CN106924721B - 经口腔黏膜给药的含人甲状旁腺激素的药物组合物 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及经口腔黏膜给药的含有人甲状旁腺激素的药物组合物，包括高浓度的人甲状旁腺激素、吸收促渗透剂、黏膜吸附剂、增稠剂、缓冲液、抗氧化剂和稳定剂，所述的药物组合物具有优良的稳定性、渗透吸收性、生物学活性，且生物利用度高，配方安全无毒。本发明还提供了所述的药物组合物的制备方法，及其在制备治疗和/预防骨质疏松症药物中的用途，该药物组合物使用方便，使用过程无毒无刺激，用药起效快，可显著提高了患者临床用药的依从性。
Description
技术领域
本发明涉及生物医药领域，更具体的，本发明涉及一种经口腔黏膜给药的含有人甲状旁腺激素的药物组合物及其制备方法，以及该药物组合物在治疗和/或预防骨质疏松症方面的用途。
背景技术
骨质疏松症是一种以骨量低下，骨微结构破环而导致骨脆性增加，易发生骨折为特征的常见的全身性疾病，已严重威胁着中老年人群，尤其是绝经后女性的身体健康。目前，全世界约有2亿以上人群患有骨质疏松，其发病率已跃居常见病、多发病的第六位。我国骨质疏松患者居于世界首位，约9000万人，其发生率在50岁以上的人群中约为15.7％，在60岁以上的人群中约56％，其中绝经后妇女发生率高于男性，为60～70％，一般发生在妇女绝经后的5～10年内。随着社会老龄化的发展，骨质疏松症的发病率呈上升趋势，预计到2050年将增加到2.21亿。
甲状旁腺激素(Parathyroid Hormone，PTH)是由甲状旁腺主细胞合成和分泌的一种单链多肽激素，成熟PTH含有84个氨基酸残基，是人体内调节钙磷代谢及骨转换最为重要的激素之一，小剂量间断给药能提高骨密度、改善骨质量、降低骨折的发生率。研究表明，N端片段PTH(1-34)保留了PTH完整肽段的生物学活性，可促进骨生长而有效治疗骨质疏松症，临床应用中多采用PTH(1-34)治疗骨质疏松疾病。目前市售的人重组PTH(rhPTH(1-34))注射液(Teriparatide，特立帕肽)需每日皮下注射，频繁注射易造成患者在身体心理与经济上的极大负担，影响患者给药的依从性。因此，改变给药方式是提高蛋白质和多肽类药物给药依从性的方式之一。
黏膜给药作为较常见的给药方式，具有给药方便，药量可控，患者依从性高等优点，常用的粘膜给药方式包括:口腔、鼻腔、直肠、眼等部位粘膜等，口腔黏膜给药则是粘膜给药的重要途径之一。成年人口腔黏膜面积约200cm2，具有丰富的毛细血管，药物可以通过毛细血管直接进入体循环，避免胃肠道蛋白酶和酸的降解作用及肝脏首过效应，提高患者依从性的同时使药物能更好的被吸收，并达到预期的治疗效果，因此经口腔黏膜给药是蛋白质和多肽药物给药方式的重点研发方向之一。
由于口腔黏膜特有的生物学特性，如上皮屏障、上皮内屏障、基底膜屏障等作用，使得口腔黏膜给药的渗透系数较低，一般药物难以通过口腔黏膜进入血液循环，以蛋白质和多肽药物为代表的大分子药物尤为明显；此外，口腔内上皮表面分泌的黏液及口腔唾液、酶和免疫蛋白等生理环境，对蛋白质和多肽药物构成了酶屏障和扩散屏障。因此，蛋白质和多肽药物的生物利用度较低，是该类药物实现口腔黏膜给药首先需要克服的技术难点。尽管口腔黏膜给药***已经得到了广泛的研究，但是针对蛋白质和多肽类药物的口腔黏膜给药***进展缓慢，目前还未有上市的经口腔黏膜吸收的蛋白质或多肽类药物。
现有技术未公开rhPTH(1-34)口腔黏膜给药信息，可知rhPTH(1-34)作为一种生物大分子多肽药物，在口腔粘膜给药过程中受口腔黏膜结构和口腔生理环境的影响较大，不易通过口腔黏膜直接被吸收进入血液循环中，采用口腔黏膜给药存在较大技术困难。因此获得一种经口腔黏膜给药并能获得预期治疗效果的rhPTH(1-34)的制剂，是现有技术未解决的技术问题。
发明内容
本发明的第一个目的在于从解决现有技术的不足出发，首创一种可用于口腔黏膜给药的含有人甲状旁腺激素rhPTH(1-34)的药物组合物，该药物组合物有效成分可以透过口腔黏膜，具有渗透吸收性高的特点，有利于提高药物生物利用度，可以实现人甲状旁腺激素rhPTH(1-34)口腔黏膜给药。
本发明的目的通过下述技术方案实现：
一种可用于口腔黏膜给药的含有人甲状旁腺激素的药物组合物，所述药物组合物为溶液体系，所述药物组合物包括人甲状旁腺激素rhPTH(1-34)、吸收促渗透剂PH20。
具体的，所述的人甲状旁腺激素是重组人甲状旁腺激素(rhPTH(1-34))，可通过现有公知的基因工程重组技术制备。所述药物组合物中rhPTH的质量为5～2000μg，所述rhPTH可以适合的浓度存在于所述药物组合物中，优选的，所述药物组合物中rhPTH的浓度为50～2000μg/ml，更优选的，所述药物组合物中rhPTH浓度为100～1000μg/ml。
