CN106905258A - 一种普拉克索杂质b的合成方法 - Google Patents

一种普拉克索杂质b的合成方法 Download PDF

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程宜兴
朱金龙
张超
王奇超
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Abstract

本发明属于医药生产技术领域，特别涉及一种普拉克索杂质的制备方法。本发明的一种普拉克索杂质B的合成方法，包括第一步在有机溶剂中加入(S)‑2,6‑二氨基‑4,5,6,7‑四氢苯并噻唑、碱、丙酸酐和DMAP，合成(S)‑N,N'‑(4,5,6,7‑四氢苯并噻唑‑2,6‑二基)二丙酰胺；第二步将第一步反应得到的(S)‑N,N'‑(4,5,6,7‑四氢苯并噻唑‑2,6‑二基)二丙酰胺加入到有机溶剂和还原体系中，反应产物即为普拉克索杂质B。本发明普拉克索杂质B的合成方法，工艺路线简单，操作方便，合成的普拉克索杂质B可作为普拉克索的有关物质检测用对照品，用于普拉克索及其相关制剂的质量控制的应用。

Description

一种普拉克索杂质B的合成方法
技术领域
本发明属于医药生产技术领域，特别涉及一种普拉克索杂质的制备方法。
背景技术
盐酸普拉克索化学名为(S)-2-氨基-6-丙基氨基-4,5,6,7-四氢苯并噻唑二盐酸盐，英文名为Pramipexole dihydrochloride，为新一代非麦角碱类D2和D3多巴胺受体激动剂。盐酸普拉克索是由德国柏林格英格翰公司开发，于1997年5月通过FDA批准在美国上市，商品名Mirapex。
(S)-N2,N6-二丙基-4,5,6,7-四氢苯并噻唑-2,6-二胺是盐酸普拉克索成品中所含的一个杂质之一，称为普拉克索杂质B，CAS号为1246815-83-7，结构式如下：
普拉克索杂质B作为普拉克索的有关物质检测用对照品，用于普拉克索及其相关制剂的质量控制应用，控制普拉克索原料药或者其制剂的纯度。现有专利和文献对普拉克索杂质B的合成方法还未见报道。
发明内容
本发明的目的在于提供一种普拉克索杂质B的合成方法，以填补现有技术中关于普拉克索杂质B合成方法的空白。
为了达到上述目的，本发明提供的普拉克索杂质B的合成路线如下：
第一步：在有机溶剂中加入(S)-2,6-二氨基-4,5,6,7-四氢苯并噻唑、碱、丙酸酐和DMAP，合成(S)-N,N'-(4,5,6,7-四氢苯并噻唑-2,6-二基)二丙酰胺；
第二步：将第一步反应得到的(S)-N,N'-(4,5,6,7-四氢苯并噻唑-2,6-二基)二丙酰胺加入到有机溶剂和还原体系中，反应得(S)-N2,N6-二丙基-4,5,6,7-四氢苯并噻唑-2,6-二胺，即普拉克索杂质B。
作为优选，第一步中所述的碱为三乙胺、N,N-二异丙基乙胺、吡啶、碳酸钠、氢氧化钠等；第一步和第二步中所述有机溶剂为四氢呋喃、1,4-二氧六环、甲苯、DMF、DMSO等。
作为优选，第一步中所述(S)-2,6-二氨基-4,5,6,7-四氢苯并噻唑、碱、丙酸酐和DMAP的摩尔比为1:(1-5):(2-4):(0.01-0.2)。
作为优选，所述第一步反应的合成条件为体系升温至回流1-5小时。
作为优选，所述第一步还包括(S)-N,N'-(4,5,6,7-四氢苯并噻唑-2,6-二基)二丙酰胺的纯化工艺，具体如下：将反应完毕后的体系浓缩至干，加入质量比为1:(3-5)的水和乙酸乙酯，剧烈搅拌2-5小时，过滤，用少许水和乙酸乙酯洗涤滤饼，将所得固体在50-80℃干燥至恒重。
