10.0mL)，接着将TBAF水合物(541mg，1.94mmol)添加至此溶液。将反应物在室温下搅拌过夜。将混合物倾倒至30ml饱和NaHCO3溶液且接着用EtOAc(30ml×3)萃取。将合并的有机层浓缩至干且通过制备型HPLC来纯化，得到标题化合物如下：
氨基磺酸[(1R,2S,4R)-4-{[5-({4-[(1S)-1-(3-溴苯基)-1-羟乙基]-2-噻吩基}羰基)嘧啶-4-基]氨基}-2-羟基环戊基]甲酯和氨基磺酸[(1R,2S,4R)-4-{[5-({4-[(1R)-1-(3-溴苯基)-1-羟乙基]-2-噻吩基}羰基)嘧啶-4-基]氨基}-2-羟基环戊基]甲酯I-3
97.3mg(42％)。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.67(s,1H),8.58(s,1H),7.82(d,J＝1.4Hz,1H),7.68(t,J＝1.9Hz,1H),7.57(d,J＝1.4Hz,1H),7.45-7.38(m,2H),7.30-7.19(m,1H),4.80(p,J＝8.1Hz,1H),4.26-4.15(m,3H),2.50(m,1H),2.33-2.23(m,1H),2.16(m,1H),1.92(s,3H),1.91-1.86(m,1H),1.42(m,1H)。LCMS(AA):m/z＝599.0(M+1)。
氨基磺酸[(1R,2S,4R)-4-{[5-({4-[1-(3-溴苯基)乙烯基]-2-噻吩基}羰基)嘧啶-4-基]氨基}-2-羟基环戊基]甲酯 I-164
24.3mg(11％)。1H NMR(400MHz,MeOD)δ8.78(s,1H),8.59(s,1H),7.76(s,1H),7.71(s,1H),7.60-7.48(m,2H),7.40-7.27(m,2H),5.71(s,1H),5.48(s,1H),4.82(dd,J＝16.2,8.0Hz,1H),4.20(qd,J＝9.9,5.9Hz,3H),2.59-2.47(m,1H),2.33-2.24(m,1H),2.18(ddd,J＝12.8,7.9,4.6Hz,1H),1.92(dd,J＝10.3,5.0Hz,1H),1.46(dt,J＝13.0,9.1Hz,1H).LCMS(AA):m/z＝581.0(M+1)。
实施例180：氨基磺酸[(1R,2S,4R)-4-({5-[(4,5-二苄基-2-噻吩基)羰基]嘧啶-4-基}氨基)-2-羟基环戊基]甲酯 I-144
步骤1：外消旋-(4-溴-5-氯-2-噻吩基)(4-氯嘧啶-5-基)甲醇
标题化合物的制备以类似于实施例131步骤7的方式，以4-溴-5-氯噻吩-2-甲醛开始。LCMS(FA):m/z＝340.9(M+1)
步骤2：(4-溴-5-氯-2-噻吩基)(4-氯嘧啶-5-基)甲酮
标题化合物以类似于实施例131步骤8的方式来制备。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ9.15(s,1H),8.75(s,1H),7.27(s,1H)
步骤3：(4-溴-5-氯-2-噻吩基)[4-({(1R,3R,4S)-3-(羟甲基)-4-[(三异丙基甲硅烷基)氧基]环戊基}氨基)嘧啶-5-基]甲酮
在室温下向(4-溴-5-氯-2-噻吩基)(4-氯嘧啶-5-基)甲酮(1.00g，2.96mmol)和{(1R,2S,4R)-4-氨基-2-[(三异丙基甲硅烷基)氧基]环戊基}甲醇(1.28g，4.44mmol)的DMF(29mL)溶液添加K2CO3(1.23g，8.88mmol)且将所得混合物搅拌2小时。将反应物用EtOAc稀释且用水(×2)洗涤。水性物用EtOAc萃取，且将合并的有机物用盐水洗涤并真空浓缩。将残余物通过ISCO柱色谱(5％-40％EtOAc/己烷作为洗脱剂)来纯化，得到呈淡黄色胶状的标题化合物(产量＝1.31g)。LCMS(FA):m/z＝592.2(M+1)
步骤4：(4,5-二苄基-2-噻吩基)[4-({(1R,3R,4S)-3-(羟甲基)-4-[(三异丙基甲硅烷基)氧基]环戊基}氨基)嘧啶-5-基]甲酮
向(4-溴-5-氯-2-噻吩基)[4-({(1R,3R,4S)-3-(羟甲基)-4-[(三异丙基甲硅烷基)氧基]环戊基}氨基)嘧啶-5-基]甲酮(103mg，0.18mmol)的甲苯(2.0mL)和水(0.20mL，11.1mmol)溶液添加Cs2CO3(285mg，0.87mmol)并用氩气鼓泡通过5分钟。添加苄基三氟硼酸钾盐(173mg，0.87mmol)和[1,1’-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)(7.19mg，8.74umol)并将小瓶用氩气吹扫且密封。将反应物在100℃下加热5小时。将反应物用EtOAc稀释且经硅藻土垫过滤。将滤液用水(×2)、盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤且真空浓缩。残余物经由ISCO柱色谱(30％EtOAc/己烷作为洗脱剂)来纯化，得到呈黄色油状的标题化合物(产量＝34mg)。LCMS(FA):m/z＝656.4(M+1)。
步骤5：氨基磺酸[(1R,2S,4R)-4-({5-[(4,5-二苄基-2-噻吩基)羰基]嘧啶-4-基}氨基)-2-羟基环戊基]甲酯
将(4,5-二苄基-2-噻吩基)[4-({(1R,3R,4S)-3-(羟甲基)-4-[(三异丙基甲硅烷基)氧基]环戊基}氨基)嘧啶-5-基]甲酮(33mg，0.050mmol)的DMF(1.0mL)溶液冷却至0℃，向其中添加三乙胺(0.10mL，0.72mmol)，接着添加氯磺酰胺(32.5mg，0.28mmol)且将反应物在0℃下搅拌30分钟。在0℃下向反应物中添加3.0M HCl水溶液且将混合物升至室温。搅拌过夜后，将反应物用饱和NaHCO3淬灭且将混合物用EtOAc(×3)萃取。将合并的有机萃取物用10％LiCl水溶液(×3)、盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤且真空浓缩。残余物经由ISCO柱色谱(7％MeOH/DCM作为洗脱剂)来纯化，得到呈灰白色固体状的标题化合物(产量＝24mg)。1HNMR(400MHz,MeOD)δ8.62(s,1H),8.53(s,1H),7.38(s,1H),7.33-7.11(m,10H),4.81-4.70(m,1H),4.22-4.10(m,5H),3.99(s,2H),2.54-2.42(m,1H),2.30-2.08(m,2H),1.93-1.81(m,1H),1.46-1.34(m,1H)。LCMS(FA):m/z＝579.4(M+1)。
实施例181：氨基磺酸[(1R,2S,4R)-4-{[5-({4-[(S)-(3-溴苯基)(甲氧基)甲基]-2-噻吩基}羰基)嘧啶-4-基]氨基}-2-羟基环戊基]甲酯或氨基磺酸[(1R,2S,4R)-4-{[5-({4-[(R)-(3-溴苯基)(甲氧基)甲基]-2-噻吩基}羰基)嘧啶-4-基]氨基}-2-羟基环戊基]甲酯(峰1)I-73a和氨基磺酸[(1R,2S,4R)-4-{[5-({4-[(S)-(3-溴苯基)(甲氧基)甲基]-2-噻吩基}羰基)嘧啶-4-基]氨基}-2-羟基环戊基]甲酯或氨基磺酸[(1R,2S,4R)-4-{[5-({4-[(R)-(3-溴苯基)(甲氧基)甲基]-2-噻吩基}羰基)嘧啶-4-基]氨基}-2-羟基环戊基]甲酯(峰2)I-73b
步骤1：外消旋-({4-[(3-溴苯基)(甲氧基)甲基]-2-噻吩基}甲氧基)(叔丁基)二甲基硅烷
向Int-89(0.841g，2.03mmol)的THF(20.0mL)溶液添加60％于矿物油中的NaH(293mg，6.10mmol)，接着添加MeI(0.38mL，6.10mmol)且将反应物在50℃下加热1小时。将溶液倾倒至30ml饱和NH4Cl溶液且将混合物用DCM(30ml×2)萃取。将合并的有机层真空浓缩且将残余物通过ISCO柱色谱(0％-35％EtOAc/己烷作为洗脱剂)来纯化，得到721mg(83％)标题化合物。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.44(t,J＝1.8Hz,1H),7.36-7.29(m,1H),7.20-7.17(m,1H),7.13(t,J＝7.7Hz,1H),6.97(m,1H),6.67(d,J＝1.1Hz,1H),5.10(s,1H),4.72(s,2H),3.28(s,3H),0.85-0.82(s,9H),0.00(s,6H)。
步骤2：外消旋-4-[(3-溴苯基)(甲氧基)甲基]噻吩-2-甲醛
将({4-[(3-溴苯基)(甲氧基)甲基]-2-噻吩基}甲氧基)(叔丁基)二甲基硅烷(352mg，0.82mmol)在含1％HCl的EtOH(20mL)中的溶液在室温下搅拌30分钟。将反应混合物倾倒至30ml饱和NH4Cl溶液，接着用DCM(30ml×2)萃取。将有机层真空浓缩并将残余物溶于DCM(30mL)。向溶液中添加MnO2(1.07g，12.4mmol)且将混合物在40℃下搅拌3小时。反应混合物经硅藻土垫过滤且将滤饼用DCM洗涤。将滤液真空浓缩且将残余物通过ISCO柱色谱(0％-35％EtOAc/己烷作为洗脱剂)来纯化，得到182mg(71％)标题化合物。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ9.86(d,J＝1.3Hz,1H),7.63(d,J＝1.3Hz,1H),7.59(q,J＝1.3Hz,1H),7.55-7.52(m,1H),7.47(m,1H),7.32-7.22(m,2H),5.26(s,1H),3.40(s,3H)。
步骤3：{4-[(3-溴苯基)(甲氧基)甲基]-2-噻吩基}(4-氯嘧啶-5-基)甲醇
标题化合物以类似于实施例131步骤7的方式来制备。185mg(74％)LCMS(AA):m/z＝426.9(M+H)。
步骤4：外消旋-{4-[(3-溴苯基)(甲氧基)甲基]-2-噻吩基}(4-氯嘧啶-5-基)甲酮
标题化合物以类似于实施例131步骤8的方式来制备。168mg(91％)。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ9.12(s,1H),8.74(s,1H),7.60(s,1H),7.49-7.40(m,2H),7.34(d,J＝1.2Hz,1H),7.27-7.20(m,2H),5.20(s,1H),3.34(s,3H)。
步骤5：{4-[(S)-(3-溴苯基)(甲氧基)甲基]-2-噻吩基}[4-({(1R,3R,4S)-3-(羟甲基)-4-[(三异丙基甲硅烷基)氧基]环戊基}氨基)嘧啶-5-基]甲酮和{4-[(R)-(3-溴苯基)(甲氧基)甲基]-2-噻吩基}[4-({(1R,3R,4S)-3-(羟甲基)-4-[(三异丙基甲硅烷基)氧基]环戊基}氨基)嘧啶-5-基]甲酮
将外消旋-{4-[(3-溴苯基)(甲氧基)甲基]-2-噻吩基}(4-氯嘧啶-5-基)甲酮(168mg，0.40mmol)、胺Int-260(175mg，0.44mmol)和N,N-二异丙基乙胺(0.14mL，0.79mmol)溶于i-PrOH(20.0mL)。将反应物在60℃下搅拌1小时。将反应物真空浓缩并将残余物溶于25mL 1％HCl的EtOH溶液。将混合物在室温下搅拌15分钟。将溶液倾倒至30ml饱和NaHCO3溶液，接着用DCM(30ml×2)萃取。将合并的有机层真空浓缩且将残余物通过ISCO柱色谱(0％-70％EtOAc/己烷作为洗脱剂)来纯化，得到201mg(75％)标题化合物。LCMS(AA):m/z＝676.1(M+H)
步骤6：氨基磺酸[(1R,2S,4R)-4-{[5-({4-[(S)-(3-溴苯基)(甲氧基)甲基]-2-噻吩基}羰基)嘧啶-4-基]氨基}-2-羟基环戊基]甲酯或氨基磺酸[(1R,2S,4R)-4-{[5-({4-[(R)-(3-溴苯基)(甲氧基)甲基]-2-噻吩基}羰基)嘧啶-4-基]氨基}-2-羟基环戊基]甲酯和氨基磺酸[(1R,2S,4R)-4-{[5-({4-[(S)-(3-溴苯基)(甲氧基)甲基]-2-噻吩基}羰基)嘧啶-4-基]氨基}-2-羟基环戊基]甲酯或氨基磺酸[(1R,2S,4R)-4-{[5-({4-[(R)-(3-溴苯基)(甲氧基)甲基]-2-噻吩基}羰基)嘧啶-4-基]氨基}-2-羟基环戊基]甲酯
向{4-[(S和R)-(3-溴苯基)(甲氧基)甲基]-2-噻吩基}[4-({(1R,3R,4S)-3-(羟甲基)-4-[(三异丙基甲硅烷基)氧基]环戊基}氨基)嘧啶-5-基]甲酮(63.2mg，0.09mmol)的DMF(3.0mL)溶液添加氯磺酰胺(32.5g，0.28mmol)且将反应物在室温下搅拌30分钟。将反应混合物倾倒至25ml水和25ml饱和NaHCO3的溶液。将混合物用EtOAc(40mL×2)萃取。将合并的有机层真空浓缩。将残余物溶于TFA(14.0mL)和水(6.0mL)的溶液。将混合物在40℃下搅拌30分钟。真空浓缩混合物且添加5ml MeOH、25ml水和25ml饱和NaHCO3溶液。所得混合物用EtOAc(40ml×3)萃取并将合并的有机层真空浓缩。将残余物通过ISCO柱色谱(0％-15％MeOH/EtOAc作为洗脱剂)来纯化，得到非对映异构体混合物。通过手性SFC(CHIRALPAKIA4.6×100mm，使用35/65 0.3％DEA/EtOH/CO2，3mL/min，10MPa)分离产物。
峰1：氨基磺酸[(1R,2S,4R)-4-{[5-({4-[(S)-(3-溴苯基)(甲氧基)甲基]-2-噻吩基}羰基)嘧啶-4-基]氨基}-2-羟基环戊基]甲酯或氨基磺酸[(1R,2S,4R)-4-{[5-({4-[(R)-(3-溴苯基)(甲氧基)甲基]-2-噻吩基}羰基)嘧啶-4-基]氨基}-2-羟基环戊基]甲酯
7.4mg(13％)1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.67(s,1H),8.58(s,1H),7.76(s,1H),7.58(s,1H),7.54(s,1H),7.47-7.43(m,1H),7.37(s,1H),7.31(d,J＝7.8Hz,1H),5.41(s,1H),4.79(q,J＝8.0Hz,1H),4.23-4.14(m,3H),3.39(s,3H),2.57-2.44(m,1H),2.27(m,1H),2.20-2.13(m,1H),1.96-1.86(m,1H),1.42(m,1H)。LCMS(AA):m/z＝599.1(M+H)。
峰2：氨基磺酸[(1R,2S,4R)-4-{[5-({4-[(S)-(3-溴苯基)(甲氧基)甲基]-2-噻吩基}羰基)嘧啶-4-基]氨基}-2-羟基环戊基]甲酯或氨基磺酸[(1R,2S,4R)-4-{[5-({4-[(R)-(3-溴苯基)(甲氧基)甲基]-2-噻吩基}羰基)嘧啶-4-基]氨基}-2-羟基环戊基]甲酯
5.1mg(9％)1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.68(s,1H),8.59(s,1H),7.78(s,1H),7.58(s,1H),7.55(d,J＝1.2Hz,1H),7.47(d,J＝7.9Hz,1H),7.39(s,1H),7.31(d,J＝7.8Hz,1H),5.42(s,1H),4.87-4.77(m,1H),4.24-4.13(m,3H),3.39(s,3H),2.51(m,1H),2.28(m,1H),2.16(m,1H),1.94(m,1H),1.43(m,1H)。LCMS(AA):m/z＝599.1(M+H)。
实施例182：氨基磺酸[(1R,2R,3S,4R)-4-{[5-({4-[(S)-氨基(3-氯苯基)甲基]-5-氯-2-噻吩基}羰基)嘧啶-4-基]氨基}-2,3-二羟基环戊基]甲酯或氨基磺酸[(1R,2R,3S,4R)-4-{[5-({4-[(R)-氨基(3-氯苯基)甲基]-5-氯-2-噻吩基}羰基)嘧啶-4-基]氨基}-2,3-二羟基环戊基]甲酯(峰1)I-14a和氨基磺酸[(1R,2R,3S,4R)-4-{[5-({4-[(S)-氨基(3-氯苯基)甲基]-5-氯-2-噻吩基}羰基)嘧啶-4-基]氨基}-2,3-二羟基环戊基]甲酯或氨基磺酸[(1R,2R,3S,4R)-4-{[5-({4-[(R)-氨基(3-氯苯基)甲基]-5-氯-2-噻吩基}羰基)嘧啶-4-基]氨基}-2,3-二羟基环戊基]甲酯(峰2)I-14b
步骤1：N-[(S)-{2-氯-5-[(S)-(4-氯嘧啶-5-基)(羟基)甲基]-3-噻吩基}(3-氯苯基)甲基]-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺、N-[(R)-{2-氯-5-[(R)-(4-氯嘧啶-5-基)(羟基)甲基]-3-噻吩基}(3-氯苯基)甲基]-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺、N-[(S)-{2-氯-5-[(R)-(4-氯嘧啶-5-基)(羟基)甲基]-3-噻吩基}(3-氯苯基)甲基]-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺和N-[(R)-{2-氯-5-[(S)-(4-氯嘧啶-5-基)(羟基)甲基]-3-噻吩基}(3-氯苯基)甲基]-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺
标题化合物的制备以类似于实施例131步骤7的方式，以Int-136开始。LCMS(FA):m/z＝506.0(M+H)。
步骤2：外消旋-N-[{2-氯-5-[(4-氯嘧啶-5-基)羰基]-3-噻吩基}(3-氯苯基)甲基]-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺 Int-286.
标题化合物以类似于实施例131步骤8的方式来制备。LCMS(FA):m/z＝504.0(M+H)。
步骤3：N-[(S)-{2-氯-5-[(4-{[(3aS,4R,6R,6aR)-6-(羟甲基)-2,2-二甲基四氢-3aH-环戊并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-4-基]氨基}嘧啶-5-基)羰基]-3-噻吩基}(3-氯苯基)甲基]-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺和N-[(R)-{2-氯-5-[(4-{[(3aS,4R,6R,6aR)-6-(羟甲基)-2,2-二甲基四氢-3aH-环戊并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-4-基]氨基}嘧啶-5-基)羰基]-3-噻吩基}(3-氯苯基)甲基]-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺
将[(3aR,4R,6R,6aS)-6-氨基-2,2-二甲基四氢-3aH-环戊并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-4-基]甲醇盐酸盐(160mg，0.72mmol)(关于此起始物质的合成参见：Claiborne,C.F.等人PCT申请公开WO2008/019124)、N-[{2-氯-5-[(4-氯嘧啶-5-基)羰基]-3-噻吩基}(3-氯苯基)甲基]-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(0.30g，0.60mmol)和K2CO3(247mg，1.79mmol)的DMF(9.0mL)溶液在室温下搅拌8小时。反应通过添加水淬灭。固体发生沉淀且通过过滤收集，并将其用水洗涤。将固体在高真空下干燥过夜，得到290mg标题化合物。LCMS(FA):m/z＝655.0(M+H)
步骤4：氨基磺酸[(1R,2R,3S,4R)-4-{[5-({4-[(S)-氨基(3-氯苯基)甲基]-5-氯-2-噻吩基}羰基)嘧啶-4-基]氨基}-2,3-二羟基环戊基]甲酯和氨基磺酸[(1R,2R,3S,4R)-4-{[5-({4-[(R)-氨基(3-氯苯基)甲基]-5-氯-2-噻吩基}羰基)嘧啶-4-基]氨基}-2,3-二羟基环戊基]甲酯
将来自步骤3的产物混合物(0.28g，0.43mmol)的DMF(2.7mL)和THF(2.7mL)溶液冷却至-78℃，向其中添加三乙胺(1.19mL，8.57mmol)，接着添加氯磺酰胺(0.89g，7.71mmol)且将混合物在-78℃下搅拌1小时。将额外的DMF(1mL)、THF(1mL)、三乙胺(0.30mL，2.14mmol)和氯磺酰胺(0.25g，2.14mmol)添加至反应混合物且在-78℃下继续搅拌2小时。将1.250M HCl的EtOH(16.8mL，21.0mmol)溶液添加至混合物且将反应物升至室温。在室温下搅拌45分钟后，添加3.0M HCl的水(7.10mL，21.3mmol)溶液且将混合物搅拌18小时。反应经由添加饱和NaHCO3直至pH 9来淬灭。将所得混合物分配于水与EtOAc之间。分离各层，且用EtOAc(3×)萃取水层。将合并的有机层经MgSO4干燥，过滤，且真空浓缩。粗产物在ISCO柱色谱(0％-15％MeOH/DCM作为洗脱剂)上纯化，得到标题化合物的混合物(产量＝118mg)。LCMS(FA):m/z＝590.0(M+H)。
步骤5：氨基磺酸[(1R,2R,3S,4R)-4-{[5-({4-[(S)-氨基(3-氯苯基)甲基]-5-氯-2-噻吩基}羰基)嘧啶-4-基]氨基}-2,3-二羟基环戊基]甲酯或氨基磺酸[(1R,2R,3S,4R)-4-{[5-({4-[(R)-氨基(3-氯苯基)甲基]-5-氯-2-噻吩基}羰基)嘧啶-4-基]氨基}-2,3-二羟基环戊基]甲酯和氨基磺酸[(1R,2R,3S,4R)-4-{[5-({4-[(S)-氨基(3-氯苯基)甲基]-5-氯-2-噻吩基}羰基)嘧啶-4-基]氨基}-2,3-二羟基环戊基]甲酯或氨基磺酸[(1R,2R,3S,4R)-4-{[5-({4-[(R)-氨基(3-氯苯基)甲基]-5-氯-2-噻吩基}羰基)嘧啶-4-基]氨基}-2,3-二羟基环戊基]甲酯
通过手性HPLC分离来自步骤4的两种产物非对映异构体的混合物(115mg，0.20mmol)，以提供各个非对映异构体，从而得到I-14a(27mg，第一洗脱化合物)和I-14b(42mg，第二洗脱化合物)。
峰1：氨基磺酸[(1R,2R,3S,4R)-4-{[5-({4-[(S)-氨基(3-氯苯基)甲基]-5-氯-2-噻吩基}羰基)嘧啶-4-基]氨基}-2,3-二羟基环戊基]甲酯或氨基磺酸[(1R,2R,3S,4R)-4-{[5-({4-[(R)-氨基(3-氯苯基)甲基]-5-氯-2-噻吩基}羰基)嘧啶-4-基]氨基}-2,3-二羟基环戊基]甲酯
I-14a
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.73(s,1H),8.66(s,1H),8.31(d,J＝7.7Hz,1H),7.94(s,1H),7.51(s,1H),7.49-7.30(br s,2H),7.37-7.25(m,3H),5.13(s,1H),4.85(d,J＝5.9Hz,1H),4.70(d,J＝4.7Hz,1H),4.47(p,J＝7.8Hz,1H),4.06(dd,J＝9.8,6.1Hz,1H),3.96(dd,J＝9.7,6.7Hz,1H),3.83-3.74(m,1H),3.70(q,J＝4.6Hz,1H),2.77-2.54(br s,2H),2.28(dt,J＝12.7,8.3Hz,1H),2.23-2.12(m,1H),1.16(dt,J＝12.7,8.8Hz,1H)。
峰2：氨基磺酸[(1R,2R,3S,4R)-4-{[5-({4-[(S)-氨基(3-氯苯基)甲基]-5-氯-2-噻吩基}羰基)嘧啶-4-基]氨基}-2,3-二羟基环戊基]甲酯或氨基磺酸[(1R,2R,3S,4R)-4-{[5-({4-[(R)-氨基(3-氯苯基)甲基]-5-氯-2-噻吩基}羰基)嘧啶-4-基]氨基}-2,3-二羟基环戊基]甲酯
I-14b
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.75(s,1H),8.67(s,1H),8.59-8.36(br s,2H),8.32(d,J＝7.6Hz,1H),7.98(s,1H),7.54(s,1H),7.50-7.41(br s,2H),7.41-7.30(m,3H),5.29(s,1H),4.95-4.81(br s,1H),4.74(d,J＝4.7Hz,1H),4.54-4.41(m,1H),4.07(dd,J＝9.7,6.1Hz,1H),3.97(dd,J＝11.4,6.7Hz,2H),3.84-3.76(m,1H),3.74-3.67(m,1H),2.28(dt,J＝12.6,8.4Hz,1H),2.23-2.14(m,1H),1.19-1.14(m,1H)。
实施例183：氨基磺酸[(1R,2S,4R)-4-{[5-({5-氯-4-[(S)-(3-氯苯基)(甲基氨基)甲基]-2-噻吩基}羰基)嘧啶-4-基]氨基}-2-羟基环戊基]甲酯和氨基磺酸[(1R,2S,4R)-4-{[5-({5-氯-4-[(R)-(3-氯苯基)(甲基氨基)甲基]-2-噻吩基}羰基)嘧啶-4-基]氨基}-2-羟基环戊基]甲酯 I-95
步骤1：N-[(S)-(5-{[4-({(1R,3R,4S)-3-({[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)-4-[(三异丙基甲硅烷基)氧基]环戊基}氨基)嘧啶-5-基]羰基}-2-氯-3-噻吩基)(3-氯苯基)甲基]-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺和N-[(R)-(5-{[4-({(1R,3R,4S)-3-({[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)-4-[(三异丙基甲硅烷基)氧基]环戊基}氨基)嘧啶-5-基]羰基}-2-氯-3-噻吩基)(3-氯苯基)甲基]-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺
在室温下向Int-260(192mg，0.48mmol)的i-PrOH(20.0mL)溶液添加N,N-二异丙基乙胺(0.45mL，2.60mmol)，接着添加Int-286(120mg，0.24mmol)且将反应物在70℃下搅拌4小时。将反应物真空浓缩且将残余物通过ISCO柱色谱(0％-80％EtOAc/己烷作为洗脱剂)来纯化，得到186mg(90％)标题化合物混合物。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.74和8.71(各s,全部1H),8.65和8.63(各s,全部1H),8.53(d,J＝7.3Hz,1H),7.47和7.42(各s,全部1H),7.38-7.21(m,4H),5.81-5.72(m,1H),4.86-4.73(m,1H),4.33-4.27(m,1H),3.84-3.76(m,1H),3.66-3.58(m,1H),3.58-3.51(m,1H),2.50-2.37(m,1H),2.24-2.08(m,2H),1.77-1.64(m,1H),1.34-1.18(m,10H),1.09-1.01(m,21H),0.90-0.84(m,9H),0.06--0.00(m,6H)。
步骤2：N-[(S)-(5-{[4-({(1R,3R,4S)-3-({[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)-4-[(三异丙基甲硅烷基)氧基]环戊基}氨基)嘧啶-5-基]羰基}-2-氯-3-噻吩基)(3-氯苯基)甲基]-N,2-二甲基丙烷-2-亚磺酰胺和N-[(R)-(5-{[4-({(1R,3R,4S)-3-({[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)-4-[(三异丙基甲硅烷基)氧基]环戊基}氨基)嘧啶-5-基]羰基}-2-氯-3-噻吩基)(3-氯苯基)甲基]-N,2-二甲基丙烷-2-亚磺酰胺
在室温下向来自步骤1的产物混合物(117mg，0.14mmol)的THF(10.0mL)溶液逐滴添加1.0M t-BuOK的THF(0.40mL，0.40mmol)溶液，且将反应物在室温下搅拌30分钟。将溶液在0℃下冷却，并将MeI(0.04mL，0.67mmol)添加至溶液。将反应物在0℃下搅拌30分钟。将反应混合物倾倒至饱和NH4Cl溶液，接着用EtOAc(×2)萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤，且真空浓缩。将残余物通过ISCO柱色谱(0％-55％EtOAc/己烷作为洗脱剂)来纯化，得到47.6mg(40％)标题化合物。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.68(s,1H),8.60(s,1H),8.58-8.48(m,1H),7.41(d,J＝1.5Hz,1H),5.75(d,J＝17.1Hz,1H),4.76(h,J＝7.4Hz,1H),4.26(m,1H),3.62-3.46(m,2H),2.57(d,J＝2.0Hz,3H),2.44-2.35(m,1H),2.18-2.06(m,2H),1.67(tdd,J＝12.9,8.1,3.9Hz,1H),1.02(s,21H),0.88(m,1H),0.86-0.80(s,9H),-0.00(s,6H)。
步骤3：{5-氯-4-[(S)-(3-氯苯基)(甲基氨基)甲基]-2-噻吩基}[4-({(1R,3R,4S)-3-(羟甲基)-4-[(三异丙基甲硅烷基)氧基]环戊基}氨基)嘧啶-5-基]甲酮和{5-氯-4-[(R)-(3-氯苯基)(甲基氨基)甲基]-2-噻吩基}[4-({(1R,3R,4S)-3-(羟甲基)-4-[(三异丙基甲硅烷基)氧基]环戊基}氨基)嘧啶-5-基]甲酮
将来自步骤2的产物混合物(182mg，0.21mmol)在含1％HCl的EtOH(20mL)中的溶液在室温下搅拌1小时。将反应物倾倒至饱和NaHCO3溶液且将混合物用DCM(×3)萃取。将合并的有机层浓缩至干，得到142mg(93％)粗标题化合物。LCMS(FA):m/z＝663.7(M+H)。
步骤4：氨基磺酸[(1R,2S,4R)-4-{[5-({5-氯-4-[(S)-(3-氯苯基)(甲基氨基)甲基]-2-噻吩基}羰基)嘧啶-4-基]氨基}-2-羟基环戊基]甲酯和氨基磺酸[(1R,2S,4R)-4-{[5-({5-氯-4-[(R)-(3-氯苯基)(甲基氨基)甲基]-2-噻吩基}羰基)嘧啶-4-基]氨基}-2-羟基环戊基]甲酯
在0℃下向来自步骤3的产物混合物(157mg，0.21mmol)的DMF(5.0mL)溶液添加氯磺酰胺(73.7mg，0.64mmol)且将反应物搅拌1小时。将反应混合物倾倒至饱和NaHCO3溶液且将所得混合物用DCM(×3)萃取。将合并的有机层真空浓缩。将残余物溶于TFA(8.00mL，104mmol)和水(2.00mL，111mmol)的溶液并将混合物在50℃下加热1小时。真空浓缩反应混合物并将残余物溶于MeOH(15mL)，接着添加N,N-二异丙基乙胺(1mL)。真空浓缩混合物后，残余物通过制备型HPLC来纯化，得到29.7mg(24％)标题化合物。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.72(d,J＝8.9Hz,1H),8.63(s,1H),7.74(s,1H),7.49(d,J＝11.5Hz,1H),7.42-7.31(m,3H),5.11(s,1H),4.81(d,J＝7.7Hz,1H),4.27-4.02(m,3H),2.45(s,3H),2.35-2.04(m,2H),1.97-1.84(m,1H),1.44(m,1H),0.95(m,1H)。LCMS(FA):m/z＝586.1(M+H)。
实施例184：氨基磺酸[(1R,2S,4R)-4-{[5-({4-[(1R)-7-氟-3,4-二氢-1H-异色烯-1-基]-2-噻吩基}羰基)嘧啶-4-基]氨基}-2-羟基环戊基]甲酯或氨基磺酸[(1R,2S,4R)-4-{[5-({4-[(1S)-7-氟-3,4-二氢-1H-异色烯-1-基]-2-噻吩基}羰基)嘧啶-4-基]氨基}-2-羟基环戊基]甲酯 I-267
向单颈圆底烧瓶中添加氨基磺酸[(1R,2S,4R)-4-[[5-[5-氯-4-[(1R)-7-氟异色满-1-基]噻吩-2-羰基]嘧啶-4-基]氨基]-2-羟基-环戊基]甲酯或溶于EtOAc(15.0mL，154mmol)和三乙胺(0.358mL，2.57mmol)的氨基磺酸[(1R,2S,4R)-4-[[5-[5-氯-4-[(1S)-7-氟异色满-1-基]噻吩-2-羰基]嘧啶-4-基]氨基]-2-羟基-环戊基]甲酯(I-294，0.499g，0.856mmol)。将混合物用氮气脱气。接着添加Pd/C(10wt.％，0.500g，37.5mmol)并将混合物用H2(g)气球(3×)吹扫。所得混合物在室温下在H2(g)气球下搅拌1天。移除气球，将溶液用氩气吹扫。接着混合物经由硅藻土过滤且用EtOAc(3×)冲洗。将滤液浓缩至干且残余物通过ISCO硅胶色谱(40g柱，用0-10％MeOH/DCM经20分钟洗脱)来纯化，得到0.359g(77％)产物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.65(s,1H),8.63(s,1H),8.25(d,J＝7.5Hz,1H),7.93(s,1H),7.63(s,1H),7.42(s,2H),7.28-7.22(m,1H),7.09-7.01(m,1H),6.72-6.65(m,1H),5.90(s,1H),4.93-4.82(m,1H),4.76-4.64(m,1H),4.12-3.99(m,2H),3.98-3.91(m,2H),3.86-3.78(m,1H),2.99-2.87(m,1H),2.82-2.73(m,1H),2.37-2.25(m,1H),2.16-2.06(m,1H),2.00-1.91(m,1H),1.82-1.71(m,1H),1.33-1.22(m,1H)；LCMS:(FA)M+1 549.1
实施例185：氨基磺酸[(1R,2S,4R)-4-{[5-({4-[(1R)-7-乙炔基-3,4-二氢-1H-异色烯-1-基]-5-甲基-2-噻吩基}羰基)嘧啶-4-基]氨基}-2-羟基环戊基]甲酯和氨基磺酸[(1R,2S,4R)-4-{[5-({4-[(1S)-7-乙炔基-3,4-二氢-1H-异色烯-1-基]-5-甲基-2-噻吩基}羰基)嘧啶-4-基]氨基}-2-羟基环戊基]甲酯 I-252
步骤1-4：氨基磺酸[(1R,2S,4R)-4-[[5-[5-甲基-4-[(1R)-7-(2-三甲基甲硅烷基乙炔基)异色满-1-基]噻吩-2-羰基]嘧啶-4-基]氨基]-2-三异丙基甲硅烷基氧基-环戊基]甲酯和氨基磺酸[(1R,2S,4R)-4-[[5-[5-甲基-4-[(1S)-7-(2-三甲基甲硅烷基乙炔基)异色满-1-基]噻吩-2-羰基]嘧啶-4-基]氨基]-2-三异丙基甲硅烷基氧基-环戊基]甲酯
步骤1-4以类似于实施例173步骤1-4的方式，以醛Int-224开始来进行。步骤5如下进行：
步骤5：氨基磺酸[(1R,2S,4R)-4-[[5-[4-[(1R)-7-乙炔基异色满-1-基]-5-甲基-噻吩-2-羰基]嘧啶-4-基]氨基]-2-三异丙基甲硅烷基氧基-环戊基]甲酯和氨基磺酸[(1R,2S,4R)-4-[[5-[4-[(1S)-7-乙炔基异色满-1-基]-5-甲基-噻吩-2-羰基]嘧啶-4-基]氨基]-2-三异丙基甲硅烷基氧基-环戊基]甲酯
向氨基磺酸[(1R,2S,4R)-4-[[5-[5-甲基-4-[(1R)-7-(2-三甲基甲硅烷基乙炔基)异色满-1-基]噻吩-2-羰基]嘧啶-4-基]氨基]-2-三异丙基甲硅烷基氧基-环戊基]甲酯和氨基磺酸[(1R,2S,4R)-4-[[5-[5-甲基-4-[(1S)-7-(2-三甲基甲硅烷基乙炔基)异色满-1-基]噻吩-2-羰基]嘧啶-4-基]氨基]-2-三异丙基甲硅烷基氧基-环戊基]甲酯(1.0g)的甲醇(10.7mL)溶液添加碳酸钾(346.7mg，2.509mmol)，并将混合物在室温下搅拌2小时。将反应物真空浓缩。向残余物中添加水(20mL)且将混合物用DCM(20×3)萃取。将乳白色细水层蒸干，得到0.9g(100％)呈白色固体状的标题化合物。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.61(s,1H),8.52(s,1H),7.27(d,J＝11.5Hz,2H),7.17(d,J＝7.9Hz,1H),6.81(s,1H),5.87(s,1H),4.42-4.34(m,1H),4.23-4.15(m,1H),4.15-4.10(m,2H),3.99-3.87(m,1H),3.36(s,1H),3.18-3.04(m,1H),2.87-2.76(m,1H),2.51(s,3H),2.50-2.45(m,1H),2.38-2.29(m,1H),2.21-2.13(m,1H),2.01(s,1H),1.87-1.77(m,1H),1.40-1.29(m,1H),1.12-1.04(m,21H)。LCMS:m/z 725.0(M+1)。
步骤6：氨基磺酸[(1R,2S,4R)-4-{[5-({4-[(1R)-7-乙炔基-3,4-二氢-1H-异色烯-1-基]-5-甲基-2-噻吩基}羰基)嘧啶-4-基]氨基}-2-羟基环戊基]甲酯和氨基磺酸[(1R,2S,4R)-4-{[5-({4-[(1S)-7-乙炔基-3,4-二氢-1H-异色烯-1-基]-5-甲基-2-噻吩基}羰基)嘧啶-4-基]氨基}-2-羟基环戊基]甲酯
步骤6以类似于实施例133步骤8的方式来进行，得到标题化合物。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.62(s,1H),8.52(s,1H),7.33-7.24(m,2H),7.17(d,J＝7.9Hz,1H),6.82(s,1H),5.87(s,1H),4.81-4.71(m,1H),4.24-4.11(m,4H),3.97-3.88(m,1H),3.37(s,1H),3.18-3.05(m,1H),2.86-2.77(m,1H),2.52(s,3H),2.51-2.41(m,1H),2.31-2.20(m,1H),2.17-2.08(m,1H),1.94-1.84(m,1H),1.56-1.48(m,1H).m/z 569.4(M+1)。
实施例186：氨基磺酸[(1R,2S,4R)-4-{[5-({4-[(1R)-6,7-二氟-3,4-二氢-1H-异色烯-1-基]-2-噻吩基}羰基)嘧啶-4-基]氨基}-2-羟基环戊基]甲酯或氨基磺酸[(1R,2S,4R)-4-{[5-({4-[(1S)-6,7-二氟-3,4-二氢-1H-异色烯-1-基]-2-噻吩基}羰基)嘧啶-4-基]氨基}-2-羟基环戊基]甲酯 I-273
步骤1：[4-[(1R)-6,7-二氟异色满-1-基]-2-噻吩基]-[4-[[(1R,3R,4S)-3-(羟甲基)-4-三异丙基甲硅烷基氧基-环戊基]氨基]嘧啶-5-基]甲酮或[4-[(1S)-6,7-二氟异色满-1-基]-2-噻吩基]-[4-[[(1R,3R,4S)-3-(羟甲基)-4-三异丙基甲硅烷基氧基-环戊基]氨基]嘧啶-5-基]甲酮
向产生I-290b的步骤2的产物(0.677g，1.58mmol)和N,N-二异丙基乙胺(0.6900mL，3.961mmol)的异丙醇(25mL，330mmol)溶液添加{(1R,2S,4R)-4-氨基-2-[(三异丙基甲硅烷基)氧基]环戊基}甲醇(Int-259，0.6376g，2.218mmol)。将反应混合物在室温下搅拌2小时，接着浓缩，得到1.962g呈两种非对映异构体的混合物形式的粗产物。纯化粗物质，非对映异构体通过ISCO硅胶色谱，用0-25％EtOAc/己烷洗脱来分离，得到0.344g非对映异构体1和0.354g非对映异构体2(65％产率)。非对映异构体1：1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.61(s,1H),8.55(s,1H),7.31(s,1H),7.18-7.11(m,1H),6.74-6.64(m,1H),5.93(s,1H),4.87-4.79(m,1H),4.38-4.32(m,1H),4.25-4.16(m,1H),3.99-3.90(m,1H),3.63-3.52(m,2H),3.15-3.05(m,1H),2.84-2.74(m,1H),2.51-2.42(m,1H),2.21-2.11(m,2H),1.87-1.76(m,1H),1.11(s,21H)；LCMS(FA)M+1 678.6。非对映异构体2：1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.61(s,1H),8.55(s,1H),7.31(s,1H),7.18-7.09(m,1H),6.73-6.60(m,1H),5.93(s,1H),4.87-4.78(m,1H),4.39-4.30(m,1H),4.25-4.16(m,1H),3.99-3.90(m,1H),3.66-3.52(m,2H),3.15-3.07(m,1H),2.84-2.73(m,1H),2.52-2.43(m,1H),2.19-2.08(m,2H),1.84-1.75(m,1H),1.11(s,21H)；LCMS(FA)M+1 678.6
