CN106977475B - 一种非甾体抗炎药泊马昔布关键中间体的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供一种非甾体抗炎药泊马昔布关键中间体的合成方法,包括如下步骤:步骤S1,将硝基苯酚溶解在有机溶剂A中,0‑10℃下,滴加有机碱A,然后滴加溴异丁酰溴,滴加完毕后,室温反应0.2‑2小时,然后加水淬灭反应,分出有机相,经后处理步骤,打浆后得到化合物1;步骤S2,将化合物1和化合物2溶解在四氢呋喃中,降温到‑20℃,滴加有机碱B后反应,加水淬灭反应,加有机溶剂B萃取,合并有机相,用0.5M氢氧化钠溶液洗,然后干燥,浓缩,打浆得所述泊马昔布关键中间体。本发明所使用的溴异丁酸硝基苯酚酯具有合成简单,收率高,成本低,设备要求低,不产生剧毒物氰化物,污染少,储存方便等优点。
Description
技术领域
本发明涉及的是一种非甾体抗炎药泊马昔布(polmacoxib)关键中间体的合成方法,属于化工和医药中间体生产领域。
背景技术
泊马昔布(Polmacoxib)是一种环氧化酶抑制剂,属于非甾体抗炎药,于2015 年获韩国食品药品***(MFDS)上市批准,批准用于治疗骨关节炎。文献报道, Polmacoxib是由化合物A经过一系列的转化得到的,化合物A的合成是Polmacoxib合成的关键。根据文献报道,化合物A的合成主要采用如下方法 (WO2015080435A1),具体工艺路线如下所示:
该方法的主要缺点是:(1)所用原料三甲基硅氰和溴异丁酰氰,易水解产生剧毒氰化盐或者氢氰酸,对生产设备和操作流程提出了很高的要求;(2)副产物中含有剧毒物质***,废水废渣难于处理。
发明内容
本发明的目的是提供一种起始原料毒性小,操作简单,副产物毒性小的泊马昔布关键中间体的合成方法,以克服现有技术存在的上述缺陷。
本发明是通过如下技术方案实现的:
一种非甾体抗炎药泊马昔布关键中间体的合成方法,包括如下步骤:
步骤S1,将硝基苯酚溶解在有机溶剂A中,在0-10℃条件下,滴加有机碱 A,然后滴加溴异丁酰溴,滴加完毕后,室温反应0.2-2小时,然后加水淬灭反应,分出有机相,所述有机相经后处理步骤,打浆溶剂A打浆后得到2-溴-2- 甲基-丙酸-硝基苯酚酯,即化合物1;
步骤S2,将化合物1和2-(3-氟苯基)-1-(4-甲硫基苯基)乙酮,即化合物2,溶解在四氢呋喃中,降温到-20℃,缓慢滴加有机碱B,滴加完后,搅拌 0.5小时,加水淬灭反应,加有机溶剂B萃取,合并有机相,有机相用0.5M氢氧化钠溶液洗,然后干燥,浓缩,打浆溶剂B打浆得所述泊马昔布关键中间体, 2,2-二甲基-4-(3-氟苯基)-5-[4-(甲硫基)苯基]-3(2H)呋喃酮,即化合物A。
作为优选技术方案,步骤S1中,所述硝基苯酚选自2-硝基苯酚,3-硝基苯酚或4-硝基苯酚中的一种,优选4-硝基苯酚。
步骤S1中,所述有机溶剂A选自四氢呋喃和二氯甲烷中的一种,优选二氯甲烷。
步骤S1中,所述有机碱A选自三乙胺,二异丙基乙基胺 和吡啶中的一种,优选三乙胺。
步骤S1中,所述打浆溶剂A为正庚烷和石油醚中的一种,优选石油醚。
步骤S1中,所述硝基苯酚、有机碱A、溴异丁酰溴的摩尔比为 1/1.0-1.5/1.0-1.5,优选1/1.1/1.1。
步骤S1中,所述后处理步骤包括将有机相依次用稀盐酸,碳酸钠溶液洗,无水硫酸钠干燥,过滤,浓缩。所用稀盐酸优选为0.5M的稀盐酸,所用碳酸钠溶液优选质量浓度为5%的碳酸钠溶液。
步骤S2中,所述有机碱B选自六甲基二硅基氨基锂,六甲基二硅基氨基钠和六甲基二硅基氨基钾中的一种,优选六甲基二硅基氨基钠。
步骤S2中,所述有机溶剂B为石油醚。
步骤S2中,所述打浆溶剂B选自甲醇和乙醇中的一种,优选甲醇。
步骤S2中,所述化合物1、化合物2、有机碱B的摩尔比为 1/2.0-3.0/3.0-4.0,优选1/2.3/3.2。
本发明具体工艺路线如下所示:
本发明的技术方案同现有技术相比,具有以下有益效果:
1、所采用的起始原料硝基苯酚毒性小,廉价易得,市场供应充足。
2、化合物1常温状态下是固体,化学性质较稳定,遇水不分解,常温保存不变质。
3、反应过程中没有使用或者产生剧毒物(氰化物),设备要求低,环境污染小,废水废液易处理。
具体实施方式
下面给出本发明较佳实施例,以详细说明本发明的技术方案。