作为优选，第二步中所述的还原体系为硼氢化物/单质碘、LiAlH4、BH3-THF等。
作为进一步优选，第二步中所述的还原体系为硼氢化物/单质碘，(S)-N,N'-(4,5,6,7-四氢苯并噻唑-2,6-二基)二丙酰胺、硼氢化物和单质碘的摩尔比为1:(3-7):(1-4)，还原的工艺条件为室温下在有机溶剂中加入(S)-N,N'-(4,5,6,7-四氢苯并噻唑-2,6-二基)二丙酰胺、硼氢化物，加完后将反应体系冷却至0-5℃，缓慢滴加溶解在有机溶剂中的单质碘，滴加完毕之后室温搅拌10-50分钟，再升温至回流20-50小时。
作为进一步优选，所述硼氢化物为LiBH4、NaBH4或KBH4。
作为进一步优选，第二步中所述的还原体系为LiAlH4、BH3-THF等，所述(S)-N,N'-(4,5,6,7-四氢苯并噻唑-2,6-二基)二丙酰胺和还原体系之间的摩尔比为1:(3-7)，还原的工艺条件为室温下在有机溶剂中加入(S)-N,N'-(4,5,6,7-四氢苯并噻唑-2,6-二基)二丙酰胺和还原体系，加完后室温搅拌10-50分钟，再升温至回流20-50小时。
作为优选，所述第二步还包括普拉克索杂质B的纯化工艺，具体如下：将还原反应完毕后的体系冷却至室温，滴加饱和亚硫酸钠水溶液至反应体系呈无色透明状，再滴加5mol/L盐酸调节pH值2-3，减压浓缩至干；加入纯化水溶解，用2mol/L氢氧化钠水溶液调节pH值11-12，用乙酸乙酯萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩至干；所得固体用柱层析法进行纯化，纯化用洗脱剂采用体积比为30:1的二氯甲烷和甲醇的混合试剂。
本发明普拉克索杂质B的合成方法，工艺路线简单，操作方便，合成的普拉克索杂质B可作为普拉克索的有关物质检测用对照品，用于普拉克索及其相关制剂的质量控制的应用，控制普拉克索原料药或者其制剂的纯度。
具体实施方式
实施例1
第一步：(S)-N,N'-(4,5,6,7-四氢苯并噻唑-2,6-二基)二丙酰胺的合成
室温下，在四氢呋喃(50mL)中加入(S)-2,6-二氨基-4,5,6,7-四氢苯并噻唑(5.00g,29.54mmol)、三乙胺(8.97g,88.63mmol)、丙酸酐(9.61g,73.86mmol)和DMAP(361mg,2.95mmol)。加完后体系升温回流2小时。TLC检测原料反应完全。将反应体系浓缩至干，加入10g水和40g乙酸乙酯，剧烈搅拌3小时，过滤，用少许水和乙酸乙酯洗涤滤饼。将所得固体转移至鼓风箱中60℃干燥至恒重，得4.3g，收率51％。
第二步：(S)-N2,N6-二丙基-4,5,6,7-四氢苯并噻唑-2,6-二胺的合成
室温下在四氢呋喃(12mL)中加入(S)-N,N'-(4,5,6,7-四氢苯并噻唑-2,6-二基)二丙酰胺(1.00g,3.55mmol)、硼氢化钠(672mg,17.77mmol)。加完后，将反应体系冷却至0-5℃，缓慢滴加单质碘(2.26g,8.88mmol)的四氢呋喃(5mL)溶液，滴加完毕之后，室温搅拌30分钟，再升温至回流30小时。TLC检测原料反应完全。冷却至室温，滴加饱和亚硫酸钠水溶液至反应体系呈无色透明状，再滴加5mol/L盐酸调节pH值2-3，减压浓缩至干。加入纯化水(3mL)溶解，用2mol/L氢氧化钠水溶液调节pH值11-12，乙酸乙酯(10mL x3)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩至干。所得固体用柱层析法(洗脱剂：二氯甲烷：甲醇＝30:1)进行纯化，得(S)-N2,N6-二丙基-4,5,6,7-四氢苯并噻唑-2,6-二胺(盐酸普拉克索杂质B)350mg，收率38.9％。