发明人在实验过程中令人惊奇的发现，重组人甲状旁腺激素(rhPTH(1-34))与吸收促渗透剂存在协同作用。具体的，当采用特定种类及酶活性的吸收促渗透剂，可以实现有效成分口腔黏膜渗透效果明显提高，有利于实现提高药物生物利用度，以进一步实现口腔黏膜给药起效快等特点。
所述的吸收促渗透剂为透明质酸酶，所述的透明质酸酶为PH20，优选人透明质酸酶PH20(hPH20)，本发明所述的透明质酸酶可通过现有公知的基因工程重组技术制备。
由于蛋白质/多肽药物各自性质不同，其受口腔黏膜结构和口腔生理环境的影响程度不一，因此并非所有的蛋白质/多肽药物都适合口腔黏膜给药，也并非口腔黏膜给药的蛋白质/多肽药物都可以实现预期的治疗效果。因此，实现上述发明目的的技术关键在于吸收促渗透剂的种类以及rhPTH(1-34)与吸收促渗透剂的含量。
具体的，对于rhPTH(1-34)属于亲水性多肽，分子量为4.9KD，属于大分子药物，其受口腔黏膜结构和口腔生理环境的影响较大，单独使用很难直接通过口腔黏膜的上皮细胞间途径渗透进入血液被吸收。为了使rhPTH(1-34)能够穿过口腔黏膜进入毛细血管，增加其渗透量以达到药物的有效治疗浓度，需在药物组合物中添加适当的吸收促渗透剂。吸收促渗透剂的种类存在选择，现有技术公开了多种具有促渗透作用的化合物，诸如透明质酸酶(PH20)、胆酸盐、脂肪酸、醇类和表面活性剂类等，对于吸收促渗透剂的选择需要综合考量促渗透效果、相容性、不良反应等因素，部分渗透剂促渗透效果不佳，无法达到治疗目的，部分促渗透剂长期使用对可能口腔黏膜造成不可逆损伤甚至是降解作用，从而可发生炎症等不良反应，各吸收促渗透剂各有优劣，综合看来，透明质酸酶(PH20)对于rhPTH(1-34)促渗效果最好。
具体的，透明质酸酶(PH20)属于粘多糖分解酶，其一般体现为中性或者酸性，能水解细胞间基质中的透明质酸，并在短时间内能形成＜200nm的细胞外基质孔道，使口腔黏膜的粘滞性降低、渗透性增加，从而促进rhPTH(1-34)在黏膜中快速扩散渗透，增强毛细血管的吸收作用，提高rhPTH(1-34)的生物利用度。同时，PH20能快速被血浆清除，血浆半衰期短，且具有局部作用的特点，黏膜间质中的透明质酸可在24-48h内完全重建，可快速恢复黏膜结构的完整性。因此，透明质酸酶(PH20)一方面可逆地改变口腔黏膜角质层屏障作用以促进rhPTH(1-34)的黏膜渗透吸收，另一方面损伤的黏膜可以较快速的恢复，对口腔黏膜不会造成严重的刺激和损害。本发明所述透明质酸酶(PH20)优选人透明质酸酶(hPH20)。更进一步的，本发明采用通过基因重组技术制备的可溶性hPH20(rhPH20)为吸收促渗透剂，具体的，rhPH20是成熟的PH20多肽，所述多肽在C-端缺少全部或部分糖基磷脂酰肌醇(GPI)附着位点，使其在在中国仓鼠卵巢(CHO)细胞中重组表达表达后，不与CHO细胞膜结合，从而使得rhPH20分泌溶解在细胞培养基中。
所述吸收促渗透剂透明质酸酶(PH20)的用量需控制在合理的范围。具体的，所述药物组合物中吸收促渗透剂的酶活性为500～20000U，可以以适当的酶活性浓度存在于药物组合物中，优选的，所述吸收促渗透剂的酶活性浓度为500～20000U/ml，更优选的，所述的吸收促渗透剂酶活性为1000～20000U/ml。
发明人在实验过程中进一步发现，重组人甲状旁腺激素(rhPTH(1-34))、吸收促渗透剂与黏膜吸附剂的种类同样存在协同作用，有利于实现口腔黏膜给药效果的最优化。
所述药物组合物中的黏膜吸附剂指代具有粘度调节作用以保证药物组合物与口腔黏膜接触的药用辅料。由于口腔黏膜分泌黏液/唾液，其使得药物组合物被稀释，并部分被吞咽而无法达到治疗效果，加入粘膜吸附剂后，黏膜吸附剂与黏膜接触时会吸收黏液中的水分，通过物理作用与黏膜接触并粘附在一起，保证组合物在口腔中停留，并能与口腔黏膜充分接触，减少口腔环境对药物组合物活性成分的影响，因此在药物组合物中加入黏膜吸附剂，以保证药物组合物在口腔环境中的稳定性，有助于进一步提高rhPH20的利用率，并进一步提高rhPTH(1-34)的渗透通过黏膜。通常前述具有粘度调节作用以保证药物组合物与口腔黏膜接触的药用辅料均具有所述协同作用，优选的，所述粘膜吸附剂可以选自聚维酮、卡波姆(CP)、羧甲基壳聚糖、聚乙烯酸、聚卡波非中的一种或两种以上以任意比例混合所得的组合物。本领域的技术人员可以使用适量的粘膜吸附剂以达到上述进一步提高药物组合物中的rhPTH(1-34)渗透通过黏膜的目的，所述药物组合物中粘膜吸附剂占质量比范围为0.1％～99.9％，所述粘膜吸附剂可以适当的浓度存在于所述药物组合物中，优选的，所述的药物组合物中黏膜吸附剂浓度为0.2～15mg/ml。
