CN106905296A - 一种甲磺酸伊马替尼的制备方法 - Google Patents
一种甲磺酸伊马替尼的制备方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN106905296A CN106905296A CN201710119010.0A CN201710119010A CN106905296A CN 106905296 A CN106905296 A CN 106905296A CN 201710119010 A CN201710119010 A CN 201710119010A CN 106905296 A CN106905296 A CN 106905296A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- formula
- compound
- imidazole hydrochloride
- reaction
- isopropanol
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
- 229960003685 imatinib mesylate Drugs 0.000 title claims abstract description 14
- YLMAHDNUQAMNNX-UHFFFAOYSA-N imatinib methanesulfonate Chemical compound CS(O)(=O)=O.C1CN(C)CCN1CC1=CC=C(C(=O)NC=2C=C(NC=3N=C(C=CN=3)C=3C=NC=CC=3)C(C)=CC=2)C=C1 YLMAHDNUQAMNNX-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 14
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 14
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 55
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims abstract description 38
- JDIIGWSSTNUWGK-UHFFFAOYSA-N 1h-imidazol-3-ium;chloride Chemical compound [Cl-].[NH2+]1C=CN=C1 JDIIGWSSTNUWGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 26
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims abstract description 19
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 16
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims abstract description 12
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 claims abstract description 8
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 claims abstract description 6
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 26
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 18
- 239000011259 mixed solution Substances 0.000 claims description 12
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims description 7
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 238000001914 filtration Methods 0.000 claims description 6
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 6
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 claims description 5
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 claims description 5
- 238000003756 stirring Methods 0.000 claims description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 3
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 238000001816 cooling Methods 0.000 claims description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 claims description 2
- 238000005406 washing Methods 0.000 claims description 2
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000005864 Sulphur Substances 0.000 claims 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims 1
- 150000003851 azoles Chemical class 0.000 claims 1
- 239000005517 L01XE01 - Imatinib Substances 0.000 abstract description 14
