CN106913547A - 一种阿昔替尼片剂及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开一种阿昔替尼片剂及其制备方法，通过析晶过程控制得到阿昔替尼介孔二氧化硅复合物，然后再与填充剂、崩解剂混合，制粒，干燥，干颗粒中加入润滑剂，压片而成。与现有技术相比，本发明制备的片剂在水中溶出迅速，制备工艺简单，适合工业化生产。

Description

一种阿昔替尼片剂及其制备方法
技术领域
本发明属于医药技术领域，具体涉及一种阿昔替尼片剂及其制备方法。
背景技术
阿昔替尼(Axitinib)于2012年1月27日FDA批准上市，用于其它***治疗无效的晚期肾癌(Renal Cell Carcinoma,RCC)。阿昔替尼由Pfizer公司开发，商品名Inlyta。与Pfizer的另一抗癌药物舒尼替尼(Sunitinib)类似，阿昔替尼也是多靶点酪氨酸激酶抑制剂，可以抑制血管内皮细胞生长因子受体VEGFR1、VEGFR2、VEGFR3、血小板衍生生长因子受体和c-KIT。
阿昔替尼化学名为N-甲基-2-[[3-[(1E)-2-(2-吡啶基)乙烯基]-1H-吲唑-6-基]硫代]-苯甲酰胺，结构式如下：
分子式：C22H18N4OS，分子量：386.47
阿昔替尼为白色至微黄色粉末，熔点218.4℃，略溶于聚乙二醇400，微溶于甲醇或乙醇，极微溶于乙腈，几乎不溶于水。在20℃pH1.2盐酸水溶液中溶解度约为0.8mg/ml，在pH6.8磷酸盐缓冲液中溶解度约为0.2μg/ml，为典型的pH依赖性药物。
口服固体制剂进入体内后，均需经过溶出过程，才能透过生物膜被机体吸收。但由于阿昔替尼为难溶性药物，几乎不溶于水，在阿昔替尼口服固体制剂的实际生产中经常遇到溶出度低甚至不合格的问题。在临床迫切需要速效、高效制剂的时候，解决难溶性药物因溶解度小、溶出慢而致生物利用度低的问题一直是制药工业的一大难题。
专利CN104013589A涉及一种阿昔替尼口腔崩解片及其制备方法，将阿昔替尼与亲水性辅料进行共微粉化，控制90％体积或更多粒子的粒径在1-50微米。该技术存在药物易于重新聚集，原辅料混合均匀性差，提高溶出效果不显著等问题。
现有技术中，尚未有一种行之有效的提高阿昔替尼片溶出度的方法。
发明内容
鉴于现有技术的不足，发明人拟提供一种能够有效提高阿昔替尼片溶出度的方法。
根据Noyes-Whitney方程，提高药物溶出度比较有效的方法是提高其比表面积。一般情况下，增加比表面积的方法是减小其粒径。常用的减小药物颗粒粒径的方法主要有气流粉碎法、球磨法等。本发明人尝试发明人采用多次微粉化技术，如对比实施例3所示，将粒径粉碎到D90为450nm左右，但对应于制剂的10min溶出度为85％，溶出仍不完全，仍不能快速起效。而且由于粒度太细，自由能增大，药物聚集趋势明显，导致各批次之间溶出差异明显，同时由于静电作用增强，药物较难混合均匀，导致制剂含量均匀度较差。
一般地，将疏水性原料与水溶性辅料共粉碎可提高药物的亲水性，提高溶出度，但如对比实施例2所示，该方法效果有限。
表面活性剂可提高药物的润湿性，增加药物的溶解度。发明人尝试将阿昔替尼与十二烷基硫酸钠(SDS)共微粉化处理，如对比实施例4所示，实施效果并不显著。
固体分散技术是提高难溶性药物常用的手段之一，是将药物与一定的载体材料，如聚维酮K30、羟丙基纤维素、羟丙甲纤维素等溶于适量的有机溶剂后减压蒸发除去溶剂，粉碎过筛后即得固体分散体，从而提高药物溶出度。发明人尝试了大量的载体材料及不同制备方法，均未达到满意的效果。