可以看出，本发明通过促渗透剂种类的选择，以及进一步对粘膜吸附剂种类的选择，即可以实现显著提高rhPTH(1-34)在口腔黏膜给药中显著提高渗透口腔黏膜的目的，以此进一步实现人甲状旁腺激素的口腔黏膜给药起效快、治疗效果好的特点，且患者依从性良好等特点。所述药物组合物依然可以根据具体需要进一步加入增稠剂、缓冲剂、抗氧化剂、稳定剂等辅料中的一种或两种以上，以进一步解决药物组合物的粘度、稳定性等技术问题，以期进一步优化药物组合物的成药性等各项性能。例如，可以通过加入适量的增稠剂羧甲基纤维素钠(CMC-Na)以进一步提高得到的药物组合物中酶的活性和纯度。
本发明的另一目的在于提供一种前述可用于口腔黏膜给药的含有rhPTH(1-34)的药用组合物的制备方法，其特征在于包括下述步骤：
1)制备含有除rhPTH(1-34)和吸收促渗透剂之外组分的混合溶液；
2)将重组制备所得的吸收促渗透剂蛋白原液加入到步骤1)制备得到的混合溶液中，混匀；
3)将重组制备所得的rhPTH(1-34)蛋白原液加入到步骤2)制备得到的混合溶液中，混匀；
4)过滤除菌得到可用于口腔黏膜给药的含有rPTH(1-34)的药用组合物。
其中，步骤1)中所述混合溶液为水溶液，所述组分与前一个发明目的中所述一致，即可以含有或不含有黏膜吸附剂，也可以在此基础上进一步包含但不仅限于粘稠剂、缓冲剂、抗氧化剂、稳定剂等中的一种或两种以上的药用辅料。
所述方法有利于本发明所述的含有rhPTH(1-34)药用组合物的工业化大规模生产，并在生产过程中保证有效成分及其他成分/辅料性质的稳定性。
本发明的第三个目的在于提供一种含有本发明所述rPTH(1-34)药物组合物的药物制剂，所述药物制剂由本发明所述rPTH(1-34)药物组合物制备得到。所述药物制剂包含但不限于喷雾剂、贴膜剂等。
所述含有本发明所述rPTH(1-34)药物组合物的药物制剂为本发明所述rPTH(1-34)药物组合物制备得到，为供临床使用的药物制剂。所述药物制剂可用于口腔黏膜给药，具有给药起效快、给药方便等特点，患者依从性良好。
本发明的第四个目的在于提供一种经口腔黏膜给药的含有rhPTH(1-34)药用组合物的药物制剂在制备用于治疗和/或预防骨质疏松症的药物中的用途。
由于本发明所述该药物组合物中含有特定种类和用量范围的吸收促渗透剂、黏膜吸附剂，可使药物活性物质rhPTH(1-34)快速通过口腔黏膜渗透吸收进入血液循环，并达到有效的血药浓度，可减少给药次数，无给药疼痛，从而显著提高患者临床用药的依从性，依据此首创的口腔黏膜给药的药物制剂较现有的注射给药制剂具有更好的临床应用前景。
本发明相对于现有技术具有如下的优点及有益效果：
1、提供了一种可用于口腔黏膜给药的含有rhPTH(1-34)的药用组合物，所述药物组合物通过加入特定种类和特定量的吸收促渗透剂和粘膜吸附剂，以提高rhPTH(1-34)对口腔黏膜的渗透性，有利于提高药物生物利用度，进一步实现人甲状旁腺激素的口腔黏膜给药起效快、患者依从性良好等特点，并达到预期的治疗效果；
2、提供了一种可用于口腔黏膜给药含有rhPTH(1-34)药用组合物的制备方法，所述方法适用于工业化大规模生产，并在生产过程中保证有效成分及其他成分/辅料性质的稳定性；
3、提供一种含有本发明所述rPTH(1-34)药物组合物的药物制剂，所述药物制剂由本发明所述rPTH(1-34)药物组合物制备得到可用于口腔黏膜给药，具有传统口腔黏膜给药起效快、给药方便等特点，患者依从性良好；
4、提供了一种经口腔黏膜给药的含有rhPTH(1-34)的药用组合物在制备用于治疗和/或预防骨质疏松症的药物中的应用，该药物组合物配方安全无毒，使用方便，使用过程无毒无刺激，用药起效快，显著提高了患者临床用药的依从性。
附图说明
图1不同酶活性的吸收促渗透剂rhPH20对rhPTH(1-34)经TR146口腔黏膜上皮细胞的渗透吸收性的影响曲线(●、■和▲表示rhPTH(1-34)的不同浓度，分别为100、560和1000μg/ml)；
图2不同浓度的粘附剂对rhPTH(1-34)经TR146口腔黏膜上皮细胞的渗透吸收性的影响曲线(●、■和▲表示rhPTH(1-34)的不同浓度，分别为100、560和1000μg/ml)。
具体实施方式
下面结合实施例和附图对本发明作进一步详细的描述，但发明的实施方式不限于此。
实施例所述含有rhPTH(1-34)的蛋白质原液采用文献：Sung WL.J BiolChem.1991；266(5):2831-5.的方法制备，所得蛋白质原液含有rhPTH(1-34)浓度为2mg/ml，纯度98.0％；
实施例所述含有rhPH20的蛋白质原液采用文献：CN200680013224.X实施例2-9公开的方法制备，所得蛋白质原液含有rhPH20浓度为2mg/ml，纯度98.0％。