- 229960002411 imatinib Drugs 0.000 abstract description 14
- KTUFNOKKBVMGRW-UHFFFAOYSA-N imatinib Chemical compound C1CN(C)CCN1CC1=CC=C(C(=O)NC=2C=C(NC=3N=C(C=CN=3)C=3C=NC=CC=3)C(C)=CC=2)C=C1 KTUFNOKKBVMGRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 12
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 5
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 abstract description 5
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 abstract description 5
- -1 aminomethyl phenyl Chemical group 0.000 abstract description 4
- 239000002585 base Substances 0.000 abstract description 4
- KLQNJBAFEFFWQZ-UHFFFAOYSA-N benzoic acid;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.OC(=O)C1=CC=CC=C1 KLQNJBAFEFFWQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 4
- 239000013078 crystal Substances 0.000 abstract description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 abstract description 4
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 abstract description 3
- 239000003513 alkali Substances 0.000 abstract description 2
- 230000008901 benefit Effects 0.000 abstract description 2
- 230000000977 initiatory effect Effects 0.000 abstract description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 abstract description 2
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 abstract description 2
- 238000007086 side reaction Methods 0.000 abstract description 2
- PVOAHINGSUIXLS-UHFFFAOYSA-N 1-Methylpiperazine Chemical compound CN1CCNCC1 PVOAHINGSUIXLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 abstract 1
- LJXQPZWIHJMPQQ-UHFFFAOYSA-N pyrimidin-2-amine Chemical compound NC1=NC=CC=N1 LJXQPZWIHJMPQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 abstract 1
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 5
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 5
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 5
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 4
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JMTMSDXUXJISAY-UHFFFAOYSA-N 2H-benzotriazol-4-ol Chemical compound OC1=CC=CC2=C1N=NN2 JMTMSDXUXJISAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960000549 4-dimethylaminophenol Drugs 0.000 description 3
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 3
- NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N hydroxybenzotriazole Substances O=C1C=CC=C2NNN=C12 NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- 208000032791 BCR-ABL1 positive chronic myelogenous leukemia Diseases 0.000 description 2
- KXDAEFPNCMNJSK-UHFFFAOYSA-N Benzamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=CC=C1 KXDAEFPNCMNJSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000010833 Chronic myeloid leukaemia Diseases 0.000 description 2