考虑到阿昔替尼在冰醋酸中易溶，发明人考虑可以在药物的冰醋酸溶液中，加入碱性物质，利用酸碱中和原理，将药物析出，过滤，干燥即得到超细粉的阿昔替尼，实验结果测得，细粉D90＝120nm，将细粉在辅料上制粒，然后再干燥，与润滑剂混合，压片，结果10min溶出度在94％。取得了较好的效果。但是，在放大实验时，细粉粒径明显增加，发明人考虑可能是药物聚集导致粒径增加，因此，发明人拟选用一种载体材料以吸附阿昔替尼细粉，经过大量实验，发明人选用介孔二氧化硅作为载体材料，得到了快速溶出的阿昔替尼片剂。
具体而言，本发明是通过如下技术实现的：
本发明所述的一种阿昔替尼片剂，由如下方法制备，将阿昔替尼溶解在冰醋酸中，加入介孔二氧化硅，搅拌均匀，在搅拌条件下将氢氧化钠水溶液加到此溶液中，阿昔替尼与介孔二氧化硅复合物析出，过滤，干燥，然后再与填充剂、崩解剂混合，制粒，干燥，干颗粒中加入润滑剂，压片而成。
所述的阿昔替尼片剂，阿昔替尼与冰醋酸的重量比为1:3-5；优选地，重量比为1:4。
所述的氢氧化钠水溶液中氢氧化钠与冰醋酸的物质的量比(摩尔比)为1:1。
所述的阿昔替尼片剂，阿昔替尼与介孔二氧化硅的重量比为1:0.3-0.5；优选地，重量比为1:0.4。
所述的填充剂为乳糖、甘露醇、微晶纤维素、淀粉、预胶化淀粉、淀粉乳糖复合物中的一种或多种。
所述的崩解剂为羧甲基淀粉钠、交联羧甲基纤维素钠、交联聚维酮、低取代羟丙基纤维素中的一种或多种。
所述的润滑剂为硬脂酸镁、硬脂富马酸钠、硬脂酸锌中的一种或多种。
与现有技术相比，本发明制备工艺简单，药物溶出迅速，适合工业化生产。
具体实施方式
以下实施例进一步描述本发明的有益效果，实施例仅用于例证的目的，不限制本发明的范围，同时本领域普通技术人员根据本发明所做的显而易见的改变和修饰也包含在本发明范围之内。
实施例1
制备工艺：
将阿昔替尼溶解在冰醋酸中，加入介孔二氧化硅，搅拌均匀，在搅拌条件下将氢氧化钠水溶液加在此溶液中，阿昔替尼与介孔二氧化硅复合物析出，过滤，60℃干燥，然后与微晶纤维素和羧甲基淀粉钠的混粉混合均匀，加入硬脂酸镁混合，压片。
实施例2
阿昔替尼 5g
冰醋酸 25g
介孔硅胶 2.5g
5mol/L氢氧化钠水溶液 83.4ml
微晶纤维素 150g
交联聚维酮 5g
硬脂酸镁 1g
制备工艺：
将阿昔替尼溶解在冰醋酸中，加入介孔二氧化硅，搅拌均匀，在搅拌条件下将氢氧化钠水溶液加在此溶液中，阿昔替尼与介孔二氧化硅复合物析出，过滤，65℃干燥，然后与微晶纤维素和交联聚维酮的混粉混合均匀，加入硬脂酸镁混合，压片。
实施例3
制备工艺：
将阿昔替尼溶解在冰醋酸中，加入介孔二氧化硅，搅拌均匀，在搅拌条件下将氢氧化钠水溶液加在此溶液中，阿昔替尼与介孔二氧化硅复合物析出，过滤，60℃干燥，然后与微晶纤维素和羧甲基淀粉钠的混粉混合均匀，加入硬脂酸镁混合，压片。
对比实施例1
制备工艺：
将阿昔替尼溶解在冰醋酸中，搅拌均匀，在搅拌条件下将氢氧化钠水溶液加在此溶液中，阿昔替尼与介孔二氧化硅复合物析出，过滤，60℃干燥，然后与微晶纤维素和羧甲基淀粉钠的混粉混合均匀，加入硬脂酸镁混合，压片。
对比实施例2
制备工艺：
将阿西替尼与甘露醇按1:8比例混合后共微粉化，控制粒径在1-50微米。剩余的甘露醇、乳糖、交联聚乙烯吡咯烷酮、三氯蔗糖、甘露醇分别过80目筛。将共微粉物与剩余的甘露醇、乳糖、交联聚乙烯吡咯烷酮混合均匀，羧甲基纤维素钠水溶液湿法制粒，过筛，干燥，整粒。整粒后的颗粒再加入三氯蔗糖、薄荷脑、二氧化硅、硬脂酸镁混合均匀，压片，制成1000片，每片片重80mg，其中阿西替尼含1mg，辅料79mg。
对比实施例3
制备工艺：
将阿昔替尼微粉化，控制D90小于450nm，处方量称取已微粉化阿昔替尼与微晶纤维素和交联聚维酮的混粉混合均匀，加入硬脂酸镁混合，压片。