步骤2：[5-氯-4-[(1R)-6,7-二氟异色满-1-基]-2-噻吩基]-[4-[[(1R,3R,4S)-3-(羟甲基)-4-三异丙基甲硅烷基氧基-环戊基]氨基]嘧啶-5-基]甲酮
向来自步骤1的非对映异构体2(0.216g，0.318mmol)和三乙胺(0.133mL，0.955mmol)的EtOAc(5.00mL，51.2mmol)溶液添加Pd/C(10wt.％，0.216g，16.2mmol)。将反应容器用氢气吹扫，接着在室温下在氢气球下搅拌过夜。将所得混合物过滤且浓缩，得到0.323g粗产物。粗物质通过ISCO硅胶色谱，用0-50％EtOAc/己烷洗脱来纯化，得到0.178g(97％产率)呈淡黄色残余物形式的纯产物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.66(s,1H),8.63(s,1H),8.32(d,J＝7.5Hz,1H),7.93(s,1H),7.62(s,1H),7.37-7.25(m,1H),6.97-6.87(m,1H),5.87(s,1H),4.80-4.64(m,2H),4.27-4.22(m,1H),4.02-3.97(m,1H),3.86-3.77(m,1H),3.45-3.35(m,2H),2.97-2.87(m,1H),2.84-2.74(m,1H),2.36-2.25(m,1H),1.99-1.92(m,1H)1.82-1.73(m,1H),1.31-1.23(m,2H),1.04(s,21H)；LCMS(FA)M+1 644.3。
步骤3：氨基磺酸[(1R,2S,4R)-4-{[5-({4-[(1R)-6,7-二氟-3,4-二氢-1H-异色烯-1-基]-2-噻吩基}羰基)嘧啶-4-基]氨基}-2-羟基环戊基]甲酯或氨基磺酸[(1R,2S,4R)-4-{[5-({4-[(1S)-6,7-二氟-3,4-二氢-1H-异色烯-1-基]-2-噻吩基}羰基)嘧啶-4-基]氨基}-2-羟基环戊基]甲酯
步骤3以类似于实施例171步骤6的方式来进行。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.67(s,1H),8.65(s,1H),8.27(d,J＝7.4Hz,1H),7.93(s,1H),7.65(d,J＝1.2Hz,1H),7.44(s,2H),7.37-7.28(m,1H),6.98-6.90(m,1H),5.88(s,1H),4.89(d,J＝4.5Hz,1H),4.76-4.66(m,1H),4.13-4.07(m,1H),4.05-3.93(m,3H),3.88-3.77(m,1H),2.98-2.87(m,1H),2.84-2.73(m,1H),2.38-2.27(m,1H),2.16-2.07(m,1H),2.00-1.90(m,1H),1.81-1.72(m,1H),1.34-1.22(m,1H)。
下表中所列的化合物的制备以类似于以上所述的方式，以适当起始物质开始。最终步骤的去甲硅烷基化剂和溶剂为TAS-F和DMF。
实施例187：氨基磺酸[(1R,2S,4R)-4-[[5-[4-[(1R)-7-氯-2-甲基-3,4-二氢-1H-异喹啉-1-基]-5-甲基-噻吩-2-羰基]嘧啶-4-基]氨基]-2-羟基-环戊基]甲酯和氨基磺酸[(1R,2S,4R)-4-[[5-[4-[(1S)-7-氯-2-甲基-3,4-二氢-1H-异喹啉-1-基]-5-甲基-噻吩-2-羰基]嘧啶-4-基]氨基]-2-羟基-环戊基]甲酯 I-306
步骤1-3：氨基磺酸[(1R,2S,4R)-4-[[5-[4-[(1R)-7-氯-2-甲基-3,4-二氢-1H-异喹啉-1-基]-5-甲基-噻吩-2-羰基]嘧啶-4-基]氨基]-2-羟基-环戊基]甲酯和氨基磺酸[(1R,2S,4R)-4-[[5-[4-[(1S)-7-氯-2-甲基-3,4-二氢-1H-异喹啉-1-基]-5-甲基-噻吩-2-羰基]嘧啶-4-基]氨基]-2-羟基-环戊基]甲酯
步骤1和2以类似于实施例117步骤4的方式，以(1R)-7-氯-1-[5-[4-[[(1R,3R,4S)-3-(羟甲基)-4-三异丙基甲硅烷基氧基-环戊基]氨基]嘧啶-5-羰基]-2-甲基-3-噻吩基]-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸叔丁酯(实施例133步骤6的产物)开始来进行。步骤3以类似于实施例162步骤5和6的方式来进行。1H NMR(400MHz,MeOD)δ8.63(s,1H),8.54(s,1H),7.29(s,1H),7.19(d,J＝8.2Hz,2H),6.64(s,1H),4.79(dd,J＝16.0,7.9Hz,1H),4.66(s,1H),4.29-4.09(m,3H),3.28-3.10(m,2H),2.95-2.85(m,1H),2.83-2.71(m,1H),2.60(s,3H),2.55-2.41(m,1H),2.36(s,3H),2.31-2.21(m,1H),2.19-2.07(m,1H),1.95-1.82(m,1H),1.50-1.32(m,1H)。
实施例188：(2S)-2-氨基-3-甲基丁酸(1S,2R,4R)-4-{[5-({4-[(1R)-7-氯-3,4-二氢-1H-异色烯-1-基]-5-甲基-2-噻吩基}羰基)嘧啶-4-基]氨基}-2-[(氨磺酰基氧基)甲基]环戊酯I-338
步骤1：{4-[(1R)-7-氯-3,4-二氢-1H-异色烯-1-基]-5-甲基-2-噻吩基}(4-{[(1R,3S,4R)-3-羟基-4-(羟甲基)环戊基]氨基}嘧啶-5-基)甲酮
向{4-[(1R)-7-氯-3,4-二氢-1H-异色烯-1-基]-5-甲基-2-噻吩基}[4-({(1R,3R,4S)-3-(羟甲基)-4-[(三异丙基甲硅烷基)氧基]环戊基}氨基)嘧啶-5-基]甲酮(实施例132步骤9的产物，1.60g，2.44mmol)的THF(20.0mL，246mmol)溶液逐滴添加1.00M TBAF的THF(2.68mL，2.68mmol)溶液。将反应物在室温下搅拌2小时。
将反应物用EtOAc(100ml)稀释且用水(50ml)洗涤。水层用EtOAc(50ml)萃取且合并的有机物用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)且浓缩。通过ISCO色谱(80g柱，用纯EtOAc洗脱)纯化，得到呈黄色固体状的标题化合物。产量0.97g，80％。EtOAc中Rf 0.05。LCMS FA rt 3.18ES+500,502
步骤2：(4-{[(1R,3R,4S)-3-({[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)-4-羟基环戊基]氨基}嘧啶-5-基){4-[(1R)-7-氯-3,4-二氢-1H-异色烯-1-基]-5-甲基-2-噻吩基}甲酮
经10分钟向在氩气下在冰浴中冷却的4-[(1R)-7-氯-3,4-二氢-1H-异色烯-1-基]-5-甲基-2-噻吩基}(4-{[(1R,3S,4R)-3-羟基-4-(羟甲基)环戊基]氨基}嘧啶-5-基)甲酮(1.70g，3.40mmol)、1H-咪唑(0.4861g，7.140mmol)的DCM(100mL，2000mmol)溶液逐滴添加叔丁基二甲基氯硅烷(0.5381g，3.570mmol)的DCM(26mL，4.0E2mmol)溶液。使反应物逐渐升至环境温度且搅拌过夜。将反应混合物分配于DCM与水之间，将水层用DCM萃取并将合并的有机物用盐水洗涤，经MgSO4干燥且浓缩。通过ISCO色谱(80g，经10分钟，75％EtOAc/己烷至纯EtOAc洗脱)纯化，得到标题化合物。产量1.71g，81％。75％EtOAc/己烷中Rf 0.15。1HNMR(400MHz,氯仿-d)δ8.74(s,1H),8.61(s,1H),8.54(d,J＝7.1Hz,1H),7.24(s,1H),7.15(dd,J＝8.2,1.8Hz,1H),7.09(d,J＝8.2Hz,1H),6.65(s,1H),5.74(s,1H),4.80-4.67(m,1H),4.27-4.16(m,2H),3.90(td,J＝11.0,3.7Hz,1H),3.81(dd,J＝9.8,5.0Hz,1H),3.60-3.51(m,1H),3.12(ddd,J＝16.3,10.3,5.8Hz,1H),2.74(d,J＝16.6Hz,1H),2.55(s,3H),2.42(d,J＝2.1Hz,1H),2.36(dt,J＝14.0,7.5Hz,1H),2.20-2.01(m,2H),1.91(dt,J＝13.9,7.1Hz,1H),1.23-1.12(m,1H),0.90(s,9H),0.07和0.07(各s,各3H)。
步骤3：(2S)-2-[(叔丁氧基羰基)氨基]-3-甲基丁酸(1S,2R,4R)-2-({[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)-4-{[5-({4-[(1R)-7-氯-3,4-二氢-1H-异色烯-1-基]-5-甲基-2-噻吩基}羰基)嘧啶-4-基]氨基}环戊酯
向(4-{[(1R,3R,4S)-3-({[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)-4-羟基环戊基]氨基}嘧啶-5-基){4-[(1R)-7-氯-3,4-二氢-1H-异色烯-1-基]-5-甲基-2-噻吩基}甲酮(384.0mg，0.6251mmol)的DCM(32.0mL)溶液添加N-(叔丁氧基羰基)-L-缬氨酸(277.1mg，1.275mmol)、N-(3-二甲基氨基丙基)-N'-乙基碳二亚胺盐酸盐(239.7mg，1.250mmol)和N,N-二甲氨基吡啶(160.4mg，1.313mmol)，且将反应物在室温下搅拌20小时。将反应物浓缩且分配于水与EtOAc之间。水层用EtOAc萃取，并将合并的萃取物用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，且浓缩。粗物质通过硅胶柱色谱(0至100％EtOAc/己烷)来纯化，得到514mg(定量)呈黄色泡沫状的标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.62-8.55(m,2H),8.17(d,J＝7.5Hz,1H),7.35(s,1H),7.27-7.22(m,2H),7.18(d,J＝8.0Hz,1H),6.73(s,1H),5.90(s,1H),5.02-4.93(m,1H),4.70-4.57(m,1H),4.15-4.07(m,1H),3.86-3.74(m,2H),3.59(d,J＝5.7Hz,2H),3.01(s,1H),2.81-2.71(m,1H),2.47(s,3H),2.31-2.19(m,1H),2.19-2.08(m,1H),2.04-1.84(m,3H),1.41-1.32(m,9H),0.91-0.86(m,6H),0.84(s,9H),0.04--0.04(m,6H)；LCMS:(AA)M+1 813.4
步骤4：(2S)-2-[(叔丁氧基羰基)氨基]-3-甲基丁酸(1S,2R,4R)-4-{[5-({4-[(1R)-7-氯-3,4-二氢-1H-异色烯-1-基]-5-甲基-2-噻吩基}羰基)嘧啶-4-基]氨基}-2-(羟甲基)环戊酯
在0℃在氩气下向(1S,2R,4R)-2-({[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)-4-{[5-({4-[(1R)-7-氯-3,4-二氢-1H-异色烯-1-基]-5-甲基-2-噻吩基}羰基)嘧啶-4-基]氨基}环戊基(2S)-2-[(叔丁氧基羰基)氨基]-3-甲基丁酸酯(0.412g，0.506mmol)的DMF(3.4mL)溶液添加三(二甲基氨基)锍二氟三甲基硅酸盐(195mg，0.709mmol)的DMF(2.84mL)溶液。将所得红色溶液在0℃下搅拌2小时。接着将反应物用最少的DCM稀释且直接通过硅胶柱色谱(0至75％EtOAc/己烷)纯化。将含有产物的所有级分合并且浓缩。所得油状物用EtOAc稀释，用水、盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，且浓缩，得到337mg(95％)呈黄色泡沫状的标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.62-8.55(m,2H),8.23(d,J＝7.2Hz,1H),7.34(s,1H),7.28-7.21(m,2H),7.15(d,J＝7.8Hz,1H),6.74(s,1H),5.90(s,1H),5.02-4.94(m,1H),4.79-4.71(m,1H),4.71-4.60(m,1H),4.15-4.07(m,1H),3.87-3.74(m,2H),3.43(t,J＝5.3Hz,2H),3.07-2.94(m,1H),2.80-2.71(m,1H),2.47(s,3H),2.31-2.19(m,1H),2.16-2.05(m,1H),2.05-1.83(m,3H),1.43-1.30(m,9H),0.95-0.79(m,6H)；LCMS:(AA)M+1 699.3
步骤5：(2S)-2-[(叔丁氧基羰基)氨基]-3-甲基丁酸(1S,2R,4R)-4-{[5-({4-[(1R)-7-氯-3,4-二氢-1H-异色烯-1-基]-5-甲基-2-噻吩基}羰基)嘧啶-4-基]氨基}-2-[(氨磺酰基氧基)甲基]环戊酯
在室温下向(2S)-2-[(叔丁氧基羰基)氨基]-3-甲基丁酸(1S,2R,4R)-4-{[5-({4-[(1R)-7-氯-3,4-二氢-1H-异色烯-1-基]-5-甲基-2-噻吩基}羰基)嘧啶-4-基]氨基}-2-(羟甲基)环戊酯(413.0mg，0.5906mmol，预先与甲苯共沸)的DMF(9.2mL)和N,N-二异丙基乙胺(308.6uL，1.772mmol)溶液添加氯磺酰胺(204.7mg，1.772mmol)，且将黄色溶液搅拌60分钟。使反应物冷却至0℃且用水和盐水淬灭。将反应物用EtOAc(3×)萃取。接着将合并的有机层使用Na2SO4干燥，过滤且浓缩。粗产物通过硅胶柱色谱(0至7％MeOH/DCM)来纯化。分离的产物仍含有未反应的起始物质。将混合物与甲苯共沸，高真空干燥，且在氩气下溶于DMF(9.2mL)。添加N,N-二异丙基乙胺(0.1029mL，0.5906mmol)，接着添加氯磺酰胺(68.24mg，0.5906mmol)。将反应物在室温下搅拌1小时且通过TLC监测。接着添加氯磺酰胺(34.12mg，0.2953mmol)且将反应物搅拌30分钟。接着将反应物在0℃下冷却，用饱和NaHCO3淬灭，且用水稀释。将反应物用EtOAc(3×)萃取。将合并的萃取物用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，且浓缩。粗产物通过硅胶柱色谱(0至100％EA)来纯化，得到352mg黄色泡沫。使产物溶于EtOAc，用1N LiCl溶液(3×)洗涤以移除DMF，经Na2SO4干燥，过滤，且浓缩，得到317mg(69％)呈黄色残余物形式的标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.63-8.54(m,2H),8.18(d,J＝7.4Hz,1H),7.47(s,2H),7.35(s,1H),7.28-7.22(m,2H),7.20(d,J＝7.6Hz,1H),6.74(s,1H),5.90(s,1H),5.02-4.90(m,1H),4.76-4.60(m,1H),4.15-3.99(m,3H),3.88-3.74(m,2H),3.07-2.94(m,1H),2.81-2.70(m,1H),2.47(s,3H),2.40-2.26(m,2H),2.09-1.86(m,3H),1.48-1.30(m,9H),0.89(d,J＝5.5Hz,6H)；LCMS:(AA)M+1 778.2
步骤6：(2S)-2-氨基-3-甲基丁酸(1S,2R,4R)-4-{[5-({4-[(1R)-7-氯-3,4-二氢-1H-异色烯-1-基]-5-甲基-2-噻吩基}羰基)嘧啶-4-基]氨基}-2-[(氨磺酰基氧基)甲基]环戊酯.HCl
使(2S)-2-[(叔丁氧基羰基)氨基]-3-甲基丁酸(1S,2R,4R)-4-{[5-({4-[(1R)-7-氯-3,4-二氢-1H-异色烯-1-基]-5-甲基-2-噻吩基}羰基)嘧啶-4-基]氨基}-2-[(氨磺酰基氧基)甲基]环戊酯(280mg，0.36mmol)溶于1,4-二噁烷(3.8mL)且添加浓HCl(0.60mL，7.19mmol)。将溶液在室温下搅拌2.5小时。将反应物浓缩，与EtOH共沸，添加水且冻干，得到267mg(定量)呈米色固体状的标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.81-8.66(m,2H),8.62(s,1H),8.43(d,J＝4.5Hz,3H),7.59-7.47(m,3H),7.29-7.22(m,2H),6.70(s,1H),5.13-5.07(m,1H),4.84-4.71(m,1H),4.18-4.04(m,3H),3.94-3.88(m,1H),3.88-3.79(m,1H),3.08-2.96(m,1H),2.82-2.72(m,1H),2.38-2.27(m,1H),2.23-2.03(m,3H),1.57-1.45(m,1H),1.04-0.93(m,6H)；LCMS:(AA)M+1 678.2。
实施例189：[4-(溴甲基)-2-噻吩基][4-({(1R,3R,4S)-3-(羟甲基)-4-[(三异丙基甲硅烷基)氧基]环戊基}氨基)嘧啶-5-基]甲酮 Int-287
步骤1：[4-(溴甲基)-2-噻吩基][4-({(1R,3R,4S)-3-(羟甲基)-4-[(三异丙基甲硅烷基)氧基]环戊基}氨基)嘧啶-5-基]甲酮
向25mL圆底烧瓶中添加Int-278(656mg，0.96mmol)、THF(20.8mL)。将溶液冷却至0℃，接着添加1％HCl的EtOH(15.9mL，1.92mmol)溶液。将混合物在0℃下搅拌3小时。向反应物中添加饱和NaHCO3溶液(2mL)以淬灭过量的酸。接着将溶液用EtOAc(10mL)萃取。分离后，将水层用EtOAc(6mL)萃取。将合并的有机溶液真空浓缩，得到550mg呈微黄色油状的粗标题化合物
实施例190：[4-(氯甲基)-5-甲基-2-噻吩基][4-({(1R,3R,4S)-3-(羟甲基)-4-[(三异丙基甲硅烷基)氧基]环戊基}氨基)嘧啶-5-基]甲酮 Int-288
步骤1：外消旋-[4-({[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)-5-甲基-2-噻吩基](4-氯嘧啶-5-基)甲醇
标题化合物的制备以类似于实施例131步骤7的方式，以Int-85开始。2.53g(94％)LCMS(FA):m/z＝385.3(M+H)。
步骤2：[4-({[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)-5-甲基-2-噻吩基](4-氯嘧啶-5-基)甲酮
标题化合物以类似于实施例131步骤8的方式来制备。2.33g(93％)LCMS(FA):m/z＝383.3(M+H)。
步骤3：[4-({(1R,3R,4S)-3-({[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)-4-[(三异丙基甲硅烷基)氧基]环戊基}氨基)嘧啶-5-基][4-(羟甲基)-5-甲基-2-噻吩基]甲酮
向[4-({[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)-5-甲基-2-噻吩基](4-氯嘧啶-5-基)甲酮(2.30g，6.00mmol)的THF(40.0mL)溶液添加4M HCl的1,4-二噁烷(20mL)溶液且将反应物在室温下搅拌2小时。真空浓缩后，将残余物溶于DCM(60.0mL)。向溶液中添加三乙胺(2.93mL，21.0mmol)和Int-260(3.14g，7.81mmol)且将所得混合物在室温下搅拌3小时。反应通过添加饱和NaHCO3淬灭且用DCM(×2)萃取。将有机层真空浓缩且将残余物通过ISCO柱色谱(5％MeOH/DCM作为洗脱剂)来纯化，得到1.96g(52％)标题化合物。LCMS(FA):m/z＝635.0(M+H)。
步骤4：[4-({(1R,3R,4S)-3-({[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)-4-[(三异丙基甲硅烷基)氧基]环戊基}氨基)嘧啶-5-基][4-(氯甲基)-5-甲基-2-噻吩基]甲酮
在0℃下向[4-({(1R,3R,4S)-3-({[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)-4-[(三异丙基甲硅烷基)氧基]环戊基}氨基)嘧啶-5-基][4-(羟甲基)-5-甲基-2-噻吩基]甲酮(1.90g，3.00mmol)的DCM(50.0mL)溶液添加亚硫酰氯(0.28mL，3.90mmol)且将反应物在0℃下搅拌1小时。反应通过添加饱和NaHCO3淬灭且用DCM(×2)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤，且真空浓缩。将残余物通过ISCO柱色谱(20％EtOAc/己烷作为洗脱剂)来纯化，得到1.32g(68％)标题化合物。LCMS(FA):m/z＝653.3(M+H)。
步骤5：[4-(氯甲基)-5-甲基-2-噻吩基][4-({(1R,3R,4S)-3-(羟甲基)-4-[(三异丙基甲硅烷基)氧基]环戊基}氨基)嘧啶-5-基]甲酮
向[4-({(1R,3R,4S)-3-({[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)-4-[(三异丙基甲硅烷基)氧基]环戊基}氨基)嘧啶-5-基][4-(氯甲基)-5-甲基-2-噻吩基]甲酮(800mg，1.23mmol)的THF(20.3mL)溶液添加1％HCl的EtOH(20.3mL，2.45mmol)溶液且在相同温度下将混合物搅拌1.5小时。向反应物添加饱和NaHCO3(2mL)以淬灭过量的酸。接着将溶液用EtOAc(10mL)萃取。分离后，将水层用EtOAc(6mL)萃取。将合并的有机溶液真空浓缩，得到呈微黄色油状的标题化合物。LCMS(FA):538.2(M+1)。
实施例191：氨基磺酸{(1R,2S,4R)-2-羟基-4-[(5-{[4-(苯氧基甲基)-2-噻吩基]羰基}嘧啶-4-基)氨基]环戊基}甲酯 I-91
向Int-287(25.0mg，0.04mmol)的THF(0.88mL)溶液添加苯酚(8.28mg，0.088mmol)。将混合物在室温下搅拌1小时。向反应物中添加DMF(0.50mL)。接着将此反应物在室温下搅拌过夜。向溶液中添加氯磺酰胺(20.3mg，0.18mmol)且将溶液搅拌30分钟。将反应用饱和NaHCO3淬灭，接着用EtOAc(×2)萃取。将合并的有机层浓缩至干。向所得残余物添加TFA(1.80mL)和水(0.20mL)。在室温下搅拌1小时后，将反应物真空浓缩。将残余物溶于MeOH(4.0mL)且添加PL-CO3MP-树脂(2.04mmol/g负载；431mg，0.88mmol)。将混合物搅拌30分钟，将树脂过滤并用MeOH(5mL)冲洗。将合并的甲醇溶液浓缩，得到固体残余物。将残余物溶于DMSO(1.2mL)并过滤。滤液通过制备型HPLC来纯化，得到标题化合物(4.1mg，18％)。LC/MS(FA):504.8(M+H)。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.78(s,1H),8.62(s,1H),7.95(s,1H),7.76(s,1H),7.30(dd,J＝8.8,7.4Hz,2H),7.01(d,J＝7.9Hz,2H),6.96(t,J＝7.4Hz,1H),5.15(s,2H),4.87-4.77(m,1H),4.27-4.09(m,3H),2.60-2.45(m,1H),2.34-2.23(m,1H),2.23-2.11(m,1H),1.97-1.86(m,1H),1.51-1.37(m,1H)。
下表中所列的化合物的制备以类似于以上所述的方式，以所列起始物质开始：
实施例192：氨基磺酸[(1R,2S,4R)-2-羟基-4-{[5-({4-[(2-碘苯氧基)甲基]-2-噻吩基}羰基)嘧啶-4-基]氨基}环戊基]甲酯 I-161
氨基磺酸[(1R,2S,4R)-4-{[5-({4-[(2-碘苯氧基)甲基]-2-噻吩基}羰基)嘧啶-4-基]氨基}-2-羟基环戊基]甲酯
向含有2-碘苯酚的2打兰小瓶(2.04mg，9.28umol)添加Int-277(31.4mg，0.06mmol)的DMF(1.00mL)溶液，接着添加Ce2CO3(117mg，0.36mmol)，以及四正丁基碘化铵(3.32mg，0.01mmol)的DMF(0.10mL)溶液。将混合物在室温下搅拌2小时。将固体过滤且用DMF(0.5mL)冲洗。向合并的DMF溶液添加三乙胺(50.2uL，0.36mmol)、氯磺酰胺(27.7mg，0.24mmol)。将混合物在室温下振荡30分钟，接着添加饱和NaHCO3(1.5mL)和EtOAc(8mL)。分离后，将水相用EtOAc(8mL)萃取。将合并的有机溶液真空浓缩。向残余物中添加TFA(1.80mL)、水(0.20mL)。振荡30分钟后，将反应物真空浓缩。向残余物中添加PL-CO3MP-树脂(2.04mmol/g负载；588mg，1.20mmol)、MeOH(3.00mL)。振荡1小时后，将树脂过滤且用MeOH(10mL)冲洗。将合并的甲醇溶液浓缩至干。将残余物溶于DMSO(1.2mL)。过滤后，残余物通过制备型HPLC来纯化，得到标题化合物。LCMS(FA):631.2(M+H)。
下表中所列的化合物的制备以类似于以上所述的方式，以所列起始物质开始：
实施例193氨基磺酸[(1R,2S,4R)-4-{[5-({4-[(苄基氨基)甲基]-2-噻吩基}羰基)嘧啶-4-基]氨基}-2-羟基环戊基]甲酯 I-222
向含有苯甲胺(12.8mg，0.12mmol)的3打兰小瓶添加三乙胺(66.9uL，0.48mmol)和Int-287(34.1mg，0.06mmol)的DMF(1.0mL)溶液。将混合物在室温下剧烈振荡2小时。向混合物中添加氯磺酰胺(27.7mg，0.24mmol)。振荡30分钟后，添加饱和NaHCO3溶液(1.25mL)和EtOAc(6mL)。分离后，水相用EtOAc(8mL)萃取。将合并的有机相浓缩在20mL小瓶中。向残余物中添加TFA(1.80mL)、水(0.20mL)。振荡1小时后，将反应物真空浓缩。向残余物中添加MeOH(3.00mL)、PL-CO3MP-树脂(2.04mmol/g负载；588mg，1.20mmol)。振荡30分钟后，将树脂过滤且用MeOH(10mL)冲洗。将合并的甲醇溶液浓缩，得到固体残余物。向残余物中添加DMSO(1.2mL)。过滤后，溶液通过制备型HPLC来纯化，得到标题化合物。LCMS(FA):518.3(M+H)。
下表中所列的化合物的制备以类似于以上所述的方式，以所列起始物质开始：
实施例194：氨基磺酸[(1R,2S,4R)-2-羟基-4-{[5-({4-[(3-甲基-1H-吲哚-1-基)甲基]-2-噻吩基}羰基)嘧啶-4-基]氨基}环戊基]甲酯 I-105
向含有3-甲基吲哚(12.5mg，0.10mmol)的2打兰小瓶添加Int-277(25.0mg，0.05mmol)、DMF(1.00mL)、四正丁基溴化铵(1.54mg，4.77umol)和Cs2CO3(93.2mg，0.29mmol)。将混合物在42℃下加热3小时。将固体过滤且用DMF(0.5mL)冲洗。向合并的DMF溶液添加三乙胺(0.04mL，0.29mmol)和氯磺酰胺(22.0mg，0.19mmol)。将混合物振荡30分钟，接着用饱和NaHCO3(1.5mL)溶液淬灭。将混合物用EtOAc(6mL)萃取两次。将合并的有机溶液在20mL小瓶中浓缩至干。向小瓶中添加TFA(1.80mL，23.4mmol)和水(0.20mL)。振荡30分钟后，将反应物真空浓缩。向残余物中添加MeOH(3.0mL)和PL-CO3MP-树脂(2.04mmol/g负载；468mg，0.95mmol)。振荡30分钟后，将树脂过滤且用MeOH(8mL)冲洗。将合并的甲醇溶液浓缩。向残余物中添加DMSO(1.2mL)。过滤后，溶液通过制备型HPLC来纯化，得到标题化合物。LCMS(FA):542.3(M+H)。
下表中所列的化合物的制备以类似于以上所述的方式，以所列起始物质开始：
实施例195：氨基磺酸[(1R,2S,4R)-2-羟基-4-{[5-({4-[(3-甲基-1H-吡咯-1-基)甲基]-2-噻吩基}羰基)嘧啶-4-基]氨基}环戊基]甲酯 I-170
向含有3-甲基吡咯(13.0mg，0.16mmol)的2打兰小瓶添加Int-277(41.9mg，0.08mmol)的DMF(1.00mL)溶液、Cs2CO3(156mg，0.48mmol)和四正丁基碘化铵(4.43mg，0.01mmol)的DMF(0.1mL)溶液。将混合物在室温下振荡1小时，接着在42℃下加热2小时。将固体过滤且用DMF(0.5mL)冲洗。向合并的DMF溶液添加三乙胺(66.9uL，0.48mmol)、氯磺酰胺(37.0mg，0.32mmol)。振荡30分钟后，添加饱和NaHCO3(1.5mL)和EtOAc(8mL)。分离后，水相用EtOAc(8mL)萃取。将合并的有机溶液在塑料离心管中浓缩至干。向管中的残余物添加THF(2.67mL)、吡啶氢氟酸盐(0.14mL，1.60mmol)。振荡1小时后，添加饱和NaHCO3溶液(2.0mL)以淬灭过量的氟化氢。将混合物用EtOAc(8mL)萃取两次。将合并的有机相浓缩在20mL小瓶中。将残余物溶于DMSO(1.2mL)。过滤后，残余物通过制备型HPLC来纯化，得到标题化合物。LCMS(FA):492.2(M+H)。
下表中所列的化合物的制备以类似于以上所述的方式，以所列起始物质开始：
实施例196：氨基磺酸{(1R,2S,4R)-2-羟基-4-[(5-{[5-甲基-4-(1H-吡唑-1-基甲基)-2-噻吩基]羰基}嘧啶-4-基)氨基]环戊基}甲酯 I-109
向具有1H-吡唑(8.17mg，0.12mmol)的容器中添加Cs2CO3(156mg，0.48mmol)、Int-288(43.0mg，0.08mmol)、DMF(1.00mL)和四正丁基溴化铵(3.87mg，0.01mmol)的DMF(0.20mL)溶液。将混合物在室温下剧烈振荡2小时。将固体过滤且用DMF(1.0mL)冲洗。在0℃下向合并的DMF溶液添加三乙胺(44.6uL，0.32mmol)、氯磺酰胺(37.0mg，0.32mmol)。将混合物在室温下振荡30分钟，接着用饱和NaHCO3溶液和EtOAc(5mL)淬灭。分离各层后，将水层用EtOAc(6mL)萃取。将合并的有机相浓缩。向20mL小瓶中的固体添加TFA(1.80mL)和水(0.20mL)。振荡30分钟后，真空浓缩反应混合物。向残余物中添加MeOH(3.0mL)、PL-CO3MP-树脂(2.04mmol/g负载；0.78g，1.60mmol)。在室温下振荡30分钟后，将树脂过滤且用MeOH(8mL)冲洗。将合并的甲醇溶液浓缩。使所得固体溶于DMSO(1.2mL)。过滤后，残余物通过制备型HPLC来纯化，得到标题化合物。LCMS(FA):493.3(M+H)。
下表中所列的化合物的制备以类似于以上所述的方式，以所列起始物质开始：
实施例197：氨基磺酸{(1R,2S,4R)-4-[(5-{[4-(3,4-二氯苄基)-2-噻吩基]羰基}嘧啶-4-基)氨基]-2-羟基环戊基}甲酯 I-104
氨基磺酸{(1R,2S,4R)-4-[(5-{[4-(3,4-二氯苄基)-2-噻吩基]羰基}嘧啶-4-基)氨基]-2-羟基环戊基}甲酯
向微波小瓶中添加Int-277(25.0mg，0.04mmol)、3,4-二氯苯基硼酸(16.8mg，0.09mmol)、SiliaCat DPP-Pd(0.26mmol/g负载；33.8mg，8.79umol)、K2CO3(1.0M水溶液，0.13mL，0.13mmol)和1,4-二噁烷(0.52mL)。将反应物用N2短暂脱气，接着盖上盖子且在75-80℃在振荡下加热1小时。向混合物中添加饱和NaHCO3溶液(1.5mL)和EtOAc(5mL)。分离后，将水层用EtOAc(5mL)萃取。将合并的有机相浓缩至干。向固体残余物中添加DMF(1.0mL)、三乙胺(17.8mg，0.18mmol)和氯磺酰胺(20.3mg，0.18mmol)。在室温下振荡30分钟后，缓慢添加饱和NaHCO3溶液(1.5mL)，将混合物用EtOAc(5mL)萃取两次。将合并的有机相浓缩在20mL小瓶中。向残余物中添加TFA(1.80mL)、水(0.20mL)。搅拌30分钟后，真空浓缩反应混合物。向干燥固体中添加MeOH(3.0mL)、PL-CO3MP-树脂(2.04mmol/g负载；216mg，0.44mmol)。搅拌30分钟后，将树脂过滤且用MeOH(5mL)冲洗。将合并的甲醇溶液浓缩。将残余物溶于DMSO(1.2mL)。过滤后，将残余物通过制备型HPLC来纯化，得到标题化合物(5.1mg，21％)。LCMS(FA):557.2(M+1)。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.69(s,1H),8.57(s,1H),7.63(d,J＝1.3Hz,1H),7.54(d,J＝1.3Hz,1H),7.46-7.41(m,2H),7.19(dd,J＝8.3,2.1Hz,1H),4.84-4.74(m,1H),4.24-4.10(m,3H),4.02(s,2H),2.56-2.44(m,1H),2.32-2.22(m,1H),2.15(ddd,J＝12.6,7.5,4.5Hz,1H),1.95-1.85(m,1H),1.48-1.35(m,1H)。
下表中所列的化合物的制备以类似于以上所述的方式，以所列起始物质开始：
实施例198：氨基磺酸{(1R,2S,4R)-2-羟基-4-[(5-{[4-(苯基磺酰基)-2-噻吩基]羰基}嘧啶-4-基)氨基]环戊基}甲酯 I-200
步骤1：[4-({(1R,3R,4S)-3-({[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)-4-[(三异丙基甲硅烷基)氧基]环戊基}氨基)嘧啶-5-基][4-(苯基磺酰基)-2-噻吩基]甲酮
向微波小瓶中添加(4-溴-2-噻吩基)[4-({(1R,3R,4S)-3-({[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)-4-[(三异丙基甲硅烷基)氧基]环戊基}氨基)嘧啶-5-基]甲酮(Int-281，0.400g，0.598mmol)、苯亚磺酸钠(0.196g，1.20mmol)、碘化铜(I)(17.1mg，0.0897mmol)、L-脯氨酸(20.6mg，0.179mmol)和氢氧化钠(7.18mg，0.179mmol)。接着将混合固体溶于DMSO(3.0mL，42mmol)，用氩气吹扫且在微波中加热至95℃，保持1小时。将反应物用饱和NH4Cl淬灭且用EtOAc(3×)萃取。接着将合并的有机层用水、盐水洗涤，使用Na2SO4干燥，过滤且浓缩。残余物通过ISCO硅胶色谱(24g柱，用0-30-50-100％EtOAc/Hex经25分钟洗脱)来纯化，得到含有脱保护的单醇的粗产物。LCMS(FA):m/z＝730.2(M+H)
步骤2和3：氨基磺酸{(1R,2S,4R)-2-羟基-4-[(5-{[4-(苯基磺酰基)-2-噻吩基]羰基}嘧啶-4-基)氨基]环戊基}甲酯
步骤2和3以类似于实施例135步骤6和7的方式来进行，得到标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.89(d,J＝1.4Hz,1H),8.68(s,2H),8.27(d,J＝7.5Hz,1H),8.09-8.02(m,3H),7.75-7.69(m,1H),7.67-7.61(m,2H),7.42(s,2H),4.89(d,J＝4.6Hz,1H),4.77-4.65(m,1H),4.08(dd,J＝9.7,5.9Hz,1H),3.98-3.91(m,2H),2.35-2.25(m,1H),2.16-2.06(m,1H),1.99-1.90(m,1H),1.80-1.70(m,1H),1.26(dt,J＝12.7,9.2Hz,1H)；LCMS:(FA)M+1539.2
实施例199：氨基磺酸[(1R,2S,4R)-2-羟基-4-({5-[5-(苯基磺酰基)-2-糠酰基]嘧啶-4-基}氨基)环戊基]甲酯。 I-239
步骤1：(5-溴-2-呋喃基)(4-氯嘧啶-5-基)甲醇
将4-氯-5-碘嘧啶(3.60g，14.80mmol)的THF(40.0mLl)溶液冷却至-78℃，此时经由注射器逐滴添加2.50M n-BuLi的己烷(7.0mL，17.50mmol)溶液。添加结束时，接着经由注射器逐滴添加5-溴-2-糠醛(2.0g，11.40mmol)的THF(10.0mL)溶液，且将反应物在-78℃下搅拌10分钟。反应经由添加饱和NaHCO3溶液(20mL)淬灭，接着升至室温且用EtOAc(3×)萃取。分离各层且将合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，且真空浓缩。残余物通过硅胶色谱(用0-50％EtOAc/Hex经25分钟洗脱)来纯化，得到2.5g(75％)产物。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ9.04(s,1H),8.95(s,1H),6.28(d,J＝3.2Hz,1H),6.19(d,J＝3.2Hz,1H),6.08(s,1H),3.38(s,1H)。
步骤2：(5-溴-2-呋喃基)(4-氯嘧啶-5-基)甲酮
向(5-溴-2-呋喃基)(4-氯嘧啶-5-基)甲醇(2.50g，8.64mmol)的DCM(30.0mL)溶液添加MnO2(7.52g，86.4mmol)。接着将混合物在室温下搅拌过夜。接着反应物经硅藻土垫过滤且将滤饼用EtOAc彻底冲洗。将滤液真空浓缩，得到2.3g(93％)产物。
步骤3：(5-溴呋喃-2-基)(4-(((1R,3R,4S)-3-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)-4-((三异丙基甲硅烷基)氧基)环戊基)氨基)嘧啶-5-基)甲酮
向(5-溴-2-呋喃基)(4-氯嘧啶-5-基)甲酮(2.3g，8.0mmol)和(1R,3R,4S)-3-({[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)-4-[(三异丙基甲硅烷基)氧基]环戊胺(4.5g，11.2mmol)的异丙醇(30mL)溶液添加N,N-二异丙基乙胺(3.48mL，20.0mmol)且将反应物在60℃下加热1小时。使反应物冷却至室温且浓缩至干。残余物通过硅胶色谱(用0-30％EtOAc/Hex经25分钟洗脱)来纯化，得到3.2g(61％)产物。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ9.08(s,1H),8.87(d,J＝6.8Hz,1H),8.66(s,1H),7.20(d,J＝3.6Hz,1H),6.57(d,J＝3.6Hz,1H),4.83-4.79(m,1H),4.32-4.29(m,1H),3.64-3.54(m,2H),2.46-2.43(m,1H),2.20-2.15(m,2H),1.74-1.72(m,1H),1.28-1.23(m,1H),1.07(s,21H),0.89(s,9H),0.05(s,6H)。
步骤4、5和6：氨基磺酸[(1R,2S,4R)-2-羟基-4-({5-[5-(苯基磺酰基)-2-糠酰基]嘧啶-4-基}氨基)环戊基]甲酯