- 208000033761 Myelogenous Chronic BCR-ABL Positive Leukemia Diseases 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 238000006555 catalytic reaction Methods 0.000 description 2
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- UKVIEHSSVKSQBA-UHFFFAOYSA-N methane;palladium Chemical compound C.[Pd] UKVIEHSSVKSQBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QPJVMBTYPHYUOC-UHFFFAOYSA-N methyl benzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC=CC=C1 QPJVMBTYPHYUOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 2
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- MFYLRNKOXORIPK-UHFFFAOYSA-N (3-nitrophenyl)-phenylmethanone Chemical class [O-][N+](=O)C1=CC=CC(C(=O)C=2C=CC=CC=2)=C1 MFYLRNKOXORIPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001211 (E)-4-phenylbut-3-en-2-one Substances 0.000 description 1
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical group [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 1
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N Ethylamine Chemical compound CCN QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 206010054949 Metaplasia Diseases 0.000 description 1
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 1
- 150000001336 alkenes Chemical class 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- OJCKJHHYVUPUSJ-UHFFFAOYSA-N benzamide;methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O.NC(=O)C1=CC=CC=C1 OJCKJHHYVUPUSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930008407 benzylideneacetone Natural products 0.000 description 1
- MUALRAIOVNYAIW-UHFFFAOYSA-N binap Chemical group C1=CC=CC=C1P(C=1C(=C2C=CC=CC2=CC=1)C=1C2=CC=CC=C2C=CC=1P(C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 MUALRAIOVNYAIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004799 bromophenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000002485 combustion reaction Methods 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 238000006073 displacement reaction Methods 0.000 description 1
- 239000002360 explosive Substances 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 1
- 201000011243 gastrointestinal stromal tumor Diseases 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 229910001385 heavy metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 150000002460 imidazoles Chemical class 0.000 description 1
- 238000006317 isomerization reaction Methods 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 238000011031 large-scale manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 238000005360 mashing Methods 0.000 description 1
- 230000015689 metaplastic ossification Effects 0.000 description 1
- 229940095102 methyl benzoate Drugs 0.000 description 1
