CN106932502A - 一种索拉菲尼中4-氯-2-吡啶甲酸甲酯含量的测定方法 - Google Patents

一种索拉菲尼中4-氯-2-吡啶甲酸甲酯含量的测定方法 Download PDF

Info

Publication number
CN106932502A
CN106932502A CN201511027444.5A CN201511027444A CN106932502A CN 106932502 A CN106932502 A CN 106932502A CN 201511027444 A CN201511027444 A CN 201511027444A CN 106932502 A CN106932502 A CN 106932502A
Authority
CN
China
Prior art keywords
sorafenib
compound
chloro
content
acetonitrile
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
CN201511027444.5A
Other languages
English (en)
Other versions
CN106932502B (zh
Inventor
陈敏佳
顾虹
安建国
邱学艳
胡素招
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Shanghai Aobo Bio Pharmaceutical Technology Co Ltd
Original Assignee
Shanghai Aobo Bio Pharmaceutical Technology Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Shanghai Aobo Bio Pharmaceutical Technology Co Ltd filed Critical Shanghai Aobo Bio Pharmaceutical Technology Co Ltd
Priority to CN201511027444.5A priority Critical patent/CN106932502B/zh
Publication of CN106932502A publication Critical patent/CN106932502A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN106932502B publication Critical patent/CN106932502B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N30/00—Investigating or analysing materials by separation into components using adsorption, absorption or similar phenomena or using ion-exchange, e.g. chromatography or field flow fractionation
    • G01N30/02—Column chromatography
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N30/00—Investigating or analysing materials by separation into components using adsorption, absorption or similar phenomena or using ion-exchange, e.g. chromatography or field flow fractionation
    • G01N30/02—Column chromatography
    • G01N2030/022—Column chromatography characterised by the kind of separation mechanism
    • G01N2030/027—Liquid chromatography

Landscapes

  • Physics & Mathematics (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Analytical Chemistry (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Physics & Mathematics (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Pathology (AREA)
  • Other Investigation Or Analysis Of Materials By Electrical Means (AREA)

Abstract

本发明公开了一种索拉菲尼中4-氯-2-吡啶甲酸甲酯含量的测定分析方法，该方法直接用高效液相色谱-质谱联用仪测定索拉菲尼中4-氯-2-吡啶甲酸甲酯的含量。该分析方法与现有技术相比具有专一性好,重现性好，灵敏度极高，适合做痕量分析等特点。