实施例2
第一步：(S)-N,N'-(4,5,6,7-四氢苯并噻唑-2,6-二基)二丙酰胺的合成
室温下，在1,4-二氧六环(50mL)中加入(S)-2,6-二氨基-4,5,6,7-四氢苯并噻唑(5.00g,29.54mmol)、吡啶(11.53g,88.63mmol)、丙酸酐(9.61g,73.86mmol)和DMAP(361mg,2.95mmol)。加完后体系升温回流2小时。TLC检测原料反应完全。将反应体系浓缩至干，加入10g水和40g乙酸乙酯，剧烈搅拌3小时，过滤，用少许水和乙酸乙酯洗涤滤饼。将所得固体转移至鼓风箱中60℃干燥至恒重，得3.8g，收率45.7％。
第二步：(S)-N2,N6-二丙基-4,5,6,7-四氢苯并噻唑-2,6-二胺的合成
室温下，在1,4-二氧六环(12mL)中加入(S)-N,N'-(4,5,6,7-四氢苯并噻唑-2,6-二基)二丙酰胺(1.00g,3.55mmol)、硼氢化钾(959mg,17.77mmol)。加完后，将反应体系冷却至0-5℃，缓慢滴加单质碘(2.26g,8.88mmol)的1,4-二氧六环(5mL)溶液，滴加完毕之后，室温搅拌30分钟，再升温至回流26小时。TLC检测原料反应完全。冷却至室温，滴加饱和亚硫酸钠水溶液至反应体系呈无色透明状，再滴加5mol/L盐酸调节pH值2-3，减压浓缩至干。加入纯化水(3mL)溶解，用2mol/L氢氧化钠水溶液调节pH值11-12，乙酸乙酯(10mL x3)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩干。所得固体用柱层析法(洗脱剂：二氯甲烷：甲醇＝30:1)进行纯化，得(S)-N2,N6-二丙基-4,5,6,7-四氢苯并噻唑-2,6-二胺(盐酸普拉克索杂质B)310mg，收率34.4％。
实施例3
第一步：(S)-N,N'-(4,5,6,7-四氢苯并噻唑-2,6-二基)二丙酰胺的合成
室温下，在DMF(50mL)中加入(S)-2,6-二氨基-4,5,6,7-四氢苯并噻唑(5.00g,29.54mmol)、N,N-二异丙基乙胺(11.45g,88.63mmol)、丙酸酐(9.61g,73.86mmol)和DMAP(361mg,2.95mmol)。加完后体系升温回流2小时。TLC检测原料反应完全。将反应体系浓缩至干，加入10g水和35g乙酸乙酯，剧烈搅拌3小时，过滤，用少许水和乙酸乙酯洗涤滤饼。将所得固体转移至鼓风箱中60℃干燥至恒重，得4.8g，收率57.7％。
第二步：(S)-N2,N6-二丙基-4,5,6,7-四氢苯并噻唑-2,6-二胺的合成
室温下，在四氢呋喃(12mL)中加入(S)-N,N'-(4,5,6,7-四氢苯并噻唑-2,6-二基)二丙酰胺(1.00g,3.55mmol)、硼氢化锂(387mg,17.77mmol)。加完后，将反应体系冷却至0-5℃，缓慢滴加单质碘(2.26g,8.88mmol)的四氢呋喃(5mL)溶液，滴加完毕之后，室温搅拌30分钟，再升温至回流25小时。TLC检测原料反应完全。冷却至室温，滴加饱和亚硫酸钠水溶液至反应体系呈无色透明状，再滴加5mol/L盐酸调节pH值2-3，减压浓缩至干。加入纯化水(3mL)溶解，用2mol/L氢氧化钠水溶液调节pH值11-12，乙酸乙酯(10mL x3)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩干。所得固体用柱层析法(洗脱剂：二氯甲烷：甲醇＝30:1)进行纯化，得(S)-N2,N6-二丙基-4,5,6,7-四氢苯并噻唑-2,6-二胺(盐酸普拉克索杂质B)280mg，收率31.1％。