步骤4、5和6以类似于实施例198步骤1、2和3的方式来进行，得到标题化合物。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.75(s,1H),8.65(s,1H),8.45(d,J＝7.5Hz,1H),8.05-8.00(m,2H),7.85-7.79(m,1H),7.76-7.70(m,2H),7.66(d,J＝3.8Hz,1H),7.55(d,J＝3.8Hz,1H),7.43(s,2H),4.89(d,J＝4.6Hz,1H),4.76-4.64(m,1H),4.08(dd,J＝9.7,5.9Hz,1H),3.98-3.91(m,2H),2.36-2.26(m,1H),2.16-2.06(m,1H),1.99-1.91(m,1H),1.80-1.71(m,1H),1.26(dt,J＝12.8,9.1Hz,1H)；LCMS:(FA)M+1 523.2
实施例200：氨基磺酸[(1R,2S,4R)-4-{[5-({5-氯-4-[(R)-(3-氯苯基)亚磺酰基]-2-噻吩基}羰基)嘧啶-4-基]氨基}-2-羟基环戊基]甲酯和氨基磺酸[(1R,2S,4R)-4-{[5-({5-氯-4-[(S)-(3-氯苯基)亚磺酰基]-2-噻吩基}羰基)嘧啶-4-基]氨基}-2-羟基环戊基]甲酯 I-94
步骤1-4：氨基磺酸[(1R,2S,4R)-4-[[5-[5-氯-4-(3-氯苯基)亚磺酰基-噻吩-2-羰基]嘧啶-4-基]氨基]-2-羟基-环戊基]甲酯
步骤1、2、3和4以类似于实施例198步骤1、2、3和4的方式，以Int-251开始来进行，得到标题化合物。步骤5如下所述进行。
步骤5：氨基磺酸[(1R,2S,4R)-4-[[5-[5-氯-4-(3-氯苯基)亚磺酰基-噻吩-2-羰基]嘧啶-4-基]氨基]-2-三异丙基甲硅烷基氧基-环戊基]甲酯
在氩气下将氨基磺酸[(1R,2S,4R)-4-[[5-[4-(3-氯苯基)硫烷基-5-甲基-噻吩-2-羰基]嘧啶-4-基]氨基]-2-三异丙基甲硅烷基氧基-环戊基]甲酯(268.0mg，0.3662mmol)的DCM(46.946mL，732.39mmol)溶液通过冰水浴在0℃冷却。经3小时，分成15-20mg(约0.2当量)的部分添加全部间氯过苯甲酸(157.2mg，0.701mmol)，直至通过LCMS和TLC表明反应几乎完成。将反应物用DCM稀释且添加饱和NaHCO3。将反应物用DCM萃取3次。将合并的有机部分用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，且真空浓缩。残余物通过硅胶柱色谱(0至100％EtOAc/己烷)来纯化，得到136mg(50％)呈橙色油状的标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.69-8.64(m,2H),8.24(d,J＝7.5Hz,1H),7.88-7.85(m,1H),7.81(d,J＝0.9Hz,1H),7.77-7.72(m,1H),7.69-7.59(m,2H),7.44(s,2H),4.81-4.72(m,1H),4.28-4.20(m,1H),4.08-3.94(m,2H),2.38-2.29(m,1H),2.27-2.15(m,1H),2.05-1.93(m,1H),1.90-1.80(m,1H),1.34-1.22(m,1H),1.09-0.96(m,18H)；LCMS(AA):m/z＝747.2/749.2(M+H)。
步骤6：氨基磺酸[(1R,2S,4R)-4-{[5-({5-氯-4-[(R)-(3-氯苯基)亚磺酰基]-2-噻吩基}羰基)嘧啶-4-基]氨基}-2-羟基环戊基]甲酯和氨基磺酸[(1R,2S,4R)-4-{[5-({5-氯-4-[(S)-(3-氯苯基)亚磺酰基]-2-噻吩基}羰基)嘧啶-4-基]氨基}-2-羟基环戊基]甲酯
步骤6以类似于实施例133步骤8的方式来进行，得到标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.67(s,2H),8.23(d,J＝7.3Hz,1H),7.88-7.85(m,1H),7.82(s,1H),7.77-7.72(m,1H),7.68-7.59(m,2H),7.41(s,2H),4.92-4.84(m,1H),4.77-4.65(m,1H),4.11-4.05(m,1H),3.98-3.90(m,2H),2.35-2.24(m,1H),2.16-2.06(m,1H),2.00-1.89(m,1H),1.82-1.70(m,1H),1.33-1.21(m,1H))；LCMS:(AA)M+1 591.1/593.1
下表中所列的化合物的制备以类似于以上所述的方式，以所列起始物质开始：
起始物质 化合物编号
Int-253 I-122
Int-254 I-28
Int-255 I-69
Int-256 I-68
实施例201：氨基磺酸[(1R,2S,4R)-4-[[5-[4-[(1R)-7-氯-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-基]-5-甲基-噻吩-2-羰基]嘧啶-4-基]氨基]-2-羟基-环戊基]甲酯 I-263a形式1
步骤1：(1S)-7-氯-1-[5-(1,3-二氧戊环-2-基)-2-甲基-3-噻吩基]-1,2,3,4-四氢异喹啉和(1R)-7-氯-1-[5-(1,3-二氧戊环-2-基)-2-甲基-3-噻吩基]-1,2,3,4-四氢异喹啉
在-78℃在N2氛围下向2-(4-溴-5-甲基-2-噻吩基)-1,3-二氧戊环(90.3g，362mmol)的THF(500mL)溶液逐滴添加2.50M n-BuLi(193mL，483mmol)，且将混合物在-78℃下搅拌20分钟。向另一反应容器装入7-氯-3,4-二氢异喹啉(40g，242mmol)并将内容物溶于THF(1.3L)。在-30℃下向此溶液逐滴添加BF3-Et2O(32.8mL，265.7mmol)，且将溶液搅拌10分钟。经由插管向此混合物逐滴添加之前的锂化混合物并将所得混合物在-30℃下搅拌30分钟。接着使反应混合物升至0℃且搅拌1小时。反应通过添加饱和NaHCO3水溶液淬灭，并将混合物用EtOAc(500mL×3)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，且真空浓缩。以上程序以相同规模再进行两次。接着将来自所有三个程序的残余物组合且通过硅胶色谱，用85/15至0/100戊烷/EtOAc梯度洗脱来纯化，得到黄色固体。将所得固体用戊烷洗涤，得到呈黄色固体状的外消旋混合物(110g，45％)。外消旋混合物通过手性色谱(SFC：CHIRALPAK AD 50×300mm，使用35/65含0.1％NH4OH的MeOH/CO2，200mL/min，10MPa)分离成各个组分对映异构体，得到51.5g(99.7％ee)作为第一洗脱物的(1R)-7-氯-1-[5-(1,3-二氧戊环-2-基)-2-甲基-3-噻吩基]-1,2,3,4-四氢异喹啉(保留时间3.7min，LCMS:(AA)M+1336.0)和50.0g(99.7％ee)作为第二洗脱物的(1S)-7-氯-1-[5-(1,3-二氧戊环-2-基)-2-甲基-3-噻吩基]-1,2,3,4-四氢异喹啉(保留时间4.8min，LCMS:(AA)M+1 336.0)。
步骤2：(1R)-7-氯-1-(5-甲酰基-2-甲基-3-噻吩基)-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸叔丁酯
向(1R)-7-氯-1-[5-(1,3-二氧戊环-2-基)-2-甲基-3-噻吩基]-1,2,3,4-四氢异喹啉(48g，142mmol)的DCM(700mL)溶液添加Boc2O(34g，156mmol)。将反应物在室温下搅拌3小时。过滤反应混合物且真空浓缩。任选地，可在此阶段分离(R)-1-(5-(1,3-二氧戊环-2-基)-2-甲基噻吩-3-基)-7-氯-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸叔丁酯。将残余物溶于THF(720mL)并将1.0M HCl的H2O(360mL，360mmol)溶液添加至溶液。将反应物在室温下搅拌1小时。反应混合物通过添加饱和NaHCO3水溶液(600mL)淬灭且真空浓缩以移除THF。所得混合物用EtOAc(600mL×3)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，且真空浓缩。粗固体通过硅胶色谱(330g柱，用95/5至85/15戊烷/EtOAc梯度洗脱)来纯化，得到54g(81％)呈淡黄色油状的标题化合物。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ9.64(s,1H)7.06-7.24(m,3H)6.94(s,1H)6.30(s,1H)4.05-4.20(m,1H)3.07-3.13(m,1H)2.90-3.04(m,1H)2.70-2.78(m,1H)2.66(s,3H)1.50(s,9H)。或者，溶剂可包含二氯甲烷、THF、MeTHF和叔丁基甲基醚中的任一者或多者。用于与Boc2O反应的溶剂或溶剂体系可与用于与HCl反应的溶剂或溶剂体系相同或不同。
步骤3：(1R)-7-氯-1-(5-甲酰基-2-甲基-3-噻吩基)-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸叔丁酯
用干冰/MeOH浴将4-氯-5-碘嘧啶(27.85g，116mmol)的THF(280mL)溶液冷却至-78℃。向溶液中逐滴添加2.50M n-BuLi的己烷(93mL，233mmol)溶液且将混合物在-78℃下搅拌15分钟。在-75℃下向混合物逐滴添加(1R)-7-氯-1-(5-甲酰基-2-甲基-3-噻吩基)-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸叔丁酯(27g，68.5mmol)的THF(90mL)溶液，且将所得混合物在-40℃下搅拌10分钟，接着在26℃下搅拌30分钟。反应通过添加饱和NH4Cl水溶液(560mL)淬灭并用EtOAc(600mL×3)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，且真空浓缩，得到90g栗色油状物，其不进一步纯化即使用。此步骤也可使用镁-卤素交换(诸如异丙基氯化镁-氯化锂络合物)进行。或者，此转变的溶剂可包含MeTHF。此反应也可在0℃至室温下进行。将粗混合物分成三部分(30g，各59mmol)且使各部分溶于DCM(500mL)。将氧化锰(IV)(86.7g，1mol)添加至各溶液并将反应物在30℃下搅拌4小时，此时将其组合并经硅藻土垫过滤。滤饼用DCM/MeOH(100/1，500mL×3)冲洗。将滤液真空浓缩且残余物通过柱色谱，用90/10至85/15戊烷/EtOAc梯度洗脱来纯化，得到40g(58％，2步骤)呈淡黄色固体状的标题化合物。也可使用TEMPO/NaClO反应条件氧化(1R)-7-氯-1-(5-((4-氯嘧啶-5-基)(羟基)甲基)-2-甲基噻吩-3-基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸叔丁酯。LCMS:(AA)M+Na 522.6。
步骤4：(1R)-7-氯-1-[5-[4-[[(1R,3R,4S)-3-(羟甲基)-4-三异丙基甲硅烷基氧基-环戊基]氨基]嘧啶-5-羰基]-2-甲基-3-噻吩基]-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸叔丁酯
在室温下向(1R)-7-氯-1-[5-(4-氯嘧啶-5-羰基)-2-甲基-3-噻吩基]-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸叔丁酯(25.0g，49.6mmol)的DMF(50.0mL，646mmol)溶液添加[(1R,2S,4R)-4-氨基-2-三异丙基甲硅烷基氧基-环戊基]甲醇(Int-259，18.5g，64.3mmol)，接着添加K2CO3(17.2g，124mmol)且将反应物搅拌5小时。真空浓缩反应混合物以移除DMF。向残余物中添加400mL水且将混合物用EtOAc(400mL×4)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，且真空浓缩。对残余物进行硅胶柱色谱分离，用80/20至50/50己烷/EtOAc梯度洗脱。含有级分的副产物通过执行数次硅胶柱色谱分离来纯化。将纯产物级分合并，且真空浓缩，得到32.6g(84％)呈淡黄色无定形固体状的标题化合物。此反应也可用碱，诸如TEA、DIEA、NMM和吡啶中的一者或多者进行。其他溶剂也可用于此转变，诸如DMF、THF、DCM、甲苯、乙酸乙酯、ACN、DME、NMP、二噁烷和DMSO。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 8.55(s,1H)8.44(s,1H)8.21(d,J＝7.53Hz,1H)7.23-7.30(m,2H)7.13(s,1H)7.06(br s,1H)6.33(s,1H)4.61-4.74(m,2H)4.18-4.24(m,1H)3.95-4.03(m,1H)3.33-3.43(m,2H)3.09-3.20(m,1H)2.78-2.86(m,2H)2.59(s,3H)2.27(dt,J＝12.92,8.09Hz,1H)1.88-1.98(m,2H)1.68-1.79(m,1H)1.41(s,9H)1.19-1.26(m,1H)0.99-1.05(m,21H)。LCMS:(AA)M+1 755.3。
步骤5：(1R)-7-氯-1-[5-[4-[[(1R,3S,4R)-3-羟基-4-(氨磺酰基氧基甲基)环戊基]氨基]嘧啶-5-羰基]-2-甲基-3-噻吩基]-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸叔丁酯
通过冰/水浴在0℃下向(1R)-7-氯-1-[5-[4-[[(1R,3R,4S)-3-(羟甲基)-4-三异丙基甲硅烷基氧基-环戊基]氨基]嘧啶-5-羰基]-2-甲基-3-噻吩基]-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸叔丁酯(32.5g，41.7mmol)的DMF(100mL，1.29mol)溶液添加氨磺酰氯(10.1g，84.5mmol)，并将反应物在室温下搅拌5分钟。将反应物用冰/水浴冷却至0℃且通过添加饱和NaHCO3水溶液淬灭。所得混合物用EtOAc(×4)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，且真空浓缩。在室温下将残余物溶于THF(200mL)且将TBAF-水合物(17.0g，63.7mmol)添加至溶液。接着将反应物加热至40℃且搅拌2小时。反应通过添加水(500mL)淬灭且用EtOAc(×4)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，且真空浓缩。残余物通过硅胶柱色谱，用100/0至95/5EtOAc/MeOH梯度洗脱来部分地纯化。使混合的级分通过硅胶柱色谱，用99/1EtOAc/MeOH洗脱来纯化。将纯级分合并且真空浓缩，得到30.0g(88％)呈淡黄色无定形固体状的所需化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 8.57(s,1H)8.45(s,1H)8.17(d,J＝7.53Hz,1H)7.43(s,2H)7.23-7.31(m,2H)7.13(s,1H)7.07(br s,1H)6.33(s,1H)4.87(br d,J＝4.52Hz,1H)4.60-4.72(m,1H)3.88-4.11(m,4H)3.09-3.21(m,1H)2.77-2.86(m,2H)2.59(s,3H)2.22-2.32(m,1H)2.03-2.14(m,1H)1.87-1.96(m,1H)1.68-1.77(m,1H)1.41(s,9H)1.22-1.30(m,1H)。LCMS:(AA)M+1 678.2。
步骤6：氨基磺酸[(1R,2S,4R)-4-[[5-[4-[(1R)-7-氯-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-基]-5-甲基-噻吩-2-羰基]嘧啶-4-基]氨基]-2-羟基-环戊基]甲酯 I-263a形式1
向2L圆底烧瓶装入(1R)-7-氯-1-[5-[4-[[(1R,3S,4R)-3-羟基-4-(氨磺酰基氧基甲基)环戊基]氨基]嘧啶-5-羰基]-2-甲基-3-噻吩基]-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸叔丁酯(47.4g，58.0mmol)且使内容物溶于DCM(50.0mL)。将混合物用冰/水浴在0℃下冷却，接着将TFA(50.0mL，661mmol)添加至反应容器。将反应物在室温下搅拌1小时。将反应物用DCM稀释且真空浓缩混合物。将残余物用DCM共沸两次。所得残余物通过添加饱和NaHCO3水溶液碱化且用EtOAc(×4)萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤，且真空浓缩。粗残余物通过硅胶柱色谱，用3％NH4OH:5％MeOH:42％DCM:50％MeCN洗脱来部分地纯化。将含有所需产物的级分合并，且真空浓缩。将残余物溶于少量柱洗脱剂中，接着将溶液分成四部分。各部分通过硅胶柱色谱，用3％NH4OH:5％MeOH:42％DCM:50％MeCN洗脱来纯化。将含有所需产物的级分合并，且真空浓缩。向粘性残余物添加200mL MeOH，接着缓慢添加1.4L CH3CN且将所得溶液在室温下缓慢搅拌3天。所得悬浮液经玻璃料漏斗过滤且将滤饼用CH3CN冲洗，接着在40℃下真空干燥5天，得到26.5g标题化合物。将母液真空浓缩，并将残余物通过硅胶柱色谱，用3％NH4OH:5％MeOH:42％DCM:50％MeCN混合溶液洗脱而再次纯化。将纯级分合并，且真空浓缩。向残余物中添加20mL MeOH，接着添加500mL CH3CN，并在缓慢搅拌下所得混合物在室温下静置过夜。过滤所得悬浮液后，将滤饼在干燥烘箱中在40℃下干燥5天，得到额外6.3g呈I-263a形式1的标题化合物(总共32.8g)。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δppm 8.61(s,1H)8.52(s,1H)7.27(s,1H)7.16(d,J＝1.00Hz,2H)6.69-6.71(m,1H)5.22(s,1H)4.70-4.82(m,1H)4.11-4.23(m,3H)3.24-3.30(m,1H)2.96-3.12(m,2H)2.76-2.86(m,1H)2.60(s,3H)2.43-2.53(m,1H)2.20-2.29(m,1H)2.08-2.16(m,1H)1.87(dt,J＝14.87,6.87Hz,1H)1.40(dt,J＝13.05,9.16Hz,1H).13C NMR(101MHz,DMSO-d6)δ185.40,160.24,159.23,157.75,146.62,142.44,140.41,138.04,136.53,134.47,131.00,129.92,126.11,126.08,111.79,71.29,70.46,54.59,48.74,45.88,42.10,40.58,33.95,28.42,13.82。LCMS:(AA)M-1576.4。C25H28ClN5O5S2的元素分析计算值：C，51.94；H，4.88；N，12.11。实验值：C，51.91；H，4.81；N，12.15。
XRPD数据显示于图2。使用配有LynxEye检测器和铜K-α(Cu Kα)辐射的Bruker AXSD8 Advance X射线衍射仪在40kV和40mA下收集XRPD图谱。轻轻使粉末样品在样品架中心处变平，制成平滑表面用于衍射测量。使用50mm直径的聚甲基丙烯酸甲酯样品架。使用2θ/θ锁定耦合角，在0.025°2θ步长和每步0.4秒的数据收集时间下，对样品进行2.9°至29.6°2θ的连续扫描。所有数据分析均使用DIFFRAC.EVA(2.1版)软件(Bruker AXS)进行。
用于DSC和TGA样品运行的仪器为TA Instruments的DSC型号Q200或Q2000和TGA型号Q500或Q5000。
对于DSC，将样品(1至2mg)密封在具有针孔盖的铝锅中。样品以10℃/min的升温速率从25℃加热至350℃，而氮气对样品的吹扫保持恒定在50mL/min。使用针对Q Series的Thermal Advantage软件(5.3.5版)收集数据且使用Universal Analysis 2000(TAInstruments)进行数据分析。
对于TGA，将敞开的铂锅中的样品(5至10mg)以10℃/min的升温速率从25℃加热至350℃，其中氮气以60mL/min吹扫样品。使用针对Q Series的Thermal Advantage软件(5.3.5版)收集数据且使用Universal Analysis 2000(TA Instruments)进行数据分析。
使用配有780nm激光器的DXR拉曼显微镜(Thermo Scientific)测定拉曼光谱。在Olympus显微镜下以10×物镜放大倍数观测分散在铝锅样品架上的少量样品。使用50μm针孔孔口在3500至50cm-1波数范围内收集光谱。使用OMINIC 8软件8.3.103版(ThermoScientific)进行光谱分析。
DSC数据显示于图4；TGA显示于图5；而拉曼数据显示于图6-7。
以下为步骤5和6的替代。
在0℃下向氯磺酰异氰酸酯(6.67g，47.1mmol)的乙腈(47.1mL，901.8mmol)溶液添加TBS-硅烷醇(6.50g，49mmol)，同时维持温度低于10℃。在0-10℃下搅拌混合物30分钟；试剂以1M的乙腈溶液备用。试剂(TBS-氯磺酰胺)在溶液中稳定24小时。
使用无水溶剂和试剂且反应在氮气氛围下进行。在10℃下添加吡啶(3.85g，48.7mmol)至(R)-7-氯-1-(5-(4-(((1R,3R,4S)-3-(羟甲基)-4-((三异丙基甲硅烷基)氧基)环戊基)氨基)嘧啶-5-羰基)-2-甲基噻吩-3-基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸叔丁酯(11.2g，15.7mmol)的NMP(22.4mL，233mmol)溶液。添加TBS-氯磺酰胺(47.1mL，47.1mmol)，同时维持温度低于15℃。经由HPLC监测反应的完成情况；反应在15分钟内完成。用饱和碳酸氢钠水溶液(20mL)和水(50mL)淬灭，用乙酸乙酯(50mL)萃取。分离有机层，用盐水(50mL)洗涤，且溶剂经由蒸馏换成乙腈(30mL)。进行脱保护。
使粗(R)-7-氯-1-(2-甲基-5-(4-(((1R,3R,4S)-3-((氨磺酰基氧基)甲基)-4-((三异丙基甲硅烷基)氧基)环戊基)氨基)嘧啶-5-羰基)噻吩-3-基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸叔丁酯(13.1g，15.7mmol)混合物冷却至10℃。添加磷酸(33.6mL，610mmol)至反应混合物，同时维持温度低于15℃。将混合物升至环境温度。通过HPLC监测反应的完成情况。反应在约6小时内完全转化。添加水(50mL)和THF(200mL)至反应混合物。添加15％水性碳酸钠(150mL)以调节pH至6-7。在添加期间剧烈放出气体-以适当速率添加以控制气体逸出和起泡。分离有机相和水相。用盐水(50mL)洗涤有机相。将合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤，且真空浓缩。残余物通过硅胶柱色谱，用35％3％NH4OH、5％MeOH、42％DCM、50％MeCN:50％MeCN、50％DCM至50％3％NH4OH、5％MeOH、42％DCM、50％MeCN:50％MeCN、50％DCM梯度洗脱而部分地纯化。将纯级分合并，且真空浓缩。将粗氨基磺酸((1R,2S,4R)-4-((5-(4-((R)-7-氯-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-基)-5-甲基噻吩-2-羰基)嘧啶-4-基)氨基)-2-羟基环戊基)甲酯溶于预先混合的7:1乙腈:甲醇溶液(90mL)中。将混合物用氨基磺酸((1R,2S,4R)-4-((5-(4-((R)-7-氯-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-基)-5-甲基噻吩-2-羰基)嘧啶-4-基)氨基)-2-羟基环戊基)甲酯形式1(45mg，0.078mmol)引晶。当形成浆液时将混合物搅拌16小时。过滤悬浮液且用MeCN(20mL，2×)洗涤湿饼两次。在真空在35℃下干燥至恒重，得到4.9g(54％)呈淡黄色结晶固体状的所需化合物。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δppm 8.61(s,1H)8.52(s,1H)7.27(s,1H)7.16(d,J＝1.00Hz,2H)6.69-6.71(m,1H)5.22(s,1H)4.70-4.82(m,1H)4.11-4.23(m,3H)3.24-3.30(m,1H)2.96-3.12(m,2H)2.76-2.86(m,1H)2.60(s,3H)2.43-2.53(m,1H)2.20-2.29(m,1H)2.08-2.16(m,1H)1.87(dt,J＝14.87,6.87Hz,1H)1.40(dt,J＝13.05,9.16Hz,1H).13C NMR(101MHz,DMSO-d6)δ185.40,160.24,159.23,157.75,146.62,142.44,140.41,138.04,136.53,134.47,131.00,129.92,126.11,126.08,111.79,71.29,70.46,54.59,48.74,45.88,42.10,40.58,33.95,28.42,13.82。
实施例201B：氨基磺酸[(1R,2S,4R)-4-[[5-[4-[(1R)-7-氯-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-基]-5-甲基-噻吩-2-羰基]嘧啶-4-基]氨基]-2-羟基-环戊基]甲酯I-263a形式3
在室温下向50mm柠檬酸盐缓冲液(15mL，pH＝4.5)加入无水氨基磺酸((1R,2S,4R)-4-((5-(4-((R)-7-氯-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-基)-5-甲基噻吩-2-羰基)嘧啶-4-基)氨基)-2-羟基环戊基)甲酯(150mg,0.259mmol)。将浆液混合5天(振荡或搅拌棒)。过滤悬浮液，将湿滤饼用水(0.3mL,2X)洗涤两次。在真空和30℃下干燥至恒重，得到51mg(34％)呈浅黄色晶体的所需化合物氨基磺酸((1R,2S,4R)-4-((5-(4-((R)-7-氯-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-基)-5-甲基噻吩-2-羰基)嘧啶-4-基)氨基)-2-羟基环戊基)甲酯水合物形式3。
实施例202：氨基磺酸[(1R,2S,4R)-4-{[5-({4-[(1R)-7-氯-3,4-二氢-1H-异色烯-1-基]-5-甲基-2-噻吩基}羰基)嘧啶-4-基]氨基}-2-羟基环戊基]甲酯I-257b形式1
使氨基磺酸{(1R,2S,4R)-4-[(5-{[4-(7-氯-3,4-二氢-1H-异色烯-1-基)-5-甲基-2-噻吩基]羰基}嘧啶-4-基)氨基]-2-羟基环戊基}甲酯(来自实施例132，2.5g，4.30mmol)溶于MeOH(90mL)和DCM(10mL)的混合溶液。溶液经由注射器式过滤器过滤且将混合物静置4天。接着通过抽吸所得固体来移除母液，用少量MeOH冲洗且接着真空干燥。将固体转移至小瓶且进一步在45℃下真空干燥10天，得到1.56g呈结晶固体状的标题化合物(针状物)(I-257b形式1)。XRPD数据显示于图1。I-257b形式1的DSC数据显示于图8；TGA显示于图9；且拉曼数据显示于图10-11。XRPD图谱收集、DSC、TGA和拉曼光谱法的程序如实施例201中所述。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 8.61(s,1H)8.59(s,1H)8.19(d,J＝7.53Hz,1H)7.44(s,2H)7.36(s,1H)7.22-7.30(m,2H)6.75(s,1H)5.91(s,1H)4.88(d,J＝4.52Hz,1H)4.69(sxt,J＝8.08Hz,1H)4.05-4.17(m,2H)3.91-4.01(m,2H)3.78-3.88(m,1H)2.95-3.09(m,1H)2.77(br d,J＝16.69Hz,1H)2.48(s,3H)2.26-2.37(m,1H)2.06-2.17(m,1H)1.90-1.99(m,1H)1.70-1.80(m,1H)1.27(dt,J＝12.67,9.29Hz,1H)。LCMS:(FA)M+1579.1。
实施例203：氨基磺酸[(1R,2S,4R)-4-{[5-({4-[(1R)-3,4-二氢-1H-异色烯-1-基]-5-甲基-2-噻吩基}羰基)嘧啶-4-基]氨基}-2-羟基环戊基]甲酯I-256b形式1
向氨基磺酸[(1R,2S,4R)-4-{[5-({4-[(1R)-3,4-二氢-1H-异色烯-1-基]-5-甲基-2-噻吩基}羰基)嘧啶-4-基]氨基}-2-羟基环戊基]甲酯(86％de，987mg，来自实施例131)的CH2Cl2(40.0mL)溶液缓慢添加己烷(25.0mL)，得到白色悬浮液。向悬浮液逐滴添加CH2Cl2，直至悬浮液再次变成透明溶液(10.0mL)。在室温下搅拌19小时后，沉淀下来的固体通过过滤而收集，用少量CH2Cl2和Et2O洗涤并在45℃下干燥真空，得到799mg淡黄色固体，呈I-256b形式1。XRPD数据显示于图3。DSC数据显示于图12且TGA显示于图13。XRPD图谱收集、DSC和TGA的程序如实施例201中所述。通过HPLC(70/30/0.1己烷/EtOH/DEA；1.0mL/min 60分钟；使用CHIRALPAK IC柱(4.6×250mm))：23.3分钟(次要非对映异构体)和32.1min(主要非对映异构体，I-256b)，测得I-256b的非对映异构体纯度为92.7％de。
实施例204：氨基磺酸((1R,2S,4R)-4-((5-(4-((R)-2,3-二甲基-6,8-二氢-5H-咪唑并[2,1-c][1,4]噁嗪-8-基)-5-甲基噻吩-2-羰基)嘧啶-4-基)氨基)-2-羟基环戊基)甲酯和氨基磺酸((1R,2S,4R)-4-((5-(4-((S)-2,3-二甲基-6,8-二氢-5H-咪唑并[2,1-c][1,4]噁嗪-8-基)-5-甲基噻吩-2-羰基)嘧啶-4-基)氨基)-2-羟基环戊基)甲酯 I-356
步骤1：1-(2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)乙基)-4,5-二甲基-1H-咪唑
将4,5-二甲基-1H-咪唑盐酸盐(2.94g，22.2mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(30.0mL，387mmol)溶液冷却至0℃。缓慢添加氢化钠(3.55g，88.7mmol)且将溶液在0℃下搅拌30分钟。添加碘化钾(4.417g，26.61mmol)和(2-溴乙氧基)-叔丁基二甲基硅烷(6.365g，26.61mmol)且在搅拌下经30分钟使混合物升至室温。反应用甲醇(3mL)淬灭且用水(150ml)稀释。所得水性混合物用乙酸乙酯(3×70mL)萃取。将合并的有机部分用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，且真空浓缩。残余物通过硅胶柱色谱(0至15％MeOH/EtOAc)来纯化，得到4.34g(77％)标题化合物。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.33-7.39(m,1H)3.87-3.93(t,2H)3.73-3.84(t,2H)2.13-2.18(s,3H)2.12(s,3H)0.85(s,9H)-0.04(s,6H)。
步骤2：1-(2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)乙基)-4,5-二甲基-1H-咪唑-2-甲醛
将1-(2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}乙基)-4,5-二甲基-1H-咪唑(2.36g，9.28mmol)的四氢呋喃(100.0mL)溶液冷却至-78℃。逐滴添加2.50M正丁基锂的己烷(5.56mL，13.9mmol)溶液，接着逐滴添加N,N-二甲基甲酰胺(2.03g，27.8mmol)且在搅拌下经30分钟使反应混合物升至室温。将反应物用乙酸(1.11g，18.5mmol)的THF(1ml)溶液淬灭。真空浓缩反应混合物且将所得残余物通过硅胶柱色谱(0至60％EtOAc/己烷)来纯化，得到2.43g(93％)呈白色固体状的标题化合物。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ9.56-9.70(m,1H)4.37(t,J＝5.27Hz,2H)3.88(t,J＝5.27Hz,2H)2.25(s,4H)2.24(s,3H)0.79(s,10H)-0.13(s,6H)。
步骤3和4：4-(2,3-二甲基-6,8-二氢-5H-咪唑并[2,1-c][1,4]噁嗪-8-基)-5-甲基噻吩-2-甲醛
步骤3和4以类似于实施例96步骤1和2的方式来进行。
步骤5-8：氨基磺酸((1R,2S,4R)-4-((5-(4-((R)-2,3-二甲基-6,8-二氢-5H-咪唑并[2,1-c][1,4]噁嗪-8-基)-5-甲基噻吩-2-羰基)嘧啶-4-基)氨基)-2-羟基环戊基)甲酯和氨基磺酸((1R,2S,4R)-4-((5-(4-((S)-2,3-二甲基-6,8-二氢-5H-咪唑并[2,1-c][1,4]噁嗪-8-基)-5-甲基噻吩-2-羰基)嘧啶-4-基)氨基)-2-羟基环戊基)甲酯
步骤5、6、7和8以类似于实施例132步骤7、8、9和10的方式来进行。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δppm 8.71(s,1H)8.58(s,1H)8.30(s,1H)7.42(d,J＝1.00Hz,1H)5.94(s,1H)4.73-4.85(m,1H)4.31-4.39(m,1H)3.95-4.23(m,6H)2.45-2.57(m,4H)2.24-2.32(m,1H)2.20(s,3H)2.13(s,3H)1.86-1.97(m,1H)1.43(m,1H)。LCMS(AA)M+1 563
实施例205：(2S)-2-氨基丙酸[(1S,2R,4R)-4-[[5-[4-[(1R)-7-氯异色满-1-基]-5-甲基-噻吩-2-羰基]嘧啶-4-基]氨基]-2-(氨磺酰基氧基甲基)环戊基]酯；盐酸盐I-362
此化合物以类似于实施例188步骤3至6的方式，在步骤3中使用Boc-Ala-OH代替Boc-Val-OH来制备。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.72(s,1H),8.63-8.55(m,2H),8.39-8.28(m,3H),7.2(br s,2H),7.46(s,1H),7.29-7.22(m,2H),6.71(s,1H),5.90(s,1H),5.11-5.05(m,1H),4.81-4.71(m,1H),4.20-3.74(m,11H,质子与宽酸H2O峰重叠),3.88-3.79(m,2H),3.08-2.95(m,1H),2.78(br s,1H),2.81-2.71(m,1H),2.48(m,5H),2.38-2.29(m,1H),2.15-2.02(m,2H),1.53-1.43(m,1H),1.41(d,J＝7.3Hz,3H)；LCMS:(AA)M+1 579.1
实施例206：(2S)-2-氨基丙酸[(1S,2R,4R)-4-[[5-[4-[(1R)-7-氯异色满-1-基]-5-甲基-噻吩-2-羰基]嘧啶-4-基]氨基]-2-(氨磺酰基氧基甲基)环戊基]酯；盐酸盐I-364
步骤1：2-(4-二叔丁氧基磷酰基氧基苯基)乙酸[(1S,2R,4R)-2-[[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基甲基]-4-[[5-[4-[(1R)-7-氯异色满-1-基]-5-甲基-噻吩-2-羰基]嘧啶-4-基]氨基]环戊基]酯
在室温下向(4-{[(1R,3R,4S)-3-({[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)-4-羟基环戊基]氨基}嘧啶-5-基){4-[(1R)-7-氯-3,4-二氢-1H-异色烯-1-基]-5-甲基-2-噻吩基}甲酮(来自实施例188，300.0mg，0.49mmol)的DCM(15.0mL，234mmol)溶液添加2-(4-二叔丁氧基磷酰基氧基苯基)乙酸(202mg，0.59mmol)、DMAP(59.7mg，0.49mmol)和N-(3-二甲基氨基丙基)-N'-乙基碳二亚胺盐酸盐(131mg，0.68mmol)。将反应物搅拌4小时。真空移除挥发性物质且将残余物溶于EtOAc(120mL)。将所得溶液用0.3N HCl(70mL)洗涤两次，接着用饱和NaHCO3和盐水洗涤。有机层经Na2SO4干燥，过滤，且真空浓缩。残余物通过ISCO硅胶柱色谱，用90/10至60/40DCM/EtOAc梯度洗脱来纯化，得到181mg呈灰白色无定形固体状的标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 8.61(s,1H)8.58(s,1H)8.17(d,J＝7.28Hz,1H)7.34(s,1H)7.20-7.30(m,4H)7.11(d,J＝8.16Hz,2H)6.73(s,1H)5.90(s,1H)4.93-5.00(m,1H)4.56-4.67(m,1H)4.07-4.16(m,1H)3.77-3.87(m,1H)3.48-3.68(m,4H)2.95-3.07(m,1H)2.75(br d,J＝17.19Hz,1H)2.46(s,3H)2.19-2.29(m,1H)2.13(br d,J＝3.76Hz,1H)1.94-2.03(m,1H)1.82-1.92(m,1H)1.42(s,18H)1.29-1.39(m,1H)0.83(s,9H)0.00(d,J＝1.88Hz,6H)。
步骤2：2-(4-二叔丁氧基磷酰基氧基苯基)乙酸[(1S,2R,4R)-4-[[5-[4-[(1R)-7-氯异色满-1-基]-5-甲基-噻吩-2-羰基]嘧啶-4-基]氨基]-2-(羟甲基)环戊基]酯
在室温下向2-(4-二叔丁氧基磷酰基氧基苯基)乙酸[(1S,2R,4R)-2-[[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基甲基]-4-[[5-[4-[(1R)-7-氯异色满-1-基]-5-甲基-噻吩-2-羰基]嘧啶-4-基]氨基]环戊基]酯(180mg，0.19mmol)的THF(3.0mL)溶液添加1N HCl(3.0mL，3.0mmol)且将反应物搅拌2小时。反应通过添加饱和NaHCO3(60mL)淬灭。接着使水层经由添加固体NaCl而饱和，且水性混合物用EtOAc(60mL×3)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，且真空浓缩。残余物通过ISCO硅胶柱色谱，用50/50至90/10EtOAc/DCM梯度洗脱来纯化，得到112mg呈无色无定形固体状的产物。LCMS:(AA)M+1 826.3。
步骤3：2-(4-膦酰基氧基苯基)乙酸[(1S,2R,4R)-4-[[5-[4-[(1R)-7-氯异色满-1-基]-5-甲基-噻吩-2-羰基]嘧啶-4-基]氨基]-2-(氨磺酰基氧基甲基)环戊基]酯