实施例所述CD20采用文献US5736137实施例II公开的方法制备，所得蛋白质原液含有rhPH20浓度为2mg/ml，纯度98.0％。
实施例1
含rhPTH(1-34)的药物组合物
表1.药物组合物A-X各成分配比
将重组制备的rhPTH(1-34)蛋白原液(纯度98％，浓度2mg/ml)和rhPH20蛋白原液(纯度98％，浓度2mg/ml)分别于室温或2～8℃下解冻，解冻后于2～8℃保存。
按照表1中药物组合物A-X各成分配比，分别准确称量黏膜吸附剂，用注射用水溶解后配制为混合液，加入解冻后的rhPH20蛋白原液，混匀，最后加入rhPTH(1-34)蛋白原液，搅拌混匀，无菌条件下用孔径为0.22μm滤膜过滤除菌，分别得到药物组合物A-X。
依据制剂生产的需要，可将所得药物组合物进一步按照需要分装为含有50～2000μg rhPTH(1-34)的用药单元。
对比实施例1、含rhPTH(1-34)药物组合物及其制备方法
按照如下表2中A1-A5中各成分配比，其中组合物A1除了不含吸收促渗透剂rhPH20、增稠剂CMC-Na和黏膜吸附剂，其余各组分及其配比与组合物A的相同；组合物A2除了不含吸收促渗透剂rhPH20，其余各组分及其配比与组合物H的相同；组合物A3除了不含增稠剂CMC-Na和黏膜吸附剂，其余各组分及其配比与组合物Q的相同；组合物A4除了不含吸收促渗透剂rhPH20，其余各组分及其配比与组合物T的相同；组合物A5除了不含增稠剂CMC-Na和黏膜吸附剂，其余各组分及其配比与组合物X的相同，采用与实施例1相同的方法制备得到药物组合物A1-A5。
表2.药物组合物A1-A5的配方
对比实施例2
含CD20的药物组合物
以CD20为有效成分，按照如下表3中组合物B1各成分配比，采用与实施例1组合物V相同的处方及方法制备得到含有CD20的药物组合物。
表3含抗CD20单克隆抗体的药物组合物
对比实施例3
以脱氧胆酸钠为促吸收渗透剂，按照如下表4中各成分配比，采用与实施例1中相同方法制备得到含有rhPTH(1-34)的药物组合物C1-C4。
表4药物组合物C1-C4的配方
实施例2渗透吸收性检测
依据文献报道(Portero A.Pharm Res,2002,19(2):169-174)，采用TR146食管鳞状癌细胞(来源于ATCC)作为口腔粘膜上皮细胞渗透转运模型，以检测实施例1及对比实施例1-4所得药物组合物的渗透吸收性。
吸去***式培养皿上下各室的DMEM培养液，用HBSS缓冲液清洗TR146细胞。然后在上、下腔室分别加入HBSS溶液，平衡1h后，吸出上室HBSS溶液，加入2mL供试品(药物组合物A-X，药物组合物C1-C4)。按设定时间从下室取样100μL，并立即补充等量HBSS溶液。采用色谱方法，进样分析，记录得到的峰面积(A)，计算各时间点rhPTH(1-34)的累积渗透量。根据得到的数据计算以下指标：(1)rhPTH(1-34)表观渗透系数：Papp＝(dQ/dt)/(A×C0)；(2)rhPTH(1-34)通过***式培养皿(无细胞时)的渗透系数：PPTH＝(dQ/dt)/(A×C0)；(3)细胞渗透系数：1/Papp＝1/Pc+1/PPTH；(4)渗透吸收增强比率：ER＝Pc(组合物)/Pc(对照)。其中dQ/dt表示稳态的渗透速率，A是渗透面积(cm2)，C0是指上腔室rhPTH(1-34)的起始浓度，Pc指rhPTH(1-34)通过细胞的渗透系数，PPTH指无细胞时***式培养皿的渗透系数，Pc(组合物)指药物组合物A-X中rhPTH(1-34)通过TR146的细胞渗透系数，Pc(对照)指组合物A1-A5中rhPTH(1-34)通过TR146的细胞渗透系数，其中药物组合物A、H、Q、T、X的对照组分别为组合物A1、A2、A3、A4和A5。
分别使用rhPH20与rhPTH(1-34)时，对rhPTH(1-34)经TR146口腔黏膜上皮细胞的渗透性检测方法是：吸去***式培养皿上下各室的DMEM培养液，用HBSS缓冲液清洗TR146细胞。然后在上、下腔室分别加入HBSS溶液，平衡1h后，吸出上室HBSS溶液，先加入1mL酶活性为1000U/ml rhPH20，然后再加入浓度为100μg/ml的rhPTH(1-34))。按设定时间从下室取样100μL，并立即补充等量HBSS溶液。采用色谱方法，进样分析，记录得到的峰面积(A)，计算各时间点rhPTH(1-34)的累积渗透量。
(1)、实施例1和对比实施例1中各药物组合物对rhPTH(1-34)经TR146口腔黏膜上皮细胞渗透吸收性的影响：
表5.实施例1和对比实施例1各药物组合物对rhPTH(1-34)经TR146口腔黏膜上皮细胞渗透吸收性的影响(x±s，n＝3)