Description

一种索拉菲尼中4-氯-2-吡啶甲酸甲酯含量的测定方法
技术领域
本发明涉及用高效液相色谱-质谱联用仪直接测定出索拉菲尼中4-氯-2-吡啶甲酸甲酯(以下简称化合物I)的含量。此方法能较好的控制原料药及制剂中痕量化合物I含量，为患者的健康安全用药提供保障，属于医药技术领域。
技术背景
索拉菲尼，化学名Sorafenib。
是一种新型多靶向性的***的口服药物。其首要开发目标为，用于治疗对标准疗法没有响应或不能耐受之胃肠道基质肿瘤和转移性肾细胞。能选择性地靶向某些蛋白的受体，后者被认为在肿瘤生长过程中起着一种分子开关样的作用。索拉菲尼结构如下：
索拉菲尼中含有反应残留的化合物I，结构如下：
准确定量地测定索拉菲尼中痕量的化合物I含量极具挑战性。很难采用气相、液相色谱等对其进行痕量直接测定。
目前，只有测定索拉菲尼中常量4-氯-2-吡啶甲酸甲酯含量的方法采用经典的色谱法,其专一性、灵敏度、方法精密度和重复性都存在很大的缺陷，不能提供可靠的痕量分析结果。为了克服原方法的缺陷，本发明采用高效液相色谱-质谱联用仪直接测定索拉菲尼中化合物I的含量。该分析方法具有操作简单、专一性好、灵敏极高、重现性好等特点。
发明内容
如上所述，直接准确定量测定痕量化合物I存在各种缺陷。然而,利用化合物I具有稳定性强和非常适合反相液相色谱分离的特征，以及在质谱检测器中很容易离子化并具有稳定的适合定量分析的分子结构的特点，可以采用高效液相色谱-质谱联用仪直接测定。除此之外,化合物I在质谱检测器有灵敏的吸收这一特征使本方法的灵敏度和专一性大大提高。
通过试验发现索拉菲尼在乙腈中有非常好的溶解性。本发明将用乙腈作为稀释剂。
本发明涉及一种索拉菲尼中化合物I含量的测定分析方法，该方法为直接用高效液相色谱-质谱联用仪测定索拉菲尼中化合物I的含量。
上述样品配制中用乙腈作为稀释液。
上述采用高效液相色谱-质谱联用仪，正离子选择离子模式。
该方法包括以下几个步骤：
(1)取索拉菲尼原料或制剂粉末，以乙腈溶液作为稀释液制备得到样品溶液；
(2)采用十八烷基硅烷键合硅胶色谱柱，流动相为0.05％-0.2％甲酸或乙酸或三氟乙酸水溶液和乙腈，进行梯度洗脱。
(3)设置流动相流速为0.3-1.2mL/mL，柱温控制在25℃-40℃之间。
(4)取步骤(1)的样品溶液5uL，进样，记录质谱总离子流图。
(5)采用质谱检测器，离子模式选择正离子，取(1)的样品溶液进样，记录化合物I质谱离子流图。
本发明采用的技术方案如下：
样品前处理：
稀释液：采用色谱级的乙腈。
化合物I标准溶液：用稀释液精密配制9.65ng/ml的化合物I溶液。
样品溶液：精密称取50mg样品于10ml的容量瓶中，用稀释液溶解并定容至刻度，进样。
本发明使用色谱柱为：十八烷基硅烷键合硅胶色谱柱。流速0.3-1.2mL/mL。柱温25℃-40℃。流动相A：0.05％-0.2％甲酸或乙酸或三氟乙酸水溶液，流动相B：乙腈，梯度如下：
A B
0min 90％ 10％
8min 10％ 90％
质谱检测器：正离子模式，[M+H]+:172
附图说明：
附图1：根据本发明实施例1得到的化合物I质谱棒图；
附图2：根据本发明实施例1得到的化合物I标准品质谱总离子流图；
附图3：根据本发明实施例2得到的索拉菲尼样品质谱总离子流图；
附图4：根据本发明实施例3得到的索拉菲尼样品加样回收率质谱总离子流图。
具体实施方式
为了更好的理解本发明的技术方案，下面结合本发明的具体实施例作进一步说明，但其不限制于本发明。
实施例一
仪器与条件：
高效液相色谱质谱联用仪：Agilent 1260 infinity，MS检测器。
色谱柱：十八烷基硅烷键合硅胶色谱柱
流动相：A：0.05％-0.2％甲酸或乙酸或三氟乙酸水溶液B:乙腈。
等度如下：0～8.0min，有机相比例由10％变为90％。
柱温：35℃。
流速：1.0mL/min
选择正离子：172
进样体积：5ul。
实验步骤：
1)流动相A配制：精密量取1.0mL三氟乙酸溶于1000mL水中，混匀。
2)稀释液B：乙腈
3)标准溶液C：精密称取约19mg化合物I于100ml容量瓶中，加B溶解定容，摇匀，精密量取0.5ml置于另一100ml容量瓶中，加B定容，摇匀，再精密量取1.0ml置于另一100ml容量瓶中，摇匀，即得标准溶液C，进样，记录质谱棒图，见典型图1。记录化合物I质谱总离子流图，见典型图2。
实施例二
仪器与条件：
高效液相色谱仪：Agilent 1260 infinity，MS检测器。
色谱柱：十八烷基硅烷键合硅胶色谱柱
流动相：A：0.05％-0.2％甲酸或乙酸或三氟乙酸水溶液B:乙腈。
等度如下：0～8.0min，有机相比例由10％变为90％。
柱温：35℃。
流速：1.0mL/min
选择正离子：242
进样体积：5ul。
实验步骤：
1)流动相A配制：精密量取1.0mL三氟乙酸溶于1000mL水中，混匀。
2)稀释液B：乙腈
3)标准溶液C：精密称取约19mg化合物I于100ml容量瓶中，加B溶解定容，摇匀，精密量取0.5ml置于另一100ml容量瓶中，加B定容，摇匀，再精密量取1.0ml置于另一100ml容量瓶中，摇匀，即得标准溶液C。
4)样品溶液D:精密称取约50mg索拉菲尼样品置于10ml容量瓶中，加B定容，即得样品溶液D，进样。记录化合物I质谱总离子流图，见典型图3。
实施例三
仪器与条件：
高效液相色谱仪：Agilent 1260 infinity，MS检测器。
色谱柱：十八烷基硅烷键合硅胶色谱柱
流动相：A：0.05％-0.2％甲酸或乙酸或三氟乙酸水溶液B:乙腈。
等度如下：0～8.0min，有机相比例由10％变为90％。
柱温：35℃。
流速：1.0mL/min
选择正离子：242
进样体积：5ul。
实验步骤：
1)流动相A配制：精密量取1.0mL三氟乙酸溶于1000mL水中，混匀。
2)稀释液B：乙腈
3)标准溶液C：精密称取约19mg化合物I于100ml容量瓶中，加B溶解定容，摇匀，精密量取0.5ml置于另一100ml容量瓶中，加B定容，摇匀，再精密量取1.0ml置于另一100ml容量瓶中，摇匀，即得标准溶液C。
4)样品溶液E:精密称取约50.0mg索拉菲尼样品置于10ml容量瓶中，用标准溶液C溶解并滴定至刻度，混匀，进样。记录化合物I质谱总离子流图，见典型图4。