在室温下向2-(4-二叔丁氧基磷酰基氧基苯基)乙酸[(1S,2R,4R)-4-[[5-[4-[(1R)-7-氯异色满-1-基]-5-甲基-噻吩-2-羰基]嘧啶-4-基]氨基]-2-(羟甲基)环戊基]酯(120mg，0.15mmol)的DMF(2.0mL，26mmol)溶液添加氨磺酰氯(36.0mg，0.30mmol)且将反应物搅拌5分钟。反应通过添加饱和NaHCO3淬灭且将混合物用EtOAc(×3)萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤，且真空浓缩。将残余物溶于DCM(10mL)。在室温下向溶液中添加TFA(2mL，26.5mmol)且将反应物搅拌1小时。将反应物真空浓缩并将残余物真空干燥。所得残余物通过制备型HPLC来纯化，得到43mg呈灰白色无定形固体状的标题化合物。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δppm 8.62(s,1H)8.57(s,1H)7.29(s,1H)7.14-7.23(m,6H)6.74(s,1H)5.89(s,1H)5.05-5.12(m,1H)4.68-4.79(m,1H)4.12-4.25(m,3H)3.92(td,J＝10.79,3.76Hz,1H)3.60(s,2H)3.01-3.12(m,1H)2.74-2.84(m,1H)2.52(s,3H)2.37-2.49(m,2H)2.16-2.26(m,1H)1.89-2.00(m,4H)1.43-1.56(m,1H)。LCMS:(FA)M+1 793.1。
实施例207：氨基磺酸((1R,2S,4R)-4-((5-(4-(7-氯-3,4-二氢异喹啉-1-基)-5-甲基噻吩-2-羰基)嘧啶-4-基)氨基)-2-羟基环戊基)甲酯 I-360
将氨基磺酸[(1R,2S,4R)-4-[[5-[4-[(1R)-7-氯-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-基]-5-甲基-噻吩-2-羰基]嘧啶-4-基]氨基]-2-羟基-环戊基]甲酯(来自实施例133的I-263a，250mg，0.43mmol)的二甲亚砜(5.0mL)溶液在室温下搅拌6周。所得混合物直接通过制备型HPLC(Phenomenex AXIA C18，250×21.2mm，5微米，乙酸铵改质剂)来纯化，得到呈浅白色粉末状的标题化合物(86mg，35％)。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δppm8.82(s,1H)8.57(s,1H)7.61(s,1H)7.46-7.51(m,1H)7.34-7.40(m,1H)7.11-7.15(m,1H)4.76-4.85(m,1H)4.13-4.26(m,3H)3.81-3.92(m,2H)2.81-2.93(m,2H)2.42-2.56(m,4H)2.12-2.33(m,2H)2.00(s,1H)1.89-1.98(m,1H)1.35-1.53(m,1H)LCMS(AA):m/z＝576.1(M+H)。
实施例208：氨基磺酸[(1R,2S,4R)-4-[[5-[4-[(1R)-6-氯异色满-1-基]噻吩-2-羰基]嘧啶-4-基]氨基]-2-羟基-环戊基]甲酯和氨基磺酸[(1R,2S,4R)-4-[[5-[4-[(1S)-6-氯异色满-1-基]噻吩-2-羰基]嘧啶-4-基]氨基]-2-羟基-环戊基]甲酯 I-357
步骤1-5：
Int-289从2-溴-5-氯苯基乙酸，以类似于用以产生Int-171的方式来制备。接着标题化合物以类似于实施例173的方式，在步骤3中采用条件C，在步骤4中采用条件B，且在步骤5中采用条件D来制备。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δppm 8.70(s,1H)8.59(s,1H)7.79(s,1H)7.56(s,1H)7.25(s,1H)7.13-7.18(m,1H)6.88-6.93(m,1H)5.89(s,1H)4.77-4.84(m,1H)4.07-4.25(m,4H)3.88-3.97(m,1H)2.98-3.07(m,1H)2.81-2.91(m,1H)2.47-2.57(m,1H)2.23-2.33(m,1H)2.12-2.23(m,1H)1.88-2.04(m,1H)1.39-1.49(m,1H)。LCMS:(AA)M+1565.1
实施例209：氨基磺酸[(1RS,2SR,4RS)-4-[[5-[4-[(1R)-6-氯-1,3-二氢-2-苯并噻吩-1-基]-5-甲基-噻吩-2-羰基]嘧啶-4-基]氨基]-2-羟基-环戊基]甲酯I-359a和氨基磺酸[(1RS,2SR,4RS)-4-[[5-[4-[(1S)-6-氯-1,3-二氢-2-苯并噻吩-1-基]-5-甲基-噻吩-2-羰基]嘧啶-4-基]氨基]-2-羟基-环戊基]甲酯I-359b
步骤1：(2-溴-4-氯-苯基)甲醇
在0℃在氩气下向2-溴-4-氯-苯甲醛(10.1g，46.1mmol)的四氢呋喃(101mL)和甲醇(50.6mL)溶液添加四氢硼酸钠(2.31g，60.9mmol)。使反应物升至室温且搅拌1小时。将混合物蒸干，且分配于水与EtOAc之间。将水层用EtOAc萃取，且将合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，且真空浓缩，得到10.0g(98％)呈灰白色固体状的标题化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.57(d,J＝2.0Hz,1H),7.45(d,J＝8.3Hz,1H),7.33(dd,J＝2.0,8.3Hz,1H),4.73(d,J＝6.0Hz,2H),1.95(t,J＝6.1Hz,1H)。
步骤2：2-溴-1-(溴甲基)-4-氯-苯
将(2-溴-4-氯-苯基)甲醇(10.0g，45.2mmol)和四溴化碳(19.5g，58.7mmol)溶于二氯甲烷(207mL)，接着添加三苯基膦(16.6g，63.2mmol)。将反应物在室温在氩气下搅拌3小时。向搅拌溶液添加250mL己烷，产生白色沉淀。将混合物过滤，且将滤液真空浓缩。所得油状物通过硅胶柱色谱(0至1％EtOAc/己烷)来纯化，得到15.57g呈无色油状的标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.82(d,J＝2.0Hz,1H),7.70-7.63(m,1H),7.50(dd,J＝2.3,8.3Hz,1H),4.73(s,2H)。
步骤3：2-溴-4-氯-1-[(4-甲氧基苯基)甲基硫烷基甲基]苯
向2-溴-1-(溴甲基)-4-氯苯(12.8g，43.2mmol)的二甲亚砜(31.3mL)溶液添加对甲氧基-α-甲苯硫醇(7.66g，6.92mL，49.7mmol)和碳酸钾(11.900g，86.4mmol)。将反应混合物在室温下搅拌1小时。将反应物倾倒至水(200mL)，且用DCM(2×75mL)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，且浓缩。通过硅胶柱色谱(0至15％EtOAc/己烷)纯化，得到呈黄色油状的标题化合物(11.0g，71％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.74(d,J＝2.0Hz,1H),7.45-7.38(m,2H),7.24-7.19(m,2H),6.89-6.85(m,2H),3.75-3.70(m,5H),3.68(s,2H)。
步骤4：5-氯-2-[(4-甲氧基苯基)甲基硫烷基甲基]苯甲醛
使2-溴-4-氯-1-[(4-甲氧基苯基)甲基硫烷基甲基]苯(11.0g，30.7mmol)溶于四氢呋喃(108mL)且在氩气下冷却至-78℃。逐滴添加2.50M正丁基锂的己烷(13.5mL，33.8mmol)溶液，维持温度低于-70℃，且将所得深红色混合物搅拌10分钟。添加N,N-二甲基甲酰胺(4.76mL，61.5mmol)，且将反应物在冷浴中搅拌1.25小时。将橙色反应混合物用水淬灭且升至室温。将混合物用EtOAc萃取，用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，且蒸发。通过硅胶柱色谱(0至20％EtOAc/己烷)来纯化，得到4.97g(53％)呈黄色油状的标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.20(s,1H),7.83(d,J＝2.5Hz,1H),7.66(dd,J＝2.4,8.2Hz,1H),7.42(d,J＝8.3Hz,1H),7.22-7.17(m,2H),6.88-6.84(m,2H),4.08(s,2H),3.73(s,3H),3.67(s,2H)；LCMS:(AA)M+1329.1
步骤5和6：4-(6-氯-1,3-二氢-2-苯并噻吩-1-基)-5-甲基-噻吩-2-甲醛
步骤5和6以类似于实施例96步骤1和2的方式进行。
步骤7-11：氨基磺酸[(1RS,2SR,4RS)-4-[[5-[4-[(1R)-6-氯-1,3-二氢-2-苯并噻吩-1-基]-5-甲基-噻吩-2-羰基]嘧啶-4-基]氨基]-2-羟基-环戊基]甲酯和氨基磺酸[(1RS,2SR,4RS)-4-[[5-[4-[(1S)-6-氯-1,3-二氢-2-苯并噻吩-1-基]-5-甲基-噻吩-2-羰基]嘧啶-4-基]氨基]-2-羟基-环戊基]甲酯
步骤7-11以类似于实施例173步骤1-5的方式进行。用于步骤9的碱/溶剂为K2CO3/DMF。步骤10在不存在三乙胺的情况下进行，而步骤11采用含TAS-F的THF进行最终脱保护。
I-359a：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.59(s,1H),8.54(s,1H),8.17(d,J＝7.3Hz,1H),7.44(s,2H),7.39(d,J＝8.8Hz,1H),7.36-7.32(m,2H),7.04(d,J＝1.0Hz,1H),6.06(s,1H),4.90-4.86(m,1H),4.73-4.61(m,1H),4.43(dd,J＝2.4,14.7Hz,1H),4.30(d,J＝14.3Hz,1H),4.10-4.05(m,1H),3.97-3.90(m,2H),2.49(s,3H),2.32-2.23(m,1H),2.13-2.05(m,2H),1.98-1.88(m,1H),1.79-1.69(m,1H),1.29-1.20(m,1H)；LCMS:(AA)M+1581.1。
I-359b：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.59(s,1H),8.54(s,1H),8.17(d,J＝7.5Hz,1H),7.47-7.37(m,3H),7.36-7.32(m,2H),7.05-7.02(m,1H),6.06(s,1H),4.88(d,J＝4.5Hz,1H),4.73-4.61(m,1H),4.43(dd,J＝2.4,14.7Hz,1H),4.30(d,J＝14.3Hz,1H),4.10-4.05(m,1H),3.97-3.90(m,2H),2.49(s,3H),2.32-2.25(m,1H),2.15-2.04(m,1H),1.97-1.88(m,1H),1.78-1.69(m,1H),1.30-1.20(m,1H)；LCMS:(AA)M+1 581.1
实施例210：(2S,3S)-2-氨基-3-甲基-戊酸[(1S,2R,4R)-4-[[5-[4-[(1R)-7-氯异色满-1-基]-5-甲基-噻吩-2-羰基]嘧啶-4-基]氨基]-2-(氨磺酰基氧基甲基)环戊基]酯盐酸盐I-363
步骤1：(氯磺酰基)氨基甲酸叔丁酯
在0℃在氮气下向氯磺酰异氰酸酯(3.20mL，0.0360mol)的苯(15.0mL)溶液逐滴添加叔丁基醇(3.50mL，0.0362mol)。移除冰浴，且将所得凝胶样混合物在室温下搅拌2小时。将反应物用己烷(30mL)稀释，将所得白色沉淀过滤并用己烷(3×20mL)洗涤，得到6.72g(86％)白色固体。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.98(br s,1H),1.58(s,9H)。
步骤2：[({(1R,2S,4R)-4-{[5-({4-[(1R)-7-氯-3,4-二氢-1H-异色烯-1-基]-5-甲基-2-噻吩基}羰基)嘧啶-4-基]氨基}-2-[(三异丙基甲硅烷基)氧基]环戊基}甲氧基)磺酰基]氨基甲酸叔丁酯
使{4-[(1R)-7-氯-3,4-二氢-1H-异色烯-1-基]-5-甲基-2-噻吩基}[4-({(1R,3R,4S)-3-(羟甲基)-4-[(三异丙基甲硅烷基)氧基]环戊基}氨基)嘧啶-5-基]甲酮(来自实施例132的步骤9的产物，3.907g，5.95mmol)溶于四氢呋喃(186mL)，接着添加N,N-二异丙基乙胺(4.15mL，23.8mmol)和(氯磺酰基)氨基甲酸叔丁酯(2.57g，11.9mmol)。将溶液在氩气下在室温下搅拌2.5小时。将反应物真空浓缩。将残余物溶于EtOAc(200mL)，用饱和碳酸氢盐(2×250mL)、盐水(250mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，且浓缩。通过硅胶柱色谱(0至5％MeOH/DCM)纯化，得到4.84g黄色泡沫。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.77(br s,1H),8.58(s,1H),8.55(s,1H),8.17(d,J＝7.5Hz,1H),7.34(s,1H),7.28-7.22(m,2H),6.74-6.72(m,1H),5.90(s,1H),4.78-4.68(m,1H),4.28-4.22(m,1H),4.22-4.06(m,3H),3.86-3.79(m,1H),3.05-2.96(m,1H),2.80-2.72(m,1H),2.46(s,3H),2.39-2.29(m,1H),2.26-2.16(m,1H),2.00-1.91(m,1H),1.91-1.81(m,1H),1.39-1.34(m,9H),1.31-1.22(m,1H),1.09-0.96(m,24H)；LCMS:(AA)M+1 835.5
步骤3：({[(1R,2S,4R)-4-{[5-({4-[(1R)-7-氯-3,4-二氢-1H-异色烯-1-基]-5-甲基-2-噻吩基}羰基)嘧啶-4-基]氨基}-2-羟基环戊基]甲氧基}磺酰基)氨基甲酸叔丁酯
使[({(1R,2S,4R)-4-{[5-({4-[(1R)-7-氯-3,4-二氢-1H-异色烯-1-基]-5-甲基-2-噻吩基}羰基)嘧啶-4-基]氨基}-2-[(三异丙基甲硅烷基)氧基]环戊基}甲氧基)磺酰基]氨基甲酸叔丁酯(5.37g，5.95mmol)溶于四氢呋喃(65.0mL)。在室温下向黄色溶液添加四丁基氟化铵水合物(4.04g，14.5mmol)的四氢呋喃(65.0mL)溶液，且将所得红色溶液在室温在氩气下搅拌3小时。反应通过添加水(125mL)淬灭且用EtOAc(3×125mL)萃取。将合并的有机层用盐水(250mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，且真空浓缩。通过硅胶柱色谱(0至8％MeOH/DCM)纯化，获得2.77g(68％)黄色固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.75(br s,1H),8.59(s,1H),8.57(s,1H),8.18(d,J＝7.3Hz,1H),7.35(s,1H),7.28-7.22(m,2H),6.73(s,1H),5.90(s,1H),4.96-4.88(m,1H),4.70-4.62(m,1H),4.26-4.19(m,1H),4.15-4.06(m,2H),3.97-3.90(m,1H),3.86-3.78(m,1H),3.06-2.95(m,1H),2.79-2.72(m,1H),2.46(s,3H),2.32-2.25(m,1H),2.17-2.05(m,1H),1.96-1.87(m,1H),1.81-1.72(m,1H),1.38(s,9H),1.30-1.21(m,1H)；LCMS:(AA)M+1 679.4
步骤4：(2S,3S)-2-(叔丁氧基羰基氨基)-3-甲基-戊酸[(1S,2R,4R)-2-(叔丁氧基羰基氨磺酰基氧基甲基)-4-[[5-[4-[(1R)-7-氯异色满-1-基]-5-甲基-噻吩-2-羰基]嘧啶-4-基]氨基]环戊基]酯
向N-[[(1R,2S,4R)-4-[[5-[4-[(1R)-7-氯异色满-1-基]-5-甲基-噻吩-2-羰基]嘧啶-4-基]氨基]-2-羟基-环戊基]甲氧基磺酰基]氨基甲酸叔丁酯(4.07mmol)的二氯甲烷(41mL)溶液添加N-叔丁氧基羰基-L-异亮氨酸(2.39g，10.3mmol)、1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(1.95g，10.2mmol)和4-二甲基氨基吡啶(1.29g，10.6mmol)，且将反应物在氩气在室温下搅拌18小时。将反应物浓缩且分配于水(150mL)与EtOAc(250mL)之间。水层用EtOAc(100mL)萃取，且将合并的有机层用盐水(150mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，且浓缩。通过硅胶柱色谱(10至100％EtOAc，用10％MeOH/DCM冲洗)纯化；第二次纯化(洗脱剂：2至10％MeOH/DCM)，得到2.11g(85％纯，49％总产率)呈黄色泡沫状的标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.80(br s,1H),8.60-8.54(m,2H),8.21-8.14(m,1H),7.34(s,1H),7.27-7.20(m,2H,与杂质重叠),6.74(s,1H),5.90(s,1H),4.99-4.93(m,1H),4.72-4.62(m,1H),4.30-4.15(m,2H),4.15-4.07(m,1H),3.87-3.78(m,2H),3.06-2.95(m,1H),2.79-2.72(m,1H),2.47(s,4H,与DMSO峰重叠),2.39-2.29(m,2H),2.09-1.88(m,2H),1.87-1.64(m,1H),1.44-1.32(m,19H),1.28-1.15(m,1H),0.90-0.73(m,7H)；LCMS:(AA)M+1 892.6
步骤5：(2S,3S)-2-氨基-3-甲基-戊酸[(1S,2R,4R)-4-[[5-[4-[(1R)-7-氯异色满-1-基]-5-甲基-噻吩-2-羰基]嘧啶-4-基]氨基]-2-(氨磺酰基氧基甲基)环戊基]酯
向正搅拌的[(1S,2R,4R)-2-(叔丁氧基羰基氨磺酰基氧基甲基)-4-[[5-[4-[(1R)-7-氯异色满-1-基]-5-甲基-噻吩-2-羰基]嘧啶-4-基]氨基]环戊基](2S,3S)-2-(叔丁氧基羰基氨基)-3-甲基-戊酸酯(2.11g，2.36mmol)的二氯甲烷(49mL)溶液添加三氟乙酸(5.35mL，70.8mmol)。将溶液在室温下搅拌4小时，接着在4℃下静置15小时。将反应物浓缩，溶于EtOAc(100mL)，用饱和NaHCO3(3×100mL)、盐水(100mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，且浓缩。通过硅胶柱色谱(洗脱剂：100％EtOAc以移除副产物，接着换成0至8％MeOH/DCM；重复纯化，100％EtOAc，接着0至4％MeOH/DCM)纯化，得到907mg(56％)呈黄色固体状的标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.64-8.55(m,2H),8.19(d,J＝7.5Hz,1H),7.71-7.38(m,2H),7.35(s,1H),7.29-7.21(m,2H),6.77-6.72(m,1H),5.90(s,1H),4.99-4.93(m,1H),4.73-4.61(m,1H),4.15-4.01(m,3H),3.86-3.78(m,1H),3.16-3.13(m,1H),3.06-2.96(m,1H),2.80-2.72(m,1H),2.47(s,3H),2.42-2.27(m,2H),2.10-1.53(m,5H),1.49-1.36(m,2H),1.15-1.08(m,1H),0.91-0.74(m,7H)；LCMS:(AA)M+1 692.2
实施例211：氨基磺酸[(1R,2S,4R)-4-[[5-[4-(7-氯-1-异喹啉基)-5-甲基-噻吩-2-羰基]嘧啶-4-基]氨基]-2-羟基-环戊基]甲酯 I-358
步骤1：(5-甲酰基-2-甲基噻吩-3-基)硼酸
在氮气下向烘箱干燥的500mL双颈圆底烧瓶装入2-(4-溴-5-甲基-2-噻吩基)-1,3-二氧戊环(Int-1，5.00g，20.1mmol)、甲苯(32mL)和2-甲基四氢呋喃(8mL)且将混合物在丙酮/干冰浴中冷却至-75℃。经45分钟缓慢添加2.5M正丁基锂的己烷(24.1mmol，9.6mL)溶液，保持内部温度低于-70℃。接着添加硼酸三异丙酯(24.1mmol，5.54mL)，保持内部温度低于-70℃。将混合物升至-20℃且经由添加15mL 2M HCl(水溶液)淬灭。将两相混合物倾倒至水，分离各层，且用乙酸乙酯萃取水层三次。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸镁干燥，过滤，且真空浓缩，得到琥珀色油状物。向此油状物添加己烷，且对混合物进行声波处理直至完成溶解。接着添加***，且将所得固体通过真空过滤来分离，得到标题化合物(83g，53％)。LCMS(AA):m/z＝171.0(M+H)。
步骤2：4-(7-氯异喹啉-1-基)-5-甲基噻吩-2-甲醛
向20mL微波管装入(5-甲酰基-2-甲基-3-噻吩基)硼酸(300mg，1.76mmol)、1-溴-7-氯异喹啉(332mg，1.37mmol)、1,4-二噁烷(8.1mL)、水(2.0mL)和碳酸钾(632mg，4.58mmol)，且将混合物用氮气脱气10分钟。接着添加四(三苯基膦)钯(0)(310mg，0.27mmol)，将反应容器密封，并将混合物在微波中在100℃下加热30分钟。将反应容器的内容物倾倒至饱和碳酸氢钠。将混合物用乙酸乙酯萃取三次且将合并的有机部分用盐水洗涤，经无水硫酸镁干燥且过滤，真空浓缩。残余物进行ISCO色谱，用己烷/乙酸乙酯梯度洗脱。蒸发含有所需产物的级分，得到274mg呈白色固体状的标题化合物(69％)。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δppm 9.93(s,1H)8.63-8.68(m,1H)7.87-7.92(m,1H)7.83(s,1H)7.82(s,1H)7.67-7.74(m,2H)2.49(s,3H)。LCMS(AA):m/z＝288.0(M+H)。
步骤3-6：氨基磺酸[(1R,2S,4R)-4-[[5-[4-(7-氯-1-异喹啉基)-5-甲基-噻吩-2-羰基]嘧啶-4-基]氨基]-2-羟基-环戊基]甲酯
步骤3-6以类似于实施例131步骤7-10的方式进行，得到标题化合物。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δppm 8.88(s,1H)8.57-8.60(m,1H)8.57(s,1H)8.03-8.10(m,1H)7.89-7.95(m,1H)7.75-7.84(m,3H)4.77-4.84(m,1H)4.15-4.26(m,3H)2.48-2.58(m,1H)2.42(s,3H)2.14-2.37(m,2H)1.89-2.03(m,1H)1.40-1.51(m,1H)。LCMS(AA):m/z＝574.1(M+H)。
实施例212：氨基磺酸[(1R,2S,4R)-4-[[5-[4-[(1R)-7-氯异色满-1-基]-5-(羟甲基)噻吩-2-羰基]嘧啶-4-基]氨基]-2-羟基-环戊基]甲酯和氨基磺酸[(1R,2S,4R)-4-[[5-[4-[(1S)-7-氯异色满-1-基]-5-(羟甲基)噻吩-2-羰基]嘧啶-4-基]氨基]-2-羟基-环戊基]甲酯I-366
步骤1：3-溴-5-(1,3-二氧戊环-2-基)噻吩-2-甲醛
将2-(4-溴噻吩-2-基)-1,3-二氧戊环(6.1g，26mmol)的四氢呋喃(158mL，1940mmol)溶液冷却至-78℃。经由插管向溶液中逐滴添加0.8M二异丙基氨基锂的四氢呋喃(36.0mL，28.8mmol)溶液。搅拌5分钟后，添加N,N-二甲基甲酰胺(2.41mL，31.1mmol)，且将反应混合物在-78℃下搅拌30分钟。反应混合物用饱和NH4Cl水溶液(100mL)淬灭且接着升至室温。反应混合物进一步用水(60mL，足够完全溶解白色固体)稀释且用EtOAc(300mL)萃取。分离各层，且用EtOAc(70mL×2)萃取水层。将合并的有机层用10％LiCl(70mL)和盐水(70mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，且真空浓缩。残余物通过快速柱色谱，用己烷/EtOAc梯度洗脱来纯化，得到呈白色粉末状的标题化合物(产量＝5.31g)。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δppm 9.96(s,1H)7.12(s,1H)6.11(s,1H)3.94-4.17(m,4H)LCMS(FA):m/z＝262.93(M+1)。
步骤2：[3-溴-5-(1,3-二氧戊环-2-基)-2-噻吩基]甲醇
在室温下向3-溴-5-(1,3-二氧戊环-2-基)噻吩-2-甲醛(0.640g，2.43mmol)的THF(15mL)溶液添加NaBH4(0.101g，2.68mmol)。将反应混合物在室温下搅拌1.5小时。反应混合物用水稀释且用EtOAc(20mL×2)萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤且真空浓缩。粗物质通过快速柱色谱，用己烷/EtOAc梯度洗脱来纯化，得到呈油状的标题化合物(0.640g)。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δppm 6.94(s,1H)5.97(s,1H)4.76(s,2H)3.61-4.28(m,4H)LCMS(FA):m/z＝264.95(M+1)。
步骤3：[3-溴-5-(1,3-二氧戊环-2-基)-2-噻吩基]甲氧基-三异丙基-硅烷
在室温下向[3-溴-5-(1,3-二氧戊环-2-基)-2-噻吩基]甲醇(4.7g，18mmol)的DCM(100mL)溶液添加1H-咪唑(1.81g，26.6mmol)，接着添加三异丙基氯硅烷(4.13mL，19.5mmol)，且将反应物搅拌4小时。反应混合物通过添加水(150mL)淬灭且用DCM(50mL×2)萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤，且真空浓缩。残余物通过快速柱色谱，用己烷/EtOAc梯度洗脱来纯化，得到呈无色油状的标题化合物(产量＝5.5g)。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δppm 6.99(s,1H)6.04(s,1H)4.87(s,2H)4.00-4.16(m,4H)1.04-1.21(m,21H)LCMS(FA):m/z＝421.08(M+1)。
步骤4-7：4-(7-氯异色满-1-基)-5-(三异丙基甲硅烷基氧基甲基)噻吩-2-甲醛
步骤4-7以类似于实施例119步骤1-4的方式进行，得到标题化合物。
步骤8-11：氨基磺酸[(1R,2S,4R)-4-[[5-[4-[(1R)-7-氯异色满-1-基]-5-(羟甲基)噻吩-2-羰基]嘧啶-4-基]氨基]-2-羟基-环戊基]甲酯和氨基磺酸[(1R,2S,4R)-4-[[5-[4-[(1S)-7-氯异色满-1-基]-5-(羟甲基)噻吩-2-羰基]嘧啶-4-基]氨基]-2-羟基-环戊基]甲酯
步骤8-11以类似于实施例131步骤7-10的方式进行，得到标题化合物。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.66(s,1H)8.55(s,1H)7.37(d,J＝1.25Hz,1H)7.19(s,2H)6.82(s,1H)5.91(s,1H)4.90-4.98(m,2H)4.74-4.85(m,1H)4.65(d,J＝15.06Hz,1H)4.13-4.22(m,4H)3.87-3.94(m,1H)3.03-3.14(m,1H)2.75-2.83(m,1H)2.45-2.54(m,1H)2.10-2.30(m,2H)1.86-1.94(m,1H)1.41(m,J＝13.30,9.00,9.00,4.40Hz,1H)。FA:m/z＝596(M+H)。
实施例213：氨基磺酸[(1R,2S,4R)-4-[[5-[4-[(1R)-7-氯异色满-1-基]-5-(二氟甲基)噻吩-2-羰基]嘧啶-4-基]氨基]-2-羟基-环戊基]甲酯和氨基磺酸[(1R,2S,4R)-4-[[5-[4-[(1S)-7-氯异色满-1-基]-5-(二氟甲基)噻吩-2-羰基]嘧啶-4-基]氨基]-2-羟基-环戊基]甲酯I-361
步骤1：2-[4-溴-5-(二氟甲基)-2-噻吩基]-1,3-二氧戊环
在0℃下向3-溴-5-(1,3-二氧戊环-2-基)噻吩-2-甲醛(3g，10mmol)的DCM(73.0mL)溶液添加二乙氨基三氟化硫(4.37mL，33.1mmol)，且将混合物在室温下搅拌16小时。反应混合物通过添加饱和NaHCO3(30mL)淬灭且用DCM(50mL×3)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，且真空浓缩。残余物通过快速柱色谱，用己烷/EtOAc梯度洗脱来纯化，得到呈油状的标题化合物(产量＝2.7g)。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δppm 7.07(s,1H)6.72-7.01(m,1H)6.1(s,1H)4.03-4.16(m,4H)LCMS(FA):m/z＝287(M+1)。
步骤2和3：4-(7-氯异色满-1-基)-5-(二氟甲基)噻吩-2-甲醛
步骤2和3以类似于实施例96步骤1和2的方式进行，得到标题化合物。
步骤4-7：氨基磺酸[(1R,2S,4R)-4-[[5-[4-[(1R)-7-氯异色满-1-基]-5-(二氟甲基)噻吩-2-羰基]嘧啶-4-基]氨基]-2-羟基-环戊基]甲酯和氨基磺酸[(1R,2S,4R)-4-[[5-[4-[(1S)-7-氯异色满-1-基]-5-(二氟甲基)噻吩-2-羰基]嘧啶-4-基]氨基]-2-羟基-环戊基]甲酯
步骤4-7以类似于实施例131步骤7-10的方式进行，得到呈非对映异构体的1:1混合物形式的标题化合物。8.64(br s,1H)8.56(s,1H)7.39(s,1H)7.22(s,1H)7.27(br t,J＝54.59Hz,1H)7.06-7.19(m,1H)6.78(d,J＝8.53Hz,1H)6.01(s,1H)4.73-4.83(m,1H)4.09-4.25(m,4H)3.87-3.99(m,1H)3.05-3.27(m,1H)2.79(br d,J＝16.81Hz,1H)2.66(s,1H)2.39-2.56(m,1H)2.08-2.31(m,2H)1.84-1.97(m,1H)1.34-1.55(m,1H)。LCMS(FA):m/z＝625(M+1)。
实施例214：氨基磺酸[(1R,2S,4R)-4-[[5-[4-[(1S)-8-氯异色满-1-基]噻吩-2-羰基]嘧啶-4-基]氨基]-2-羟基-环戊基]甲酯和氨基磺酸[(1R,2S,4R)-4-[[5-[4-[(1R)-8-氯异色满-1-基]噻吩-2-羰基]嘧啶-4-基]氨基]-2-羟基-环戊基]甲酯 I-365
步骤1：2-溴-3-氯苄基溴
向经搅拌的2-溴-3-氯甲苯(10.0g，48.67mmol)的CCl4(150mL)溶液添加NBS(9.53g，53.53mmol)和过氧化苯甲酰(1.18g，4.87mmol)。接着将混合物脱气且用N2吹扫，加热至80℃，且搅拌0.5小时。将混合物蒸干，添加水(150mL)，并将混合物用DCM(100mL×2)萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤且真空浓缩。所得残余物通过柱色谱(纯石油醚作为洗脱剂)来纯化，得到呈无色液体状的标题化合物(8.0g，58％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.42(d,J＝6.8Hz,1H)7.36(d,J＝7.6Hz,1H)7.26-7.22(m,1H)4.63(s,2H)。
步骤2：2-(2-溴-3-氯苯基)乙腈
在室温下将2-溴-3-氯苄基溴(20.0g，70.33mmol)的MeCN(300mL)溶液与TMS-CN(11.86g，119.56mmol)一起添加，接着在0℃下将TBAF(1M THF溶液，120mL，120mmol)逐滴添加至混合物，接着将混合物在室温下搅拌过夜。真空浓缩混合物，且将所得残余物通过硅胶柱(纯PE至PE/EtOAc＝10:1)来纯化，得到呈白色固体状的标题化合物(14.3g，88％)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.48-7.44(m,2H)7.33-7.26(m,1H)3.89(s,1H)。
步骤3：2-溴-3-氯苯基乙酸甲酯
将2-(2-溴-3-氯苯基)乙腈(14.3g，62.04mmol)在MeOH(400mL)中的悬浮液与HCl/MeOH(4M,200mL)一起添加。将混合物回流加热1小时，接着真空浓缩混合物。向所得残余物添加HCl/MeOH(4M，200mL)且将混合物再回流加热约3小时。真空浓缩混合物且将所得残余物分配于水(200mL)与DCM(100mL)之间。水层用DCM(200mL×2)萃取，且将合并的有机层用饱和NaHCO3和盐水洗涤，接着经Na2SO4干燥，过滤且真空浓缩，得到呈淡黄色液体状的标题化合物(15g)，其不进一步纯化即使用。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.38(dd,J＝7.6,1.2Hz,1H)7.23-7.17(m,2H)3.84(s,2H)3.71(s,3H)。
步骤4：2-(2-溴-3-氯-苯基)乙醇
将2-溴-3-氯苯基乙酸甲酯(15g，56.92mmol)的THF(500mL)溶液冷却至0℃，且添加LiBH4(2M THF溶液，80mL，160mmol)。将混合物在室温下搅拌0.5小时，接着在回流下加热约2小时。接着添加LiBH4的第二部分(2M THF溶液，20mL，40mmol)且将反应再回流加热约1小时。接着将反应物在冰浴中冷却，添加饱和NaHCO3(500mL)，且将混合物倾倒至水(1000mL)。将两相混合物分离，且用EtOAc(200mL×3)萃取水层。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，且真空浓缩。所得残余物通过硅胶色谱(PE/EtOAc＝10:1至3:1)来纯化，得到呈淡黄色液体状的标题化合物(18g，67％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.36-7.33(m,1H)7.18-7.17(m,2H)3.89-3.86(m,2H)3.09-3.06(m,2H)。
步骤5和6：2-[2-[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基乙基]-6-氯-苯甲醛
步骤5和6以类似于实施例13步骤4和5的方式进行。
步骤7和8：4-(8-氯异色满-1-基)噻吩-2-甲醛
步骤7和8以类似于实施例96步骤1和2的方式，在步骤1中采用2-(4-溴噻吩-2-基)-1,3-二氧戊环作为溴化物反应物进行。
步骤9-13：氨基磺酸[(1R,2S,4R)-4-[[5-[4-[(1S)-8-氯异色满-1-基]噻吩-2-羰基]嘧啶-4-基]氨基]-2-羟基-环戊基]甲酯和氨基磺酸[(1R,2S,4R)-4-[[5-[4-[(1R)-8-氯异色满-1-基]噻吩-2-羰基]嘧啶-4-基]氨基]-2-羟基-环戊基]甲酯
步骤9-13以类似于实施例173步骤1-5的方式，在步骤3中采用条件C，在步骤4中采用条件B，且在步骤5中采用条件D进行。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δppm 8.73(s,1H)8.60(s,1H)7.57(s,1H)7.45(s,1H)7.21-7.33(m,3H)6.06(s,1H)4.78-4.85(m,1H)4.11-4.26(m,3H)3.75-3.91(m,2H)3.02-3.16(m,1H)2.75-2.83(m,1H)2.48-2.57(m,1H)2.24-2.33(m,1H)2.13-2.22(m,1H)1.88-1.98(m,1H)1.40-1.50(m,1H)。LCMS(AA):m/z＝565.1(M+1)。
在以上实施例和表中所述的某些情况下，产生非对映异构体的混合物，随后分离成各个组分非对映异构体。当适用时，用于分离非对映异构体的制备规模手性色谱条件(HPLC或SFC)列于下表中。下表还详述用以分析所得化合物的非对映异构体纯度的手性色谱条件(HPLC或SFC)以及所列各化合物的保留时间。
下表描述本文制备的化合物的1H NMR和LC/MS数据。
实施例215：SAE HTRF酶分析
SAE酶促反应总计50μl且含有50mM HEPES半钠盐(pH值7.5)、0.05％BSA、5mMMgCl2、0.5μM ATP、250μM GSH、0.01μM Ubc9-GST、0.125μM Sumo-Flag和0.11nM重组人SAE酶。将具有和不具有抑制剂的酶促反应混合物在384孔板中在24℃下温育105分钟，接着用25μM终止/检测缓冲液(0.1M HEPES半钠盐pH 7.5、0.05％Tween20、20mM EDTA、410mM KF、0.53nM铕-穴状化合物标记的单克隆抗-Flag M2抗体(CisBio International)和8.125μg/ml PHYCOLINK山羊抗-GST别藻蓝蛋白(XL-APC)抗体(Prozyme))终止。在24℃下温育2小时之后，在PherostarTM(BMG Labtech)上进行FRET定量。从那些曲线确定单一浓度下的抑制百分比值或酶抑制(IC50)值。本领域技术人员将了解作为单一浓度下的抑制百分比或IC50值而产生的这些值存在实验变动。
实施例216：细胞活力分析
将细胞活力分析法用于测量各种化合物对癌细胞增殖的作用。将Promega的发光细胞活力分析法用于测量所有代谢活性细胞中存在的ATP浓度，当细胞经历坏死或凋亡时浓度迅速降低。
使所关注的癌细胞系在含有10％胎牛血清(Hyclone或ATCC)和100I.U.青霉素/100μg/mL链霉素(Invitrogen)的推荐生长培养基(Invitrogen)中繁殖且保持在37℃与5％CO2下的组织培养箱中。在第1天，在37℃下将附着细胞用4.5mL 0.25％胰蛋白酶-EDTA(Invitrogen)进行2分钟的胰蛋白酶化或直至细胞分离。收集和洗涤悬浮细胞。将所需数目的细胞在经组织培养物处理的黑壁、底部透明的384孔板(BD Biosciences)中每孔25μL培养基中培养16-24小时。针对每一个细胞系，优化每孔的准确细胞数目。在第2天，使用Echo液体处理器(Labcyte)将62.5nL测试化合物的DMSO溶液(在10mM至508um范围内，10点3倍连续稀释)直接添加至384孔板中的细胞。这产生细胞板中3倍稀释的0.0013至25μM的最终浓度范围。在第5天，在组织培养箱中温育72小时后，将25μL(Promega)添加至经化合物处理的细胞板。将细胞板在室温下温育15分钟，接着在Pherastar酶标仪(BMG)上读取发光。相对于仅DMSO和培养基的对照，使用从发光读数计算的存活百分比，产生测试化合物浓度对比细胞活力的曲线。从曲线确定在单一浓度下的生长抑制百分比值(LD50)。
实施例217：体内肿瘤功效模型
测试了SAE抑制剂抑制标准异种移植肿瘤模型中肿瘤生长的能力。例如，使用23号针将含HCT-116细胞(1×106个)的100μL磷酸盐缓冲盐水无菌注射至雌性CD-1裸鼠(5-8周龄，Charles River)的右背侧的皮下空间。在接种后第7天开始，使用游标卡尺每周测量肿瘤两次。使用标准程序(0.5×长度×宽度2)计算肿瘤体积。当肿瘤达到约200mm3的体积时，按肿瘤体积将小鼠随机化至处理组，且以各种剂量和时间表皮下注射测试化合物(300μL)。所有对照组仅接受媒介物。一周测量肿瘤大小和体重两次，且当对照肿瘤达到约2000mm3时研究终止。结肠(colo205或HCT-116细胞)、AML(THP-1或HL-60细胞)、DLBCL(Ly10或WSU-DLCL2)、黑素瘤(A375或A2058细胞)和肺(H460细胞)肿瘤模型遵循类似的程序。
如上所详述，本公开的化学实体抑制SAE。在某些实施方案中，本公开的化学实体以在下表中显示的浓度下的抑制百分比抑制SAE。在某些实施方案中，本公开的化学实体以下表中所示的IC50值抑制SAE。
IC50：A)小于10nM；B)10nM-100nM，和C)大于100nM且小于1000nM。