实验结果如表5所示，当吸收促渗透剂为rhPH20酶活性为1000～20000U/ml，且黏膜吸附剂浓度为0.3～15mg/ml时，药物组合物A-X中rhPTH(1-34)具有良好的经TR146口腔粘膜上皮细胞的渗透吸收作用；组合物A1缺少吸收促渗透剂rhPH20和黏膜吸附剂，使得rhPTH(1-34)的渗透吸收作用显著低于药物组合物A；组合物A2、A4含有黏膜吸附剂，使得rhPTH(1-34)的经TR146口腔粘膜上皮细胞的渗透吸收作用略高于组合物A1，但是由于缺少吸收促渗透剂rhPTH20，使得rhPTH(1-34)的渗透吸收作用显著低于组合物H、T；组合物A3、A5含有吸收促渗透剂rhPH20，可降解细胞间质的连接，使得细胞间孔径变大，从而提高了rhPTH(1-34)经TR146口腔粘膜上皮细胞的渗透吸收作用，且高于组合物A1、A2和A4，但是仍显著低于组合物Q、X。由此可知，吸收促渗透剂rhPH20与黏膜吸附剂、增稠剂对TR146口腔黏膜上皮细胞渗透吸收rhPTH(1-34)具有协同作用。
当rhPH20(酶活性1000U/ml)与rhPTH(1-34)(浓度为100μg/ml)分别放入上室时，rhPTH(1-34)经TR146口腔黏膜上皮细胞的渗透吸收性(Pc值为(2.37±0.31)×10-7m/s)高于组合物A1，但是仍显著低于组合物A(相对于组合物A，ER值为7.8±1.26)，表明rhPH20与有效成分rhPTH(1-34)分别使用时，在一定程度上可以促进rhPTH(1-34)经TR146口腔黏膜上皮细胞的渗透吸收作用，但是仍显著低于本发明的药物组合物对rhPTH(1-34)的渗透吸收性；
(2)、对于对比实施例2，有效成分为抗CD20单抗，如利妥昔单抗，若要实现口腔黏膜给药，可根据表2中组合物B1中各成分配比，采用与实施例1相同的方法制备。但是，制备含如此高浓度利妥昔单抗的组合物，需要对抗体进行浓缩，但是浓缩后的抗体易发生聚集，不能保证抗体活性，并且通过口腔黏膜吸收后，在体内容易引起治疗性抗体的免疫原性反应，此过程中产生的中和性抗体可以使治疗性抗体无效。由此可见，在技术上无法实现经口腔黏膜给药的含抗CD20单抗的药物组合物的制备及其在治疗相关疾病中的用途。
(3)、对于对比实施例3，当以脱氧胆酸钠作为药物组合物的吸收促渗透剂时，虽然可改变TR146口腔粘膜上皮细胞脂质双分子层有序结构，使磷脂分子的有序性降低，从而降低TR146口腔黏膜上皮细胞间的黏度和提高黏膜细胞间的通透性，但是，TR146口腔黏膜上皮细胞间形成的孔径大小有限，不如rhPH20降解黏膜细胞间透明质酸后所形成的孔径大，且即使增加脱氧胆酸钠的用量也无法达到rhPTH(1-34)有效浓度。因此rhPTH(1-34)经TR146口腔黏膜上皮细胞的渗透吸收性较实施例1中rhPTH(1-34)的低，无法实现rhPTH(1-34)通过口腔黏膜给药而达到药物有效浓度。
实施例3、不同酶活性的吸收促渗透剂rhPH20对rhPTH(1-34)经TR146口腔黏膜上皮细胞的渗透吸收性影响
按照如下表6.1中D1-D10各组合物配比，其中吸收促渗透剂rhPH20酶活性分别为300、600、1000、2000、5000、8000、12000、20000U/ml，采用同实施例1相同的方法制备得到含不同酶活性的rhPH20的组合物，并使用与实施例2相同的方法检测不同酶活性的rhPH20对rhPTH(1-34)经TR146口腔黏膜上皮细胞的渗透吸收性的影响。
实验结果如表6.2和图1所示，药物组合物D1-D10，当rhPH20酶活性为1000～20000U/ml，可有效促进rhPTH(1-34)经TR146口腔黏膜上皮细胞的渗透吸收作用；当rhPH20酶活性小于1000U/ml时，rhPTH(1-34)经TR146口腔黏膜上皮细胞的渗透吸收作用较rhPH20酶活性为1000～20000U/ml时低，特别在rhPH20酶活性小于500U/ml时，rhPTH(1-34)经TR146口腔黏膜上皮细胞的渗透吸收性很低，从而不能显著增加rhPTH(1-34)的生物利用度；当rhPH20酶活性高于20000U/ml时，不再显著增加rhPTH(1-34)的渗透吸收作用。由此得出，rhPH20酶活性为1000～20000U/ml时，rhPTH(1-34)经TR146口腔黏膜上皮细胞的渗透吸收性存在剂量依赖性。
如图1所示，当药物组合物的有效成分rhPTH(1-34)浓度分别为100、1000μg/ml，黏膜吸附剂的种类和配比与表6.1药物组合物D1-D10相同时，rhPH20酶活性为300～30000U/ml时，rhPTH(1-34)经TR146口腔黏膜上皮细胞的渗透吸收性曲线与药物组合物D1-D10的相似。
表6.1药物组合物D1-D10的配方
表6.2药物组合物D1-D10rhPTH(1-34)经TR146口腔黏膜上皮细胞的渗透吸收性