实施例1
步骤1:2-溴-2-甲基-丙酸-(4-硝基)苯酚酯(化合物1)的合成
将4-硝基苯酚30.1g溶解在300mL二氯甲烷中,在0-10℃下,滴加三乙胺24.1g,然后滴加溴异丁酰溴50.2g,滴加完后,室温搅拌0.5小时,然后加水淬灭反应,分出有机相,有机相依次用0.5M稀稀酸,5%碳酸钠溶液洗,无水硫酸钠干燥,过滤,浓缩,石油醚打浆后得到化合物1,收率95.6%。
步骤2:2,2-二甲基-4-(3-氟苯基)-5-[4-(甲硫基)苯基]-3(2H)呋喃酮(化合物A)的合成;
将26.5g化合物1和10.4g化合物2溶解在四氢呋喃中,降温到-20℃,缓慢滴加六甲基二硅基氨基钠(2M,57.2mL),滴加完后,搅拌半小时,加水淬灭反应,加石油醚萃取,合并有机相,有机相用0.5M氢氧化钠溶液洗,然后干燥,浓缩,用甲醇打浆得化合物A,收率78%。
实施例2
步骤1:2-溴-2-甲基-丙酸-(2-硝基)苯酚酯(化合物1)的合成
将2-硝基苯酚30.1g溶解在300mL二氯甲烷中,在0-10℃下,滴加二异丙基乙基胺30.8g,然后滴加溴异丁酰溴50.2g,滴加完后,室温搅拌0.5小时,然后加水淬灭反应,分出有机相,有机相依次用0.5M稀盐酸,5%碳酸钠溶液洗,无水硫酸钠干燥,过滤,浓缩,正庚烷打浆后得到化合物1,收率91.8%。
步骤2:2,2-二甲基-4-(3-氟苯基)-5-[4-(甲硫基)苯基]-3(2H)呋喃酮(化合物A)的合成;
将26.5g化合物1和10.4g化合物2溶解在四氢呋喃中,降温到-20℃,缓慢滴加六甲基二硅基氨基钠(2M,57.2mL),滴加完后,搅拌半小时,加水淬灭反应,加石油醚萃取,合并有机相,有机相用0.5M氢氧化钠溶液洗,然后干燥,浓缩,用乙醇打浆得化合物A,收率71%。
Claims (10)
1.一种非甾体抗炎药泊马昔布关键中间体的合成方法,其特征在于包括如下步骤:
步骤S1,将硝基苯酚溶解在有机溶剂A中,在0-10℃条件下,滴加有机碱A,然后滴加溴异丁酰溴,滴加完毕后,室温反应0.2-2小时,然后加水淬灭反应,分出有机相,所述有机相经后处理步骤,打浆溶剂A打浆后得到2-溴-2-甲基-丙酸-硝基苯酚酯,即化合物1;
步骤S2,将化合物1和2-(3-氟苯基)-1-(4-甲硫基苯基)乙酮,即化合物2,溶解在四氢呋喃中,降温到-20℃,缓慢滴加有机碱B,滴加完后,搅拌0.5小时,加水淬灭反应,加有机溶剂B萃取,合并有机相,有机相用0.5M氢氧化钠溶液洗,然后干燥,浓缩,打浆溶剂B打浆得所述泊马昔布关键中间体,2,2-二甲基-4-(3-氟苯基)-5-[4-(甲硫基)苯基]-3(2H)呋喃酮,即化合物A。
2.如权利要求1所述的方法,其特征在于,所述硝基苯酚选自2-硝基苯酚,3-硝基苯酚或4-硝基苯酚中的一种。
3.如权利要求1所述的方法,其特征在于,所述硝基苯酚为4-硝基苯酚。
4.如权利要求1所述的方法,其特征在于,步骤S1中,所述有机溶剂A选自四氢呋喃和二氯甲烷中的一种,所述有机碱A选自三乙胺,二异丙基乙基胺和吡啶中的一种,所述打浆溶剂A为正庚烷和石油醚中的一种,所述硝基苯酚、有机碱A、溴异丁酰溴的摩尔比为1:1.0-1.5:1.0-1.5。
5.如权利要求1所述的方法,其特征在于,所述有机溶剂A为二氯甲烷,所述有机碱A为三乙胺,所述打浆溶剂A为石油醚。
6.如权利要求1所述的方法,其特征在于,所述硝基苯酚、有机碱A、溴异丁酰溴的摩尔比为1:1.1:1.1。
7.如权利要求1-6任一项所述的方法,其特征在于,步骤S1中,所述后处理步骤包括将有机相依次用稀盐酸,碳酸钠溶液洗,无水硫酸钠干燥,过滤,浓缩。
8.如权利要求1所述的方法,其特征在于,步骤S2中,所述有机碱B选自六甲基二硅基氨基锂,六甲基二硅基氨基钠和六甲基二硅基氨基钾中的一种,所述有机溶剂B选自石油醚,所述打浆溶剂B选自甲醇和乙醇中的一种,所述化合物1、化合物2、有机碱B的摩尔比为1:2.0-3.0:3.0-4.0。
9.如权利要求1所述的方法,其特征在于,所述有机碱B为六甲基二硅基氨基钠,所述打浆溶剂B为甲醇。
10.如权利要求1所述的方法,其特征在于,所述化合物1、化合物2、有机碱B的摩尔比为1:2.3:3.2。
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