CN106902129A - 延龄草属或重楼属药材中甾体皂苷类化合物在制备护肝或保肝药物中的应用 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及延龄草属或重楼属药材中甾体皂苷类化合物在制备护肝或保肝药物中的应用。所制备的延龄草属或重楼属药材中甾体皂苷类化合物本身是偏诺皂苷元‑3‑O‑α‑L‑吡喃鼠李糖基(1→2)‑β‑D‑葡萄糖苷（即重楼皂苷Ⅵ）、偏诺皂苷元‑3‑O‑α‑L‑吡喃鼠李糖基(1→4)‑[α‑L‑吡喃鼠李糖基(1→2)]‑β‑D‑葡萄糖苷和偏诺皂苷元‑3‑O‑α‑L‑吡喃鼠李糖基(1→4)‑α‑L‑吡喃鼠李糖基(1→4)‑[α‑L‑吡喃鼠李糖基(1→2)]‑β‑D‑葡萄糖苷（即重楼皂苷Ⅶ）中的一种或多种，因拥有共同的偏诺皂苷元‑3‑O‑α‑L‑吡喃鼠李糖基(1→2)‑β‑D‑葡萄糖苷（即重楼皂苷Ⅵ）等结构单元，而在人体中具有治疗酒精性肝炎或肝损伤、非酒精性肝炎或肝损伤、酒精性脂肪肝、非酒精性脂肪肝、肝纤维化或肝硬化中任意一种肝炎或肝损伤的显著功效。
Description
技术领域
本发明涉及延龄草属或重楼属药材中甾体皂苷类化合物在制备护肝或保肝药物中的应用，属于中医药制备技术领域。
背景技术
化学研究表明，延龄草属和重楼属药材中主要含有甾体皂苷类、倍半萜类、苯丙素苷类和酚酸类等成分类型，其中延龄草属和重楼属药材中甾体皂苷类成分类型基本一致，主要为偏诺皂苷元‐3‐O‐α‐L‐吡喃鼠李糖基(1→2)‐β‐D‐葡萄糖苷(即重楼皂苷Ⅵ)、偏诺皂苷元‐3‐O‐α‐L‐吡喃鼠李糖基(1→4)‐[α‐L‐吡喃鼠李糖基(1→2)]‐β‐D‐葡萄糖苷和偏诺皂苷元‐3‐O‐α‐L‐吡喃鼠李糖基(1→4)‐α‐L‐吡喃鼠李糖基(1→4)‐[α‐L‐吡喃鼠李糖基(1→2)]‐β‐D‐葡萄糖苷(即重楼皂苷Ⅶ)，上述三种甾体皂苷既是延龄草属药材中的指标性和特征性成分，又是中国重楼属药材中的指标性和特征性成分。本发明人通过腹腔注射40％四氯化碳橄榄油溶液同时喂饮13度的白酒引发肝损伤模型，研究证实延龄草属或重楼属药材中甾体皂苷类成分偏诺皂苷元‐3‐O‐α‐L‐吡喃鼠李糖基(1→2)‐β‐D‐葡萄糖苷(即重楼皂苷Ⅵ)、偏诺皂苷元‐3‐O‐α‐L‐吡喃鼠李糖基(1→4)‐[α‐L‐吡喃鼠李糖基(1→2)]‐β‐D‐葡萄糖苷和偏诺皂苷元‐3‐O‐α‐L‐吡喃鼠李糖基(1→4)‐α‐L‐吡喃鼠李糖基(1→4)‐[α‐L‐吡喃鼠李糖基(1→2)]‐β‐D‐葡萄糖苷(即重楼皂苷Ⅶ)单体化合物具有护肝或保肝的药理作用，上述研究还没有报道，我们通过整体动物的实验研究，首先发现延龄草属或重楼属药材中上述3种甾体皂苷类化合物具有抗炎、抗氧化而发挥对急慢性肝损伤的保护作用，其有效成分具有显著治疗作用，为保肝新药开发及指导临床用药提供依据。
发明内容
本发明目的是提供延龄草属或重楼属药材中甾体皂苷类化合物在制备护肝或保肝药物中的应用。
本发明采用了下述技术方案。
一种护肝或保肝的延龄草属或重楼属药材中甾体皂苷类化合物，本身是偏诺皂苷元‐3‐O‐α‐L‐吡喃鼠李糖基(1→2)‐β‐D‐葡萄糖苷(即重楼皂苷Ⅵ)、偏诺皂苷元‐3‐O‐α‐L‐吡喃鼠李糖基(1→4)‐[α‐L‐吡喃鼠李糖基(1→2)]‐β‐D‐葡萄糖苷和偏诺皂苷元‐3‐O‐α‐L‐吡喃鼠李糖基(1→4)‐α‐L‐吡喃鼠李糖基(1→4)‐[α‐L‐吡喃鼠李糖基(1→2)]‐β‐D‐葡萄糖苷(即重楼皂苷Ⅶ)中的一种或多种。
一种护肝或保肝的延龄草属或重楼属药材中甾体皂苷类化合物，所述甾体皂苷类物质本身是偏诺皂苷元-3-O-α-L-吡喃鼠李糖基(1→2)-β-D-葡萄糖苷(即重楼皂苷Ⅵ)、偏诺皂苷元-3-O-α-L-吡喃鼠李糖基(1→4)-[α-L-吡喃鼠李糖基(1→2)]-β-D-葡萄糖苷和偏诺皂苷元-3-O-α-L-吡喃鼠李糖基(1→4)-α-L-吡喃鼠李糖基(1→4)-[α-L-吡喃鼠李糖基(1→2)]-β-D-葡萄糖苷(即重楼皂苷Ⅶ)中的一种或多种该物质中的甾体皂苷元的第21位和第27位的转化羟甲基的羟基或17位羟基或所有糖基的醇羟基被乙酰基、脂肪链烷烃基、芳香族取代基、酰胺基中的任意一种取代，或者是水解后会产生偏诺皂苷元-3-O-α-L-吡喃鼠李糖基(1→2)-β-D-葡萄糖苷(即重楼皂苷Ⅵ)的物质。