实施例4、不同浓度黏膜吸附剂对rhPTH(1-34)经TR146口腔黏膜上皮细胞的渗透吸收性影响
按照如下表7.1中E1-E11各组合物配比，其中黏膜吸附剂，包含聚维酮、卡波姆和羧甲基壳聚糖，其浓度分别为0.05、0.1、0.2、0.8、1、5、7、10、15、18、25mg/ml，采用同实施例1相同的方法制备得到含不同浓度的黏膜吸附剂的组合物，并使用同实施例3相同的方法检测不同浓度黏膜吸附剂对rhPTH(1-34)经TR146口腔黏膜上皮细胞的渗透吸收性的影响。
实验结果如表7.2和图2所示，药物组合物E1-E11，当黏膜吸附剂的浓度为0.2～15mg/ml时，可有效促进组合物粘附在口腔黏膜上，并有利于rhPTH(1-34)经TR146口腔黏膜上皮细胞的渗透吸收作用，可提高其生物利用度；当黏膜吸附剂的浓度小于0.2mg/ml时，rhPTH(1-34)经TR146口腔黏膜上皮细胞的渗透吸收作用很低，表明黏膜吸附剂浓度过低，不利于组合物的粘附作用，使得rhPTH(1-34)的渗透吸收作用显著降低；当黏膜吸附剂的浓度大于15mg/ml时，rhPTH(1-34)的渗透吸收性没有显著增加，表明黏膜吸附剂浓度高于15mg/ml时，会显著增加组合物的粘稠度，使得与口腔黏膜接触时，粘附力高，影响rhPTH(1-34)经TR146口腔黏膜上皮细胞的扩散吸收作用。由此可得，黏膜吸附剂浓度为0.2～15mg/ml，rhPTH(1-34)经TR146口腔黏膜上皮细胞的渗透吸收性存在剂量依赖性。
表7.1药物组合物E1-E11的配方
表7.2药物组合物E1-E11rhPTH(1-34)经TR146口腔黏膜上皮细胞的渗透吸收性
如图2所示，当药物组合物的有效成分rhPTH(1-34)浓度分别为100、1000μg/ml，rhPH20酶活性分别为1000和12000U/ml时，黏膜吸附剂浓度为0.05～25mg/ml时，rhPTH(1-34)经TR146口腔黏膜上皮细胞的渗透吸收性曲线与药物组合物E1-E11的相似。
实施例4生物学活性：
(1)rhPTH(1-34)生物学活性
采用cAMP测定法检测上述实施例1所得药物组合物中rhPTH(1-34)生物学活性，RP-HPLC法检测rhPTH(1-34)的纯度及浓度，结果如表8所示：
表8.实施例1药物组合物A-X中rhPTH(1-34)生物学活性、纯度及浓度
可知当促吸收渗透剂rhPH20酶活性为1000～2000IU/ml，黏膜吸附剂浓度为0.2～15mg/ml，和/或增稠剂浓度为0.3～4mg/ml时，实施例1所得药物组合物中rhPTH(1-34)纯度均在98％以上，生物学活性保持较高水平，且浓度基本维持不变。此外，加入增稠剂后可进一步提高rhPTH(1-34)的生物学活性及纯度。
(2)促吸收渗透剂(rhPH20)的活性测试：
根据中国药典2010版二部附录XII C提供的透明质酸酶的活性测定方法(浊度法)，检测上述药物组合物A-X中rhPH20的酶活性。
该测定法是基于在酸性条件下透明质酸会和血清反应形成稳定的胶状物，经透明质酸酶降解后，反应形成的胶状物减少，变得澄清，以640nm波长测量澄清度，透明质酸酶的含量和澄清程度成正比关系。
根据用rhPH20测定参照标准品的稀释物产生的标准曲线，计算rhPH20的酶活性，结果如表9所示：
表9.药物组合物A-X中rhPH20的酶活性
从上表数据可知，实施例1所得药物组合物中rhPH20酶活性保持较高水平，且纯度约为98％；加入增稠剂后可进一步提高rhPH20的酶活性和纯度。
实施例5经口腔黏膜给药的含rhPTH(1-34)的药物组合物体内药效实验
SPF级SD雌性大鼠90只，6月龄，体重257±13克。其中10只为基线、20只用于模型鉴定，60只用于药效研究。
术前取实验动物10只作为基线组(Base)，60只动物经***(100mg/kg体重)腹腔注射麻醉下行背侧切口，作双侧卵巢完全摘除(卵巢摘除组，Ovx)或20只仅切除卵巢周围少量脂肪组织(假摘卵组，Sham)。
基线组(Base)动物经22％乌来糖(0.5ml/100g体重)腹腔麻醉，颈动脉放血处死。取股骨和腰椎作骨量和骨生物力学性能测定。
术后12周随机选取假摘卵组(Sham)和卵巢摘除组(Ovx)各10只，经22％乌来糖腹腔麻醉，颈动脉放血处死。取子宫称重，并取股骨和腰椎作骨量和骨生物力学性能测定，以确认卵巢摘除大鼠骨质疏松模型成立。
其余实验动物进一步分组，每组10只。假摘卵组(Sham)剩余大鼠作为正常对照组(SHAM)，卵巢摘除组(Ovx)剩余大鼠进一步平行分为5组，包括阴性对照组(NS)、待试药物组为实施例1中不同给药剂量的药物组合物W口腔黏膜给药(ORAL)、以及皮下注射阳性对照组(SC)。