Claims (3)

1.一种索拉菲尼中疑似基因毒性杂质4-氯-2-吡啶甲酸甲酯(以下简称化合物I)含量的测定分析方法，其特征在于直接用高效液相色谱-质谱联用仪测定索拉菲尼中痕量的化合物I的含量。
2.根据权利要求1所述的分析方法，其特征在于采用高效液相色谱-质谱联用仪，离子模式选择正离子。
3.根据权利要求1所述，其特征在于该方法包括以下几个步骤：
(1)取索拉菲尼原料或制剂粉末，以乙腈溶液作为稀释液制备得到样品溶液；
(2)采用十八烷基硅烷键合硅胶色谱柱，流动相为0.05％-0.2％甲酸或乙酸或三氟乙酸水溶液和乙腈，进行梯度洗脱。
(3)设置流动相流速为0.3-1.2mL/mL，柱温控制在25℃-40℃之间。
(4)取步骤(1)的样品溶液5uL，进样，记录质谱总离子流图。
(5)采用质谱检测器，离子模式选择正离子，取(1)的样品溶液进样，记录质谱离子流图。
CN201511027444.5A 2015-12-31 2015-12-31 一种索拉菲尼中4-氯-2-吡啶甲酸甲酯含量的测定方法 Active CN106932502B (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201511027444.5A CN106932502B (zh) 2015-12-31 2015-12-31 一种索拉菲尼中4-氯-2-吡啶甲酸甲酯含量的测定方法

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201511027444.5A CN106932502B (zh) 2015-12-31 2015-12-31 一种索拉菲尼中4-氯-2-吡啶甲酸甲酯含量的测定方法

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN106932502A true CN106932502A (zh) 2017-07-07
CN106932502B CN106932502B (zh) 2021-05-18

Family

ID=59441078

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201511027444.5A Active CN106932502B (zh) 2015-12-31 2015-12-31 一种索拉菲尼中4-氯-2-吡啶甲酸甲酯含量的测定方法