- 230000000149 penetrating effect Effects 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 238000000634 powder X-ray diffraction Methods 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- QQONPFPTGQHPMA-UHFFFAOYSA-N propylene Natural products CC=C QQONPFPTGQHPMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000004904 shortening Methods 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 230000002269 spontaneous effect Effects 0.000 description 1
- 238000010189 synthetic method Methods 0.000 description 1
- CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N tetramethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)C CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VYNCPPVQAZGELS-UHFFFAOYSA-N toluene;trimethylalumane Chemical compound C[Al](C)C.CC1=CC=CC=C1 VYNCPPVQAZGELS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BWHOZHOGCMHOBV-BQYQJAHWSA-N trans-benzylideneacetone Chemical compound CC(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 BWHOZHOGCMHOBV-BQYQJAHWSA-N 0.000 description 1
- JLTRXTDYQLMHGR-UHFFFAOYSA-N trimethylaluminium Chemical compound C[Al](C)C JLTRXTDYQLMHGR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
- C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
- C07B2200/13—Crystalline forms, e.g. polymorphs
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
Abstract
本发明公开了一种甲磺酸伊马替尼的制备方法，具体包括：以4‑[(4‑甲基哌嗪‑1‑基)甲基]苯甲酸二盐酸盐式II化合物为起始原料，加入碳酸钠和N,N'‑羰基二咪唑，得到活性较高的酰基咪唑，不用分离，直接加入N‑(5‑氨基‑2‑甲基苯基)‑4‑(3‑吡啶基)‑2‑氨基嘧啶式IV化合物和催化剂咪唑盐酸盐反应得到游离碱伊马替尼，再加入甲磺酸成盐，重结晶得到α晶型的甲磺酸伊马替尼。本发明具有反应条件温和，成本较低，操作简便，副反应较少，收率高，反应重现性好，经济环保且适于工业化生产的优点。
Description
技术领域
本发明属于医药合成领域，具体涉及一种甲磺酸伊马替尼的制备方法。
背景技术
甲磺酸伊马替尼，2001年5月被FDA批准用于治疗慢性粒细胞白血病(CML)，2003年被FDA批准用于治疗胃肠道间质瘤(GIST)。化学名为4-[(4-甲基-1-哌嗪基)甲基]-N-[4-甲基-3-[[4-(3-吡啶基)-2-嘧啶基]氨基]苯基]苯甲酰胺甲磺酸盐，其分子结构式如下：
CN1077713A公开了伊马替尼的合成方法：3-硝基苯基硝酸脲与3-二甲氨基-1-(3-吡啶基)-2-丙烯-1-酮关环反应得到N-(3-硝基苯基)-4-(3-吡啶基)-2嘧啶胺，然后用钯碳氢化还原得到N-(3-氨基苯基)-4-(3-吡啶基)-2嘧啶胺，再与4-(4-甲基哌嗪甲基)-苯甲酰氯反应得到伊马替尼。但该方法整个反应所需时间较长，每步收率都较低，还原步骤使用贵重试剂钯碳，不适合工业化生产，路线如下式所示：
CN1630648A公开的伊马替尼的制备方法：在三甲基铝甲苯溶液存在下，3-溴-4-甲基-苯胺与4-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)苯甲酸甲酯反应得到N-(4-甲基-3-溴-苯基)-4-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)苯甲酰胺，接着在重金属催化剂三(亚苄基丙酮)-二钯氯仿复合体和2,2'-二苯膦-1,1'-联萘的存在下与4-(3-吡啶基)-2-嘧啶胺反应生成伊马替尼。该方法缺点是：作为酰胺缩合剂的三甲基铝是易自燃的化学品，与水接触会发生***性剧烈反应，给大规模生产带来潜在危险，不适合工业化生产，并且合成过程用到了昂贵的钯催化剂和BINAP配体，产品制备过程中产生异构化杂质，纯化很困难，其路线如下式所示：
CN102040587A、CN103570676公开了伊马替尼的制备方法：先将4-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]苯甲酸二盐酸盐与二氯亚砜发生酰化反应，再与N-(5-氨基-2-甲基苯基)-4-(3-吡啶基)-2-氨基嘧啶缩合得到伊马替尼。该方法中使用的二氯亚砜为发烟液体，具有强烈刺激性气味，遇水分解，保存和使用都不方便。
发明内容
本发明针对现有技术存在的问题，提供一种新的甲磺酸伊马替尼的制备方法，该方法具有反应条件温和，成本较低，操作简便，收率高，反应重现性好，经济环保且适于工业化生产的优点。