对比实施例4
制备工艺：
将阿昔替尼与十二烷基硫酸钠共混合后微粉化，控制D90小于5μm，处方量称取已微粉化阿昔替尼、十二烷基硫酸钠混粉与微晶纤维素和交联聚维酮的混粉混合均匀，加入硬脂酸镁混合，压片。
验证实施例 各实施例测定结果
溶出度测定。色谱条件与***适用性试验用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以0.02mol/L的磷酸二氢铵溶液-乙腈(70∶30)为流动相，流速1.5ml/min，检测波长为260nm。
取本品，照溶出度测定法(中国药典2010年版二部附录ⅩC第一法)，以磷酸盐缓冲液(pH4.0)900ml为溶出介质，转速为每分钟50转，依法操作，经10min时，分别取溶液适量，滤过，弃去10ml初滤液，取续滤液作为供试品溶液；另取阿昔替尼对照品适量，精密称定，加乙腈溶解并定量稀释制成每1ml中约含5.55μg的溶液，作为对照品溶液。精密量取供试品溶液与对照品溶液各20μl，分别注入液相色谱仪，记录色谱图。按外标法以峰面积计算每袋的溶出量。限度为标示量的80％，应符合规定。
表1实施例测定结果(％)
实施例 第0天 40℃75％RH加速6个月
实施例1 100.1 99.8
实施例2 98.9 99.3
实施例3 99.9 99.4
对比实施例1 83.2 80.5
对比实施例2 55.6 51.6
对比实施例3 70.8 68.6
对比实施例4 77.9 76.1
从表1中可知，本发明实施例药物溶出迅速，10min基本溶出完全；对比实施例1，不添加介孔硅胶，溶出度效果差；对比实施例2，采用现有技术，将原料微粉化，控制粒径在1-50微米，因药物溶解度差，因此溶出最慢；对比实施例3，将原料微粉化，控制粒径小于450nm，溶出较实施例慢；对比实施例4将阿昔替尼与十二烷基硫酸钠(SDS)共微粉化处理，溶出较实施例慢。

Claims (10)

1.一种阿昔替尼片剂，其特征在于，含有阿昔替尼、介孔硅胶和填充剂、崩解剂、润滑剂。
2.根据权利要求1所述的阿昔替尼片剂，其特征在于，所述的填充剂为乳糖、甘露醇、微晶纤维素、淀粉、预胶化淀粉、淀粉乳糖复合物中的一种或多种。
3.根据权利要求1所述的阿昔替尼片剂，其特征在于，所述的填充剂为微晶纤维素。
4.根据权利要求1所述的阿昔替尼片剂，其特征在于，所述的崩解剂为羧甲基淀粉钠、交联羧甲基纤维素钠、交联聚维酮、低取代羟丙基纤维素中的一种或多种。
5.根据权利要求1所述的阿昔替尼片剂，其特征在于，所述的润滑剂为硬脂酸镁、硬脂富马酸钠、硬脂酸锌中的一种或多种。
6.根据权利要求1所述的阿昔替尼片剂，其特征在于，所述的阿昔替尼与介孔二氧化硅的重量比为1:0.3-0.5。
7.根据权利要求1-6任一权利要求所述的阿昔替尼片剂的制备方法，其特征在于，由如下方法制备：将阿昔替尼溶解在冰醋酸中，加入介孔二氧化硅，搅拌均匀，在搅拌条件下将氢氧化钠水溶液加到此溶液中，阿昔替尼与介孔二氧化硅复合物析出，过滤，干燥，然后再与填充剂、崩解剂混合，制粒，干燥，干颗粒中加入润滑剂，压片而成。
8.根据权利要求7所述的阿昔替尼片剂的制备方法，其特征在于，所述的阿昔替尼与冰醋酸的重量比为1:3-5。
9.根据权利要求7所述的阿昔替尼片剂的制备方法，其特征在于，所述的阿昔替尼与冰醋酸的重量比为1:4。
10.根据权利要求9所述的阿昔替尼片剂的制备方法，其特征在于，所述的氢氧化钠水溶液中氢氧化钠与冰醋酸的物质的量比为1:1。
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