Claims (52)

1.一种化学实体，其为式(I)的化合物或药学上可接受的盐：
其中：
在加星号的位置描绘的立体化学构型指示绝对立体化学；
Y为-O-、-CH2-或-N(H)-；
Ra为氢、氟、-NH2或羟基；
Ra'为氢或氟，前提条件是当Ra为-NH2或羟基时，Ra'为氢；
Rb为氢，或连同其连接的氧一起形成前药；
Rc为氢或C1-4烷基；
Rd为氢、卤素、-CF3或C1-4烷基；
X1为C(H)、C(F)或N；
X2为S或O；
X3为C(Rx3)或N；
Rx3为氢、甲基或卤素；
Z1为氢、卤素、氰基、Rz3、-S-Rz3、-S(O)-Rz3或-S(O)2-Rz3；
Rz3为任选取代的苯基、任选取代的5至7元环脂族基、任选取代的5至7元杂环基或任选取代的C1-4脂族基；
其中若Z2为氢或甲基，则Z1不为氢、卤素、甲基或氰基；且
(a)Z2为环系，其具有的任选取代的含1-2个杂原子的5至7元杂环基或任选取代的5至7元环脂族基稠合到以下部分
(i)任选取代的5元杂芳基或任选取代的6元芳基或杂芳基以形成双环基团；或
(ii)任选取代的9元杂芳基或任选取代的10元芳基或杂芳基以形成三环基团；
或
(b)Z2为L-Re，其中L为-L1-、-V1-L2-或-L1-V1-L2-；
L1为C1-3亚烷基链，其中1或2个饱和碳原子任选地经(Rf)(Rf')取代且其中任选地存在一个或两个不饱和度；
各Rf独立地为氢；羟基；-N(Rh)(Rh')；任选地经羟基、-OCH3或环丙基取代的C1-4脂族基；任选地经羟基、-OCH3或环丙基取代的-O-C1-4脂族基；或连同Rf'及其连接的碳原子一起形成C＝CH2，或3至6元碳环或包含选自N(其可经质子化或C1-4烷基化)、O或S的杂原子的4至6元杂环，所述杂原子任选地紧邻所述杂环的季碳；
各Rf'独立地为氢；任选地经羟基、-OCH3或环丙基取代的C1-4脂族基；任选地经羟基、-OCH3或环丙基取代的-O-C1-4脂族基；或连同Rf及其连接的碳原子一起形成C＝CH2，或3至6元碳环或包含选自N(其可经质子化或C1-4烷基化)、O或S的杂原子的4至6元杂环，所述杂原子任选地紧邻所述杂环的季碳；其中若Rf为羟基，则Rf'不为任选地经羟基、-OCH3或环丙基取代的-O-C1-4脂族基；
Rh和Rh'各自独立地为氢或C1-4烷基；
V1为-S-、-O-、-S(O)-、-S(O)2-、-C(O)-或-N(Rg)-；
L2为C0-2亚烷基链，其中一个饱和碳原子任选地经(Rf)(Rf')取代；
Rg为氢或C1-4烷基；且
(i)Re为氢、羟基、卤素、-CF3或任选取代的C1-4脂族基，
前提条件是若Rf和Rf'存在且形成环，则Re不为氢；
或(ii)Re为选自任选取代的6元芳基、任选取代的5至6元杂芳基、任选取代的3至7元环脂族基或任选取代的4至7元杂环基的环，其任选地稠合到第二任选取代的6元芳基、任选取代的5至6元杂芳基、任选取代的3至7元环脂族基或任选取代的4至7元杂环基；
或
(c)Z2为氢。
2.根据权利要求1所述的化学实体，其中：
(a)Z2为环系，其具有的含1-2个杂原子的5至7元杂环基或5至7元环脂族基稠合到以下部分
(i)5元杂芳基或6元芳基或杂芳基以形成双环基团；或
(ii)9元杂芳基或10元芳基或杂芳基以形成三环基团；
其中所述环系任选地经1-3个独立出现的卤素、羟基、氰基、C1-4脂族基、C1-4氟代脂族基、C1-4烷氧基、C1-4氟代烷氧基、-S-C1-4脂族基、-S-C1-4氟代脂族基、-N(Rz7)2、-C(O)Rz8、-S(O)Rz8、-S(O)2Rz8、-C(O)2Rz7、-C(O)N(Rz7)2、-S(O)2N(Rz7)2、-OC(O)N(Rz7)2、-N(Rz7)C(O)Rz8、-N(Rz7)SO2Rz8、-N(Rz7)C(O)ORz8、T2-Rz9、5至6元杂芳基、6元芳基、3至6元环脂族基或4至6元杂环基取代；且所述环系任选地在一个饱和碳处经氧基、螺环3至6元碳环或螺环4至6元杂环取代；
Rz7在每次出现时独立地为氢或C1-4烷基；
Rz8在每次出现时独立地为C1-4烷基；
T2为C1-2亚烷基链；
Rz9为氰基、-N(Rz7)2、-ORz7、-C(O)Rz8、-C(O)2Rz7或-C(O)N(Rz7)2；
或
(b)Z2为L-Re，其中：
(i)Re为氢、羟基、卤素、-CF3或任选地经一个或多个羟基、卤素或C1-4脂族基取代的C1-4脂族基，
前提条件是若Rf和Rf'存在且形成环，则Re不为氢；
或(ii)Re为选自6元芳基、5至6元杂芳基、3至7元环脂族基或4至7元杂环基的环，其任选地稠合到第二6元芳基、5至6元杂芳基、3至7元环脂族基或4至7元杂环基，Re任选地经1-3个独立出现的卤素、羟基、氰基、C1-4脂族基、C1-4氟代脂族基、C1-4烷氧基、C1-4氟代烷氧基、S-C1-4脂族基、S-C1-4氟代脂族基、-N(Rz7)2、-C(O)Rz8、-S(O)Rz8、-S(O)2Rz8、-C(O)2Rz7、-C(O)N(Rz7)2、-S(O)2N(Rz7)2、-OC(O)N(Rz7)2、-N(Rz7)C(O)Rz8、-N(Rz7)SO2Rz8、-N(Rz7)C(O)ORz8、T2-Rz9、5至6元杂芳基、6元芳基、3至6元环脂族基或4至6元杂环基取代；且其任选地在一个饱和碳处经氧基、螺环3至6元碳环或螺环4至6元杂环取代；
Rz7在每次出现时独立地为氢或C1-4烷基；
Rz8在每次出现时独立地为C1-4烷基；
T2为C1-C2亚烷基链；且
Rz9为氰基、-NO2、-N(Rz7)2、-ORz7、-C(O)Rz8、-C(O)2Rz7或-C(O)N(Rz7)2。
3.根据权利要求1或权利要求2所述的化学实体，其中L为-C(Rf)(Rf')-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-C(O)-、-C(＝CH2)-、-C(Rf)(Rf')-C(＝CH2)-、-C(Rf)(Rf')-C≡C-、-C(Rf)(Rf')-O-、-C(Rf)(Rf')-S-、-C(Rf)(Rf')-N(Rg)-、-C(Rf)(Rf')-N(Rg)-CH2-、-C(Rf)(Rf')-CH2-、-C(Rf)(Rf')-CH2-CH2-或-C(O)-C(Rf)(Rf')-。
4.根据权利要求1至3中任一项所述的化学实体，其中：
Z1为氢、卤素、氰基、Rz3、-S-Rz3、-S(O)-Rz3或-S(O)2-Rz3；
Rz3为苯基、5至7元环脂族基、5至7元杂环基或C1-4脂族基，其中任一者可经一个或多个独立选择的Rz4取代；
Rz4为羟基、卤素、氰基、C1-4脂族基、C1-4氟代脂族基、C1-4烷氧基、C1-4氟代烷氧基、N(Rz5)2、-C(O)Rz6、-C(O)2Rz5、5或6元环脂族基或杂环基或任选地经一个或多个独立选择的卤素取代的苯基；
Rz5在每次出现时独立地为氢或C1-4烷基；且
Rz6在每次出现时独立地为C1-4烷基。
5.根据权利要求4所述的化学实体，其中Z1为氢；卤素；氰基；任选地经一个或多个独立选择的卤素取代的苯基；任选地稠合到6元芳基的5至7元环脂族基或杂环基，其中所述任选地稠合到6元芳基的5至7元环脂族基或杂环基任选地经一个或多个独立选择的卤素取代；C1-4氟代脂族基；或C1-4脂族基，其任选地经一个或多个羟基、C1-4烷氧基、任选地经一个或多个独立选择的卤素取代的苯基、5或6元环脂族基、5或6元杂环基或-N(Rz5)2取代。
6.根据权利要求2至5中任一项所述的化学实体，其中：
Z2为环系，其具有的含1-2个杂原子的5至7元杂环基或5至7元环脂族基稠合到以下部分
(i)5元杂芳基或6元芳基或杂芳基以形成双环基团；或
(ii)9元杂芳基或10元芳基或杂芳基以形成三环基团；
其中所述环系任选地经1-3个独立出现的卤素、羟基、氰基、C1-4脂族基、C1-4氟代脂族基、C1-4烷氧基、C1-4氟代烷氧基、S-C1-4脂族基、S-C1-4氟代脂族基、-N(Rz7)2、-C(O)Rz8、-S(O)Rz8、-S(O)2Rz8、-C(O)2Rz7、-C(O)N(Rz7)2、-S(O)2N(Rz7)2、-OC(O)N(Rz7)2、-N(Rz7)C(O)Rz8、-N(Rz7)SO2Rz8、-N(Rz7)C(O)ORz8、T2-Rz9、5至6元杂芳基、6元芳基、3至6元环脂族基或杂环基取代；且所述环系任选地在一个饱和碳处经氧基、螺环3至6元碳环或螺环4至6元杂环取代；
Rz7在每次出现时独立地为氢或C1-4烷基；
Rz8在每次出现时独立地为C1-4烷基；
T2为C1-2亚烷基链；且
Rz9为氰基、-N(Rz7)2、-ORz7、-C(O)Rz8、-C(O)2Rz7或-C(O)N(Rz7)2。
7.根据权利要求6所述的化学实体，其中：
Z2为含1-2个杂原子的5至7元杂环基或5至7元环脂族基，其稠合到5元杂芳基或6元芳基或杂芳基环以形成双环基团，其中所述环系根据权利要求6中所定义任选地经取代。
8.根据权利要求7所述的化学实体，其中：
Z2为6元杂环基，所述杂环基含有1个N或O原子，稠合到6元芳基或杂芳基环以形成双环基团，其中所述环系根据权利要求7中所定义任选地经取代。
9.根据权利要求6所述的化学实体，其为式(V)的化合物或药学上可接受的盐：
其中：
m为0、1或2；
X4为S、O或N(Rn4)；
X5为O、C(O)或C(Rx5)(Rx5')，其中若X4为N(Rn4)或S，则X5不为O；
Rn4为氢或C1-4烷基；
Rx5为氢、氟、羟基或C1-4烷基；
Rx5'为氢、氟或C1-4烷基，其中若Rx5为羟基，则Rx5'不为氟；
或Rx5和Rx5'连同其连接的碳原子一起形成螺环3至6元碳环或仅含一个杂原子的螺环4至6元杂环，所述杂原子选自O、N或S；
虚线指示单键或双键；
环A为稠合的5元杂芳基或6元芳基或杂芳基，其任选地经1-3个独立出现的卤素、羟基、氰基、C1-4脂族基、C1-4氟代脂族基、C1-4烷氧基、C1-4氟代烷氧基、-S-C1-4脂族基、-S-C1-4氟代脂族基、-N(Rz7)2、-C(O)Rz8、-S(O)Rz8、-S(O)2Rz8、-C(O)2Rz7、-C(O)N(Rz7)2、-S(O)2N(Rz7)2、-OC(O)N(Rz7)2、-N(Rz7)C(O)Rz8、-N(Rz7)SO2Rz8、-N(Rz7)C(O)ORz8、T2-Rz9、5至6元杂芳基、6元芳基、3至6元环脂族基或4至6元杂环基取代；
T2为C1-C2亚烷基链；
Rz9为氰基、-N(Rz7)2、-ORz7、-C(O)Rz8、-C(O)2Rz7或-C(O)N(Rz7)2；且
Rk为氢或甲基。
10.根据权利要求9所述的化学实体，其为式(VI)的化合物或药学上可接受的盐：
其中：
m为1或2；
X6为N或C(Rx6)；
X6'为N或C(Rx6')；且
Rx6、Rx6'、Rj和Rm各自独立地为氢、卤素、羟基、氰基、C1-4脂族基、C1-4氟代脂族基、C1-4烷氧基、C1-4氟代烷氧基、-N(Rz7)2、-C(O)2Rz7、-C(O)N(Rz7)2、-S(O)2N(Rz7)2、-CH2-ORz7、-CH2NRz7、3至6元环脂族基或4至6元杂环基；
其中Rx6、Rx6'、Rj和Rm中的至少一个为氢。
11.根据权利要求10所述的化学实体，其中：
m为1；
X5为CH2；
Rn4为氢或甲基；且
Rx6、Rx6'、Rj和Rm各自独立地为氢、氯、氟、溴、碘、甲基、乙基、异丙基、氰基、环丙基、CF3、-OCH3、-OCH2CH3或-C≡CH；
其中Rx6、Rx7、Rj和Rm中的至少一个为氢。
12.根据权利要求10或11所述的化学实体，其中：
X4为O或N(H)；
X6为N或C(H)；
X6'为C(H)；
Rm为氢、氟或氯；且
Rj为甲基、乙基、异丙基、氢、氟、氯、溴、环丙基、-C≡CH或-CF3。
13.根据权利要求10至12中任一项所述的化学实体，其为式(VIa)或(VIb)的化合物或药学上可接受的盐：
14.根据权利要求9所述的化学实体，其中Z2为
且其中
X4为O或N(Rn4)；
X5为C(Rx5)(Rx5')；
X6为N或C(Rx6)；
X7为O或S；
X8为S或N(H)；且
Rx6和Rj各自独立地为氢、卤素、羟基、氰基、C1-4脂族基、C1-4氟代脂族基、C1-4烷氧基、C1-4氟代烷氧基、-N(Rz7)2、-C(O)2Rz7、-C(O)N(Rz7)2、-S(O)2N(Rz7)2、-CH2-ORz7、-CH2N(Rz7)2、3至6元环脂族基或4至6元杂环基。
15.根据权利要求9所述的化学实体，其中Z2为
且其中
X4为O或N(Rn4)；
X5为C(Rx5)(Rx5')；
X6为N或C(Rx6)；
X6'为N或C(Rx6)；且
Rx6、Rj和Rm各自独立地为氢、卤素、羟基、氰基、C1-4脂族基、C1-4氟代脂族基、C1-4烷氧基、C1-4氟代烷氧基、-N(Rz7)2、-C(O)2Rz7、-C(O)N(Rz7)2、-S(O)2N(Rz7)2、-CH2-ORz7、-CH2N(Rz7)2、3至6元环脂族基或4至6元杂环基，
其中Rx6、Rj或Rm中的至少一个为氢。
16.根据权利要求9所述的化学实体，其中Z2为
X5为C(Rx5)(Rx5')；
Rx5和Rx5'独立地为氢或氟；或连同其连接的碳一起形成环丙基环；
Rj为氢、氯、氟、溴、甲基、乙基、异丙基、氰基、环丙基、CF3、-OCH3、-OCH2CH3或-C≡CH；且
Rm为氢、氟或氯。
17.根据权利要求9所述的化学实体，其中Z2为
X4为O或N(Rn4)；
X6为N或C(Rx6)；
X6'为N或C(Rx6)；
Rn4为氢或C1-4烷基；且
Rx6、Rj或Rm各自独立地为卤素、羟基、氰基、C1-4脂族基、C1-4氟代脂族基、C1-4烷氧基、C1-4氟代烷氧基、-N(Rz7)2、-C(O)2Rz7、-C(O)N(Rz7)2、-S(O)2N(Rz7)2、-CH2-ORz7、-CH2NRz7、3至6元环脂族基或4至6元杂环基。
18.根据权利要求1至5中任一项所述的化学实体，其中Z2为L-Re。
19.根据权利要求18所述的化学实体，其中：
L为-C(Rf)(Rf')-、-S-、-C(＝O)-、-C(Rf)(Rf')-O-、-C(Rf)(Rf')-S-、-C(Rf)(Rf')-N(Rg)-、-C(Rf)(Rf')-CH2-或-C(Rf)(Rf')-C≡C-。
20.根据权利要求18或19所述的化学实体，其为式(VIII)的化合物或药学上可接受的盐：
21.根据权利要求18至20中任一项所述的化学实体，其中：
Re为选自3至7元环脂族基或4至7元杂环基的环，其任选地稠合到第二6元芳基、5至6元杂芳基、3至7元环脂族基或4至7元杂环基，其任选地经1-3个独立出现的卤素、羟基、氰基、C1-4脂族基、C1-4氟代脂族基、C1-4烷氧基、C1-4氟代烷氧基、S-C1-4脂族基、S-C1-4氟代脂族基、-N(Rz7)2、-C(O)Rz8、-S(O)Rz8、-S(O)2Rz8、-C(O)2Rz7、-C(O)N(Rz7)2、-S(O)2N(Rz7)2、-OC(O)N(Rz7)2、-N(Rz7)C(O)Rz8、-N(Rz7)SO2Rz8、-N(Rz7)C(O)ORz8、T2-Rz9、5至6元杂芳基、6元芳基、3至6元环脂族基或4至6元杂环基取代；且其任选地在一个饱和碳处经氧基、螺环3至6元碳环或螺环4至6元杂环取代；
Rz7在每次出现时独立地为氢或C1-4烷基；
Rz8在每次出现时独立地为C1-4烷基；
T2为C1-C2亚烷基链；且
Rz9为氰基、-N(Rz7)2、-ORz7、-C(O)Rz8、-C(O)2Rz7或-C(O)N(Rz7)2。
22.根据权利要求18至21中任一项所述的化学实体，其中：
各Rf独立地为氢、羟基、N(Rh)(Rh')、C1-4烷氧基、环丙基或任选地经羟基或-OCH3取代的C1-4烷基；
各Rf'独立地为氢、环丙基或任选地经羟基或-OCH3取代的C1-4烷基；且
Re为5至7元环脂族环或仅具有一个杂原子的5至7元杂环基，其中所述环根据权利要求18至21中任一项所定义任选地经取代。
23.根据权利要求18至22中任一项所述的化学实体，其中Re为
且其中
虚线指示单键或双键；
E1为N或C(H)；
E2为O、S或CH2；
E3为O、S、N(Re3)或C(H)(Re3)；
E3'为O、N(Re3)或C(H)(Re3)；
Re1和Re1'各自独立地为氢或氟；
Re2为氢或甲基；且
Re3为氢或甲基。
24.根据权利要求20所述的化学实体，其中：
Rf和Rf'各自独立地为氢、C1-4烷基或环丙基；或一起形成＝CH2；且
Re为选自6元芳基或5至6元杂芳基的环，其任选地稠合到第二6元芳基、5至6元杂芳基、3至7元环脂族基或4至7元杂环基且任选地经1-3个独立出现的卤素、羟基、氰基、C1-4脂族基、C1-4氟代脂族基、C1-4烷氧基、C1-4氟代烷氧基、-N(Rz7)2、-C(O)2Rz7、-C(O)N(Rz7)2、-S(O)2N(Rz7)2、-CH2-ORz7、-CH2NRz7或3至6元环脂族基或4至6元杂环基取代。
25.根据权利要求20所述的化学实体，其中：
Rf为氢、羟基、N(Rh)(Rh')、-OCH3、环丙基或任选地经羟基或-OCH3取代的C1-4脂族基；
Rf'为氢、环丙基或任选地经羟基或-OCH3取代的C1-4脂族基；
或Rf和Rf'连同其连接的碳原子一起形成包含选自N(其可经质子化或C1-4烷基化)、O或S的杂原子的4至6元杂环，所述杂原子任选地紧邻所述杂环的季碳；
其中Rf和Rf'中的至少一个包含至少一个杂原子；且
Re为选自6元芳基或5至6元杂芳基的环，其任选地稠合到第二6元芳基、5至6元杂芳基、3至7元环脂族基或4至7元杂环基且任选地经一个或多个卤素、任选地经1-3个独立出现的卤素取代的C1-4脂族基、羟基、氰基、C1-4脂族基、C1-4氟代脂族基、C1-4烷氧基、C1-4氟代烷氧基、-N(Rz7)2、-C(O)2Rz7、-C(O)N(Rz7)2、-S(O)2N(Rz7)2、-CH2-ORz7、-CH2NRz7、3至6元环脂族基或4至6元杂环基取代。
26.根据权利要求18至20或24至25中任一项所述的化学实体，其中：
Re为选自6元芳基或5至6元杂芳基的环，其任选地经1-3个独立出现的氯、氟、溴、碘、甲基、乙基、氰基、环丙基、CF3、-OCH3、-OCH2CH3或-C≡CH取代。
27.根据权利要求18至20或24至26中任一项所述的化学实体，其中Re为：
E4为S或O；
E5为N或C(Re5)；
E6为N或C(H)；
Re4为氢、甲基、氯、氟、溴、碘、氰基或-CF3；且
Re5为氢或卤素。
28.根据权利要求18至20或24至26中任一项所述的化学实体，其中Re为
E5为N或C(Re5)；
E6为N或C(H)；
Re5、Re6、Re7和Re8各自独立地为氢、卤素、甲基、乙基、异丙基、-OCH3、-CF3或-C≡CH；
且Re5、Re6、Re7和Re8中的至少两个为氢。
29.根据权利要求18至20或24至26中任一项所述的化学实体，其中Re为
E5为N或C(Re5)；
E6为N或C(H)；
Re5为氢、卤素、甲基、-OCH3、-CF3或-C≡CH；
Re6为氢、氟或氯；
Re7为氢、氟或氯；且
Re8为氢、卤素、甲基、-OCH3或氰基；
其中Re6、Re7和Re8中的至少一个为氢。
30.根据权利要求28或29所述的化学实体，其为式(VIIIa)或(VIIIb)的化合物或药学上可接受的盐：
31.根据权利要求18至20中任一项所述的化学实体，其中Re为氢、羟基、卤素、-CF3，或任选地经一个或多个羟基、卤素或C1-4烷基取代的C1-4烷基。
32.根据权利要求1至31中任一项所述的化学实体，其中：
Z1为氢、卤素、氰基，或任选地经一个或多个羟基、C1-4烷氧基、-N(Rz5)2或任选地经一个或多个独立选择的卤素取代的苯基取代的C1-4脂族基；且
Rz5在每次出现时独立地为氢或C1-4烷基。
33.根据权利要求1至32中任一项所述的化学实体，其中Z1为氢、氯或甲基。
34.根据权利要求5所述的化学实体，其中Z2为氢。
35.根据权利要求1至34中任一项所述的化学实体，其中Rb为氢。
36.根据权利要求1至34中任一项所述的化学实体，其中Rb为-C(O)-Rbx，
Rbx为C1-4烷基、-CH(Rby)-NH2、吡咯烷基或-Lb-OPO3H2，
Rby为任选地经羟基、苯基、苯酚基、咪唑基、羧基、氨基、胍基、-SCH3、-C(O)NH2或吲哚基取代的C1-4烷基，
Lb为选自C1-4亚烷基、-(CH2)n1-亚苯基-(CH2)n2-的二价连接基，其中n1为0或1且n2为1或2。
37.根据权利要求1至36中任一项所述的化学实体，其中以下中的至少一个成立：
Y为-O-；
Ra为氢；
Ra'为氢；
Rc为氢；
X1为N；
Rd为氢；或
X3为C(H)。
38.根据权利要求1所述的化学实体，其中所述化学实体为
氨基磺酸[(1R,2R,3S,4R)-4-{[5-({4-[(1S)-1-(6-溴吡啶-2-基)-1-羟乙基]-2-噻吩基}羰基)嘧啶-4-基]氨基}-2,3-二羟基环戊基]甲酯；
氨基磺酸[(1R,2R,3S,4R)-4-{[5-({4-[(1R)-1-(6-溴吡啶-2-基)-1-羟乙基]-2-噻吩基}羰基)嘧啶-4-基]氨基}-2,3-二羟基环戊基]甲酯；
氨基磺酸[(1R,2S,4R)-4-{[5-({5-氯-4-[(S)-(6-氯吡啶-2-基)(羟基)甲基]-2-噻吩基}羰基)嘧啶-4-基]氨基}-2-羟基环戊基]甲酯；
氨基磺酸[(1R,2S,4R)-4-{[5-({5-氯-4-[(R)-(6-氯吡啶-2-基)(羟基)甲基]-2-噻吩基}羰基)嘧啶-4-基]氨基}-2-羟基环戊基]甲酯；
氨基磺酸[(1R,2S,4R)-4-{[5-({4-[(1R)-1-(3-溴苯基)-1-羟乙基]-2-噻吩基}羰基)嘧啶-4-基]氨基}-2-羟基环戊基]甲酯；
氨基磺酸[(1R,2S,4R)-4-{[5-({4-[(1S)-1-(3-溴苯基)-1-羟乙基]-2-噻吩基}羰基)嘧啶-4-基]氨基}-2-羟基环戊基]甲酯；
氨基磺酸[(1R,2S,4R)-4-{[5-({4-[(R)-(3-氯苯基)(羟基)甲基]-2-噻吩基}羰基)嘧啶-4-基]氨基}-2-羟基环戊基]甲酯；
氨基磺酸[(1R,2S,4R)-4-{[5-({4-[(S)-(3-氯苯基)(羟基)甲基]-2-噻吩基}羰基)嘧啶-4-基]氨基}-2-羟基环戊基]甲酯；
氨基磺酸[(1R,2S,4R)-4-{[5-({4-[(1R)-1-(3-氯苯基)-1-羟乙基]-2-噻吩基}羰基)嘧啶-4-基]氨基}-2-羟基环戊基]甲酯；
氨基磺酸[(1R,2S,4R)-4-{[5-({4-[(1S)-1-(3-氯苯基)-1-羟乙基]-2-噻吩基}羰基)嘧啶-4-基]氨基}-2-羟基环戊基]甲酯；
氨基磺酸[(1R,2S,4R)-4-{[5-({4-[(R)-氨基(3-氯苯基)甲基]-5-甲基-2-噻吩基}羰基)嘧啶-4-基]氨基}-2-羟基环戊基]甲酯；
氨基磺酸[(1R,2S,4R)-4-{[5-({4-[(S)-氨基(3-氯苯基)甲基]-5-甲基-2-噻吩基}羰基)嘧啶-4-基]氨基}-2-羟基环戊基]甲酯；
氨基磺酸[(1R,2S,4R)-4-{[5-({4-[(R)-(3-氯苯基)(羟基)甲基]-5-(甲氧基甲基)-2-噻吩基}羰基)嘧啶-4-基]氨基}-2-羟基环戊基]甲酯；
氨基磺酸[(1R,2S,4R)-4-{[5-({4-[(S)-(3-氯苯基)(羟基)甲基]-5-(甲氧基甲基)-2-噻吩基}羰基)嘧啶-4-基]氨基}-2-羟基环戊基]甲酯；
氨基磺酸[(1R,2R,3S,4R)-4-{[5-({4-[(1S)-1-氨基-1-(3-氯苯基)乙基]-2-噻吩基}羰基)嘧啶-4-基]氨基}-2,3-二羟基环戊基]甲酯；
氨基磺酸[(1R,2R,3S,4R)-4-{[5-({4-[(1R)-1-氨基-1-(3-氯苯基)乙基]-2-噻吩基}羰基)嘧啶-4-基]氨基}-2,3-二羟基环戊基]甲酯；
氨基磺酸[(1R,2S,4R)-4-{[5-({5-氯-4-[(R)-(3-氯苯基)(羟基)甲基]-2-噻吩基}羰基)嘧啶-4-基]氨基}-2-羟基环戊基]甲酯；
氨基磺酸[(1R,2S,4R)-4-{[5-({5-氯-4-[(S)-(3-氯苯基)(羟基)甲基]-2-噻吩基}羰基)嘧啶-4-基]氨基}-2-羟基环戊基]甲酯；
氨基磺酸[(1R,2R,3S,4R)-4-{[5-({4-[(R)-氨基(6-溴吡啶-2-基)甲基]-5-氯-2-噻吩基}羰基)嘧啶-4-基]氨基}-2,3-二羟基环戊基]甲酯；
氨基磺酸[(1R,2R,3S,4R)-4-{[5-({4-[(S)-氨基(6-溴吡啶-2-基)甲基]-5-氯-2-噻吩基}羰基)嘧啶-4-基]氨基}-2,3-二羟基环戊基]甲酯；
氨基磺酸[(1R,2S,4R)-4-{[5-({4-[(R)-(3-氯苯基)(羟基)甲基]-5-甲基-2-噻吩基}羰基)嘧啶-4-基]氨基}-2-羟基环戊基]甲酯；
氨基磺酸[(1R,2S,4R)-4-{[5-({4-[(S)-(3-氯苯基)(羟基)甲基]-5-甲基-2-噻吩基}羰基)嘧啶-4-基]氨基}-2-羟基环戊基]甲酯；
氨基磺酸[(1R,2S,4R)-4-{[5-({4-[(1S)-1-氨基-1-(3-氯苯基)乙基]-2-噻吩基}羰基)嘧啶-4-基]氨基}-2-羟基环戊基]甲酯；
氨基磺酸[(1R,2S,4R)-4-{[5-({4-[(1R)-1-氨基-1-(3-氯苯基)乙基]-2-噻吩基}羰基)嘧啶-4-基]氨基}-2-羟基环戊基]甲酯；
氨基磺酸[(1R,2S,4R)-4-{[5-({4-[(R)-(3-氯苯基)(羟基)甲基]-5-(羟甲基)-2-噻吩基}羰基)嘧啶-4-基]氨基}-2-羟基环戊基]甲酯；
氨基磺酸[(1R,2S,4R)-4-{[5-({4-[(S)-(3-氯苯基)(羟基)甲基]-5-(羟甲基)-2-噻吩基}羰基)嘧啶-4-基]氨基}-2-羟基环戊基]甲酯；
氨基磺酸[(1R,2R,3S,4R)-4-{[5-({4-[(R)-氨基(3-氯苯基)甲基]-5-氯-2-噻吩基}羰基)嘧啶-4-基]氨基}-2,3-二羟基环戊基]甲酯
氨基磺酸[(1R,2R,3S,4R)-4-{[5-({4-[(S)-氨基(3-氯苯基)甲基]-5-氯-2-噻吩基}羰基)嘧啶-4-基]氨基}-2,3-二羟基环戊基]甲酯
氨基磺酸[(1R,2S,4R)-4-{[5-({4-[(R)-氨基(3-氯苯基)甲基]-5-氯-2-噻吩基}羰基)嘧啶-4-基]氨基}-2-羟基环戊基]甲酯；
氨基磺酸[(1R,2S,4R)-4-{[5-({4-[(S)-氨基(3-氯苯基)甲基]-5-氯-2-噻吩基}羰基)嘧啶-4-基]氨基}-2-羟基环戊基]甲酯；
氨基磺酸[(1R,2S,4R)-4-{[5-({4-[(S)-(3-溴苯基)(羟基)甲基]-5-氯-2-噻吩基}羰基)嘧啶-4-基]氨基}-2-羟基环戊基]甲酯；
氨基磺酸[(1R,2S,4R)-4-{[5-({4-[(R)-(3-溴苯基)(羟基)甲基]-5-氯-2-噻吩基}羰基)嘧啶-4-基]氨基}-2-羟基环戊基]甲酯；
氨基磺酸[(1R,2S,4R)-4-{[5-({4-[(R)-(3-溴苯基)(羟基)甲基]-2-噻吩基}羰基)嘧啶-4-基]氨基}-2-羟基环戊基]甲酯；
氨基磺酸[(1R,2S,4R)-4-{[5-({4-[(S)-(3-溴苯基)(羟基)甲基]-2-噻吩基}羰基)嘧啶-4-基]氨基}-2-羟基环戊基]甲酯；
氨基磺酸[(1R,2S,4R)-4-{[5-({4-[(R)-氨基(6-溴吡啶-2-基)甲基]-5-氯-2-噻吩基}羰基)嘧啶-4-基]氨基}-2-羟基环戊基]甲酯；
氨基磺酸[(1R,2S,4R)-4-{[5-({4-[(S)-氨基(6-溴吡啶-2-基)甲基]-5-氯-2-噻吩基}羰基)嘧啶-4-基]氨基}-2-羟基环戊基]甲酯；
氨基磺酸[(1R,2S,4R)-4-{[5-({4-[(R)-(5-溴-2-氟苯基)(羟基)甲基]-2-噻吩基}羰基)嘧啶-4-基]氨基}-2-羟基环戊基]甲酯；
氨基磺酸[(1R,2S,4R)-4-{[5-({4-[(S)-(5-溴-2-氟苯基)(羟基)甲基]-2-噻吩基}羰基)嘧啶-4-基]氨基}-2-羟基环戊基]甲酯；
氨基磺酸[(1R,2S,4R)-4-{[5-({4-[(2S)-2-(3-氯苯基)四氢呋喃-2-基]-2-噻吩基}羰基)嘧啶-4-基]氨基}-2-羟基环戊基]甲酯；
氨基磺酸[(1R,2S,4R)-4-{[5-({4-[(2R)-2-(3-氯苯基)四氢呋喃-2-基]-2-噻吩基}羰基)嘧啶-4-基]氨基}-2-羟基环戊基]甲酯；
氨基磺酸[(1R,2S,4R)-4-{[5-({4-[(S)-(5-氯-2-呋喃基)(羟基)甲基]-2-噻吩基}羰基)嘧啶-4-基]氨基}-2-羟基环戊基]甲酯；
氨基磺酸[(1R,2S,4R)-4-{[5-({4-[(R)-(5-氯-2-呋喃基)(羟基)甲基]-2-噻吩基}羰基)嘧啶-4-基]氨基}-2-羟基环戊基]甲酯；
氨基磺酸[(1R,2S,4R)-4-{[5-({4-[(R)-氨基(3-溴苯基)甲基]-5-氯-2-噻吩基}羰基)嘧啶-4-基]氨基}-2-羟基环戊基]甲酯；
氨基磺酸[(1R,2S,4R)-4-{[5-({4-[(S)-氨基(3-溴苯基)甲基]-5-氯-2-噻吩基}羰基)嘧啶-4-基]氨基}-2-羟基环戊基]甲酯；
氨基磺酸[(1R,2R,3S,4R)-4-{[5-({4-[(R)-氨基(3-溴苯基)甲基]-5-氯-2-噻吩基}羰基)嘧啶-4-基]氨基}-2,3-二羟基环戊基]甲酯；
氨基磺酸[(1R,2R,3S,4R)-4-{[5-({4-[(S)-氨基(3-溴苯基)甲基]-5-氯-2-噻吩基}羰基)嘧啶-4-基]氨基}-2,3-二羟基环戊基]甲酯；
氨基磺酸[(1R,2S,4R)-4-{[5-({4-[(S)-氨基(6-氯吡啶-2-基)甲基]-5-氯-2-噻吩基}羰基)嘧啶-4-基]氨基}-2-羟基环戊基]甲酯；
氨基磺酸[(1R,2S,4R)-4-{[5-({4-[(R)-氨基(6-氯吡啶-2-基)甲基]-5-氯-2-噻吩基}羰基)嘧啶-4-基]氨基}-2-羟基环戊基]甲酯；
氨基磺酸{(1R,2R,3S,4R)-4-[(5-{[4-(3-溴苄基)-2-噻吩基]羰基}嘧啶-4-基)氨基]-2,3-二羟基环戊基}甲酯；
氨基磺酸[(1R,2R,3S,4R)-4-{[5-({4-[(1S)-1-氨基-1-(3-溴苯基)乙基]-2-噻吩基}羰基)嘧啶-4-基]氨基}-2,3-二羟基环戊基]甲酯；
氨基磺酸[(1R,2R,3S,4R)-4-{[5-({4-[(1R)-1-氨基-1-(3-溴苯基)乙基]-2-噻吩基}羰基)嘧啶-4-基]氨基}-2,3-二羟基环戊基]甲酯；
氨基磺酸[(1R,2S,4R)-4-{[5-({4-[(R)-(3-氯苯基)亚磺酰基]-5-甲基-2-噻吩基}羰基)嘧啶-4-基]氨基}-2-羟基环戊基]甲酯；
氨基磺酸[(1R,2S,4R)-4-{[5-({4-[(S)-(3-氯苯基)亚磺酰基]-5-甲基-2-噻吩基}羰基)嘧啶-4-基]氨基}-2-羟基环戊基]甲酯；
氨基磺酸[(1R,2S,4R)-4-{[5-({4-[(S)-(6-氯吡啶-2-基)(羟基)甲基]-2-噻吩基}羰基)嘧啶-4-基]氨基}-2-羟基环戊基]甲酯；
氨基磺酸[(1R,2S,4R)-4-{[5-({4-[(R)-(6-氯吡啶-2-基)(羟基)甲基]-2-噻吩基}羰基)嘧啶-4-基]氨基}-2-羟基环戊基]甲酯；
氨基磺酸{(1R,2S,4R)-4-[(5-{4-[(1S)-1-(3-氯苯基)-1-羟乙基]-2-糠酰基}嘧啶-4-基)氨基]-2-羟基环戊基}甲酯；
氨基磺酸{(1R,2S,4R)-4-[(5-{4-[(1R)-1-(3-氯苯基)-1-羟乙基]-2-糠酰基}嘧啶-4-基)氨基]-2-羟基环戊基}甲酯；
氨基磺酸[(1R,2R,3S,4R)-4-{[5-({4-[(2S)-2-(3-氯苯基)吡咯烷-2-基]-2-噻吩基}羰基)嘧啶-4-基]氨基}-2,3-二羟基环戊基]甲酯；
氨基磺酸[(1R,2R,3S,4R)-4-{[5-({4-[(2R)-2-(3-氯苯基)吡咯烷-2-基]-2-噻吩基}羰基)嘧啶-4-基]氨基}-2,3-二羟基环戊基]甲酯；
氨基磺酸[(1R,2S,4R)-2-羟基-4-{[5-({4-[(2S)-2-苯基四氢呋喃-2-基]-2-噻吩基}羰基)嘧啶-4-基]氨基}环戊基]甲酯；
氨基磺酸[(1R,2S,4R)-2-羟基-4-{[5-({4-[(2R)-2-苯基四氢呋喃-2-基]-2-噻吩基}羰基)嘧啶-4-基]氨基}环戊基]甲酯；
氨基磺酸[(1R,2S,4R)-4-({5-[4-(3-氯苄基)-5-甲基-2-糠酰基]嘧啶-4-基}氨基)-2-羟基环戊基]甲酯；
氨基磺酸[(1R,2S,4R)-4-({5-[4-(3-溴苄基)-5-甲基-2-糠酰基]嘧啶-4-基}氨基)-2-羟基环戊基]甲酯；
氨基磺酸{(1R,2S,4R)-4-[(5-{[4-(3-氯苄基)-5-(羟甲基)-2-噻吩基]羰基}嘧啶-4-基)氨基]-2-羟基环戊基}甲酯；
氨基磺酸[(1R,2S,4R)-4-{[5-({4-[(R)-氨基(3-氯苯基)甲基]-2-噻吩基}羰基)嘧啶-4-基]氨基}-2-羟基环戊基]甲酯；
氨基磺酸[(1R,2S,4R)-4-{[5-({4-[(S)-氨基(3-氯苯基)甲基]-2-噻吩基}羰基)嘧啶-4-基]氨基}-2-羟基环戊基]甲酯；
氨基磺酸[(1R,2S,4R)-2-羟基-4-{[5-({4-[(4-碘-1H-吡唑-1-基)甲基]-5-甲基-2-噻吩基}羰基)嘧啶-4-基]氨基}环戊基]甲酯；
氨基磺酸[(1R,2S,4R)-4-{[5-({4-[(2S)-2-(3-氯苯基)吡咯烷-2-基]-2-噻吩基}羰基)嘧啶-4-基]氨基}-2-羟基环戊基]甲酯；
氨基磺酸[(1R,2S,4R)-4-{[5-({4-[(2R)-2-(3-氯苯基)吡咯烷-2-基]-2-噻吩基}羰基)嘧啶-4-基]氨基}-2-羟基环戊基]甲酯；
氨基磺酸[(1R,2S,4R)-4-{[5-({4-[(4-溴-1H-吡唑-1-基)甲基]-5-甲基-2-噻吩基}羰基)嘧啶-4-基]氨基}-2-羟基环戊基]甲酯；
氨基磺酸[(1R,2S,4R)-4-{[5-({5-氯-4-[(R)-(3-氯-2-氟苯基)(羟基)甲基]-2-噻吩基}羰基)嘧啶-4-基]氨基}-2-羟基环戊基]甲酯；
氨基磺酸[(1R,2S,4R)-4-{[5-({5-氯-4-[(S)-(3-氯-2-氟苯基)(羟基)甲基]-2-噻吩基}羰基)嘧啶-4-基]氨基}-2-羟基环戊基]甲酯；
氨基磺酸[(1R,2S,4R)-4-{[5-({4-(3-氯苄基)-5-[(2S)-四氢呋喃-2-基]-2-噻吩基}羰基)嘧啶-4-基]氨基}-2-羟基环戊基]甲酯；
氨基磺酸[(1R,2S,4R)-4-{[5-({4-(3-氯苄基)-5-[(2R)-四氢呋喃-2-基]-2-噻吩基}羰基)嘧啶-4-基]氨基}-2-羟基环戊基]甲酯；
氨基磺酸{(1R,2S,4R)-4-[(5-{4-[(R)-(3-氯苯基)(羟基)甲基]-2-糠酰基}嘧啶-4-基)氨基]-2-羟基环戊基}甲酯；
氨基磺酸{(1R,2S,4R)-4-[(5-{4-[(S)-(3-氯苯基)(羟基)甲基]-2-糠酰基}嘧啶-4-基)氨基]-2-羟基环戊基}甲酯；
氨基磺酸{(1R,2S,4R)-4-[(5-{[4-(3-氯苄基)-2-噻吩基]羰基}嘧啶-4-基)氨基]-2-羟基环戊基}甲酯；
氨基磺酸{(1R,2S,4R)-4-[(5-{[4-(3-氯苄基)-5-(甲氧基甲基)-2-噻吩基]羰基}嘧啶-4-基)氨基]-2-羟基环戊基}甲酯；
氨基磺酸{(1R,2S,4R)-2-羟基-4-[(5-{[5-甲基-4-(3-甲基苄基)-2-噻吩基]羰基}嘧啶-4-基)氨基]环戊基}甲酯；
氨基磺酸[(1R,2S,4R)-4-{[5-({4-[(6-溴吡啶-2-基)甲基]-5-氯-2-噻吩基}羰基)嘧啶-4-基]氨基}-2-羟基环戊基]甲酯；
氨基磺酸[(1R,2S,4R)-4-{[5-({4-[(R)-(3-氯苯基)(甲基氨基)甲基]-2-噻吩基}羰基)嘧啶-4-基]氨基}-2-羟基环戊基]甲酯；
氨基磺酸[(1R,2S,4R)-4-{[5-({4-[(S)-(3-氯苯基)(甲基氨基)甲基]-2-噻吩基}羰基)嘧啶-4-基]氨基}-2-羟基环戊基]甲酯；
氨基磺酸[(1R,2S,4R)-4-{[5-({5-氯-4-[(R)-(5-氯-2-氟苯基)(羟基)甲基]-2-噻吩基}羰基)嘧啶-4-基]氨基}-2-羟基环戊基]甲酯；
氨基磺酸[(1R,2S,4R)-4-{[5-({5-氯-4-[(S)-(5-氯-2-氟苯基)(羟基)甲基]-2-噻吩基}羰基)嘧啶-4-基]氨基}-2-羟基环戊基]甲酯；
氨基磺酸[(1R,2S,4R)-4-{[5-({5-氯-4-[(1R)-1-(3-氯苯基)-1,3-二羟基丙基]-2-噻吩基}羰基)嘧啶-4-基]氨基}-2-羟基环戊基]甲酯；
氨基磺酸[(1R,2S,4R)-4-{[5-({5-氯-4-[(1S)-1-(3-氯苯基)-1,3-二羟基丙基]-2-噻吩基}羰基)嘧啶-4-基]氨基}-2-羟基环戊基]甲酯；
氨基磺酸[(1R,2S,4R)-4-{[5-({4-[(S)-(3-氯苯基)(环丙基)羟基甲基]-2-噻吩基}羰基)嘧啶-4-基]氨基}-2-羟基环戊基]甲酯；
氨基磺酸[(1R,2S,4R)-4-{[5-({4-[(R)-(3-氯苯基)(环丙基)羟基甲基]-2-噻吩基}羰基)嘧啶-4-基]氨基}-2-羟基环戊基]甲酯；
氨基磺酸{(1R,2S,4R)-4-[(5-{[4-(3-氯苄基)-5-甲基-2-噻吩基]羰基}嘧啶-4-基)氨基]-2-羟基环戊基}甲酯；
氨基磺酸{(1R,2S,4R)-4-[(5-{[4-(3-溴苄基)-5-甲基-2-噻吩基]羰基}嘧啶-4-基)氨基]-2-羟基环戊基}甲酯；
氨基磺酸[(1R,2S,4R)-4-{[5-({4-[(6-溴吡啶-2-基)甲基]-2-噻吩基}羰基)嘧啶-4-基]氨基}-2-羟基环戊基]甲酯；
氨基磺酸[(1R,2S,4R)-4-{[5-({4-[(1S)-1-(6-溴吡啶-2-基)-1-羟乙基]-2-噻吩基}羰基)嘧啶-4-基]氨基}-2-羟基环戊基]甲酯；
氨基磺酸[(1R,2S,4R)-4-{[5-({4-[(1R)-1-(6-溴吡啶-2-基)-1-羟乙基]-2-噻吩基}羰基)嘧啶-4-基]氨基}-2-羟基环戊基]甲酯；
氨基磺酸[(1R,2S,4R)-4-{[5-({4-[(4-氯-1H-吡唑-1-基)甲基]-5-甲基-2-噻吩基}羰基)嘧啶-4-基]氨基}-2-羟基环戊基]甲酯；
氨基磺酸[(1R,2S,4R)-4-{[5-({5-氯-4-[(R)-羟基(苯基)甲基]-2-噻吩基}羰基)嘧啶-4-基]氨基}-2-羟基环戊基]甲酯；
氨基磺酸[(1R,2S,4R)-4-{[5-({5-氯-4-[(S)-羟基(苯基)甲基]-2-噻吩基}羰基)嘧啶-4-基]氨基}-2-羟基环戊基]甲酯；
氨基磺酸[(1R,2S,4R)-2-羟基-4-({5-[4-(3-甲基苄基)-2-糠酰基]嘧啶-4-基}氨基)环戊基]甲酯；
氨基磺酸{(1R,2S,4R)-2-羟基-4-[(5-{4-[(1S)-1-羟基-1-苯基乙基]-2-糠酰基}嘧啶-4-基)氨基]环戊基}甲酯；
氨基磺酸{(1R,2S,4R)-2-羟基-4-[(5-{4-[(1R)-1-羟基-1-苯基乙基]-2-糠酰基}嘧啶-4-基)氨基]环戊基}甲酯；
氨基磺酸{(1R,2S,4R)-4-[(5-{[4-(3-溴苄基)-2-噻吩基]羰基}嘧啶-4-基)氨基]-2-羟基环戊基}甲酯；
氨基磺酸{(1R,2S,4R)-2-羟基-4-[(5-{[4-(3-甲基苄基)-2-噻吩基]羰基}嘧啶-4-基)氨基]环戊基}甲酯；
氨基磺酸{(1R,2S,4R)-4-[(5-{[4-(3-氯-4-氟苄基)-2-噻吩基]羰基}嘧啶-4-基)氨基]-2-羟基环戊基}甲酯；
氨基磺酸{(1R,2S,4R)-2-羟基-4-[(5-{[4-(3-碘苄基)-2-噻吩基]羰基}嘧啶-4-基)氨基]环戊基}甲酯；
氨基磺酸[(1R,2S,4R)-4-{[5-({5-氯-4-[(R)-(5-氯-2-甲氧基苯基)(羟基)甲基]-2-噻吩基}羰基)嘧啶-4-基]氨基}-2-羟基环戊基]甲酯；
氨基磺酸[(1R,2S,4R)-4-{[5-({5-氯-4-[(S)-(5-氯-2-甲氧基苯基)(羟基)甲基]-2-噻吩基}羰基)嘧啶-4-基]氨基}-2-羟基环戊基]甲酯；
氨基磺酸[(1R,2R,3R,4R)-4-({5-[4-(3-溴苄基)-5-甲基-2-糠酰基]嘧啶-4-基}氨基)-3-氟-2-羟基环戊基]甲酯；
氨基磺酸[(1R,2R,3R,4R)-3-氟-2-羟基-4-({5-[5-甲基-4-(3-甲基苄基)-2-糠酰基]嘧啶-4-基}氨基)环戊基]甲酯；
氨基磺酸[(1R,2S,4R)-4-{[5-({4-[(5-氯-2-呋喃基)甲基]-2-噻吩基}羰基)嘧啶-4-基]氨基}-2-羟基环戊基]甲酯；
氨基磺酸[(1R,2S,4R)-4-{[5-({5-氯-4-[(2R)-2-(3-氯苯基)氧杂环丁烷-2-基]-2-噻吩基}羰基)嘧啶-4-基]氨基}-2-羟基环戊基]甲酯；
氨基磺酸[(1R,2S,4R)-4-{[5-({5-氯-4-[(2S)-2-(3-氯苯基)氧杂环丁烷-2-基]-2-噻吩基}羰基)嘧啶-4-基]氨基}-2-羟基环戊基]甲酯；
氨基磺酸[(1R,2S,4R)-2-羟基-4-{[5-({5-甲基-4-[(R)-苯基亚磺酰基]-2-噻吩基}羰基)嘧啶-4-基]氨基}环戊基]甲酯；
氨基磺酸[(1R,2S,4R)-2-羟基-4-{[5-({5-甲基-4-[(S)-苯基亚磺酰基]-2-噻吩基}羰基)嘧啶-4-基]氨基}环戊基]甲酯；
氨基磺酸[(1R,2S,4R)-2-羟基-4-({5-[(5-甲基-4-{(R)-[3-(三氟甲基)苯基]亚磺酰基}-2-噻吩基)羰基]嘧啶-4-基}氨基)环戊基]甲酯；
氨基磺酸[(1R,2S,4R)-2-羟基-4-({5-[(5-甲基-4-{(S)-[3-(三氟甲基)苯基]亚磺酰基}-2-噻吩基)羰基]嘧啶-4-基}氨基)环戊基]甲酯；
氨基磺酸{(1R,2S,4R)-4-[(5-{[4-(3-乙炔基苄基)-2-噻吩基]羰基}嘧啶-4-基)氨基]-2-羟基环戊基}甲酯；
氨基磺酸[(1R,2S,4R)-4-{[5-({4-[(6-氯吡啶-2-基)甲基]-2-噻吩基}羰基)嘧啶-4-基]氨基}-2-羟基环戊基]甲酯；
氨基磺酸[(1R,2S,4R)-4-({5-[5-氯-4-(3-氯苄基)-2-糠酰基]嘧啶-4-基}氨基)-2-羟基环戊基]甲酯；
氨基磺酸[(1R,2S,4R)-4-{[5-({4-[(R)-(3-溴苯基)(甲氧基)甲基]-2-噻吩基}羰基)嘧啶-4-基]氨基}-2-羟基环戊基]甲酯；
氨基磺酸[(1R,2S,4R)-4-{[5-({4-[(S)-(3-溴苯基)(甲氧基)甲基]-2-噻吩基}羰基)嘧啶-4-基]氨基}-2-羟基环戊基]甲酯；
氨基磺酸[(1R,2S,4R)-2-羟基-4-{[5-({4-[(4-甲基-1H-吡唑-1-基)甲基]-2-噻吩基}羰基)嘧啶-4-基]氨基}环戊基]甲酯；
氨基磺酸[(1R,2R,3R,4R)-4-({5-[4-(3-氯苄基)-5-甲基-2-糠酰基]嘧啶-4-基}氨基)-3-氟-2-羟基环戊基]甲酯；
氨基磺酸{(1R,2R,3S,4R)-4-[(5-{[4-(3-溴苄基)-5-氯-2-噻吩基]羰基}嘧啶-4-基)氨基]-2,3-二羟基环戊基}甲酯；
氨基磺酸[(1R,2S,4R)-4-{[5-({4-(3-氯苄基)-5-[(二甲基氨基)甲基]-2-噻吩基}羰基)嘧啶-4-基]氨基}-2-羟基环戊基]甲酯；
氨基磺酸[(1R,2S,4R)-2-羟基-4-{[5-({5-甲基-4-[(4-甲基-1H-吡唑-1-基)甲基]-2-噻吩基}羰基)嘧啶-4-基]氨基}环戊基]甲酯；
氨基磺酸[(1R,2S,4R)-4-({5-[4-(3-氯苄基)-2-糠酰基]嘧啶-4-基}氨基)-2-羟基环戊基]甲酯；
氨基磺酸[(1R,2S,4R)-2-羟基-4-{[5-({4-[(2-甲氧基苯氧基)甲基]-2-噻吩基}羰基)嘧啶-4-基]氨基}环戊基]甲酯；
氨基磺酸[(1R,2S,4R)-2-羟基-4-{[5-({4-[3-(甲基硫烷基)苄基]-2-噻吩基}羰基)嘧啶-4-基]氨基}环戊基]甲酯；
氨基磺酸[(1R,2S,4R)-4-({5-[5-(3-溴苄基)-2-糠酰基]嘧啶-4-基}氨基)-2-羟基环戊基]甲酯；