本发明方法以4-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]苯甲酸二盐酸盐为起始原料，加入碳酸钠和N,N'-羰基二咪唑，得到活性较高的酰基咪唑，不用分离，直接加入N-(5-氨基-2-甲基苯基)-4-(3-吡啶基)-2-氨基嘧啶反应得到游离碱伊马替尼，再加入甲磺酸成盐，重结晶得到α晶型的甲磺酸伊马替尼。对于式V化合物的制备，反应温度是一个关键因素，小于20℃温度下反应效率较低，加热反应副产物较多。因此在考虑不引入过多杂质，后期纯化简单后，申请人选择15℃～20℃反应。对于反应效率低，通过加入催化剂来解决，申请人尝试了羟基苯并***、4-二甲氨基吡啶、1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯、咪唑盐酸盐和N,N-二异丙基乙胺作为催化剂，最后意外发现咪唑盐酸盐对该反应催化效果最好。
本发明提供一种甲磺酸伊马替尼的制备方法，其特征在于，该方法包括以下步骤：
(1)将式II化合物溶于四氢呋喃中，在20～30℃条件下加入碳酸钠和N,N'-羰基二咪唑，得到式III化合物的混合溶液，不用分离直接用于下步反应；
(2)向式III化合物的混合溶液中，加入式IV化合物和催化剂，15～20℃反应，反应完毕，向反应液中缓慢加入水萃灭反应，过滤，洗涤，收集固体得到式V化合物粗品，加入丙酮回流反应，冷却析晶得到式V化合物，所述的催化剂选自咪唑盐酸盐或N，N-二异丙基乙胺；
(3)向式V化合物和异丙醇中，缓慢滴加甲磺酸/异丙醇的混合溶液，加热回流，反应完毕后，冷却至室温，搅拌析晶得到式I化合物甲磺酸伊马替尼。
本发明优选方案，步骤(1)中式II化合物与碳酸钠的摩尔比为1:2。
本发明优选方案，步骤(2)中所述的催化剂为咪唑盐酸盐。
本发明优选方案，步骤(2)中咪唑盐酸盐与式IV化合物的摩尔比为0.8～2.5：1。
本发明优选方案，步骤(2)中咪唑盐酸盐与式IV化合物的摩尔比为1～2.5：1。
本发明优选方案，步骤(2)中咪唑盐酸盐与式IV化合物的摩尔比为2：1。
本发明优选方案，式II化合物：N,N'-羰基二咪唑：式IV化合物的摩尔比为1：1：1～1.1。
本发明优选方案，所述的甲磺酸/异丙醇的混合溶液中甲磺酸和异丙醇的重量体积比为10g/mL。
本发明优选方案，式V化合物和异丙醇总量的重量体积比为19g/mL。
与现有技术相比，本发明具有如下有益的效果：
(1)本发明所采用方法反应重现性好，收率较高，经济环保，试剂安全，适于工业化生产；
(2)选咪唑盐酸盐做催化剂，极大提高反应速率；
(3)伊马替尼成盐与重结晶提纯制得α晶型的甲磺酸伊马替尼，不需加入晶种，操作简便。
附图说明
图1甲磺酸伊马替尼的核磁氢谱
图2甲磺酸伊马替尼α结晶的X-射线衍射图谱
具体实施方式
下面结合具体的实施例，对本发明的技术方案做进一步的说明。
本发明中，化合物的结构是通过核磁共振(NMR)来确定的。NMR位移(δ)以10-6(ppm)的单位给出。NMR的测定是用Bruker AV 500核磁共振光谱仪，测试溶剂为氘代二甲基亚砜(DMSO-d6)，内标为四甲基硅烷(TMS)；
X-PRD的测定是用瑞士X’TRA粉末X射线衍射仪，射线波长：CuKα，管压40kV。
实施例1式III化合物的制备
将式II化合物4-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]苯甲酸二盐酸盐(10.0g，0.033mol)和四氢呋喃(100mL)加入反应瓶中，加入碳酸钠(6.9g，0.065mol，2equiv)，20～30℃搅拌30分钟，然后分批加入N,N'-羰基二咪唑(5.3g，0.033mol，1equiv)，20～30℃搅拌反应2小时得到式III化合物的混合溶液，不用分离直接用于下步反应。
实施例2式V化合物制备的影响因素考察
a温度对反应的影响
向实施例1得到的式III化合物的混合溶液中，加入式IV化合物N-(5-氨基-2-甲基苯基)-4-(3-吡啶基)-2-氨基嘧啶(9.4g，0.033mol，1equiv)，45℃～50℃条件下搅拌，以TLC监测反应进程，展开剂：二氯甲烷/甲醇＝25:1。反应完毕，自然冷却至室温，向反应液中缓慢加入水(200mL)萃灭反应，过滤，用水洗涤，收集固体得到式V化合物粗品。
表1考察温度对反应的影响
由表1可以看出，温度对式V化合物伊马替尼的合成的一个关键因素，反应温度大于30℃时副反应较多，而在小于20℃温度下，杂质减少，但是反应时间较长。综合考虑，选择15℃～20℃反应，下一步通过加入催化剂来提高反应速率。
b催化剂的选择
参照实施例1的方法得到式III化合物的混合溶液，加入式IV化合物N-(5-氨基-2-甲基苯基)-4-(3-吡啶基)-2-氨基嘧啶(9.4g，0.033mol，1equiv)，15℃～20℃条件下搅拌，加入表2中所述的催化剂(0.033mol，1equiv)，以TLC监测反应进程，展开剂：二氯甲烷/甲醇＝25:1。反应完毕，向反应液中缓慢加入水(200mL)萃灭反应，过滤，用水洗涤，收集固体得到式V化合物粗品。
表2不同催化剂对反应的影响
| 催化剂 | MW | 投料量 | 反应时间 |
| 羟基苯并*** | 135.12 | 4.5g | 9h |
| 4-二甲氨基吡啶 | 122.17 | 4.0g | 15h |
| 1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯 | 152.13 | 5.0g | 10h |
| 咪唑盐酸盐 | 104.54 | 3.4g | 2h |
| N,N-二异丙基乙胺 | 129.25 | 4.3g | 3h |
| 未加催化剂对照 | 无 | 无 | 28h |
由表2可以看出，咪唑盐酸盐和N,N-二异丙基乙胺催化效果优于羟基苯并***、1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯和4-二甲氨基吡啶的催化效果。加入咪唑盐酸盐后，其反应时间与未加催化剂相比，缩短了26小时，仅2小时就反应完毕。接下来对咪唑盐酸盐的用量进一步筛选，结果见表3所示。
表3咪唑盐酸盐用量的筛选
由表3可以看出，当咪唑盐酸盐/式IV化合物摩尔比为0.2～2时，咪唑盐酸盐的催化活性逐渐提高，但当咪唑盐酸盐/式IV化合物摩尔比为2.5时，咪唑盐酸盐的催化活性反而有所下降，反应时间2小时。因此，咪唑盐酸盐/式IV化合物摩尔比为1～2.5时，咪唑盐酸盐的催化活性较好，反应时间在1～2小时。