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN106932502B (zh)

Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN108614060A (zh) * 2018-07-16 2018-10-02 南通出入境检验检疫局检验检疫综合技术中心 气相色谱-质谱联用法测定油菜籽中氟氯吡啶酯的方法
CN109001338A (zh) * 2018-09-26 2018-12-14 南通出入境检验检疫局检验检疫综合技术中心 液相色谱-串联质谱法测定大麦中氟氯吡啶酯的方法
CN113702536A (zh) * 2021-08-31 2021-11-26 佛山奕安赛医药科技有限公司 6-氯甲基-2-吡啶甲醇的检测方法和应用

Citations (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20030207872A1 (en) * 2002-01-11 2003-11-06 Bayer Corporation Omega-carboxyaryl substituted diphenyl ureas as raf kinase inhibitors
US7534796B2 (en) * 2005-02-18 2009-05-19 Wyeth Imidazo[4,5-b]pyridine antagonists of gonadotropin releasing hormone receptor
CN101652363A (zh) * 2006-12-20 2010-02-17 百时美施贵宝公司 用作激酶抑制剂的噻唑基化合物
CN102010367A (zh) * 2010-12-17 2011-04-13 山东金城医药化工股份有限公司 一种高纯度4-氯-2-吡啶甲酸甲酯盐酸盐的制备工艺
WO2011093256A1 (ja) * 2010-01-26 2011-08-04 株式会社Ｄｎｐファインケミカル福島 ４－クロロピリジン－２－カルボン酸クロリドの製造方法
CN102993093A (zh) * 2012-09-27 2013-03-27 烟台大学 N,n’-二取代二苯基硫脲类化合物、其制备方法和用途
CN103319402A (zh) * 2012-03-22 2013-09-25 齐鲁制药有限公司 二苯基硫脲类衍生物及其制备方法和应用
CN105181844A (zh) * 2015-09-11 2015-12-23 江苏嘉逸医药有限公司 一种高效液相色谱法测定甲苯磺酸索拉非尼含量和有关物质的方法

Patent Citations (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20030207872A1 (en) * 2002-01-11 2003-11-06 Bayer Corporation Omega-carboxyaryl substituted diphenyl ureas as raf kinase inhibitors
US7534796B2 (en) * 2005-02-18 2009-05-19 Wyeth Imidazo[4,5-b]pyridine antagonists of gonadotropin releasing hormone receptor
CN101652363A (zh) * 2006-12-20 2010-02-17 百时美施贵宝公司 用作激酶抑制剂的噻唑基化合物
WO2011093256A1 (ja) * 2010-01-26 2011-08-04 株式会社Ｄｎｐファインケミカル福島 ４－クロロピリジン－２－カルボン酸クロリドの製造方法
CN102010367A (zh) * 2010-12-17 2011-04-13 山东金城医药化工股份有限公司 一种高纯度4-氯-2-吡啶甲酸甲酯盐酸盐的制备工艺
CN103319402A (zh) * 2012-03-22 2013-09-25 齐鲁制药有限公司 二苯基硫脲类衍生物及其制备方法和应用
CN102993093A (zh) * 2012-09-27 2013-03-27 烟台大学 N,n’-二取代二苯基硫脲类化合物、其制备方法和用途
CN105181844A (zh) * 2015-09-11 2015-12-23 江苏嘉逸医药有限公司 一种高效液相色谱法测定甲苯磺酸索拉非尼含量和有关物质的方法

Non-Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
BANKSTON, D 等: "A scaleable synthesis of BAY 43-9006: A potent Raf kinase inhibitor for the treatment of cancer", 《ORGANIC PROCESS RESEARCH & DEVELOPMENT》 *
POOT, AJ 等: "[C-11]Sorafenib: Radiosynthesis and preclinical evaluation in tumor-bearing mice of a new TKI-PET tracer", 《NUCLEAR MEDICINE AND BIOLOGY》 *
刘冰松 等: "甲苯磺酸索拉非尼片剂含量测定方法研究", 《中国药业》 *
陈欢生 等: "对甲苯磺酸索拉非尼的合成", 《中国药物化学杂志》 *

Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN108614060A (zh) * 2018-07-16 2018-10-02 南通出入境检验检疫局检验检疫综合技术中心 气相色谱-质谱联用法测定油菜籽中氟氯吡啶酯的方法
CN109001338A (zh) * 2018-09-26 2018-12-14 南通出入境检验检疫局检验检疫综合技术中心 液相色谱-串联质谱法测定大麦中氟氯吡啶酯的方法
CN113702536A (zh) * 2021-08-31 2021-11-26 佛山奕安赛医药科技有限公司 6-氯甲基-2-吡啶甲醇的检测方法和应用

Also Published As

Publication number Publication date
CN106932502B (zh) 2021-05-18

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN103983725A (zh) 一种香精香料中香豆素和黄樟素的快速测定方法
CN105301126B (zh) 一种托匹司他有关物质的分析方法
CN106932502A (zh) 一种索拉菲尼中4-氯-2-吡啶甲酸甲酯含量的测定方法
CN109975435A (zh) 一种沙芬酰胺中甲磺酸异丙酯含量的测定方法
CN106932522A (zh) 一种尼罗替尼中杂质化合物i含量的测定方法
CN108061767B (zh) Hplc法分离测定利伐沙班中间体及其相关杂质的方法
CN106814144A (zh) 一种富马酸二甲酯中硫酸二甲酯含量的测定分析方法
CN105136921A (zh) 一种测定(4r,6r)-6-胺乙基-2,2-二甲基-1,3-二氧六环-4-乙酸叔丁酯含量的方法
CN104914194B (zh) 一种用气相色谱仪检测薄荷素油滴丸中薄荷脑含量的方法
CN108982679A (zh) 一种白消安中甲磺酸含量的测定方法
CN114354801B (zh) （R）-3-Boc-氨基哌啶中三种氨基吡啶异构体含量的分析方法
CN115372522A (zh) 一种检测醋酸阿比特龙含量的方法
CN106290600B (zh) 一种用液相色谱法分离康尼替尼及有关物质的方法
CN108645933A (zh) 阿哌沙班原料药中残留溶剂的气相色谱检测方法
CN108982680A (zh) 一种硫酸氢氯吡格雷中硫酸二甲酯含量的测定方法
Williams et al. A rapid method for the determination of therapeutic barbiturate levels in serum using gas-liquid chromatography
CN106932501A (zh) 一种依非韦伦中依非醇含量的测定方法
CN106932500A (zh) 一种拉帕替尼中3-氯-4-(3-氟苄氧基)苯胺含量的测定方法
CN108241030A (zh) 一种盐酸安非他酮中化合物i含量的测定方法
CN108241034A (zh) 一种普瑞巴林中化合物i含量的测定方法
CN105403635B (zh) 丙二醇中残留溶剂三氯乙烯的检测方法
CN111366660A (zh) 一种埃替格韦中硫酸二甲酯含量的测定方法
CN115436526B (zh) 拉洛他赛及其有关物质llts-i12的检测方法
CN108241028A (zh) 一种沙芬酰胺中间氟苄溴含量的测定方法
CN112305100B (zh) 一种药物中基因毒性杂质溴化苄含量的检测方法

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
CB02 Change of applicant information

Address after: 201203 Shanghai Zhangjiang High Tech Park of Pudong New Area Cailun Road, room 504 No. 538

Applicant after: Shanghai Aobo biomedical Co.,Ltd.

Address before: 201203 Shanghai Zhangjiang High Tech Park of Pudong New Area Cailun Road, room 504 No. 538

Applicant before: Shanghai Aobo Biomedical Technology Co.,Ltd.

CB02 Change of applicant information
GR01 Patent grant
GR01 Patent grant