正常对照(SHAM)和阴性对照(NS)大鼠经口腔黏膜给予溶媒作对照处理；三组待试药物组(ORAL)分别给予463、1390和4170μg/kg/次药物组合物W(分别相当于rhPTH(1-34)为7、21、63μg/kg。，参照已有研究的胰岛素喷雾剂Oral-lyn相对于注射给药设定剂量倍数)；阳性对照组(SC)给予rhPTH(1-34)2.1μg/kg/次。每组每周6次，治疗17周。实验分组和治疗具体内容见如下表10。
其中，正常对照组(SHAM)、阴性对照组(NS)和三组不同给药剂量的待试药物组W(ORAL)的大鼠尾静脉注射60mg/kg戊巴比妥钠溶液进行麻醉后，使其在麻醉台上保持仰卧姿势，并经食管结扎，口腔黏膜给药时，保证每只实验动物处于水平线上的同一位置。正常对照组(SHAM)、阴性对照组(NS)和三组待试药物组(ORAL)不同的药物装载在不同的喷雾瓶中，然后分别对相应分组的动物进行口腔黏膜给药。
表10.实验分组及内容
检测指标：
治疗结束前14天和4天腹腔注射四环素(30mg/Kg体重)和钙黄绿素(10mg/Kg体重)制作骨组织形态计量标本，分析矿化沉积率。治疗结束后实验大鼠经22％乌来糖(0.5ml/100g体重)腹腔注射麻醉，颈动脉采血取血标本，处死后取股骨、胫骨和腰椎等骨和其他标本作下列各项指标测定。
(1)骨密度(BMD)：股骨与腰椎骨密度值分别主要反映皮质骨为主与松质骨为主的骨密度。股骨(左)与腰椎(L1-5)骨密度用双能X线骨密度仪(Hologic Discovery A，精度1％；CV<1％)进行高分辨扫描，获得其骨密度值(g/cm2)。
(2)骨生物力学：股骨三点弯曲试验与腰椎压缩试验分别主要反映皮质骨与松质骨的力学性能。新鲜股骨(右)与腰椎(L3)标本剔除肌肉后分别在万能材料测试仪(INSTRON-5543USA；精度0.04％；测量范围10-1100N)的三点弯曲装置(跨度18mm；速率10.0mm/min；温度23℃；湿度60-70％)与压缩装置上测试，获得三点弯曲最大载荷与压缩最大载荷，结果以牛顿力(N)表示。
(3)骨转换生化指标：包括血清OCN、和TRAP5b。骨钙素(OCN)主要由成熟成骨细胞合成分泌，沉积于骨基质，其血清水平反映骨转换水平和骨矿化程度，使用大鼠OCN酶免试剂盒(Rat-Mid Osteocalcin,AC12F1,IDS英国)进行检测。抗酒石酸酸性磷酸酶5b(TRAP5b)主要由破骨细胞分泌产生，其血清活性反映破骨细胞数量和活性，使用大鼠TRAP5b酶免试剂盒(RatTRAPTMAssay，SB-TR102,IDS)检测大鼠血清中TRAP5b活性。
实验结果：
(1)不同给药剂量的药物组合物W对骨质疏松大鼠BMD的影响如表11所示：
表11.不同给药剂量的药物组合物W治疗Ovx大鼠17周后BMD测定结果(X±SD)
n＝10；与NS组比较*P<0.05,**P<0.01,***P<0.001；±％为与NS组比较的差异百分数，(±％)为与SHAM组比较的差异百分数(+为增加，－为减少)
如表11所示，OVX骨质疏松对照大鼠(NS组)经17周后观察，股骨(左)和腰椎(L1-L5)BMD较SHAM组明显降低，前者降低8.7％(P<0.001)，后者降低11.1％(P<0.001)。经口腔黏膜给药药物组合物W治疗17周(每周6次)，1390μg/kg组和4170μg/kg组的股骨和腰椎BMD较NS组明显增加(分别为6.2～9.8％，P<0.01或P<0.001；11.4～5.6％，P<0.001或P<0.05)；此外，1390μg/kg组相对于NS组股骨和腰椎BMD的增加效果与SC组的一致，4170μg/kg组相对于NS组股骨BMD的增加效果优于SC组，而腰椎BMD的增加效果与SC组的相当。
(2)不同给药剂量的药物组合物W对骨质疏松大鼠骨生物力学性能的影响：
表12.不同给药剂量的药物组合物W治疗OVX大鼠17周后骨生物力学性能测定结果(X±SD)
n＝10；与NS组比较*P<0.05,**P<0.01,***P<0.001；±％为与NS组比较的差异百分数，(±％)为与SHAM组比较的差异百分数(+为增加，－为减少)
如表12所示，OVX骨质疏松对照大鼠(NS)经17周继续观察，股骨三点弯曲最大载荷和腰椎压缩最大载荷较SHAM组分别降低2.4％(P>0.05)和32.5％(P<0.001)。经不同给药剂量的药物组合物W口腔黏膜给药治疗17周，1390μg/kg组和4170μg/kg组股骨三点弯曲最大载荷和腰椎压缩最大载荷较NS组分别增加15.2％(P<0.01)、8.3，以及70.9％、61.2％(P<0.01或P<0.001)；此外，1390μg/kg组相对于NS组股骨三点弯曲载荷和腰椎压缩载荷的增加效果优于SC组，4170μg/kg组相对于NS组股骨三点弯曲载荷的增加效果不及SC组，而腰椎压缩载荷的增加效果略优于SC组。