氨基磺酸[(1R,2S,4R)-4-{[5-({4-[(6-氯-2,3-二氢-1H-吲哚-1-基)甲基]-2-噻吩基}羰基)嘧啶-4-基]氨基}-2-羟基环戊基]甲酯；
氨基磺酸{(1R,2S,4R)-4-[(5-{[4-(3-氯-2-氟苄基)-2-噻吩基]羰基}嘧啶-4-基)氨基]-2-羟基环戊基}甲酯；
氨基磺酸[(1R,2S,4R)-4-{[5-({5-氯-4-[(R)-羟基(2-甲氧基苯基)甲基]-2-噻吩基}羰基)嘧啶-4-基]氨基}-2-羟基环戊基]甲酯；
氨基磺酸[(1R,2S,4R)-4-{[5-({5-氯-4-[(S)-羟基(2-甲氧基苯基)甲基]-2-噻吩基}羰基)嘧啶-4-基]氨基}-2-羟基环戊基]甲酯；
氨基磺酸[(1R,2S,4R)-4-{[5-({5-氯-4-[(S)-(2-氯苯基)(羟基)甲基]-2-噻吩基}羰基)嘧啶-4-基]氨基}-2-羟基环戊基]甲酯；
氨基磺酸[(1R,2S,4R)-4-{[5-({5-氯-4-[(R)-(2-氯苯基)(羟基)甲基]-2-噻吩基}羰基)嘧啶-4-基]氨基}-2-羟基环戊基]甲酯；
氨基磺酸[(1R,2R,3S,4R)-4-{[5-(5-苄基-2-糠酰基)嘧啶-4-基]氨基}-2,3-二羟基环戊基]甲酯；
氨基磺酸[(1R,2S,4R)-4-({5-[(4-苄基-2-噻吩基)羰基]嘧啶-4-基}氨基)-2-羟基环戊基]甲酯；
氨基磺酸{(1R,2S,4R)-4-[(5-{[4-(3-氯苄基)-5-氟-2-噻吩基]羰基}嘧啶-4-基)氨基]-2-羟基环戊基}甲酯；
氨基磺酸[(1R,2S,4R)-4-{[5-({5-氯-4-[(R)-(3-氯苯基)(甲氧基)甲基]-2-噻吩基}羰基)嘧啶-4-基]氨基}-2-羟基环戊基]甲酯；
氨基磺酸[(1R,2S,4R)-4-{[5-({5-氯-4-[(S)-(3-氯苯基)(甲氧基)甲基]-2-噻吩基}羰基)嘧啶-4-基]氨基}-2-羟基环戊基]甲酯；
氨基磺酸{(1R,2S,4R)-2-羟基-4-[(5-{[4-(苯氧基甲基)-2-噻吩基]羰基}嘧啶-4-基)氨基]环戊基}甲酯；
氨基磺酸{(1R,2S,4R)-2-羟基-4-[(5-{[4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基甲基)-2-噻吩基]羰基}嘧啶-4-基)氨基]环戊基}甲酯；
氨基磺酸[(1R,2S,4R)-4-({5-[5-(3-氯苄基)-2-糠酰基]嘧啶-4-基}氨基)-2-羟基环戊基]甲酯；
氨基磺酸[(1R,2S,4R)-4-{[5-({5-氯-4-[(R)-(3-氯苯基)亚磺酰基]-2-噻吩基}羰基)嘧啶-4-基]氨基}-2-羟基环戊基]甲酯；
氨基磺酸[(1R,2S,4R)-4-{[5-({5-氯-4-[(S)-(3-氯苯基)亚磺酰基]-2-噻吩基}羰基)嘧啶-4-基]氨基}-2-羟基环戊基]甲酯；
氨基磺酸[(1R,2S,4R)-4-{[5-({5-氯-4-[(R)-(3-氯苯基)(甲基氨基)甲基]-2-噻吩基}羰基)嘧啶-4-基]氨基}-2-羟基环戊基]甲酯；
氨基磺酸[(1R,2S,4R)-4-{[5-({5-氯-4-[(S)-(3-氯苯基)(甲基氨基)甲基]-2-噻吩基}羰基)嘧啶-4-基]氨基}-2-羟基环戊基]甲酯；
氨基磺酸[(1R,2S,4R)-4-({5-[(4-苄基-5-氯-2-噻吩基)羰基]嘧啶-4-基}氨基)-2-羟基环戊基]甲酯；
氨基磺酸{(1R,2S,4R)-4-[(5-{[4-(3-氟苄基)-2-噻吩基]羰基}嘧啶-4-基)氨基]-2-羟基环戊基}甲酯；
氨基磺酸[(1R,2S,4R)-4-{[5-({4-[(2-溴苯氧基)甲基]-2-噻吩基}羰基)嘧啶-4-基]氨基}-2-羟基环戊基]甲酯；
氨基磺酸{(1R,2R,3R,4R)-3-氟-2-羟基-4-[(5-{[4-(3-碘苄基)-2-噻吩基]羰基}嘧啶-4-基)氨基]环戊基}甲酯；
氨基磺酸[(1R,2S,4R)-4-{[5-({4-[1-(3-氯苯基)乙烯基]-5-甲基-2-噻吩基}羰基)嘧啶-4-基]氨基}-2-羟基环戊基]甲酯；
氨基磺酸{(1R,2R,3R,4R)-4-[(5-{[4-(3-溴苄基)-2-噻吩基]羰基}嘧啶-4-基)氨基]-3-氟-2-羟基环戊基}甲酯；
氨基磺酸[(1R,2S,4R)-4-{[5-({5-氯-4-[(1R)-1-(3-氯苯基)-1-羟乙基]-2-噻吩基}羰基)嘧啶-4-基]氨基}-2-羟基环戊基]甲酯；
氨基磺酸[(1R,2S,4R)-4-{[5-({5-氯-4-[(1S)-1-(3-氯苯基)-1-羟乙基]-2-噻吩基}羰基)嘧啶-4-基]氨基}-2-羟基环戊基]甲酯；
氨基磺酸[(1R,2S,4R)-4-{[5-({5-氯-4-[(S)-(5-氯-2-噻吩基)(羟基)甲基]-2-噻吩基}羰基)嘧啶-4-基]氨基}-2-羟基环戊基]甲酯；
氨基磺酸[(1R,2S,4R)-4-{[5-({5-氯-4-[(R)-(5-氯-2-噻吩基)(羟基)甲基]-2-噻吩基}羰基)嘧啶-4-基]氨基}-2-羟基环戊基]甲酯；
氨基磺酸{(1R,2S,4R)-4-[(5-{[4-(3,4-二氯苄基)-2-噻吩基]羰基}嘧啶-4-基)氨基]-2-羟基环戊基}甲酯；
氨基磺酸[(1R,2S,4R)-2-羟基-4-{[5-({4-[(3-甲基-1H-吲哚-1-基)甲基]-2-噻吩基}羰基)嘧啶-4-基]氨基}环戊基]甲酯；
氨基磺酸[(1R,2S,4R)-2-羟基-4-{[5-({4-[(1R)-1-苯基乙基]-2-噻吩基}羰基)嘧啶-4-基]氨基}环戊基]甲酯；
氨基磺酸[(1R,2S,4R)-2-羟基-4-{[5-({4-[(1S)-1-苯基乙基]-2-噻吩基}羰基)嘧啶-4-基]氨基}环戊基]甲酯；
氨基磺酸{(1R,2S,4R)-4-[(5-{[5-氯-4-(3-氯苄基)-2-噻吩基]羰基}嘧啶-4-基)氨基]-2-羟基环戊基}甲酯；
氨基磺酸{(1R,2S,4R)-2-羟基-4-[(5-{[4-(2-苯基乙基)-2-噻吩基]羰基}嘧啶-4-基)氨基]环戊基}甲酯；
氨基磺酸{(1R,2S,4R)-2-羟基-4-[(5-{[5-甲基-4-(1H-吡唑-1-基甲基)-2-噻吩基]羰基}嘧啶-4-基)氨基]环戊基}甲酯；
氨基磺酸{(1R,2S,4R)-4-[(5-{[4-(3-氯苄基)-5-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-2-噻吩基]羰基}嘧啶-4-基)氨基]-2-羟基环戊基}甲酯；
氨基磺酸{(1R,2S,4R)-4-[(5-{[4-(3-乙基苄基)-5-甲基-2-噻吩基]羰基}嘧啶-4-基)氨基]-2-羟基环戊基}甲酯；
氨基磺酸{(1R,2S,4R)-4-[(5-{[4-(3-溴苄基)-5-氯-2-噻吩基]羰基}嘧啶-4-基)氨基]-2-羟基环戊基}甲酯；
氨基磺酸[(1R,2S,4R)-4-{[5-({4-[3-(二氟甲氧基)苄基]-2-噻吩基}羰基)嘧啶-4-基]氨基}-2-羟基环戊基]甲酯；
氨基磺酸{(1R,2S,4R)-2-羟基-4-[(5-{[4-(1H-吲哚-1-基甲基)-2-噻吩基]羰基}嘧啶-4-基)氨基]环戊基}甲酯；
氨基磺酸[(1R,2R,3S,4R)-4-({5-[(5-苄基-2-噻吩基)羰基]嘧啶-4-基}氨基)-2,3-二羟基环戊基]甲酯；
氨基磺酸[(1R,2S,4R)-4-{[5-({4-[(2S)-2-(环己-1-烯-1-基)四氢呋喃-2-基]-2-噻吩基}羰基)嘧啶-4-基]氨基}-2-羟基环戊基]甲酯；
氨基磺酸[(1R,2S,4R)-4-{[5-({4-[(2R)-2-(环己-1-烯-1-基)四氢呋喃-2-基]-2-噻吩基}羰基)嘧啶-4-基]氨基}-2-羟基环戊基]甲酯；
氨基磺酸[(1R,2S,4R)-4-{[5-({4-[(1S)-1-(3-氯苯基)乙基]-2-噻吩基}羰基)嘧啶-4-基]氨基}-2-羟基环戊基]甲酯；
氨基磺酸[(1R,2S,4R)-4-{[5-({4-[(1R)-1-(3-氯苯基)乙基]-2-噻吩基}羰基)嘧啶-4-基]氨基}-2-羟基环戊基]甲酯；
氨基磺酸{(1R,2S,4R)-4-[(5-{[5-溴-4-(3-氯苄基)-2-噻吩基]羰基}嘧啶-4-基)氨基]-2-羟基环戊基}甲酯；
氨基磺酸[(1R,2S,4R)-2-羟基-4-({5-[(4-{[5-(三氟甲基)-2-呋喃基]甲基}-2-噻吩基)羰基]嘧啶-4-基}氨基)环戊基]甲酯；
氨基磺酸[(1R,2S,4R)-4-{[5-({4-[(3-氯苯氧基)甲基]-2-噻吩基}羰基)嘧啶-4-基]氨基}-2-羟基环戊基]甲酯；
氨基磺酸[(1R,2S,4R)-2-羟基-4-{[5-({5-甲基-4-[(2S)-2-苯基四氢呋喃-2-基]-2-噻吩基}羰基)嘧啶-4-基]氨基}环戊基]甲酯；
氨基磺酸[(1R,2S,4R)-2-羟基-4-{[5-({5-甲基-4-[(2R)-2-苯基四氢呋喃-2-基]-2-噻吩基}羰基)嘧啶-4-基]氨基}环戊基]甲酯；
氨基磺酸[(1R,2S,4R)-4-({5-[(5-氯-4-{(R)-[3-(三氟甲基)苯基]亚磺酰基}-2-噻吩基)羰基]嘧啶-4-基}氨基)-2-羟基环戊基]甲酯；
氨基磺酸[(1R,2S,4R)-4-({5-[(5-氯-4-{(S)-[3-(三氟甲基)苯基]亚磺酰基}-2-噻吩基)羰基]嘧啶-4-基}氨基)-2-羟基环戊基]甲酯；
氨基磺酸{(1R,2S,4R)-2-羟基-4-[(5-{[4-(3-甲氧基苄基)-2-噻吩基]羰基}嘧啶-4-基)氨基]环戊基}甲酯；
氨基磺酸[(1R,2S,4R)-4-{[5-({4-[(2-氰基苯氧基)甲基]-2-噻吩基}羰基)嘧啶-4-基]氨基}-2-羟基环戊基]甲酯；
氨基磺酸[(1R,2S,4R)-4-{[5-({4-[(6-氯-1H-吲哚-1-基)甲基]-2-噻吩基}羰基)嘧啶-4-基]氨基}-2-羟基环戊基]甲酯；
氨基磺酸[(1R,2S,4R)-2-羟基-4-{[5-({4-[(6-甲氧基-2,3-二氢-1H-吲哚-1-基)甲基]-5-甲基-2-噻吩基}羰基)嘧啶-4-基]氨基}环戊基]甲酯；
氨基磺酸[(1R,2S,4R)-4-{[5-(5-苄基-2-糠酰基)嘧啶-4-基]氨基}-2-羟基环戊基]甲酯；
氨基磺酸[(1R,2S,4R)-4-{[5-({4-[(6-氰基-2,3-二氢-1H-吲哚-1-基)甲基]-5-甲基-2-噻吩基}羰基)嘧啶-4-基]氨基}-2-羟基环戊基]甲酯；
氨基磺酸[(1R,2S,4R)-4-{[5-({4-[(2-氯苯氧基)甲基]-2-噻吩基}羰基)嘧啶-4-基]氨基}-2-羟基环戊基]甲酯；
氨基磺酸[(1R,2S,4R)-2-羟基-4-({5-[(4-{[4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]甲基}-2-噻吩基)羰基]嘧啶-4-基}氨基)环戊基]甲酯；
氨基磺酸[(1R,2S,4R)-2-羟基-4-{[5-({4-[(2-甲基苯氧基)甲基]-2-噻吩基}羰基)嘧啶-4-基]氨基}环戊基]甲酯；
氨基磺酸[(1R,2S,4R)-2-羟基-4-{[5-({4-[(6-甲基-1H-吲哚-1-基)甲基]-2-噻吩基}羰基)嘧啶-4-基]氨基}环戊基]甲酯；
氨基磺酸[(1R,2R,3S,4R)-2,3-二羟基-4-{[5-(5-苯基-2-糠酰基)嘧啶-4-基]氨基}环戊基]甲酯；
氨基磺酸[(1R,2S,4R)-4-{[5-({4-[(1R)-1-(3-氯苯基)乙基]-5-甲基-2-噻吩基}羰基)嘧啶-4-基]氨基}-2-羟基环戊基]甲酯；
氨基磺酸[(1R,2S,4R)-4-{[5-({4-[(1S)-1-(3-氯苯基)乙基]-5-甲基-2-噻吩基}羰基)嘧啶-4-基]氨基}-2-羟基环戊基]甲酯；
氨基磺酸[(1R,2S,4R)-4-{[5-({5-氯-4-[(1R)-1-羟基-2-苯基乙基]-2-噻吩基}羰基)嘧啶-4-基]氨基}-2-羟基环戊基]甲酯；
氨基磺酸[(1R,2S,4R)-4-{[5-({5-氯-4-[(1S)-1-羟基-2-苯基乙基]-2-噻吩基}羰基)嘧啶-4-基]氨基}-2-羟基环戊基]甲酯；
氨基磺酸{(1R,2S,4R)-2-羟基-4-[(5-{[5-甲基-4-(苯基硫烷基)-2-噻吩基]羰基}嘧啶-4-基)氨基]环戊基}甲酯；
氨基磺酸[(1R,2S,4R)-4-({5-[(4-{[(3-氯苯基)(甲基)氨基]甲基}-2-噻吩基)羰基]嘧啶-4-基}氨基)-2-羟基环戊基]甲酯；
氨基磺酸[(1R,2S,4R)-4-{[5-(4,5-二苄基-2-糠酰基)嘧啶-4-基]氨基}-2-羟基环戊基]甲酯；
氨基磺酸{(1R,2S,4R)-4-[(5-{[4-(环己-1-烯-1-基甲基)-2-噻吩基]羰基}嘧啶-4-基)氨基]-2-羟基环戊基}甲酯；
氨基磺酸[(1R,2S,4R)-4-{[5-({5-氯-4-[(1S)-1-羟基-2-甲基丙-2-烯-1-基]-2-噻吩基}羰基)嘧啶-4-基]氨基}-2-羟基环戊基]甲酯；
氨基磺酸[(1R,2S,4R)-4-{[5-({5-氯-4-[(1R)-1-羟基-2-甲基丙-2-烯-1-基]-2-噻吩基}羰基)嘧啶-4-基]氨基}-2-羟基环戊基]甲酯；
氨基磺酸{(1R,2S,4R)-4-[(5-{[5-(3-氯苄基)-4-(羟甲基)-2-噻吩基]羰基}嘧啶-4-基)氨基]-2-羟基环戊基}甲酯；
氨基磺酸[(1R,2S,4R)-4-{[5-({4-[(3-氯苯基)硫烷基]-5-甲基-2-噻吩基}羰基)嘧啶-4-基]氨基}-2-羟基环戊基]甲酯；
氨基磺酸[(1R,2S,4R)-4-({5-[(4,5-二苄基-2-噻吩基)羰基]嘧啶-4-基}氨基)-2-羟基环戊基]甲酯；
氨基磺酸[(1R,2S,4R)-2-羟基-4-({5-[(5-甲基-4-{[3-(三氟甲基)苯基]硫烷基}-2-噻吩基)羰基]嘧啶-4-基}氨基)环戊基]甲酯；
氨基磺酸[(1R,2S,4R)-4-{[5-({4-[2-(3-氯苯基)乙基]-2-噻吩基}羰基)嘧啶-4-基]氨基}-2-羟基环戊基]甲酯；
氨基磺酸[(1R,2S,4R)-4-({5-[(4-{[(2-氯苯基)硫烷基]甲基}-2-噻吩基)羰基]嘧啶-4-基}氨基)-2-羟基环戊基]甲酯；
氨基磺酸[(1R,2S,4R)-4-{[5-({4-[(4-溴-2-氰基-1H-吡咯-1-基)甲基]-5-甲基-2-噻吩基}羰基)嘧啶-4-基]氨基}-2-羟基环戊基]甲酯；
氨基磺酸[(1R,2S,4R)-4-{[5-({5-氯-4-[(R)-(2,5-二氯苯基)(羟基)甲基]-2-噻吩基}羰基)嘧啶-4-基]氨基}-2-羟基环戊基]甲酯；
氨基磺酸[(1R,2S,4R)-4-{[5-({5-氯-4-[(S)-(2,5-二氯苯基)(羟基)甲基]-2-噻吩基}羰基)嘧啶-4-基]氨基}-2-羟基环戊基]甲酯；
氨基磺酸[(1R,2S,4R)-4-{[5-({5-氯-4-[(1R)-3-环丙基-1-羟基丙-2-炔-1-基]-2-噻吩基}羰基)嘧啶-4-基]氨基}-2-羟基环戊基]甲酯；
氨基磺酸[(1R,2S,4R)-4-{[5-({5-氯-4-[(1S)-3-环丙基-1-羟基丙-2-炔-1-基]-2-噻吩基}羰基)嘧啶-4-基]氨基}-2-羟基环戊基]甲酯；
氨基磺酸[(1R,2S,4R)-4-{[5-({5-[(1R)-1-(3-氯苯基)-1-羟乙基]-2-噻吩基}羰基)嘧啶-4-基]氨基}-2-羟基环戊基]甲酯；
氨基磺酸[(1R,2S,4R)-4-{[5-({5-[(1S)-1-(3-氯苯基)-1-羟乙基]-2-噻吩基}羰基)嘧啶-4-基]氨基}-2-羟基环戊基]甲酯；
氨基磺酸[(1R,2S,4R)-4-{[5-({4-[(R)-(3-氯苯基)(二甲基氨基)甲基]-2-噻吩基}羰基)嘧啶-4-基]氨基}-2-羟基环戊基]甲酯；
氨基磺酸[(1R,2S,4R)-4-{[5-({4-[(S)-(3-氯苯基)(二甲基氨基)甲基]-2-噻吩基}羰基)嘧啶-4-基]氨基}-2-羟基环戊基]甲酯；
氨基磺酸[(1R,2S,4R)-4-{[5-({4-[(2R)-2-(3-氯苯基)四氢-2H-吡喃-2-基]-2-噻吩基}羰基)嘧啶-4-基]氨基}-2-羟基环戊基]甲酯；
氨基磺酸[(1R,2S,4R)-4-{[5-({4-[(2S)-2-(3-氯苯基)四氢-2H-吡喃-2-基]-2-噻吩基}羰基)嘧啶-4-基]氨基}-2-羟基环戊基]甲酯；
氨基磺酸{(1R,2S,4R)-4-[(5-{[4-(2,3-二氯苄基)-2-噻吩基]羰基}嘧啶-4-基)氨基]-2-羟基环戊基}甲酯；
氨基磺酸[(1R,2S,4R)-4-{[5-({4-[(2-乙氧基苯氧基)甲基]-2-噻吩基}羰基)嘧啶-4-基]氨基}-2-羟基环戊基]甲酯；
氨基磺酸{(1R,2S,4R)-4-[(5-{[4-(4-氯苄基)-2-噻吩基]羰基}嘧啶-4-基)氨基]-2-羟基环戊基}甲酯；
氨基磺酸[(1R,2R,3S,4R)-4-({5-[5-(2-氯苯基)-2-糠酰基]嘧啶-4-基}氨基)-2,3-二羟基环戊基]甲酯；
氨基磺酸[(1R,2S,4R)-4-{[5-({4-[(5-氯-2,3-二氢-1H-吲哚-1-基)甲基]-5-甲基-2-噻吩基}羰基)嘧啶-4-基]氨基}-2-羟基环戊基]甲酯；
氨基磺酸[(1R,2S,4R)-2-羟基-4-{[5-({4-[(3-甲基-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-1-基)甲基]-2-噻吩基}羰基)嘧啶-4-基]氨基}环戊基]甲酯；
氨基磺酸[(1R,2S,4R)-2-羟基-4-{[5-({4-[(2-碘苯氧基)甲基]-2-噻吩基}羰基)嘧啶-4-基]氨基}环戊基]甲酯；
氨基磺酸[(1R,2R,3R,4R)-4-({5-[(4-苄基-5-氯-2-噻吩基)羰基]嘧啶-4-基}氨基)-3-氟-2-羟基环戊基]甲酯；
氨基磺酸[(1R,2S,4R)-4-{[5-({4-[(4-氯苯氧基)甲基]-2-噻吩基}羰基)嘧啶-4-基]氨基}-2-羟基环戊基]甲酯；
氨基磺酸[(1R,2S,4R)-4-{[5-({4-[1-(3-溴苯基)乙烯基]-2-噻吩基}羰基)嘧啶-4-基]氨基}-2-羟基环戊基]甲酯；
氨基磺酸{(1R,2S,4R)-4-[(5-{[4-(2-氯苄基)-2-噻吩基]羰基}嘧啶-4-基)氨基]-2-羟基环戊基}甲酯；
氨基磺酸[(1R,2S,4R)-4-{[5-({4-[(2S)-2-环己基四氢呋喃-2-基]-2-噻吩基}羰基)嘧啶-4-基]氨基}-2-羟基环戊基]甲酯；
氨基磺酸[(1R,2S,4R)-4-{[5-({4-[(2R)-2-环己基四氢呋喃-2-基]-2-噻吩基}羰基)嘧啶-4-基]氨基}-2-羟基环戊基]甲酯；
氨基磺酸{(1R,2S,4R)-4-[(5-{[4-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基甲基)-2-噻吩基]羰基}嘧啶-4-基)氨基]-2-羟基环戊基}甲酯；
氨基磺酸{(1R,2S,4R)-4-[(5-{[4-(6,7-二氢噻吩并[3,2-c]吡啶-5(4H)-基甲基)-2-噻吩基]羰基}嘧啶-4-基)氨基]-2-羟基环戊基}甲酯；
氨基磺酸[(1R,2S,4R)-4-{[5-({4-[(6-氰基-1H-吲哚-1-基)甲基]-2-噻吩基}羰基)嘧啶-4-基]氨基}-2-羟基环戊基]甲酯；
氨基磺酸[(1R,2S,4R)-2-羟基-4-{[5-({4-[(3-甲基-1H-吡咯-1-基)甲基]-2-噻吩基}羰基)嘧啶-4-基]氨基}环戊基]甲酯；
氨基磺酸{(1R,2S,4R)-4-[(5-{[4-(2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基甲基)-5-甲基-2-噻吩基]羰基}嘧啶-4-基)氨基]-2-羟基环戊基}甲酯；
氨基磺酸[(1R,2S,4R)-4-{[5-({5-氯-4-[(R)-环己基(羟基)甲基]-2-噻吩基}羰基)嘧啶-4-基]氨基}-2-羟基环戊基]甲酯；
氨基磺酸[(1R,2S,4R)-4-{[5-({5-氯-4-[(S)-环己基(羟基)甲基]-2-噻吩基}羰基)嘧啶-4-基]氨基}-2-羟基环戊基]甲酯；
氨基磺酸{(1R,2S,4R)-4-[(5-{[4-(3,6-二氢-2H-噻喃-4-基甲基)-2-噻吩基]羰基}嘧啶-4-基)氨基]-2-羟基环戊基}甲酯；
氨基磺酸[(1R,2S,4R)-4-{[5-({5-氯-4-[(R)-羟基(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基]-2-噻吩基}羰基)嘧啶-4-基]氨基}-2-羟基环戊基]甲酯；
氨基磺酸[(1R,2S,4R)-4-{[5-({5-氯-4-[(S)-羟基(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基]-2-噻吩基}羰基)嘧啶-4-基]氨基}-2-羟基环戊基]甲酯；
氨基磺酸[(1R,2S,4R)-4-{[5-({5-氯-4-[(3-氯苯基)硫烷基]-2-噻吩基}羰基)嘧啶-4-基]氨基}-2-羟基环戊基]甲酯；
氨基磺酸[(1R,2S,4R)-2-羟基-4-({5-[(4-{[2-(三氟甲氧基)苯氧基]甲基}-2-噻吩基)羰基]嘧啶-4-基}氨基)环戊基]甲酯；
氨基磺酸[(1R,2S,4R)-2-羟基-4-{[5-({4-[(苯基硫烷基)甲基]-2-噻吩基}羰基)嘧啶-4-基]氨基}环戊基]甲酯；
氨基磺酸[(1R,2S,4R)-4-{[5-({4-[2-(4-氯苯基)乙基]-2-噻吩基}羰基)嘧啶-4-基]氨基}-2-羟基环戊基]甲酯；
氨基磺酸{(1R,2S,4R)-4-[(5-{[4-(3-氯苄基)-5-氰基-2-噻吩基]羰基}嘧啶-4-基)氨基]-2-羟基环戊基}甲酯；
氨基磺酸[(1R,2S,4R)-4-{[5-({4-[(2,3-二氯苯氧基)甲基]-2-噻吩基}羰基)嘧啶-4-基]氨基}-2-羟基环戊基]甲酯；
氨基磺酸[(1R,2S,4R)-4-{[5-({4-[(3-氯苯基)磺酰基]-5-甲基-2-噻吩基}羰基)嘧啶-4-基]氨基}-2-羟基环戊基]甲酯；
氨基磺酸[(1R,2S,4R)-4-{[5-({4-[(2-乙基苯氧基)甲基]-2-噻吩基}羰基)嘧啶-4-基]氨基}-2-羟基环戊基]甲酯；
氨基磺酸[(1R,2S,4R)-2-羟基-4-{[5-({4-[2-(2-甲氧基苯基)乙基]-2-噻吩基}羰基)嘧啶-4-基]氨基}环戊基]甲酯；
氨基磺酸[(1R,2S,4R)-2-羟基-4-({5-[(4-{[6-(三氟甲基)-1H-吲哚-1-基]甲基}-2-噻吩基)羰基]嘧啶-4-基}氨基)环戊基]甲酯；
氨基磺酸{(1R,2S,4R)-4-[(5-{[4-(3-氰基苄基)-2-噻吩基]羰基}嘧啶-4-基)氨基]-2-羟基环戊基}甲酯；
氨基磺酸{(1R,2S,4R)-2-羟基-4-[(5-{[4-(1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-基甲基)-2-噻吩基]羰基}嘧啶-4-基)氨基]环戊基}甲酯；
氨基磺酸{(1R,2S,4R)-4-[(5-{[4-(1,3-二氢-2H-异吲哚-2-基甲基)-2-噻吩基]羰基}嘧啶-4-基)氨基]-2-羟基环戊基}甲酯；
氨基磺酸[(1R,2S,4R)-2-羟基-4-({5-[(4-{[2-(三氟甲基)苯氧基]甲基}-2-噻吩基)羰基]嘧啶-4-基}氨基)环戊基]甲酯；
氨基磺酸[(1R,2S,4R)-4-({5-[(5-氯-4-{[3-(三氟甲基)苯基]硫烷基}-2-噻吩基)羰基]嘧啶-4-基}氨基)-2-羟基环戊基]甲酯；
氨基磺酸{(1R,2S,4R)-4-[(5-{[4-(5,6-二氢咪唑并[1,2-a]吡嗪-7(8H)-基甲基)-2-噻吩基]羰基}嘧啶-4-基)氨基]-2-羟基环戊基}甲酯；
氨基磺酸[(1R,2S,4R)-2-羟基-4-{[5-({4-[(2-异丙基苯氧基)甲基]-2-噻吩基}羰基)嘧啶-4-基]氨基}环戊基]甲酯；
氨基磺酸{(1R,2S,4R)-4-[(5-{[4-(1H-苯并咪唑-1-基甲基)-2-噻吩基]羰基}嘧啶-4-基)氨基]-2-羟基环戊基}甲酯；
氨基磺酸{(1R,2S,4R)-4-[(5-{[4-(2,5-二氢呋喃-3-基甲基)-2-噻吩基]羰基}嘧啶-4-基)氨基]-2-羟基环戊基}甲酯；
氨基磺酸[(1R,2S,4R)-4-{[5-({4-[(3-氰基-1H-吡咯-1-基)甲基]-5-甲基-2-噻吩基}羰基)嘧啶-4-基]氨基}-2-羟基环戊基]甲酯；
氨基磺酸[(1R,2S,4R)-4-{[5-({5-氯-4-[(1R)-1-羟基-2-甲基丙基]-2-噻吩基}羰基)嘧啶-4-基]氨基}-2-羟基环戊基]甲酯；
氨基磺酸[(1R,2S,4R)-4-{[5-({5-氯-4-[(1S)-1-羟基-2-甲基丙基]-2-噻吩基}羰基)嘧啶-4-基]氨基}-2-羟基环戊基]甲酯；
氨基磺酸{(1R,2S,4R)-4-[(5-{[4-(3,6-二氢-2H-吡喃-4-基甲基)-2-噻吩基]羰基}嘧啶-4-基)氨基]-2-羟基环戊基}甲酯；
氨基磺酸{(1R,2S,4R)-2-羟基-4-[(5-{4-[(1S)-1-羟基-2-甲基丙-2-烯-1-基]-2-糠酰基}嘧啶-4-基)氨基]环戊基}甲酯；
氨基磺酸{(1R,2S,4R)-2-羟基-4-[(5-{4-[(1R)-1-羟基-2-甲基丙-2-烯-1-基]-2-糠酰基}嘧啶-4-基)氨基]环戊基}甲酯；
氨基磺酸{(1R,2S,4R)-4-[(5-{[4-(环己基甲基)-2-噻吩基]羰基}嘧啶-4-基)氨基]-2-羟基环戊基}甲酯；
氨基磺酸{(1R,2S,4R)-2-羟基-4-[(5-{[4-(苯基磺酰基)-2-噻吩基]羰基}嘧啶-4-基)氨基]环戊基}甲酯；
氨基磺酸[(1R,2S,4R)-2-羟基-4-{[5-({4-[(2-异丙氧基苯氧基)甲基]-2-噻吩基}羰基)嘧啶-4-基]氨基}环戊基]甲酯；
氨基磺酸{(1R,2R,3S,4R)-2,3-二羟基-4-[(5-{[5-(2-羟基丙-2-基)-2-噻吩基]羰基}嘧啶-4-基)氨基]环戊基}甲酯；
氨基磺酸[(1R,2S,4R)-4-{[5-({5-氯-4-[(3-氯苯基)磺酰基]-2-噻吩基}羰基)嘧啶-4-基]氨基}-2-羟基环戊基]甲酯；
氨基磺酸{(1R,2S,4R)-4-[(5-{[4-(3,6-二氢吡啶-1(2H)-基甲基)-2-噻吩基]羰基}嘧啶-4-基)氨基]-2-羟基环戊基}甲酯；
氨基磺酸{(1R,2R,3R,4R)-4-[(5-{[5-(3-氯苄基)-2-噻吩基]羰基}嘧啶-4-基)氨基]-3-氟-2-羟基环戊基}甲酯；
氨基磺酸[(1R,2S,4R)-2-羟基-4-({5-[5-(羟甲基)-2-糠酰基]嘧啶-4-基}氨基)环戊基]甲酯；
氨基磺酸{(1R,2S,4R)-4-[(5-{[5-氯-4-(3-氯苯甲酰基)-2-噻吩基]羰基}嘧啶-4-基)氨基]-2-羟基环戊基}甲酯；
氨基磺酸[(1R,2S,4R)-4-{[5-(4-苯甲酰基-2-糠酰基)嘧啶-4-基]氨基}-2-羟基环戊基]甲酯；
氨基磺酸{(1R,2S,4R)-4-[(5-{[(2S)-2-(3-氯苯基)-2,3,4,5-四氢-2,3'-联噻吩-5'-基]羰基}嘧啶-4-基)氨基]-2-羟基环戊基}甲酯；
氨基磺酸{(1R,2S,4R)-4-[(5-{[(2R)-2-(3-氯苯基)-2,3,4,5-四氢-2,3'-联噻吩-5'-基]羰基}嘧啶-4-基)氨基]-2-羟基环戊基}甲酯；
氨基磺酸[(1R,2S,4R)-4-{[5-({4-[(5-氯吡啶-3-基)甲基]-2-噻吩基}羰基)嘧啶-4-基]氨基}-2-羟基环戊基]甲酯；
氨基磺酸{(1R,2S,4R)-4-[(5-{[5-氯-4-(羟甲基)-2-噻吩基]羰基}嘧啶-4-基)氨基]-2-羟基环戊基}甲酯；
氨基磺酸[(1R,2S,4R)-2-羟基-4-({5-[5-(甲氧基甲基)-2-糠酰基]嘧啶-4-基}氨基)环戊基]甲酯；
氨基磺酸[(1R,2S,4R)-4-({5-[(4-苯甲酰基-5-氯-2-噻吩基)羰基]嘧啶-4-基}氨基)-2-羟基环戊基]甲酯；
氨基磺酸[(1R,2S,4R)-2-羟基-4-({5-[4-(羟甲基)-2-糠酰基]嘧啶-4-基}氨基)环戊基]甲酯；
氨基磺酸{(1R,2S,4R)-2-羟基-4-[(5-{[4-(甲氧基甲基)-2-噻吩基]羰基}嘧啶-4-基)氨基]环戊基}甲酯；
氨基磺酸{(1R,2S,4R)-4-[(5-{[5-氯-4-(甲氧基甲基)-2-噻吩基]羰基}嘧啶-4-基)氨基]-2-羟基环戊基}甲酯；
氨基磺酸{(1R,2S,4R)-4-[(5-{[4-(2,5-二氢-1H-吡咯-1-基甲基)-2-噻吩基]羰基}嘧啶-4-基)氨基]-2-羟基环戊基}甲酯；
氨基磺酸[(1R,2S,4R)-2-羟基-4-({5-[4-(2-羟基丙-2-基)-2-糠酰基]嘧啶-4-基}氨基)环戊基]甲酯；
氨基磺酸{(1R,2S,4R)-4-[(5-{[4-({3-[(二甲基氨基)甲基]-1H-吲哚-1-基}甲基)-2-噻吩基]羰基}嘧啶-4-基)氨基]-2-羟基环戊基}甲酯；
氨基磺酸[(1R,2S,4R)-4-{[5-({4-[(苄基氨基)甲基]-2-噻吩基}羰基)嘧啶-4-基]氨基}-2-羟基环戊基]甲酯；
氨基磺酸[(1R,2S,4R)-2-羟基-4-({5-[4-(甲氧基甲基)-2-糠酰基]嘧啶-4-基}氨基)环戊基]甲酯；
氨基磺酸[(1R,2S,4R)-4-{[5-({4-[(3,3-二氟哌啶-1-基)甲基]-2-噻吩基}羰基)嘧啶-4-基]氨基}-2-羟基环戊基]甲酯；
氨基磺酸[(1R,2S,4R)-2-羟基-4-({5-[(4-{[(3R)-3-甲基哌啶-1-基]甲基}-2-噻吩基)羰基]嘧啶-4-基}氨基)环戊基]甲酯；
氨基磺酸[(1R,2S,4R)-2-羟基-4-({5-[(4-{[(3S)-3-甲基哌啶-1-基]甲基}-2-噻吩基)羰基]嘧啶-4-基}氨基)环戊基]甲酯；
氨基磺酸[(1R,2S,4R)-4-{[5-({5-氯-4-[(1S)-1-羟乙基]-2-噻吩基}羰基)嘧啶-4-基]氨基}-2-羟基环戊基]甲酯；
氨基磺酸[(1R,2S,4R)-4-{[5-({5-氯-4-[(1R)-1-羟乙基]-2-噻吩基}羰基)嘧啶-4-基]氨基}-2-羟基环戊基]甲酯；
氨基磺酸[(1R,2S,4R)-4-{[5-({4-[(2S)-2-(3-氯苯基)-1-甲基吡咯烷-2-基]-2-噻吩基}羰基)嘧啶-4-基]氨基}-2-羟基环戊基]甲酯；
氨基磺酸[(1R,2S,4R)-4-{[5-({4-[(2R)-2-(3-氯苯基)-1-甲基吡咯烷-2-基]-2-噻吩基}羰基)嘧啶-4-基]氨基}-2-羟基环戊基]甲酯；
氨基磺酸[(1R,2S,4R)-4-{[5-({4-[(3,3-二氟吡咯烷-1-基)甲基]-2-噻吩基}羰基)嘧啶-4-基]氨基}-2-羟基环戊基]甲酯；
氨基磺酸[(1R,2S,4R)-4-({5-[(4-乙酰基-2-噻吩基)羰基]嘧啶-4-基}氨基)-2-羟基环戊基]甲酯；
氨基磺酸{(1R,2S,4R)-2-羟基-4-[(5-{[4-(羟甲基)-2-噻吩基]羰基}嘧啶-4-基)氨基]环戊基}甲酯；
氨基磺酸{(1R,2S,4R)-2-羟基-4-[(5-{[4-(1H-咪唑-1-基甲基)-2-噻吩基]羰基}嘧啶-4-基)氨基]环戊基}甲酯；
氨基磺酸{(1R,2S,4R)-4-[(5-{[5-(3-氯苄基)-3-甲基-2-噻吩基]羰基}嘧啶-4-基)氨基]-2-羟基环戊基}甲酯；
氨基磺酸[(1R,2S,4R)-4-{[5-(4-乙酰基-2-糠酰基)嘧啶-4-基]氨基}-2-羟基环戊基]甲酯；
氨基磺酸{(1R,2S,4R)-2-羟基-4-[(5-{[5-(2-羟基丙-2-基)-2-噻吩基]羰基}嘧啶-4-基)氨基]环戊基}甲酯；
氨基磺酸[(1R,2R,3S,4R)-4-{[2-氯-5-(5-苯基-2-糠酰基)嘧啶-4-基]氨基}-2,3-二羟基环戊基]甲酯；
氨基磺酸[(1R,2S,4R)-2-羟基-4-{[5-({4-[(5-甲基-2-呋喃基)甲基]-2-噻吩基}羰基)嘧啶-4-基]氨基}环戊基]甲酯；
氨基磺酸[(1R,2S,4R)-4-{[5-({4-[(2S)-2-环丙基四氢呋喃-2-基]-2-噻吩基}羰基)嘧啶-4-基]氨基}-2-羟基环戊基]甲酯；
氨基磺酸[(1R,2S,4R)-4-{[5-({4-[(2R)-2-环丙基四氢呋喃-2-基]-2-噻吩基}羰基)嘧啶-4-基]氨基}-2-羟基环戊基]甲酯；
氨基磺酸[(1R,2S,4R)-2-羟基-4-({5-[5-(苯基磺酰基)-2-糠酰基]嘧啶-4-基}氨基)环戊基]甲酯；
氨基磺酸{(1R,2S,4R)-2-羟基-4-[(5-{[4-(2-羟基丙-2-基)-2-噻吩基]羰基}嘧啶-4-基)氨基]环戊基}甲酯；
氨基磺酸[(1R,2S,4R)-2-羟基-4-{[5-({4-[(4-苯基哌嗪-1-基)甲基]-2-噻吩基}羰基)嘧啶-4-基]氨基}环戊基]甲酯；
氨基磺酸[(1R,2S,4R)-4-({5-[(4-乙酰基-5-氯-2-噻吩基)羰基]嘧啶-4-基}氨基)-2-羟基环戊基]甲酯；
氨基磺酸[(1R,2S,4R)-4-{[5-({4-[(4-溴-1H-咪唑-1-基)甲基]-2-噻吩基}羰基)嘧啶-4-基]氨基}-2-羟基环戊基]甲酯；
氨基磺酸[(1R,2R,3S,4R)-4-{[5-({4-[(1R)-7-溴-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-基]-5-甲基-2-噻吩基}羰基)嘧啶-4-基]氨基}-2,3-二羟基环戊基]甲酯；
氨基磺酸[(1R,2R,3S,4R)-4-{[5-({4-[(1S)-7-溴-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-基]-5-甲基-2-噻吩基}羰基)嘧啶-4-基]氨基}-2,3-二羟基环戊基]甲酯；
氨基磺酸[(1R,2S,4R)-4-{[5-({4-[(1S)-7-溴-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-基]-5-甲基-2-噻吩基}羰基)嘧啶-4-基]氨基}-2-羟基环戊基]甲酯；
氨基磺酸[(1R,2S,4R)-4-{[5-({4-[(1R)-7-溴-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-基]-5-甲基-2-噻吩基}羰基)嘧啶-4-基]氨基}-2-羟基环戊基]甲酯；
氨基磺酸[(1R,2R,3S,4R)-4-{[5-({5-氯-4-[(1R)-7-氯-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-基]-2-噻吩基}羰基)嘧啶-4-基]氨基}-2,3-二羟基环戊基]甲酯；
氨基磺酸[(1R,2R,3S,4R)-4-{[5-({5-氯-4-[(1S)-7-氯-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-基]-2-噻吩基}羰基)嘧啶-4-基]氨基}-2,3-二羟基环戊基]甲酯；
氨基磺酸[(1R,2R,3S,4R)-4-{[5-({4-[(1R)-3,4-二氢-1H-异色烯-1-基]-5-甲基-2-噻吩基}羰基)嘧啶-4-基]氨基}-2,3-二羟基环戊基]甲酯；
氨基磺酸[(1R,2R,3S,4R)-4-{[5-({4-[(1S)-3,4-二氢-1H-异色烯-1-基]-5-甲基-2-噻吩基}羰基)嘧啶-4-基]氨基}-2,3-二羟基环戊基]甲酯；
氨基磺酸[(1R,2S,4R)-4-{[5-({4-[(1R)-7-溴-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-基]-5-氯-2-噻吩基}羰基)嘧啶-4-基]氨基}-2-羟基环戊基]甲酯；
氨基磺酸[(1R,2S,4R)-4-{[5-({4-[(1S)-7-溴-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-基]-5-氯-2-噻吩基}羰基)嘧啶-4-基]氨基}-2-羟基环戊基]甲酯；
氨基磺酸[(1R,2S,4R)-4-{[5-({4-[(1R)-7-乙炔基-3,4-二氢-1H-异色烯-1-基]-5-甲基-2-噻吩基}羰基)嘧啶-4-基]氨基}-2-羟基环戊基]甲酯；
氨基磺酸[(1R,2S,4R)-4-{[5-({4-[(1S)-7-乙炔基-3,4-二氢-1H-异色烯-1-基]-5-甲基-2-噻吩基}羰基)嘧啶-4-基]氨基}-2-羟基环戊基]甲酯；
氨基磺酸[(1R,2S,4R)-4-{[5-({5-氯-4-[(8S)-2-氯-5,6,7,8-四氢-1,7-萘啶-8-基]-2-噻吩基}羰基)嘧啶-4-基]氨基}-2-羟基环戊基]甲酯；
氨基磺酸[(1R,2S,4R)-4-{[5-({5-氯-4-[(8R)-2-氯-5,6,7,8-四氢-1,7-萘啶-8-基]-2-噻吩基}羰基)嘧啶-4-基]氨基}-2-羟基环戊基]甲酯；
氨基磺酸[(1R,2S,4R)-4-{[5-({4-[(1R)-3,4-二氢-1H-异色烯-1-基]-2-噻吩基}羰基)嘧啶-4-基]氨基}-2-羟基环戊基]甲酯；
氨基磺酸[(1R,2S,4R)-4-{[5-({4-[(1S)-3,4-二氢-1H-异色烯-1-基]-2-噻吩基}羰基)嘧啶-4-基]氨基}-2-羟基环戊基]甲酯；
氨基磺酸[(1R,2S,4R)-4-{[5-({5-氯-4-[(1R)-7-氯-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-基]-2-噻吩基}羰基)嘧啶-4-基]氨基}-2-羟基环戊基]甲酯；
氨基磺酸[(1R,2S,4R)-4-{[5-({5-氯-4-[(1S)-7-氯-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-基]-2-噻吩基}羰基)嘧啶-4-基]氨基}-2-羟基环戊基]甲酯；
氨基磺酸[(1R,2S,4R)-4-{[5-({4-[(1R)-3,4-二氢-1H-异色烯-1-基]-5-甲基-2-噻吩基}羰基)嘧啶-4-基]氨基}-2-羟基环戊基]甲酯；
氨基磺酸[(1R,2S,4R)-4-{[5-({4-[(1S)-3,4-二氢-1H-异色烯-1-基]-5-甲基-2-噻吩基}羰基)嘧啶-4-基]氨基}-2-羟基环戊基]甲酯；
氨基磺酸[(1R,2S,4R)-4-{[5-({4-[(1R)-7-氯-3,4-二氢-1H-异色烯-1-基]-5-甲基-2-噻吩基}羰基)嘧啶-4-基]氨基}-2-羟基环戊基]甲酯；
氨基磺酸[(1R,2S,4R)-4-{[5-({4-[(1S)-7-氯-3,4-二氢-1H-异色烯-1-基]-5-甲基-2-噻吩基}羰基)嘧啶-4-基]氨基}-2-羟基环戊基]甲酯；
氨基磺酸[(1R,2S,4R)-2-羟基-4-{[5-({5-甲基-4-[(1R)-7-(三氟甲基)-3,4-二氢-1H-异色烯-1-基]-2-噻吩基}羰基)嘧啶-4-基]氨基}环戊基]甲酯；
氨基磺酸[(1R,2S,4R)-2-羟基-4-{[5-({5-甲基-4-[(1S)-7-(三氟甲基)-3,4-二氢-1H-异色烯-1-基]-2-噻吩基}羰基)嘧啶-4-基]氨基}环戊基]甲酯；
氨基磺酸[(1R,2R,3S,4R)-4-{[5-({4-[(1R)-7-溴-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-基]-5-氯-2-噻吩基}羰基)嘧啶-4-基]氨基}-2,3-二羟基环戊基]甲酯；
氨基磺酸[(1R,2R,3S,4R)-4-{[5-({4-[(1S)-7-溴-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-基]-5-氯-2-噻吩基}羰基)嘧啶-4-基]氨基}-2,3-二羟基环戊基]甲酯；
氨基磺酸[(1R,2S,4R)-4-{[5-({4-[(8R)-2-氯-5,5-二氟-5,8-二氢-6H-吡喃并[3,4-b]吡啶-8-基]-5-甲基-2-噻吩基}羰基)嘧啶-4-基]氨基}-2-羟基环戊基]甲酯；
氨基磺酸[(1R,2S,4R)-4-{[5-({4-[(8S)-2-氯-5,5-二氟-5,8-二氢-6H-吡喃并[3,4-b]吡啶-8-基]-5-甲基-2-噻吩基}羰基)嘧啶-4-基]氨基}-2-羟基环戊基]甲酯；
氨基磺酸[(1R,2S,4R)-4-{[5-({4-[(1R)-7-氯-3,4-二氢-1H-异色烯-1-基]-2-噻吩基}羰基)嘧啶-4-基]氨基}-2-羟基环戊基]甲酯；
氨基磺酸[(1R,2S,4R)-4-{[5-({4-[(1S)-7-氯-3,4-二氢-1H-异色烯-1-基]-2-噻吩基}羰基)嘧啶-4-基]氨基}-2-羟基环戊基]甲酯；
氨基磺酸[(1R,2S,4R)-4-{[5-({5-氯-4-[(1R)-6-氯-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-基]-2-噻吩基}羰基)嘧啶-4-基]氨基}-2-羟基环戊基]甲酯；
氨基磺酸[(1R,2S,4R)-4-{[5-({5-氯-4-[(1S)-6-氯-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-基]-2-噻吩基}羰基)嘧啶-4-基]氨基}-2-羟基环戊基]甲酯；
氨基磺酸[(1R,2S,4R)-4-{[5-({4-[(1S)-7-氯-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-基]-5-甲基-2-噻吩基}羰基)嘧啶-4-基]氨基}-2-羟基环戊基]甲酯；
氨基磺酸[(1R,2S,4R)-4-{[5-({4-[(1R)-7-氯-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-基]-5-甲基-2-噻吩基}羰基)嘧啶-4-基]氨基}-2-羟基环戊基]甲酯；
氨基磺酸[(1R,2R,3R,4R)-4-{[5-({4-[(1S)-7-氯-3,4-二氢-1H-异色烯-1-基]-5-甲基-2-噻吩基}羰基)嘧啶-4-基]氨基}-3-氟-2-羟基环戊基]甲酯；
氨基磺酸[(1R,2R,3R,4R)-4-{[5-({4-[(1R)-7-氯-3,4-二氢-1H-异色烯-1-基]-5-甲基-2-噻吩基}羰基)嘧啶-4-基]氨基}-3-氟-2-羟基环戊基]甲酯；
氨基磺酸[(1R,2S,4R)-4-{[5-({4-[(1R)-6-氯-2-甲基-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-基]-2-噻吩基}羰基)嘧啶-4-基]氨基}-2-羟基环戊基]甲酯；氨基磺酸[(1R,2S,4R)-4-{[5-({4-[(1S)-6-氯-2-甲基-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-基]-2-噻吩基}羰基)嘧啶-4-基]氨基}-2-羟基环戊基]甲酯；
氨基磺酸[(1R,2S,4R)-4-{[5-({5-氯-4-[(8S)-5,8-二氢-6H-吡喃并[3,4-b]吡啶-8-基]-2-噻吩基}羰基)嘧啶-4-基]氨基}-2-羟基环戊基]甲酯；
氨基磺酸[(1R,2S,4R)-4-{[5-({5-氯-4-[(8R)-5,8-二氢-6H-吡喃并[3,4-b]吡啶-8-基]-2-噻吩基}羰基)嘧啶-4-基]氨基}-2-羟基环戊基]甲酯；
氨基磺酸[(1R,2S,4R)-4-{[5-({4-[(1R)-7-氟-3,4-二氢-1H-异色烯-1-基]-2-噻吩基}羰基)嘧啶-4-基]氨基}-2-羟基环戊基]甲酯；
氨基磺酸[(1R,2S,4R)-4-{[5-({4-[(1S)-7-氟-3,4-二氢-1H-异色烯-1-基]-2-噻吩基}羰基)嘧啶-4-基]氨基}-2-羟基环戊基]甲酯；
氨基磺酸[(1R,2S,4R)-4-{[5-({4-[(1R)-7-溴-3,4-二氢-1H-异色烯-1-基]-2-噻吩基}羰基)嘧啶-4-基]氨基}-2-羟基环戊基]甲酯；
氨基磺酸[(1R,2S,4R)-4-{[5-({4-[(1S)-7-溴-3,4-二氢-1H-异色烯-1-基]-2-噻吩基}羰基)嘧啶-4-基]氨基}-2-羟基环戊基]甲酯；