实施例4
第一步：(S)-N,N'-(4,5,6,7-四氢苯并噻唑-2,6-二基)二丙酰胺的合成
室温下，在甲苯(50mL)中加入(S)-2,6-二氨基-4,5,6,7-四氢苯并噻唑(5.00g,29.54mmol)、碳酸钠(9.39g,88.63mmol)、丙酸酐(9.61g,73.86mmol)和DMAP(361mg,2.95mmol)。加完后体系升温回流4小时。TLC检测原料反应完全。将反应体系浓缩至干，加入10g水和40g乙酸乙酯，剧烈搅拌3小时，过滤，用少许水和乙酸乙酯洗涤滤饼。将所得固体转移至鼓风箱中60℃干燥至恒重，得3.6g，收率43.3％。
第二步：(S)-N2,N6-二丙基-4,5,6,7-四氢苯并噻唑-2,6-二胺的合成
室温下，在甲苯(12mL)中加入(S)-N,N'-(4,5,6,7-四氢苯并噻唑-2,6-二基)二丙酰胺(1.00g,3.55mmol)、LiAlH4(674mg,17.77mmol)。加完后，室温搅拌30分钟，再升温至回流20小时。TLC检测原料反应完全。冷却至室温，滴加饱和亚硫酸钠水溶液至反应体系呈无色透明状，再滴加5mol/L盐酸调节pH值2-3，减压浓缩至干。加入纯化水(3mL)溶解，用2mol/L氢氧化钠水溶液调节pH值11-12，乙酸乙酯(10mL x3)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩干。所得固体用柱层析法(洗脱剂：二氯甲烷：甲醇＝30:1)进行纯化，得(S)-N2,N6-二丙基-4,5,6,7-四氢苯并噻唑-2,6-二胺(盐酸普拉克索杂质B)550mg，收率55.5％。
实施例5
第一步：(S)-N,N'-(4,5,6,7-四氢苯并噻唑-2,6-二基)二丙酰胺的合成
室温下，在DMSO(50mL)中加入(S)-2,6-二氨基-4,5,6,7-四氢苯并噻唑(5.00g,29.54mmol)、氢氧化钠(3.54g,88.63mmol)、丙酸酐(9.61g,73.86mmol)和DMAP(361mg,2.95mmol)。加完后体系升温回流2小时。TLC检测原料反应完全。将反应体系浓缩至干，加入10g水和45g乙酸乙酯，剧烈搅拌3小时，过滤，用少许水和乙酸乙酯洗涤滤饼。将所得固体转移至鼓风箱中70℃干燥至恒重，得2.9g，收率34.9％。
第二步：(S)-N2,N6-二丙基-4,5,6,7-四氢苯并噻唑-2,6-二胺的合成
室温下，在DMSO(12mL)中加入(S)-N,N'-(4,5,6,7-四氢苯并噻唑-2,6-二基)二丙酰胺(1.00g,3.55mmol)、BH3-THF(1M，17.7mL)。加完后，室温搅拌20分钟，再升温至回流30小时。TLC检测原料反应完全。冷却至室温，滴加饱和亚硫酸钠水溶液至反应体系呈无色透明状，再滴加5mol/L盐酸调节pH值2-3，减压浓缩至干。加入纯化水(3mL)溶解，用2mol/L氢氧化钠水溶液调节pH值11-12，乙酸乙酯(10mL x3)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩干。所得固体用柱层析法(洗脱剂：二氯甲烷：甲醇＝30:1)进行纯化，得(S)-N2,N6-二丙基-4,5,6,7-四氢苯并噻唑-2,6-二胺(盐酸普拉克索杂质B)270mg，收率30.0％。

Claims (10)

1.一种普拉克索杂质B的合成方法，其特征在于：合成路线如下：