(3)不同给药剂量的药物组合物W对骨质疏松大鼠血清ALP和TRAP5b活性的影响：
表13.不同给药剂量的药物组合物W治疗OVX大鼠17周后血清OCN和TRAP5b测定结果(X±SD)
与NS组比较*P<0.05，**P<0.01，***P<0.001；±％为与NS组比较的差异百分数，(±％)为与SHAM组比较的差异百分数(+为增加，－为减少)
如表13所示，OVX骨质疏松对照大鼠(NS)继续观察17周，血清骨钙素(OCN)恢复近SHAM组水平(+8.8％，P>0.05)。经不同给药剂量的药物组合物W口腔黏膜给药治疗后，血清OCN水平较NS组显著增高，其中，1390μg/kg组和4170μg/kg组较NS组分别增加131％、72.4％(P<0.001或P<0.05)；此外，1390μg/kg组相对于NS组OCN增加效果与SC组一致，4170μg/kg组相对于NS组OCN增加效果不及SC组。OVX骨质疏松对照大鼠(NS组)血清抗酒石酸酸性磷酸酶5b(TRAP5b)水平较SHAM组降低24.7％(P<0.01)，经不同浓度的药物组合物W口腔黏膜给药治疗后，血清TRAP5b水平较NS组增加显著提高，其中，1390μg/kg组和4170μg/kg组较NS组分别增加27.6％(P<0.05)、27.5％(P<0.05)；此外，1390μg/kg组和4170μg/kg组相对于NS组TRAP5b增加水平均略优于SC组。
实验结果表明，待试药物组(ORAL)与正常对照组(SHAM)相比较，具有相似程度的骨密度、骨强度；待试药物组(ORAL，给药剂量分别为1390μg/kg和4170μg/kg)与阴性对照组相比，可显著提高骨质疏松大鼠的骨密度、骨强度和血清中OCN和TRAP5b水平，与阳性对照组(SC)相比较，同样可以使骨密度增加、骨强度增大，以及血清中OCN和TRAP5b水平明显升高。由此可见，本发明实施例1所制备的药物组合物可明显改善卵巢摘除大鼠骨质疏松症状，说明口腔黏膜给药途径已经实现了药物rhPTH(1-34)良好的吸收和利用。
在对本发明实施例1所得其他组药物组合物的动物活性实验中，其他组药物组合物A-V和X同样表现为与药物组合物W一致近似的活性效果，尤以药物组合物W最佳。
综上可知，实施例1所得药物组合物中有效成分及促吸收渗透剂均保持较高的活性，在渗透吸收性检测中也表现为较好的渗透吸收性，综合各项指标可知实施例1所得药物组合物具有较好的制备成口腔黏膜给药药物制剂的前景。
上述实施例为本发明较佳的实施方式，但本发明的实施方式并不受上述实施例的限制，其他的任何未背离本发明的精神实质与原理下所作的改变、修饰、替代、组合、简化，均应为等效的置换方式，都包含在本发明的保护范围之内。
Claims (7)
1.一种可用于口腔黏膜给药的含有人甲状旁腺激素的药物组合物，所述药物组合物包括重组人甲状旁腺激素 rhPTH(1-34)、吸收促渗透剂人透明质酸酶 PH20（hPH20）和黏膜吸附剂，所述药物组合物中 rhPTH（1-34）的浓度为 100～1000μg/ml，所述药物组合物中吸收促渗透剂hPH20 的酶活性为 1000～20000U/ml；所述药物组合物中黏膜吸附剂为聚维酮K30、卡波姆934P、羧甲基壳聚糖中的一种或两种以上以任意比例混合所得的组合物，所述药物组合物中黏膜吸附剂的浓度为 0.2-15mg/ml。
2.根据权利要求 1 所述的可用于口腔黏膜给药的含有人甲状旁腺激素的药物组合物，其特征在于所述吸收促渗透剂为重组人透明质酸酶 rhPH20。
3.根据权利要求 1 所述的可用于口腔黏膜给药的含有人甲状旁腺激素的药物组合物，其特征在于所述的药物组合物进一步包含增稠剂羧甲基纤维素钠。
4.一种如权利要求 1 或 3 所述的可用于口腔黏膜给药的含有人甲状旁腺激素的药用组合物的制备方法，其特征在于包括下述步骤：1）制备含有黏膜吸附剂的溶液或含有粘膜吸附剂和增稠剂的溶液；2）将重组制备所得的吸收促渗透剂人透明质酸酶PH20蛋白原液加入到步骤1）制备得到的溶液中，混匀；3）将重组制备所得的rhPTH(1-34)蛋白原液加入到步骤 2）制备得到的混合溶液中，混匀。
5.一种含有 rhPTH(1-34)的药物制剂，其特征在于包含如权利要求 1 或 3 所述的可用于口腔黏膜给药的含有人甲状旁腺激素的药物组合物。
6.根据权利要求 5 所述的含有 rhPTH(1-34)的药物制剂，其特征在于所述药物制剂为喷雾剂或贴膜剂。
7.一种如权利要求 5 或 6 所述的含有 rhPTH(1-34)的药物制剂在制备用于治疗和/或预防骨质疏松症的药物中的用途。
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