氨基磺酸[(1R,2S,4R)-4-{[5-({4-[(7S)-4,7-二氢-5H-噻吩并[2,3-c]吡喃-7-基]-5-甲基-2-噻吩基}羰基)嘧啶-4-基]氨基}-2-羟基环戊基]甲酯；
氨基磺酸[(1R,2S,4R)-4-{[5-({4-[(7R)-4,7-二氢-5H-噻吩并[2,3-c]吡喃-7-基]-5-甲基-2-噻吩基}羰基)嘧啶-4-基]氨基}-2-羟基环戊基]甲酯；
氨基磺酸{(1R,2S,4R)-4-[(5-{4-[(1R)-7-氯-3,4-二氢-1H-异色烯-1-基]-5-甲基-2-糠酰基}嘧啶-4-基)氨基]-2-羟基环戊基}甲酯；
氨基磺酸{(1R,2S,4R)-4-[(5-{4-[(1S)-7-氯-3,4-二氢-1H-异色烯-1-基]-5-甲基-2-糠酰基}嘧啶-4-基)氨基]-2-羟基环戊基}甲酯；
氨基磺酸[(1R,2R,3R,4R)-4-{[5-({4-[(1R)-3,4-二氢-1H-异色烯-1-基]-5-甲基-2-噻吩基}羰基)嘧啶-4-基]氨基}-3-氟-2-羟基环戊基]甲酯；
氨基磺酸[(1R,2R,3R,4R)-4-{[5-({4-[(1S)-3,4-二氢-1H-异色烯-1-基]-5-甲基-2-噻吩基}羰基)嘧啶-4-基]氨基}-3-氟-2-羟基环戊基]甲酯；
氨基磺酸{(1R,2S,4R)-4-[(5-{4-[(1R)-3,4-二氢-1H-异色烯-1-基]-5-甲基-2-糠酰基}嘧啶-4-基)氨基]-2-羟基环戊基}甲酯；
氨基磺酸{(1R,2S,4R)-4-[(5-{4-[(1S)-3,4-二氢-1H-异色烯-1-基]-5-甲基-2-糠酰基}嘧啶-4-基)氨基]-2-羟基环戊基}甲酯；
氨基磺酸[(1R,2S,4R)-4-{[5-({4-[(1R)-6,7-二氟-3,4-二氢-1H-异色烯-1-基]-2-噻吩基}羰基)嘧啶-4-基]氨基}-2-羟基环戊基]甲酯；
氨基磺酸[(1R,2S,4R)-4-{[5-({4-[(1S)-6,7-二氟-3,4-二氢-1H-异色烯-1-基]-2-噻吩基}羰基)嘧啶-4-基]氨基}-2-羟基环戊基]甲酯；
氨基磺酸[(1R,2S,4R)-4-{[5-({4-[(1R)-7-氯-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-基]-2-噻吩基}羰基)嘧啶-4-基]氨基}-2-羟基环戊基]甲酯；
氨基磺酸[(1R,2S,4R)-4-{[5-({4-[(1S)-7-氯-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-基]-2-噻吩基}羰基)嘧啶-4-基]氨基}-2-羟基环戊基]甲酯；
氨基磺酸[(1R,2S,4R)-4-{[5-({4-[(4S)-6,7-二氢-4H-噻吩并[3,2-c]吡喃-4-基]-5-甲基-2-噻吩基}羰基)嘧啶-4-基]氨基}-2-羟基环戊基]甲酯；
氨基磺酸[(1R,2S,4R)-4-{[5-({4-[(4R)-6,7-二氢-4H-噻吩并[3,2-c]吡喃-4-基]-5-甲基-2-噻吩基}羰基)嘧啶-4-基]氨基}-2-羟基环戊基]甲酯；
氨基磺酸[(1R,2S,4R)-4-{[5-({5-氯-4-[(8S)-2-氯-5,8-二氢-6H-吡喃并[3,4-b]吡啶-8-基]-2-噻吩基}羰基)嘧啶-4-基]氨基}-2-羟基环戊基]甲酯；
氨基磺酸[(1R,2S,4R)-4-{[5-({5-氯-4-[(8R)-2-氯-5,8-二氢-6H-吡喃并[3,4-b]吡啶-8-基]-2-噻吩基}羰基)嘧啶-4-基]氨基}-2-羟基环戊基]甲酯；
氨基磺酸[(1R,2S,4R)-4-{[5-({4-[(1R)-7-环丙基-3,4-二氢-1H-异色烯-1-基]-5-甲基-2-噻吩基}羰基)嘧啶-4-基]氨基}-2-羟基环戊基]甲酯；
氨基磺酸[(1R,2S,4R)-4-{[5-({4-[(1S)-7-环丙基-3,4-二氢-1H-异色烯-1-基]-5-甲基-2-噻吩基}羰基)嘧啶-4-基]氨基}-2-羟基环戊基]甲酯；
氨基磺酸[(1R,2R,3S,4R)-4-{[5-({4-[(1R)-7-氯-3,4-二氢-1H-异硫代色烯-1-基]-2-噻吩基}羰基)嘧啶-4-基]氨基}-2,3-二羟基环戊基]甲酯；
氨基磺酸[(1R,2R,3S,4R)-4-{[5-({4-[(1S)-7-氯-3,4-二氢-1H-异硫代色烯-1-基]-2-噻吩基}羰基)嘧啶-4-基]氨基}-2,3-二羟基环戊基]甲酯；
氨基磺酸[(1R,2S,4R)-4-{[5-({5-氯-4-[(1S)-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-基]-2-噻吩基}羰基)嘧啶-4-基]氨基}-2-羟基环戊基]甲酯；
氨基磺酸[(1R,2S,4R)-4-{[5-({5-氯-4-[(1R)-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-基]-2-噻吩基}羰基)嘧啶-4-基]氨基}-2-羟基环戊基]甲酯；
氨基磺酸[(1R,2S,4R)-4-{[5-({4-[(4R)-4H-1,3-苯并二氧杂环己烯-4-基]-5-甲基-2-噻吩基}羰基)嘧啶-4-基]氨基}-2-羟基环戊基]甲酯；
氨基磺酸[(1R,2S,4R)-4-{[5-({4-[(4S)-4H-1,3-苯并二氧杂环己烯-4-基]-5-甲基-2-噻吩基}羰基)嘧啶-4-基]氨基}-2-羟基环戊基]甲酯；
氨基磺酸[(1R,2S,4R)-2-羟基-4-{[5-({4-[(1'R)-1'H-螺[环丙烷-1,4'-异色烯]-1'-基]-2-噻吩基}羰基)嘧啶-4-基]氨基}环戊基]甲酯；
氨基磺酸[(1R,2S,4R)-2-羟基-4-{[5-({4-[(1'S)-1'H-螺[环丙烷-1,4'-异色烯]-1'-基]-2-噻吩基}羰基)嘧啶-4-基]氨基}环戊基]甲酯；
氨基磺酸[(1R,2S,4R)-4-{[5-({5-氯-4-[(1R)-7-氯-3,4-二氢-1H-异色烯-1-基]-2-噻吩基}羰基)嘧啶-4-基]氨基}-2-羟基环戊基]甲酯；
氨基磺酸[(1R,2S,4R)-4-{[5-({5-氯-4-[(1S)-7-氯-3,4-二氢-1H-异色烯-1-基]-2-噻吩基}羰基)嘧啶-4-基]氨基}-2-羟基环戊基]甲酯；
氨基磺酸[(1R,2S,4R)-2-羟基-4-{[5-({4-[(1R)-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-基]-2-噻吩基}羰基)嘧啶-4-基]氨基}环戊基]甲酯；
氨基磺酸[(1R,2S,4R)-2-羟基-4-{[5-({4-[(1S)-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-基]-2-噻吩基}羰基)嘧啶-4-基]氨基}环戊基]甲酯；
氨基磺酸[(1R,2S,4R)-4-{[5-({5-氯-4-[(1R)-6-氯-2-甲基-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-基]-2-噻吩基}羰基)嘧啶-4-基]氨基}-2-羟基环戊基]甲酯；
氨基磺酸[(1R,2S,4R)-4-{[5-({5-氯-4-[(1S)-6-氯-2-甲基-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-基]-2-噻吩基}羰基)嘧啶-4-基]氨基}-2-羟基环戊基]甲酯；
氨基磺酸[(1R,2S,4R)-4-{[5-({4-[(8S)-5,8-二氢-6H-吡喃并[3,4-b]吡啶-8-基]-5-甲基-2-噻吩基}羰基)嘧啶-4-基]氨基}-2-羟基环戊基]甲酯；
氨基磺酸[(1R,2S,4R)-4-{[5-({4-[(8R)-5,8-二氢-6H-吡喃并[3,4-b]吡啶-8-基]-5-甲基-2-噻吩基}羰基)嘧啶-4-基]氨基}-2-羟基环戊基]甲酯；
氨基磺酸[(1R,2S,4R)-4-{[5-({4-[(8S)-2-氯-5,8-二氢-6H-吡喃并[3,4-b]吡啶-8-基]-5-甲基-2-噻吩基}羰基)嘧啶-4-基]氨基}-2-羟基环戊基]甲酯；
氨基磺酸[(1R,2S,4R)-4-{[5-({4-[(8R)-2-氯-5,8-二氢-6H-吡喃并[3,4-b]吡啶-8-基]-5-甲基-2-噻吩基}羰基)嘧啶-4-基]氨基}-2-羟基环戊基]甲酯；
氨基磺酸[(1R,2S,4R)-2-羟基-4-{[5-({5-甲基-4-[(4S)-2-甲基-6,7-二氢-4H-吡喃并[3,4-d][1,3]噻唑-4-基]-2-噻吩基}羰基)嘧啶-4-基]氨基}环戊基]甲酯；
氨基磺酸[(1R,2S,4R)-2-羟基-4-{[5-({5-甲基-4-[(4R)-2-甲基-6,7-二氢-4H-吡喃并[3,4-d][1,3]噻唑-4-基]-2-噻吩基}羰基)嘧啶-4-基]氨基}环戊基]甲酯；
氨基磺酸[(1R,2S,4R)-4-{[5-({4-[(1R)-7-氯-4,4-二氟-3,4-二氢-1H-异色烯-1-基]-5-甲基-2-噻吩基}羰基)嘧啶-4-基]氨基}-2-羟基环戊基]甲酯；
氨基磺酸[(1R,2S,4R)-4-{[5-({4-[(1S)-7-氯-4,4-二氟-3,4-二氢-1H-异色烯-1-基]-5-甲基-2-噻吩基}羰基)嘧啶-4-基]氨基}-2-羟基环戊基]甲酯；
氨基磺酸[(1R,2S,4R)-4-{[5-({4-[(1R)-7-氯-4,4-二氟-3,4-二氢-1H-异色烯-1-基]-2-噻吩基}羰基)嘧啶-4-基]氨基}-2-羟基环戊基]甲酯；
氨基磺酸[(1R,2S,4R)-4-{[5-({4-[(1S)-7-氯-4,4-二氟-3,4-二氢-1H-异色烯-1-基]-2-噻吩基}羰基)嘧啶-4-基]氨基}-2-羟基环戊基]甲酯；
氨基磺酸[(1R,2S,4R)-4-{[5-({5-氯-4-[(1R)-6,7-二氟-3,4-二氢-1H-异色烯-1-基]-2-噻吩基}羰基)嘧啶-4-基]氨基}-2-羟基环戊基]甲酯；
氨基磺酸[(1R,2S,4R)-4-{[5-({5-氯-4-[(1S)-6,7-二氟-3,4-二氢-1H-异色烯-1-基]-2-噻吩基}羰基)嘧啶-4-基]氨基}-2-羟基环戊基]甲酯；
氨基磺酸[(1R,2S,4R)-2-羟基-4-{[5-({5-甲基-4-[(8S)-2-甲基-5,8-二氢-6H-吡喃并[3,4-b]吡啶-8-基]-2-噻吩基}羰基)嘧啶-4-基]氨基}环戊基]甲酯；
氨基磺酸[(1R,2S,4R)-2-羟基-4-{[5-({5-甲基-4-[(8R)-2-甲基-5,8-二氢-6H-吡喃并[3,4-b]吡啶-8-基]-2-噻吩基}羰基)嘧啶-4-基]氨基}环戊基]甲酯；
氨基磺酸[(1R,2S,4R)-2-羟基-4-{[5-({5-甲基-4-[(1S)-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-基]-2-噻吩基}羰基)嘧啶-4-基]氨基}环戊基]甲酯；
氨基磺酸[(1R,2S,4R)-2-羟基-4-{[5-({5-甲基-4-[(1R)-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-基]-2-噻吩基}羰基)嘧啶-4-基]氨基}环戊基]甲酯；
氨基磺酸[(1R,2S,4R)-4-{[5-({4-[(1R)-4,4-二氟-3,4-二氢-1H-异色烯-1-基]-2-噻吩基}羰基)嘧啶-4-基]氨基}-2-羟基环戊基]甲酯；
氨基磺酸[(1R,2S,4R)-4-{[5-({4-[(1S)-4,4-二氟-3,4-二氢-1H-异色烯-1-基]-2-噻吩基}羰基)嘧啶-4-基]氨基}-2-羟基环戊基]甲酯；
氨基磺酸[(1R,2S,4R)-4-{[5-({5-氯-4-[(1R)-7-氟-3,4-二氢-1H-异色烯-1-基]-2-噻吩基}羰基)嘧啶-4-基]氨基}-2-羟基环戊基]甲酯；
氨基磺酸[(1R,2S,4R)-4-{[5-({5-氯-4-[(1S)-7-氟-3,4-二氢-1H-异色烯-1-基]-2-噻吩基}羰基)嘧啶-4-基]氨基}-2-羟基环戊基]甲酯；
氨基磺酸[(1R,2R,3S,4R)-2,3-二羟基-4-{[5-({4-[(1S)-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-基]-2-噻吩基}羰基)嘧啶-4-基]氨基}环戊基]甲酯；
氨基磺酸[(1R,2R,3S,4R)-2,3-二羟基-4-{[5-({4-[(1R)-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-基]-2-噻吩基}羰基)嘧啶-4-基]氨基}环戊基]甲酯；
氨基磺酸[(1R,2S,4R)-2-羟基-4-{[5-({5-甲基-4-[(8S)-3-甲基-5,6-二氢-8H-咪唑并[2,1-c][1,4]噁嗪-8-基]-2-噻吩基}羰基)嘧啶-4-基]氨基}环戊基]甲酯；
氨基磺酸[(1R,2S,4R)-2-羟基-4-{[5-({5-甲基-4-[(8R)-3-甲基-5,6-二氢-8H-咪唑并[2,1-c][1,4]噁嗪-8-基]-2-噻吩基}羰基)嘧啶-4-基]氨基}环戊基]甲酯；
氨基磺酸[(1R,2S,4R)-2-羟基-4-{[5-({5-甲基-4-[(8S)-2-(三氟甲基)-5,8-二氢-6H-吡喃并[3,4-b]吡啶-8-基]-2-噻吩基}羰基)嘧啶-4-基]氨基}环戊基]甲酯；
氨基磺酸[(1R,2S,4R)-2-羟基-4-{[5-({5-甲基-4-[(8R)-2-(三氟甲基)-5,8-二氢-6H-吡喃并[3,4-b]吡啶-8-基]-2-噻吩基}羰基)嘧啶-4-基]氨基}环戊基]甲酯；
氨基磺酸[(1R,2S,4R)-4-{[5-({4-[(4R)-2-氯-6,7-二氢-4H-呋喃并[3,2-c]吡喃-4-基]-5-甲基-2-噻吩基}羰基)嘧啶-4-基]氨基}-2-羟基环戊基]甲酯；
氨基磺酸[(1R,2S,4R)-4-{[5-({4-[(4S)-2-氯-6,7-二氢-4H-呋喃并[3,2-c]吡喃-4-基]-5-甲基-2-噻吩基}羰基)嘧啶-4-基]氨基}-2-羟基环戊基]甲酯；
氨基磺酸{(1R,2S,4R)-4-[(5-{5-氯-4-[(1R)-7-氯-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-基]-2-糠酰基}嘧啶-4-基)氨基]-2-羟基环戊基}甲酯；
氨基磺酸{(1R,2S,4R)-4-[(5-{5-氯-4-[(1S)-7-氯-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-基]-2-糠酰基}嘧啶-4-基)氨基]-2-羟基环戊基}甲酯；
氨基磺酸[(1R,2S,4R)-4-{[5-({4-[(1R)-7-氯-3,4-二氢-1H-异色烯-1-基]-5-甲基-1,3-噻唑-2-基}羰基)嘧啶-4-基]氨基}-2-羟基环戊基]甲酯；
氨基磺酸[(1R,2S,4R)-4-{[5-({4-[(1S)-7-氯-3,4-二氢-1H-异色烯-1-基]-5-甲基-1,3-噻唑-2-基}羰基)嘧啶-4-基]氨基}-2-羟基环戊基]甲酯；氨基磺酸[(1R,2S,4R)-4-{[5-({4-[(1R)-5-氯-3,4-二氢-1H-异色烯-1-基]-2-噻吩基}羰基)嘧啶-4-基]氨基}-2-羟基环戊基]甲酯；
氨基磺酸[(1R,2S,4R)-4-{[5-({4-[(1S)-5-氯-3,4-二氢-1H-异色烯-1-基]-2-噻吩基}羰基)嘧啶-4-基]氨基}-2-羟基环戊基]甲酯；
氨基磺酸[(1R,2R,3S,4R)-4-{[5-({5-氯-4-[(1S)-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-基]-2-噻吩基}羰基)嘧啶-4-基]氨基}-2,3-二羟基环戊基]甲酯；
氨基磺酸[(1R,2R,3S,4R)-4-{[5-({5-氯-4-[(1R)-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-基]-2-噻吩基}羰基)嘧啶-4-基]氨基}-2,3-二羟基环戊基]甲酯；
氨基磺酸[(1R,2S,4R)-4-{[5-({4-[(1R)-7-氯-8-氟-3,4-二氢-1H-异色烯-1-基]-5-甲基-2-噻吩基}羰基)嘧啶-4-基]氨基}-2-羟基环戊基]甲酯；
氨基磺酸[(1R,2S,4R)-4-{[5-({4-[(1S)-7-氯-8-氟-3,4-二氢-1H-异色烯-1-基]-5-甲基-2-噻吩基}羰基)嘧啶-4-基]氨基}-2-羟基环戊基]甲酯；
氨基磺酸[(1R,2S,4R)-4-{[5-({5-氯-4-[(1R)-2-甲基-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-基]-2-噻吩基}羰基)嘧啶-4-基]氨基}-2-羟基环戊基]甲酯；
氨基磺酸[(1R,2S,4R)-4-{[5-({5-氯-4-[(1S)-2-甲基-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-基]-2-噻吩基}羰基)嘧啶-4-基]氨基}-2-羟基环戊基]甲酯；
氨基磺酸[(1R,2S,4R)-2-羟基-4-{[5-({5-甲基-4-[(4S)-2-甲基-6,7-二氢-4H-吡喃并[4,3-d][1,3]噻唑-4-基]-2-噻吩基}羰基)嘧啶-4-基]氨基}环戊基]甲酯；
氨基磺酸[(1R,2S,4R)-2-羟基-4-{[5-({5-甲基-4-[(4R)-2-甲基-6,7-二氢-4H-吡喃并[4,3-d][1,3]噻唑-4-基]-2-噻吩基}羰基)嘧啶-4-基]氨基}环戊基]甲酯；
氨基磺酸[(1R,2S,4R)-4-{[5-({4-[(1S)-7-氯-2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-基]-5-甲基-2-噻吩基}羰基)嘧啶-4-基]氨基}-2-羟基环戊基]甲酯；
氨基磺酸[(1R,2S,4R)-4-{[5-({4-[(1R)-7-氯-2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-基]-5-甲基-2-噻吩基}羰基)嘧啶-4-基]氨基}-2-羟基环戊基]甲酯；
氨基磺酸[(1R,2S,4R)-4-{[5-({4-[(1R)-7-氯-2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-基]-2-噻吩基}羰基)嘧啶-4-基]氨基}-2-羟基环戊基]甲酯；
氨基磺酸[(1R,2S,4R)-4-{[5-({4-[(1S)-7-氯-2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-基]-2-噻吩基}羰基)嘧啶-4-基]氨基}-2-羟基环戊基]甲酯；
氨基磺酸[(1R,2S,4R)-2-羟基-4-{[5-({4-[(1R)-2-甲基-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-基]-2-噻吩基}羰基)嘧啶-4-基]氨基}环戊基]甲酯；
氨基磺酸[(1R,2S,4R)-2-羟基-4-{[5-({4-[(1S)-2-甲基-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-基]-2-噻吩基}羰基)嘧啶-4-基]氨基}环戊基]甲酯；
氨基磺酸[(1R,2S,4R)-2-羟基-4-{[5-({5-甲基-4-[(8S)-2-甲基-5,6-二氢-8H-咪唑并[2,1-c][1,4]噁嗪-8-基]-2-噻吩基}羰基)嘧啶-4-基]氨基}环戊基]甲酯；
氨基磺酸[(1R,2S,4R)-2-羟基-4-{[5-({5-甲基-4-[(8R)-2-甲基-5,6-二氢-8H-咪唑并[2,1-c][1,4]噁嗪-8-基]-2-噻吩基}羰基)嘧啶-4-基]氨基}环戊基]甲酯；
氨基磺酸[(1R,2S,4R)-4-{[5-({5-氯-4-[(1R)-6-氯-1,3-二氢-2-苯并呋喃-1-基]-2-噻吩基}羰基)嘧啶-4-基]氨基}-2-羟基环戊基]甲酯；
氨基磺酸[(1R,2S,4R)-4-{[5-({5-氯-4-[(1S)-6-氯-1,3-二氢-2-苯并呋喃-1-基]-2-噻吩基}羰基)嘧啶-4-基]氨基}-2-羟基环戊基]甲酯；
氨基磺酸[(1R,2S,4R)-4-{[5-({5-氯-4-[(1R)-7-氯-2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-基]-2-噻吩基}羰基)嘧啶-4-基]氨基}-2-羟基环戊基]甲酯；
氨基磺酸[(1R,2S,4R)-4-{[5-({5-氯-4-[(1S)-7-氯-2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-基]-2-噻吩基}羰基)嘧啶-4-基]氨基}-2-羟基环戊基]甲酯；
氨基磺酸[(1R,2S,4R)-4-{[5-({4-[(1R)-7-氰基-3,4-二氢-1H-异色烯-1-基]-5-甲基-2-噻吩基}羰基)嘧啶-4-基]氨基}-2-羟基环戊基]甲酯；
氨基磺酸[(1R,2S,4R)-4-{[5-({4-[(1S)-7-氰基-3,4-二氢-1H-异色烯-1-基]-5-甲基-2-噻吩基}羰基)嘧啶-4-基]氨基}-2-羟基环戊基]甲酯；
氨基磺酸[(1R,2S,4R)-4-{[5-({4-[(1R)-8-氯-1,3,4,5-四氢-2-苯并氧杂-1-基]-2-噻吩基}羰基)嘧啶-4-基]氨基}-2-羟基环戊基]甲酯；
氨基磺酸[(1R,2S,4R)-4-{[5-({4-[(1S)-8-氯-1,3,4,5-四氢-2-苯并氧杂-1-基]-2-噻吩基}羰基)嘧啶-4-基]氨基}-2-羟基环戊基]甲酯；
氨基磺酸[(1R,2S,4R)-2-羟基-4-{[5-({5-甲基-4-[(4S)-2-(三氟甲基)-6,7-二氢-4H-吡喃并[3,4-d][1,3]噻唑-4-基]-2-噻吩基}羰基)嘧啶-4-基]氨基}环戊基]甲酯；
氨基磺酸[(1R,2S,4R)-2-羟基-4-{[5-({5-甲基-4-[(4R)-2-(三氟甲基)-6,7-二氢-4H-吡喃并[3,4-d][1,3]噻唑-4-基]-2-噻吩基}羰基)嘧啶-4-基]氨基}环戊基]甲酯；
氨基磺酸[(1R,2S,4R)-4-{[5-({4-[(1R)-7-氯-3,4-二氢-1H-吡喃并[4,3-c]吡啶-1-基]-5-甲基-2-噻吩基}羰基)嘧啶-4-基]氨基}-2-羟基环戊基]甲酯；
氨基磺酸[(1R,2S,4R)-4-{[5-({4-[(1S)-7-氯-3,4-二氢-1H-吡喃并[4,3-c]吡啶-1-基]-5-甲基-2-噻吩基}羰基)嘧啶-4-基]氨基}-2-羟基环戊基]甲酯；
氨基磺酸[(1R,2S,4R)-4-{[5-({4-[(1R)-7-氯-1-甲基-3,4-二氢-1H-异色烯-1-基]-2-噻吩基}羰基)嘧啶-4-基]氨基}-2-羟基环戊基]甲酯；
氨基磺酸[(1R,2S,4R)-4-{[5-({4-[(1S)-7-氯-1-甲基-3,4-二氢-1H-异色烯-1-基]-2-噻吩基}羰基)嘧啶-4-基]氨基}-2-羟基环戊基]甲酯；
氨基磺酸[(1R,2S,4R)-2-羟基-4-{[5-({4-[(1R)-1-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-基]-2-噻吩基}羰基)嘧啶-4-基]氨基}环戊基]甲酯；
氨基磺酸[(1R,2S,4R)-2-羟基-4-{[5-({4-[(1S)-1-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-基]-2-噻吩基}羰基)嘧啶-4-基]氨基}环戊基]甲酯；
氨基磺酸[(1R,2S,4R)-4-{[5-({5-氯-4-[(1R)-2,3,4,5-四氢-1H-2-苯并氮杂-1-基]-2-噻吩基}羰基)嘧啶-4-基]氨基}-2-羟基环戊基]甲酯；
氨基磺酸[(1R,2S,4R)-4-{[5-({5-氯-4-[(1S)-2,3,4,5-四氢-1H-2-苯并氮杂-1-基]-2-噻吩基}羰基)嘧啶-4-基]氨基}-2-羟基环戊基]甲酯；
氨基磺酸[(1R,2S,4R)-4-{[5-({4-[(1R)-7-氯-3,4-二氢-1H-异硫代色烯-1-基]-2-噻吩基}羰基)嘧啶-4-基]氨基}-2-羟基环戊基]甲酯；
氨基磺酸[(1R,2S,4R)-4-{[5-({4-[(1S)-7-氯-3,4-二氢-1H-异硫代色烯-1-基]-2-噻吩基}羰基)嘧啶-4-基]氨基}-2-羟基环戊基]甲酯；
氨基磺酸[(1R,2S,4R)-4-{[5-({4-[(1R)-7-氯-1-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-基]-2-噻吩基}羰基)嘧啶-4-基]氨基}-2-羟基环戊基]甲酯；
氨基磺酸[(1R,2S,4R)-4-{[5-({4-[(1S)-7-氯-1-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-基]-2-噻吩基}羰基)嘧啶-4-基]氨基}-2-羟基环戊基]甲酯；
氨基磺酸[(1R,2S,4R)-4-{[5-({4-[(1R)-5-氯-2-甲基-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-基]-2-噻吩基}羰基)嘧啶-4-基]氨基}-2-羟基环戊基]甲酯；
氨基磺酸[(1R,2S,4R)-4-{[5-({4-[(1S)-5-氯-2-甲基-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-基]-2-噻吩基}羰基)嘧啶-4-基]氨基}-2-羟基环戊基]甲酯；
氨基磺酸[(1R,2S,4R)-4-{[5-({5-氯-4-[(1R)-7-氯-3,4-二氢-1H-吡喃并[4,3-c]吡啶-1-基]-2-噻吩基}羰基)嘧啶-4-基]氨基}-2-羟基环戊基]甲酯；
氨基磺酸[(1R,2S,4R)-4-{[5-({5-氯-4-[(1S)-7-氯-3,4-二氢-1H-吡喃并[4,3-c]吡啶-1-基]-2-噻吩基}羰基)嘧啶-4-基]氨基}-2-羟基环戊基]甲酯；
氨基磺酸[(1R,2S,4R)-4-{[5-({5-氰基-4-[(1R)-3,4-二氢-1H-异色烯-1-基]-2-噻吩基}羰基)嘧啶-4-基]氨基}-2-羟基环戊基]甲酯；
氨基磺酸[(1R,2S,4R)-4-{[5-({5-氰基-4-[(1S)-3,4-二氢-1H-异色烯-1-基]-2-噻吩基}羰基)嘧啶-4-基]氨基}-2-羟基环戊基]甲酯；
氨基磺酸[(1R,2S,4R)-4-{[5-({5-[(1R)-5-氯-3,4-二氢-1H-异色烯-1-基]-2-噻吩基}羰基)嘧啶-4-基]氨基}-2-羟基环戊基]甲酯；
氨基磺酸[(1R,2S,4R)-4-{[5-({5-[(1S)-5-氯-3,4-二氢-1H-异色烯-1-基]-2-噻吩基}羰基)嘧啶-4-基]氨基}-2-羟基环戊基]甲酯；
氨基磺酸[(1R,2S,4R)-4-{[5-({5-氯-4-[(1R)-6-氯-3-氧基-1,3-二氢-2-苯并呋喃-1-基]-2-噻吩基}羰基)嘧啶-4-基]氨基}-2-羟基环戊基]甲酯；
氨基磺酸[(1R,2S,4R)-4-{[5-({5-氯-4-[(1S)-6-氯-3-氧基-1,3-二氢-2-苯并呋喃-1-基]-2-噻吩基}羰基)嘧啶-4-基]氨基}-2-羟基环戊基]甲酯；
氨基磺酸[(1R,2S,4R)-4-({5-[(4-{(1R)-7-[(二甲基氨基)甲基]-3,4-二氢-1H-异色烯-1-基}-5-甲基-2-噻吩基)羰基]嘧啶-4-基}氨基)-2-羟基环戊基]甲酯；
氨基磺酸[(1R,2S,4R)-4-({5-[(4-{(1S)-7-[(二甲基氨基)甲基]-3,4-二氢-1H-异色烯-1-基}-5-甲基-2-噻吩基)羰基]嘧啶-4-基}氨基)-2-羟基环戊基]甲酯；
氨基乙酸(1S,2R,4R)-4-{[5-({4-[(1R)-7-氯-3,4-二氢-1H-异色烯-1-基]-5-甲基-2-噻吩基}羰基)嘧啶-4-基]氨基}-2-[(氨磺酰基氧基)甲基]环戊酯
氨基磺酸[(1R,2S,4R)-4-{[5-({4-[(5R)-8,8-二氟-7,8-二氢-5H-吡喃并[4,3-b]吡啶-5-基]-5-甲基-2-噻吩基}羰基)嘧啶-4-基]氨基}-2-羟基环戊基]甲酯；
氨基磺酸[(1R,2S,4R)-4-{[5-({4-[(5S)-8,8-二氟-7,8-二氢-5H-吡喃并[4,3-b]吡啶-5-基]-5-甲基-2-噻吩基}羰基)嘧啶-4-基]氨基}-2-羟基环戊基]甲酯；
氨基磺酸[(1R,2S,4R)-2-羟基-4-{[5-({4-[(4S)-2-甲基-6,7-二氢-4H-吡唑并[5,1-c][1,4]噁嗪-4-基]-2-噻吩基}羰基)嘧啶-4-基]氨基}环戊基]甲酯；
氨基磺酸[(1R,2S,4R)-2-羟基-4-{[5-({4-[(4R)-2-甲基-6,7-二氢-4H-吡唑并[5,1-c][1,4]噁嗪-4-基]-2-噻吩基}羰基)嘧啶-4-基]氨基}环戊基]甲酯；
氨基磺酸[(1R,2S,4R)-2-羟基-4-{[5-({4-[(4S)-3-甲基-6,7-二氢-4H-吡唑并[5,1-c][1,4]噁嗪-4-基]-2-噻吩基}羰基)嘧啶-4-基]氨基}环戊基]甲酯；
氨基磺酸[(1R,2S,4R)-2-羟基-4-{[5-({4-[(4R)-3-甲基-6,7-二氢-4H-吡唑并[5,1-c][1,4]噁嗪-4-基]-2-噻吩基}羰基)嘧啶-4-基]氨基}环戊基]甲酯；
(1R)-7-氯-1-(5-{[4-({(1R,3S,4R)-3-羟基-4-[(氨磺酰基氧基)甲基]环戊基}氨基)嘧啶-5-基]羰基}-3-噻吩基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸叔丁酯
(1S)-7-氯-1-(5-{[4-({(1R,3S,4R)-3-羟基-4-[(氨磺酰基氧基)甲基]环戊基}氨基)嘧啶-5-基]羰基}-3-噻吩基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸叔丁酯
氨基磺酸[(1R,2S,4R)-4-{[5-({4-[(1R)-7-氯-1,2,3,4-四氢萘-1-基]-2-噻吩基}羰基)嘧啶-4-基]氨基}-2-羟基环戊基]甲酯；
氨基磺酸[(1R,2S,4R)-4-{[5-({4-[(1S)-7-氯-1,2,3,4-四氢萘-1-基]-2-噻吩基}羰基)嘧啶-4-基]氨基}-2-羟基环戊基]甲酯；
(1R)-7-氯-1-(2-氯-5-{[4-({(1R,3S,4R)-3-羟基-4-[(氨磺酰基氧基)甲基]环戊基}氨基)嘧啶-5-基]羰基}-3-噻吩基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸叔丁酯
(1S)-7-氯-1-(2-氯-5-{[4-({(1R,3S,4R)-3-羟基-4-[(氨磺酰基氧基)甲基]环戊基}氨基)嘧啶-5-基]羰基}-3-噻吩基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸叔丁酯
氨基磺酸[(1R,2S,4R)-2-羟基-4-{[5-({5-甲基-4-[(8S)-2-(三氟甲基)-5,6-二氢-8H-咪唑并[2,1-c][1,4]噁嗪-8-基]-2-噻吩基}羰基)嘧啶-4-基]氨基}环戊基]甲酯；
氨基磺酸[(1R,2S,4R)-2-羟基-4-{[5-({5-甲基-4-[(8R)-2-(三氟甲基)-5,6-二氢-8H-咪唑并[2,1-c][1,4]噁嗪-8-基]-2-噻吩基}羰基)嘧啶-4-基]氨基}环戊基]甲酯；
(2S)-2-氨基-3-甲基丁酸(1S,2R,4R)-4-{[5-({4-[(1R)-7-氯-3,4-二氢-1H-异色烯-1-基]-5-甲基-2-噻吩基}羰基)嘧啶-4-基]氨基}-2-[(氨磺酰基氧基)甲基]环戊酯
氨基磺酸[(1R,2S,4R)-2-羟基-4-{[5-({4-[(8S)-2-甲氧基-5,8-二氢-6H-吡喃并[3,4-b]吡啶-8-基]-5-甲基-2-噻吩基}羰基)嘧啶-4-基]氨基}环戊基]甲酯；
氨基磺酸[(1R,2S,4R)-2-羟基-4-{[5-({4-[(8R)-2-甲氧基-5,8-二氢-6H-吡喃并[3,4-b]吡啶-8-基]-5-甲基-2-噻吩基}羰基)嘧啶-4-基]氨基}环戊基]甲酯；
氨基磺酸[(1R,2S,4R)-2-羟基-4-{[5-({4-[(1R)-7-甲氧基-3,4-二氢-1H-异色烯-1-基]-5-甲基-2-噻吩基}羰基)嘧啶-4-基]氨基}环戊基]甲酯；
氨基磺酸[(1R,2S,4R)-2-羟基-4-{[5-({4-[(1S)-7-甲氧基-3,4-二氢-1H-异色烯-1-基]-5-甲基-2-噻吩基}羰基)嘧啶-4-基]氨基}环戊基]甲酯；氨基磺酸[(1R,2S,4R)-2-羟基-4-{[5-({4-[(1R)-4-氧基-3,4-二氢-1H-异色烯-1-基]-2-噻吩基}羰基)嘧啶-4-基]氨基}环戊基]甲酯；
氨基磺酸[(1R,2S,4R)-2-羟基-4-{[5-({4-[(1S)-4-氧基-3,4-二氢-1H-异色烯-1-基]-2-噻吩基}羰基)嘧啶-4-基]氨基}环戊基]甲酯；
氨基磺酸[(1R,2S,4R)-4-{[5-({5-[(1R)-8-氯-1,3,4,5-四氢-2-苯并氧杂-1-基]-2-噻吩基}羰基)嘧啶-4-基]氨基}-2-羟基环戊基]甲酯；
氨基磺酸[(1R,2S,4R)-4-{[5-({5-[(1S)-8-氯-1,3,4,5-四氢-2-苯并氧杂-1-基]-2-噻吩基}羰基)嘧啶-4-基]氨基}-2-羟基环戊基]甲酯；
氨基磺酸[(1R,2S,4R)-4-{[5-({4-[(1S)-3,4-二氢-1H-[1,4]噁嗪并[4,3-a]苯并咪唑-1-基]-5-甲基-2-噻吩基}羰基)嘧啶-4-基]氨基}-2-羟基环戊基]甲酯；
氨基磺酸[(1R,2S,4R)-4-{[5-({4-[(1R)-3,4-二氢-1H-[1,4]噁嗪并[4,3-a]苯并咪唑-1-基]-5-甲基-2-噻吩基}羰基)嘧啶-4-基]氨基}-2-羟基环戊基]甲酯；
3-[(膦酰基氧基)甲基]苯甲酸(1S,2R,4R)-4-{[5-({4-[(1R)-7-氯-3,4-二氢-1H-异色烯-1-基]-5-甲基-2-噻吩基}羰基)嘧啶-4-基]氨基}-2-[(氨磺酰基氧基)甲基]环戊酯
氨基磺酸[(1R,2S,4R)-4-{[5-({4-[(1R)-7-乙基-3,4-二氢-1H-异色烯-1-基]-5-甲基-2-噻吩基}羰基)嘧啶-4-基]氨基}-2-羟基环戊基]甲酯；
氨基磺酸[(1R,2S,4R)-4-{[5-({4-[(1S)-7-乙基-3,4-二氢-1H-异色烯-1-基]-5-甲基-2-噻吩基}羰基)嘧啶-4-基]氨基}-2-羟基环戊基]甲酯；氨基磺酸[(1R,2S,4R)-2-羟基-4-{[5-({5-甲基-4-[(1R)-7-甲基-3,4-二氢-1H-异色烯-1-基]-2-噻吩基}羰基)嘧啶-4-基]氨基}环戊基]甲酯；
氨基磺酸[(1R,2S,4R)-2-羟基-4-{[5-({5-甲基-4-[(1S)-7-甲基-3,4-二氢-1H-异色烯-1-基]-2-噻吩基}羰基)嘧啶-4-基]氨基}环戊基]甲酯；
氨基磺酸[(1R,2S,4R)-2-羟基-4-{[5-({5-甲基-4-[(8R)-2-(吡咯烷-1-基)-5,8-二氢-6H-吡喃并[3,4-b]吡啶-8-基]-2-噻吩基}羰基)嘧啶-4-基]氨基}环戊基]甲酯；
氨基磺酸[(1R,2S,4R)-2-羟基-4-{[5-({5-甲基-4-[(8S)-2-(吡咯烷-1-基)-5,8-二氢-6H-吡喃并[3,4-b]吡啶-8-基]-2-噻吩基}羰基)嘧啶-4-基]氨基}环戊基]甲酯；
氨基磺酸[(1R,2S,4R)-4-{[5-({4-[(1R)-6-氯-2,3-二氢-1H-茚-1-基]-2-噻吩基}羰基)嘧啶-4-基]氨基}-2-羟基环戊基]甲酯；
氨基磺酸[(1R,2S,4R)-4-{[5-({4-[(1S)-6-氯-2,3-二氢-1H-茚-1-基]-2-噻吩基}羰基)嘧啶-4-基]氨基}-2-羟基环戊基]甲酯；
氨基磺酸[(1R,2R,3S,4R)-4-({5-[(5-苄基-1,3-噻唑-2-基)羰基]嘧啶-4-基}氨基)-2,3-二羟基环戊基]甲酯；
氨基磺酸{(1R,2S,4R)-2-羟基-4-[(5-{[4-(3-甲基苄基)-1,3-噻唑-2-基]羰基}嘧啶-4-基)氨基]环戊基}甲酯；
氨基磺酸{(1R,2R,3S,4R)-4-[(5-{[4-(3-氯苄基)-5-甲基-1,3-噻唑-2-基]羰基}嘧啶-4-基)氨基]-2,3-二羟基环戊基}甲酯；
氨基磺酸{(1R,2S,4R)-4-[(5-{[4-(3-氯苄基)-5-甲基-1,3-噻唑-2-基]羰基}嘧啶-4-基)氨基]-2-羟基环戊基}甲酯；
氨基磺酸{(1R,2R,3S,4R)-4-[(5-{[4-(3-溴苄基)-5-甲基-1,3-噻唑-2-基]羰基}嘧啶-4-基)氨基]-2,3-二羟基环戊基}甲酯；
氨基磺酸[(1R,2S,4R)-4-{[5-({4-[(R)-(3-氯苯基)(羟基)甲基]-5-甲基-1,3-噻唑-2-基}羰基)嘧啶-4-基]氨基}-2-羟基环戊基]甲酯；
氨基磺酸[(1R,2S,4R)-4-{[5-({4-[(S)-(3-氯苯基)(羟基)甲基]-5-甲基-1,3-噻唑-2-基}羰基)嘧啶-4-基]氨基}-2-羟基环戊基]甲酯；
或其药学上可接受的盐。
39.根据权利要求1所述的化学实体，其中所述化学实体为
氨基磺酸[(1R,2S,4R)-4-{[5-({4-[(8R)-2,3-二甲基-5,6-二氢-8H-咪唑并[2,1-c][1,4]噁嗪-8-基]-5-甲基-2-噻吩基}羰基)嘧啶-4-基]氨基}-2-羟基环戊基]甲酯；
氨基磺酸[(1R,2S,4R)-4-{[5-({4-[(8R)-2,3-二甲基-5,6-二氢-8H-咪唑并[2,1-c][1,4]噁嗪-8-基]-5-甲基-2-噻吩基}羰基)嘧啶-4-基]氨基}-2-羟基环戊基]甲酯；
氨基磺酸[(1R,2S,4R)-4-{[5-({4-[(8R)-2,3-二甲基-5,6-二氢-8H-咪唑并[2,1-c][1,4]噁嗪-8-基]-5-甲基-2-噻吩基}羰基)嘧啶-4-基]氨基}-2-羟基环戊基]甲酯；
氨基磺酸[(1R,2S,4R)-4-{[5-({4-[(8R)-2,3-二甲基-5,6-二氢-8H-咪唑并[2,1-c][1,4]噁嗪-8-基]-5-甲基-2-噻吩基}羰基)嘧啶-4-基]氨基}-2-羟基环戊基]甲酯；
氨基磺酸[(1R,2S,4R)-4-{[5-({4-[(8R)-2,3-二甲基-5,6-二氢-8H-咪唑并[2,1-c][1,4]噁嗪-8-基]-5-甲基-2-噻吩基}羰基)嘧啶-4-基]氨基}-2-羟基环戊基]甲酯；
氨基磺酸[(1R,2S,4R)-4-{[5-({4-[(8R)-2,3-二甲基-5,6-二氢-8H-咪唑并[2,1-c][1,4]噁嗪-8-基]-5-甲基-2-噻吩基}羰基)嘧啶-4-基]氨基}-2-羟基环戊基]甲酯；
氨基磺酸[(1R,2S,4R)-4-{[5-({4-[(1R)-6-氯-3,4-二氢-1H-异色烯-1-基]-2-噻吩基}羰基)嘧啶-4-基]氨基}-2-羟基环戊基]甲酯；
氨基磺酸[(1R,2S,4R)-4-{[5-({4-[(1S)-6-氯-3,4-二氢-1H-异色烯-1-基]-2-噻吩基}羰基)嘧啶-4-基]氨基}-2-羟基环戊基]甲酯；
氨基磺酸[(1R,2S,4R)-4-{[5-({4-[(1R)-6-氯-1,3-二氢-2-苯并噻吩-1-基]-5-甲基-2-噻吩基}羰基)嘧啶-4-基]氨基}-2-羟基环戊基]甲酯；
氨基磺酸[(1R,2S,4R)-4-{[5-({4-[(1S)-6-氯-1,3-二氢-2-苯并噻吩-1-基]-5-甲基-2-噻吩基}羰基)嘧啶-4-基]氨基}-2-羟基环戊基]甲酯；
氨基磺酸[(1R,2S,4R)-4-{[5-({4-[(1R)-6-氯-1,3-二氢-2-苯并噻吩-1-基]-5-甲基-2-噻吩基}羰基)嘧啶-4-基]氨基}-2-羟基环戊基]甲酯；
氨基磺酸[(1R,2S,4R)-4-{[5-({4-[(1S)-6-氯-1,3-二氢-2-苯并噻吩-1-基]-5-甲基-2-噻吩基}羰基)嘧啶-4-基]氨基}-2-羟基环戊基]甲酯；
氨基磺酸{(1R,2S,4R)-4-[(5-{[4-(7-氯-3,4-二氢异喹啉-1-基)-5-甲基-2-噻吩基]羰基}嘧啶-4-基)氨基]-2-羟基环戊基}甲酯；
氨基磺酸[(1R,2S,4R)-4-{[5-({4-[(1R)-7-氯-3,4-二氢-1H-异色烯-1-基]-5-(二氟甲基)-2-噻吩基}羰基)嘧啶-4-基]氨基}-2-羟基环戊基]甲酯；
氨基磺酸[(1R,2S,4R)-4-{[5-({4-[(1S)-7-氯-3,4-二氢-1H-异色烯-1-基]-5-(二氟甲基)-2-噻吩基}羰基)嘧啶-4-基]氨基}-2-羟基环戊基]甲酯；
(2S)-2-氨基丙酸(1S,2R,4R)-4-{[5-({4-[(1R)-7-氯-3,4-二氢-1H-异色烯-1-基]-5-甲基-2-噻吩基}羰基)嘧啶-4-基]氨基}-2-[(氨磺酰基氧基)甲基]环戊酯；
(2S,3S)-2-氨基-3-甲基戊酸(1S,2R,4R)-4-{[5-({4-[(1R)-7-氯-3,4-二氢-1H-异色烯-1-基]-5-甲基-2-噻吩基}羰基)嘧啶-4-基]氨基}-2-[(氨磺酰基氧基)甲基]环戊酯；
[4-(膦酰基氧基)苯基]乙酸(1S,2R,4R)-4-{[5-({4-[(1R)-7-氯-3,4-二氢-1H-异色烯-1-基]-5-甲基-2-噻吩基}羰基)嘧啶-4-基]氨基}-2-[(氨磺酰基氧基)甲基]环戊酯；
氨基磺酸[(1R,2S,4R)-4-{[5-({4-[(1R)-8-氯-3,4-二氢-1H-异色烯-1-基]-2-噻吩基}羰基)嘧啶-4-基]氨基}-2-羟基环戊基]甲酯；
氨基磺酸[(1R,2S,4R)-4-{[5-({4-[(1S)-8-氯-3,4-二氢-1H-异色烯-1-基]-2-噻吩基}羰基)嘧啶-4-基]氨基}-2-羟基环戊基]甲酯；
氨基磺酸[(1R,2S,4R)-4-{[5-({4-[(1R)-7-氯-3,4-二氢-1H-异色烯-1-基]-5-(羟甲基)-2-噻吩基}羰基)嘧啶-4-基](甲基)氨基}-2-羟基环戊基]甲酯；
氨基磺酸[(1R,2S,4R)-4-{[5-({4-[(1S)-7-氯-3,4-二氢-1H-异色烯-1-基]-5-(羟甲基)-2-噻吩基}羰基)嘧啶-4-基](甲基)氨基}-2-羟基环戊基]甲酯；
或其药学上可接受的盐。
40.一种药物组合物，其包含根据权利要求1至38中任一项所述的化学实体和药学上可接受的载体。
41.一种治疗受试者的癌症的方法，其包括向患有癌症的受试者施用治疗有效量的根据权利要求1至38中任一项所述的化学实体。
42.根据权利要求1至38中任一项所述的化学实体，其用于治疗癌症。
43.一种根据权利要求1至38中任一项所述的化学实体的用途，其用于治疗癌症。
44.一种根据权利要求1至38中任一项所述的化学实体的用途，其用于制造供治疗癌症的药剂。
45.一种用于治疗有需要的患者的癌症的药物组合物，其包含根据权利要求1至38中任一项所述的化学实体和药学上可接受的载体。
46.一种药物组合物，其包含根据权利要求39所述的化学实体和药学上可接受的载体。
47.一种治疗受试者的癌症的方法，其包括向患有癌症的受试者施用治疗有效量的根据权利要求39所述的化学实体。
48.根据权利要求39所述的化学实体，其用于治疗癌症。
49.一种根据权利要求39所述的化学实体的用途，其用于治疗癌症。
50.一种根据权利要求39所述的化学实体的用途，其用于制造供治疗癌症的药剂。
51.一种用于治疗有需要的患者的癌症的药物组合物，其包含根据权利要求39所述的化学实体和药学上可接受的载体。
52.一种化学实体，其为
或其药学上可接受的盐。
CN201580044952.6A 2014-07-01 2015-06-30 可用作sumo活化酶抑制剂的杂芳基化合物 Active CN106999479B (zh)