第一步：在有机溶剂中加入(S)-2,6-二氨基-4,5,6,7-四氢苯并噻唑、碱、丙酸酐和DMAP，合成(S)-N,N'-(4,5,6,7-四氢苯并噻唑-2,6-二基)二丙酰胺；
第二步：将第一步反应得到的(S)-N,N'-(4,5,6,7-四氢苯并噻唑-2,6-二基)二丙酰胺加入到有机溶剂和和还原体系中，反应得(S)-N2,N6-二丙基-4,5,6,7-四氢苯并噻唑-2,6-二胺，即普拉克索杂质B。
2.根据权利要求1所述的一种普拉克索杂质B的合成方法，其特征在于：第一步中所述的碱为三乙胺、N,N-二异丙基乙胺、吡啶、碳酸钠、氢氧化钠中的一种；第一步和第二步中所述有机溶剂为四氢呋喃、1,4-二氧六环、甲苯、DMF、DMSO中的一种。
3.根据权利要求1或2所述的一种普拉克索杂质B的合成方法，其特征在于：第一步中所述(S)-2,6-二氨基-4,5,6,7-四氢苯并噻唑、碱、丙酸酐和DMAP的摩尔比为1:(1-5):(2-4):(0.01-0.2)。
4.根据权利要求1所述的一种普拉克索杂质B的合成方法，其特征在于：所述第一步反应的合成条件为体系升温至回流1-5小时。
5.根据权利要求1或4所述的一种普拉克索杂质B的合成方法，其特征在于：所述第一步还包括(S)-N,N'-(4,5,6,7-四氢苯并噻唑-2,6-二基)二丙酰胺的纯化工艺，具体如下：将反应完毕后的体系浓缩至干，加入质量比为1:(3-5)的水和乙酸乙酯，剧烈搅拌2-5小时，过滤，用少许水和乙酸乙酯洗涤滤饼，将所得固体在50-80℃干燥至恒重。
6.根据权利要求1所述的一种普拉克索杂质B的合成方法，其特征在于：第二步中所述的还原体系为硼氢化物/单质碘、LiAlH4、BH3-THF中的一种。
7.根据权利要求6所述的一种普拉克索杂质B的合成方法，其特征在于：第二步中所述的还原体系为硼氢化物/单质碘，(S)-N,N'-(4,5,6,7-四氢苯并噻唑-2,6-二基)二丙酰胺、硼氢化物和单质碘的摩尔比为1:(3-7):(1-4)，还原的工艺条件为室温下在有机溶剂中加入(S)-N,N'-(4,5,6,7-四氢苯并噻唑-2,6-二基)二丙酰胺、硼氢化物，加完后将反应体系冷却至0-5℃，缓慢滴加溶解在有机溶剂中的单质碘，滴加完毕之后室温搅拌10-50分钟，再升温至回流20-50小时。
8.根据权利要求6或7所述的一种普拉克索杂质B的合成方法，其特征在于：所述硼氢化物为LiBH4、NaBH4或KBH4。
9.根据权利要求6所述的一种普拉克索杂质B的合成方法，其特征在于：第二步中所述的还原体系为LiAlH4或BH3-THF，所述(S)-N,N'-(4,5,6,7-四氢苯并噻唑-2,6-二基)二丙酰胺和还原体系之间的摩尔比为1:(3-7)，还原的工艺条件为室温下在有机溶剂中加入(S)-N,N'-(4,5,6,7-四氢苯并噻唑-2,6-二基)二丙酰胺和还原体系，加完后室温搅拌10-50分钟，再升温至回流20-50小时。
10.根据权利要求1所述的一种普拉克索杂质B的合成方法，其特征在于：所述第二步还包括普拉克索杂质B的纯化工艺，具体如下：将还原反应完毕后的体系冷却至室温，滴加饱和亚硫酸钠水溶液至反应体系呈无色透明状，再滴加5mol/L盐酸调节pH值2-3，减压浓缩至干；加入纯化水溶解，用2mol/L氢氧化钠水溶液调节pH值11-12，用乙酸乙酯萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩至干；所得固体用柱层析法进行纯化，纯化用洗脱剂采用体积比为30:1的二氯甲烷和甲醇的混合试剂。
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