实施例3式V化合物的制备
向实施例1得到的式III化合物的混合溶液中，加入式IV化合物N-(5-氨基-2-甲基苯基)-4-(3-吡啶基)-2-氨基嘧啶(9.4g，0.033mol，1equiv)和咪唑盐酸盐(6.9g，0.066mol，2equiv)，15℃～20℃条件下搅拌反应1小时，自然冷却至室温，向反应液中缓慢加入水(200mL)萃灭反应，过滤，用水洗涤，收集固体得到式V化合物粗品，加入丙酮(100mL)回流搅拌打浆，冷却至室温搅拌析晶2小时，过滤，用丙酮洗涤滤饼得到类白色固体粉末状的式V化合物伊马替尼(13.7g，收率84％，HPLC纯度：99.8％)。
实施例4式I化合物的制备
将式V化合物伊马替尼(10g，0.020mol)和异丙醇(90mL)加入到反应瓶中，加热回流，缓慢滴加甲磺酸(2g，0.021mol)的异丙醇溶液(20mL)，回流反应3小时，降至室温后搅拌析晶5小时，过滤，用异丙醇洗涤(30mL×3)，65℃～70℃真空干燥得到淡黄色固体粉末状的式I化合物甲磺酸伊马替尼(10.5g，收率：88％，HPLC纯度：99.9％)。
Claims (9)
1.一种甲磺酸伊马替尼的制备方法，其特征在于，该方法包括以下步骤：
(1)将式II化合物溶于四氢呋喃中，在20～30℃条件下加入碳酸钠和N,N'-羰基二咪唑，得到式III化合物的混合溶液，不用分离直接用于下步反应；
(2)向式III化合物的混合溶液中，加入式IV化合物和催化剂，15～20℃反应，反应完毕，向反应液中缓慢加入水萃灭反应，过滤，洗涤，收集固体得到式V化合物粗品，加入丙酮回流反应，冷却析晶得到式V化合物，所述的催化剂选自咪唑盐酸盐或N，N-二异丙基乙胺；
(3)向式V化合物和异丙醇中，缓慢滴加甲磺酸/异丙醇的混合溶液，加热回流，反应完毕后，冷却至室温，搅拌析晶得到式I化合物甲磺酸伊马替尼。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤(1)中式II化合物与碳酸钠的摩尔比为1:2。
3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤(2)中所述的催化剂为咪唑盐酸盐。
4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤(2)中咪唑盐酸盐与式IV化合物的摩尔比为0.8～2.5：1。
5.根据权利要求4所述的方法，其特征在于，步骤(2)中咪唑盐酸盐与式IV化合物的摩尔比为1～2.5：1。
6.根据权利要求5所述的方法，其特征在于，步骤(2)中咪唑盐酸盐与式IV化合物的摩尔比为2：1。
7.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，式II化合物：N,N'-羰基二咪唑：式IV化合物的摩尔比为1：1：1～1.1。
8.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述的甲磺酸/异丙醇的混合溶液中甲磺酸和异丙醇的重量体积比为10g/mL。
9.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，式V化合物和异丙醇总量的重量体积比为19g/mL。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201710119010.0A CN106905296B (zh) | 2017-03-02 | 2017-03-02 | 一种甲磺酸伊马替尼的制备方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201710119010.0A CN106905296B (zh) | 2017-03-02 | 2017-03-02 | 一种甲磺酸伊马替尼的制备方法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN106905296A true CN106905296A (zh) | 2017-06-30 |
| CN106905296B CN106905296B (zh) | 2019-07-19 |
Family
ID=59186204
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN201710119010.0A Expired - Fee Related CN106905296B (zh) | 2017-03-02 | 2017-03-02 | 一种甲磺酸伊马替尼的制备方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN106905296B (zh) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN113773323A (zh) * | 2020-06-10 | 2021-12-10 | 江苏恒瑞医药股份有限公司 | 3r-氨基取代丁酰胺衍生物的制备方法 |
Citations (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN101921260A (zh) * | 2010-09-16 | 2010-12-22 | 山东金城医药化工股份有限公司 | 一种伊马替尼的制备方法 |
| CN102040587A (zh) * | 2009-10-26 | 2011-05-04 | 韩南银 | 一种甲磺酸伊马替尼的制备方法 |
| WO2011095835A1 (en) * | 2010-02-02 | 2011-08-11 | Actavis Group Ptc Ehf | Highly pure imatinib or a pharmaceutically acceptable salt thereof |
| CN103058991A (zh) * | 2012-12-28 | 2013-04-24 | 南京艾德凯腾生物医药有限责任公司 | 一种α晶型甲磺酸伊马替尼的制备方法 |
| CN105399724A (zh) * | 2015-11-05 | 2016-03-16 | 齐鲁天和惠世制药有限公司 | 一种非针状α晶型甲磺酸伊马替尼的制备方法 |