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201462019756P 2014-07-01 2014-07-01
US62/019,756 2014-07-01
US201562185678P 2015-06-28 2015-06-28
US62/185,678 2015-06-28
PCT/US2015/038712 WO2016004136A1 (en) 2014-07-01 2015-06-30 Heteroaryl compounds useful as inhibitors of sumo activating enzyme

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN106999479A true CN106999479A (zh) 2017-08-01
CN106999479B CN106999479B (zh) 2021-07-16

Family

ID=55019950

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201580044952.6A Active CN106999479B (zh) 2014-07-01 2015-06-30 可用作sumo活化酶抑制剂的杂芳基化合物

Country Status (38)

Country Link
US (6) US9683003B2 (zh)
EP (3) EP3517112B1 (zh)
JP (4) JP6603712B2 (zh)
KR (1) KR102491125B1 (zh)
CN (1) CN106999479B (zh)
AU (1) AU2015284135B2 (zh)
BR (1) BR112016030787B1 (zh)
CA (1) CA2953132C (zh)
CL (1) CL2016003398A1 (zh)
CR (1) CR20170021A (zh)
CY (1) CY1122808T1 (zh)
DK (1) DK3164130T3 (zh)
DO (1) DOP2016000339A (zh)
EA (1) EA034119B1 (zh)
EC (1) ECSP17006751A (zh)
ES (1) ES2754359T3 (zh)
GE (1) GEP20197047B (zh)
HR (1) HRP20191979T1 (zh)
HU (1) HUE045748T2 (zh)
IL (1) IL249820B (zh)
LT (1) LT3164130T (zh)
ME (1) ME03574B (zh)
MX (1) MX2016016993A (zh)
MY (1) MY183649A (zh)
NZ (1) NZ728162A (zh)
PE (1) PE20170520A1 (zh)
PH (1) PH12016502595B1 (zh)
PL (1) PL3164130T3 (zh)
PT (1) PT3164130T (zh)
RS (1) RS59474B1 (zh)
SG (1) SG11201610476VA (zh)
SI (1) SI3164130T1 (zh)
TN (1) TN2016000581A1 (zh)
TW (1) TWI680970B (zh)
UA (1) UA122963C2 (zh)
UY (1) UY36198A (zh)
WO (1) WO2016004136A1 (zh)
ZA (1) ZA201700386B (zh)

Cited By (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN109354569A (zh) * 2018-11-27 2019-02-19 常州大学 一种1,3-二溴-4-氟苯的制备方法
CN112312904A (zh) * 2018-04-16 2021-02-02 C4医药公司 螺环化合物
CN112384219A (zh) * 2018-07-09 2021-02-19 千禧制药公司 Sumo-激活酶抑制剂和抗cd20抗体的施用
CN113173852A (zh) * 2021-04-26 2021-07-27 深圳市华先医药科技有限公司 二氟丙二酸酯类化合物的制备方法
CN113473989A (zh) * 2019-02-27 2021-10-01 米伦纽姆医药公司 Sumo活化酶抑制剂和检查点抑制剂的施用
WO2024067676A1 (zh) * 2022-09-30 2024-04-04 微境生物医药科技(上海)有限公司 作为sumo活化酶抑制剂的化合物

Families Citing this family (21)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GEP201706687B (en) 2012-02-17 2017-06-26 Millennium Pharmaceuticals Inc (A Delaware Corporation) Pyrazolopyrimidinyl inhibitors of ubiquitin-activating enzyme
CN104684559A (zh) 2012-08-03 2015-06-03 米伦纽姆医药公司 针对Uba6的吲哚取代的吡咯并嘧啶基抑制剂
CN106999479B (zh) 2014-07-01 2021-07-16 米伦纽姆医药公司 可用作sumo活化酶抑制剂的杂芳基化合物
US10465447B2 (en) 2015-03-12 2019-11-05 Baker Hughes, A Ge Company, Llc Cutting elements configured to mitigate diamond table failure, earth-boring tools including such cutting elements, and related methods
TW202321249A (zh) 2015-08-26 2023-06-01 比利時商健生藥品公司 使用作為ｐｒｍｔ５抑制劑之新穎經６－６雙環芳香環取代之核苷類似物
MX2019003843A (es) 2016-10-03 2019-06-24 Janssen Pharmaceutica Nv Análogos novedosos de carbanucleósidos sustituidos de sistema anular monocíclico y bicíclico para su uso como inhibidores de prmt5.
JP7225106B2 (ja) 2017-02-27 2023-02-20 ヤンセン ファーマシューティカ エヌ．ベー． Ｐｒｍｔ５阻害剤による治療に応答する癌患者の同定におけるバイオマーカーの使用
WO2018166855A1 (en) 2017-03-16 2018-09-20 Basf Se Heterobicyclic substituted dihydroisoxazoles
US10400517B2 (en) 2017-05-02 2019-09-03 Baker Hughes, A Ge Company, Llc Cutting elements configured to reduce impact damage and related tools and methods
US11124519B2 (en) 2017-09-21 2021-09-21 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Cocrystal forms of ((1S,2S,4R)-4-{4-[(1S)-2,3-dihydro-1H-inden-1-ylamino]-7H-pyrrolo [2,3-d]pyrimidin-7-yl}-2-hydroxycyclopentyl) methyl sulfamate, formulations and uses thereof
CA3084449A1 (en) 2017-12-08 2019-06-13 Janssen Pharmaceutica Nv Novel spirobicyclic analogues
EP3768685A1 (en) 2018-03-23 2021-01-27 Takeda Pharmaceutical Company Limited Sting modulator compounds with sulfamate linkages, and methods of making and using
US10570668B2 (en) 2018-07-27 2020-02-25 Baker Hughes, A Ge Company, Llc Cutting elements configured to reduce impact damage and mitigate polycrystalline, superabrasive material failure earth-boring tools including such cutting elements, and related methods
WO2020176643A1 (en) * 2019-02-26 2020-09-03 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Compounds useful as adjuvants
TW202112375A (zh) 2019-06-06 2021-04-01 比利時商健生藥品公司 使用ｐｒｍｔ５抑制劑治療癌症之方法
EP3782702A1 (en) * 2019-08-21 2021-02-24 AC BioScience SA Compounds and use thereof for the treatment of infectious diseases and cancer
CN112402608B (zh) * 2020-11-30 2021-09-07 深圳先进技术研究院 5-烷氧基吲哚-3-乙烯基喹啉盐作为靶向可迁移光敏剂的应用
WO2021203001A1 (en) * 2020-04-03 2021-10-07 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Method of treating patients infected with a viral infection with an inhibitor of small ubiquitin like modifier activating enzyme
WO2021231877A1 (en) * 2020-05-15 2021-11-18 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Administration of sumo-activating enzyme inhibitor and anti-cd38 antibodies
WO2023073645A1 (en) 2021-10-29 2023-05-04 Takeda Pharmaceutical Company Limited Therapy comprising anti-cd19 antibody and sumo-activating enzyme inhibitor
US11920409B2 (en) 2022-07-05 2024-03-05 Baker Hughes Oilfield Operations Llc Cutting elements, earth-boring tools including the cutting elements, and methods of forming the earth-boring tools

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20080051404A1 (en) * 2006-08-08 2008-02-28 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Heteroaryl compounds useful as inhibitors of E1 activating enzymes
US20120258927A1 (en) * 2006-02-02 2012-10-11 Millenium Pharmaceuticals, Inc. Inhibitors of e1 activating enzymes
US20130150388A1 (en) * 2011-08-24 2013-06-13 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Inhibitors of nedd8-activating enzyme

Family Cites Families (45)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5194446A (en) 1989-06-12 1993-03-16 A. H. Robins Company, Incorporated Compounds having one or more aminosulfaonyloxy radicals useful as pharmaceuticals
AU6500696A (en) 1995-07-28 1997-02-26 Cubist Pharmaceuticals, Inc. Aminoacyl adenylate mimics as novel antimicrobial and antiparasitic agents
WO2003073989A2 (en) 2002-02-28 2003-09-12 Biota, Inc. Nucleoside 5'-monophosphate mimics and their prodrugs
US7527966B2 (en) 2002-06-26 2009-05-05 Transgenrx, Inc. Gene regulation in transgenic animals using a transposon-based vector
CA2493816A1 (en) 2002-07-24 2004-01-29 Ptc Therapeutics, Inc. Use of nucleoside compounds for nonsense suppression and the treatment of genetic diseases
US7291603B2 (en) 2002-07-24 2007-11-06 Ptc Therapeutics, Inc. Nucleoside compounds and their use for treating cancer and diseases associated with somatic mutations
US7196092B2 (en) 2002-09-04 2007-03-27 Schering Corporation N-heteroaryl pyrazolopyrimidines as cyclin dependent kinase inhibitors
ATE362474T1 (de) 2002-09-04 2007-06-15 Schering Corp Pyrazolo(1,5-a)pyrimidine als hemmstoffe cyclin- abhängiger kinasen
US7563798B2 (en) 2002-09-04 2009-07-21 Schering Corporation Substituted pyrazolo[1,5-a]pyrimidines as protein kinase inhibitors
ES2285164T3 (es) 2002-09-04 2007-11-16 Schering Corporation Pirazolopirimidinas como inhibidores de quinasas dependientes de ciclina.
US20060276520A1 (en) 2002-11-13 2006-12-07 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Rhodanine derivatives and pharmaceutical compositions containing them
US7157455B2 (en) * 2003-02-10 2007-01-02 Hoffmann-La Roche Inc. 4-Aminopyrimidine-5-one derivatives
WO2004087707A1 (en) 2003-03-31 2004-10-14 Vernalis (Cambridge) Limited Pyrazolopyrimidine compounds and their use in medicine
JP2005008581A (ja) 2003-06-20 2005-01-13 Kissei Pharmaceut Co Ltd 新規なピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン誘導体、それを含有する医薬組成物およびそれらの用途
US20050130974A1 (en) 2003-10-17 2005-06-16 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Benzothiazole compositions and their use as ubiquitin ligase inhibitors
EP1690863A1 (en) 2003-11-26 2006-08-16 Dainippon Sumitomo Pharma Co., Ltd. Novel condensed imidazole derivative
WO2006002284A1 (en) 2004-06-22 2006-01-05 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Ubiquitin ligase inhibitors
CA2596424C (en) 2005-02-04 2016-03-29 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Inhibitors of e1 activating enzymes
CN101321759A (zh) 2005-10-06 2008-12-10 先灵公司 作为蛋白激酶抑制剂的吡唑并嘧啶化合物
KR101555258B1 (ko) * 2006-08-08 2015-09-24 밀레니엄 파머슈티컬스 인코퍼레이티드 Ｅ１ 활성화 효소의 억제제로서 유용한 헤테로아릴 화합물
EP2170814B1 (en) 2007-06-12 2016-08-17 Achaogen, Inc. Antibacterial agents
ES2655028T3 (es) 2007-08-02 2018-02-16 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Proceso para la síntesis de inhibidores de enzima de activación de E1
US9216983B2 (en) 2007-12-21 2015-12-22 Board Of Regents, University Of Texas System Dihydroorotate dehydrogenase inhibitors with selective anti-malarial activity
EP2326627A1 (en) 2008-08-20 2011-06-01 Schering Corporation Substituted pyridine and pyrimidine derivatives and their use in treating viral infections
TW201020238A (en) 2008-08-20 2010-06-01 Schering Corp Ethenyl-substituted pyridine and pyrimidine derivatives and their use in treating viral infections
TW201020245A (en) 2008-08-20 2010-06-01 Schering Corp Ethynyl-substituted pyridine and pyrimidine derivatives and their use in treating viral infections
EP2326628A1 (en) 2008-08-20 2011-06-01 Schering Corporation Azo-substituted pyridine and pyrimidine derivatives and their use in treating viral infections
WO2010039548A2 (en) 2008-09-23 2010-04-08 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Chemical modifications of monomers and oligonucleotides with cycloaddition
WO2010086040A1 (en) 2009-01-29 2010-08-05 Biomarin Iga, Ltd. Pyrazolo-pyrimidines for treatment of duchenne muscular dystrophy
WO2010088518A2 (en) 2009-01-31 2010-08-05 Kalypsys, Inc. Heterocyclic modulators of gpr119 for treatment of disease
KR20120024715A (ko) 2009-05-14 2012-03-14 밀레니엄 파머슈티컬스 인코퍼레이티드 （（1ｓ，2ｓ，4ｒ）?4?｛4?〔（1ｓ)?2，3?디하이드로?1ｈ?인덴?1?일아미노〕?7ｈ?피롤로〔2，3?ｄ〕피리미딘?7?일｝?2?하이드록시사이클로펜틸)메틸 설파메이트의 하이드로클로라이드 염
NZ598262A (en) 2009-08-17 2014-05-30 Sloan Kettering Inst Cancer Heat shock protein binding compounds, compositions, and methods for making and using same
WO2011100131A2 (en) 2010-01-28 2011-08-18 Alnylam Pharmacuticals, Inc. Monomers and oligonucleotides comprising cycloaddition adduct(s)
EP2536410B1 (en) 2010-02-18 2015-09-23 Merck Sharp & Dohme Corp. Substituted pyrimidine derivatives and their use in treating viral infections
CA2791738C (en) 2010-03-01 2020-06-09 Gtx, Inc. Aryl imidazolyl compounds for the treatment of cancer
PT2598483T (pt) 2010-07-29 2020-10-12 Rigel Pharmaceuticals Inc Compostos heterocíclicos de ativação de ampk e métodos de utilização dos mesmos
US20120077814A1 (en) 2010-09-10 2012-03-29 Zhong Wang Sulfonamide, sulfamate, and sulfamothioate derivatives
EP2773207B1 (en) 2011-10-31 2018-03-07 Merck Sharp & Dohme Corp. Aminopyrimidinones as interleukin receptor-associated kinase inhibitors
GEP201706687B (en) 2012-02-17 2017-06-26 Millennium Pharmaceuticals Inc (A Delaware Corporation) Pyrazolopyrimidinyl inhibitors of ubiquitin-activating enzyme
US20150057243A1 (en) 2012-04-02 2015-02-26 Northern University Compositions and Methods for the Inhibition of Methyltransferases
JP6378759B2 (ja) * 2013-07-02 2018-08-22 ミレニアム ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッドＭｉｌｌｅｎｎｉｕｍ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ， Ｉｎｃ． Ｓｕｍｏ活性化酵素阻害剤として有用なヘテロアリール化合物
US20150087673A1 (en) 2013-09-26 2015-03-26 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Methods for using and biomarkers for ampk-activating compounds
DK3060550T3 (da) 2013-10-21 2019-07-22 Merck Patent Gmbh Heteroarylforbindelser som btk-inhibitorer og anvendelser deraf
WO2015110999A1 (en) 2014-01-24 2015-07-30 Piramal Enterprises Limited Ezh2 inhibitors and uses thereof
CN106999479B (zh) 2014-07-01 2021-07-16 米伦纽姆医药公司 可用作sumo活化酶抑制剂的杂芳基化合物

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20120258927A1 (en) * 2006-02-02 2012-10-11 Millenium Pharmaceuticals, Inc. Inhibitors of e1 activating enzymes
US20080051404A1 (en) * 2006-08-08 2008-02-28 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Heteroaryl compounds useful as inhibitors of E1 activating enzymes
US20130150388A1 (en) * 2011-08-24 2013-06-13 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Inhibitors of nedd8-activating enzyme

Cited By (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN112312904A (zh) * 2018-04-16 2021-02-02 C4医药公司 螺环化合物
CN112384219A (zh) * 2018-07-09 2021-02-19 千禧制药公司 Sumo-激活酶抑制剂和抗cd20抗体的施用
CN109354569A (zh) * 2018-11-27 2019-02-19 常州大学 一种1,3-二溴-4-氟苯的制备方法
CN113473989A (zh) * 2019-02-27 2021-10-01 米伦纽姆医药公司 Sumo活化酶抑制剂和检查点抑制剂的施用
CN113473989B (zh) * 2019-02-27 2024-03-08 武田药品工业株式会社 Sumo活化酶抑制剂和检查点抑制剂的施用
CN113173852A (zh) * 2021-04-26 2021-07-27 深圳市华先医药科技有限公司 二氟丙二酸酯类化合物的制备方法
WO2024067676A1 (zh) * 2022-09-30 2024-04-04 微境生物医药科技(上海)有限公司 作为sumo活化酶抑制剂的化合物

Also Published As

Publication number Publication date
US20170002032A9 (en) 2017-01-05
KR20170032334A (ko) 2017-03-22
EP3901159A1 (en) 2021-10-27
US10335410B2 (en) 2019-07-02
PH12016502595A1 (en) 2017-04-24
JP2024012558A (ja) 2024-01-30
CN106999479B (zh) 2021-07-16
ME03574B (me) 2020-07-20
WO2016004136A1 (en) 2016-01-07
US20230293522A1 (en) 2023-09-21
US20220331316A1 (en) 2022-10-20
US20200085821A1 (en) 2020-03-19
JP6603712B2 (ja) 2019-11-06
BR112016030787A8 (pt) 2021-07-20
LT3164130T (lt) 2019-11-25
PL3164130T3 (pl) 2020-02-28
US9962386B2 (en) 2018-05-08
US20180311239A1 (en) 2018-11-01
SG11201610476VA (en) 2017-01-27
GEP20197047B (en) 2019-12-10
CA2953132C (en) 2023-04-11
EP3164130B1 (en) 2019-08-07
UA122963C2 (uk) 2021-01-27
CA2953132A1 (en) 2016-01-07
EP3517112A1 (en) 2019-07-31
PH12016502595B1 (en) 2017-04-24
ES2754359T3 (es) 2020-04-17
AU2015284135A1 (en) 2017-02-09
US20170216290A1 (en) 2017-08-03
JP2017524734A (ja) 2017-08-31
PT3164130T (pt) 2019-11-18
JP2020023538A (ja) 2020-02-13
US10780090B2 (en) 2020-09-22
SI3164130T1 (sl) 2019-12-31
EA034119B1 (ru) 2019-12-30
CL2016003398A1 (es) 2017-12-29
UY36198A (es) 2016-01-29
TWI680970B (zh) 2020-01-01
ECSP17006751A (es) 2017-02-24
MY183649A (en) 2021-03-05
BR112016030787A2 (pt) 2017-08-22
JP2021178869A (ja) 2021-11-18
HUE045748T2 (hu) 2020-01-28
BR112016030787B1 (pt) 2022-12-20
CY1122808T1 (el) 2021-05-05
EP3164130A1 (en) 2017-05-10
IL249820A0 (en) 2017-02-28
EP3517112B1 (en) 2021-04-07
MX2016016993A (es) 2017-02-27
DK3164130T3 (da) 2019-10-28
TN2016000581A1 (en) 2018-04-04
CR20170021A (es) 2017-04-04
PE20170520A1 (es) 2017-05-24
US9683003B2 (en) 2017-06-20
AU2015284135B2 (en) 2019-11-28
RS59474B1 (sr) 2019-12-31
IL249820B (en) 2019-09-26
EP3164130A4 (en) 2018-02-14
EA201790108A1 (ru) 2017-07-31
HRP20191979T1 (hr) 2020-02-07
ZA201700386B (en) 2018-11-28
DOP2016000339A (es) 2017-03-15
KR102491125B1 (ko) 2023-01-20
US20160009744A1 (en) 2016-01-14
NZ728162A (en) 2023-06-30
TW201613903A (en) 2016-04-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN106999479A (zh) 可用作sumo活化酶抑制剂的杂芳基化合物
TWI436998B (zh) 咪唑并吡啶－２－酮衍生物
CN105683188B (zh) 作为fgfr4抑制剂的稠环二环吡啶基衍生物
CN102459272B (zh) 对P110δ具有选择性的为PI3K抑制剂的二环嘧啶化合物和使用方法
CN104955824B (zh) 作为含t790m的egfr突变体的抑制剂的氨基嘧啶化合物
CN106029663B (zh) 作为抗癌剂的新颖三环化合物
CN102918043B (zh) 作为cdk4/6抑制剂的吡咯并嘧啶化合物
CN112105385A (zh) Irak降解剂和其用途
CN109890797A (zh) 可用作抗癌剂的取代的碳核苷衍生物
CN108473498A (zh) 作为IRAK4调节剂的吡唑并[1,5a]嘧啶衍生物
CN110167935A (zh) 作为αV整合素抑制剂的3-经取代的丙酸
CN109219604A (zh) 四氢异喹啉***受体调节剂及其用途
CN109563043A (zh) 作为dnmt1的抑制剂的取代的吡啶
CN108617166A (zh) 蛋白激酶抑制剂苯并内酰胺化合物
CN115298170A (zh) 作为yap/taz-tead蛋白-蛋白相互作用抑制剂的联芳基衍生物
CN109970743A (zh) 为jak抑制剂的5-氯-2-二氟甲氧基苯基吡唑并嘧啶化合物
CN104024255A (zh) 作为btk活性的抑制剂的烷基化哌嗪化合物
CN104125959A (zh) 作为btk活性的抑制剂的杂芳基吡啶酮和氮杂-吡啶酮化合物
CN105492429A (zh) Sumo活化酶的杂芳基抑制剂
CN115867346A (zh) 激酶抑制剂
TW202016116A (zh) 作為a2a受體拮抗劑的吡唑並***並嘧啶衍生物

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
GR01 Patent grant
GR01 Patent grant
TR01 Transfer of patent right

Effective date of registration: 20211112

Address after: Osaka, Japan

Patentee after: Takeda Pharmaceutical Industry Co., Ltd

Address before: Massachusetts, USA

Patentee before: Millenum pharmaceuticals

TR01 Transfer of patent right