-
2017
- 2017-03-02 CN CN201710119010.0A patent/CN106905296B/zh not_active Expired - Fee Related
Patent Citations (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN102040587A (zh) * | 2009-10-26 | 2011-05-04 | 韩南银 | 一种甲磺酸伊马替尼的制备方法 |
| WO2011095835A1 (en) * | 2010-02-02 | 2011-08-11 | Actavis Group Ptc Ehf | Highly pure imatinib or a pharmaceutically acceptable salt thereof |
| CN101921260A (zh) * | 2010-09-16 | 2010-12-22 | 山东金城医药化工股份有限公司 | 一种伊马替尼的制备方法 |
| CN103058991A (zh) * | 2012-12-28 | 2013-04-24 | 南京艾德凯腾生物医药有限责任公司 | 一种α晶型甲磺酸伊马替尼的制备方法 |
| CN105399724A (zh) * | 2015-11-05 | 2016-03-16 | 齐鲁天和惠世制药有限公司 | 一种非针状α晶型甲磺酸伊马替尼的制备方法 |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN113773323A (zh) * | 2020-06-10 | 2021-12-10 | 江苏恒瑞医药股份有限公司 | 3r-氨基取代丁酰胺衍生物的制备方法 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN106905296B (zh) | 2019-07-19 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US7507821B2 (en) | Process for preparing Imatinib | |
| CN109134435B (zh) | 一种奥希替尼azd9291的合成方法 | |
| UA127453C2 (uk) | Спосіб одержання інгібітору pde4 | |
| CA2661272C (en) | Process for producing 1-(3,4-dichlorobenzyl)-5-octylbiguanide or a salt thereof | |
| CN107880079B (zh) | 环状氮杂环双卡宾钯配合物及其制备方法与用途 | |
| CN106543039A (zh) | 一种用于制备卡利拉嗪的化合物及其制备方法 | |
| CN106905296B (zh) | 一种甲磺酸伊马替尼的制备方法 | |
| CN104530033A (zh) | 一种盐酸阿罗洛尔的制备工艺新方法 | |
| CN105777617B (zh) | 色瑞替尼的合成中间体及其制备方法 | |
| EP2718268B1 (en) | Novel process for the synthesis of 7-chloro-4-(piperazin-1-yl)-quinoline | |
| CN110903253B (zh) | 一种喹唑啉酮类化合物及其制备方法和应用 | |
| CN116419922A (zh) | 一种从泊马度胺选择性合成3,6′-二硫代泊马度胺的方法 | |
| CN102898428B (zh) | 一种螺环哌嗪季铵盐类化合物的微波合成方法 | |
| WO2021013997A1 (en) | Process for the synthesis of n-alkyl-4-pyridinamines | |
| CN113004212A (zh) | 一种达克替尼的制备方法 | |
| CN105777616B (zh) | 色瑞替尼的合成中间体及其制备方法 | |
| CN106349152A (zh) | 一种尼莫地平杂质的制备方法 | |
| CN111440147B (zh) | N-(2-甲基-5-氨基苯基)-4-(3-吡啶基)-2-嘧啶胺的合成方法 | |
| CN102199146A (zh) | 制备n-(5-氨基-2-甲基苯基)-4-(3-吡啶基)-2-嘧啶胺的方法 | |
| CN109384680A (zh) | 一种氟班色林中间体的制备方法 | |
| CN113024454B (zh) | 一种布格替尼中间体的合成方法 | |
| FI58125C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av 6,7-dimetoxi-4-amino-2-(4-(2-furoyl)-1-piperazinyl)kinazolin med blodtryckssaenkande vekan | |
| Yu et al. | One-Pot Synthesis of Papaverine Hydrochloride and Identification of Impurities | |
| CN110872270A (zh) | 一种环己烷衍生物的盐 | |
| CN101663266B (zh) | N-（2-氨基-1,2-二氰基乙烯基）亚氨酸酯类、n-（2-氨基-1,2-二氰基乙烯基）甲脒和氨基咪唑衍生物的制造方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PB01 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| CF01 | Termination of patent right due to non-payment of annual fee | ||
| CF01 | Termination of patent right due to non-payment of annual fee |
Granted publication date: 20190719 |