延龄草属药材中甾体皂苷类化合物在制备护肝或保肝药物中的应用，所述延龄草属药材来源为百合科延龄草属植物延龄草Trillium tschonoskii Maxim.、吉林延龄草Trillium kamtschaticum Pall.ex Pursh.(或白花延龄草Trillium camschatcense KerGawl.)和西藏延龄草Trillium govanianum Wall.ex Royle.的根及根茎或果实或全草。
中国重楼属药材中甾体皂苷类化合物在制备护肝或保肝药物中的应用，所述中国重楼属药材来源为百合科重楼属植物云南重楼(滇重楼)Paris polyphylla Smithvar.yunnanensis(Franch.)Hand.‐Mazz.、七叶一枝花(华重楼)Paris polyphylla Smithvar.chinensis(Franch.)Hara.、狭叶重楼Paris polyphylla var.stenophylla Franch.、巴山重楼Paris bashanensis F.T.Wang&Tang.、凌云重楼Paris cronquistii(Takht.)H.Li.、金线重楼Paris delavayi Franch.、海南重楼Paris dunniana H.Lév.、球药隔重楼Paris fargesii Franch.、长柱重楼Paris forrestii(Takht.)H.Li.、禄劝花叶重楼Parisluquanensis H.Li.、毛重楼Paris mairei H.Lév.、花叶重楼Paris marmorata Stearn.、四叶重楼Paris quadrifolia L.、皱叶重楼Paris rugosa H.Li&Kurita.、黑籽重楼Paristhibetica Franch.、北重楼Paris verticillata M.Bieb.、南重楼Paris vietnamensis(Takht.)H.Li.的根茎或全草。
延龄草属或重楼属药材中甾体皂苷类化合物在制备护肝或保肝药物中的应用，所涉及肝炎或肝损伤为酒精性肝炎或肝损伤、非酒精性肝炎或肝损伤、酒精性脂肪肝、非酒精性脂肪肝、肝纤维化或肝硬化中的任意一种。
延龄草属或重楼属药材中甾体皂苷类化合物在制备护肝或保肝药物中的应用，所述药物包括口服液、胶囊、片剂、泡腾片、粉针剂、水针剂、注射剂、雾化剂、微乳剂、凝胶剂、纳米制剂或各种已知剂型制剂或各种可接受剂型制剂，所述药物还包括各种单方制剂和复方制剂。
本发明的优点是：提供了延龄草属或重楼属药材中甾体皂苷类化合物在制备护肝或保肝药物中的应用，所得药物中有效成分主要为偏诺皂苷元-3-O-α-L-吡喃鼠李糖基(1→2)-β-D-葡萄糖苷(即重楼皂苷Ⅵ)、偏诺皂苷元-3-O-α-L-吡喃鼠李糖基(1→4)-[α-L-吡喃鼠李糖基(1→2)]-β-D-葡萄糖苷和偏诺皂苷元-3-O-α-L-吡喃鼠李糖基(1→4)-α-L-吡喃鼠李糖基(1→4)-[α-L-吡喃鼠李糖基(1→2)]-β-D-葡萄糖苷(即重楼皂苷Ⅶ)中的一种或多种，所得药物可用于制备护肝或保肝药物的口服液、胶囊、片剂、泡腾片、粉针剂、水针剂、注射剂、雾化剂、微乳剂、凝胶剂、纳米制剂或各种已知剂型制剂或各种可接受剂型制剂的原料药，所述药物还包括各种单方制剂和复方制剂。
延龄草属或重楼属药材中甾体皂苷类化合物中偏诺皂苷元-3-O-α-L-吡喃鼠李糖基(1→2)-β-D-葡萄糖苷(即重楼皂苷Ⅵ)、偏诺皂苷元-3-O-α-L-吡喃鼠李糖基(1→4)-[α-L-吡喃鼠李糖基(1→2)]-β-D-葡萄糖苷和偏诺皂苷元-3-O-α-L-吡喃鼠李糖基(1→4)-α-L-吡喃鼠李糖基(1→4)-[α-L-吡喃鼠李糖基(1→2)]-β-D-葡萄糖苷(即重楼皂苷Ⅶ)单体化合物对酒精性肝炎或肝损伤、非酒精性肝炎或肝损伤、酒精性脂肪肝、非酒精性脂肪肝、肝纤维化或肝硬化等肝炎或肝损伤具有良好的治疗作用和较强的生物活性。
延龄草属或重楼属药材中甾体皂苷类化合物中偏诺皂苷元-3-O-α-L-吡喃鼠李糖基(1→2)-β-D-葡萄糖苷(即重楼皂苷Ⅵ)、偏诺皂苷元-3-O-α-L-吡喃鼠李糖基(1→4)-[α-L-吡喃鼠李糖基(1→2)]-β-D-葡萄糖苷和偏诺皂苷元-3-O-α-L-吡喃鼠李糖基(1→4)-α-L-吡喃鼠李糖基(1→4)-[α-L-吡喃鼠李糖基(1→2)]-β-D-葡萄糖苷(即重楼皂苷Ⅶ)的为纯天然组分与单体，具有良好的生物相容性。
附图说明
图1为偏诺皂苷元-3-O-α-L-吡喃鼠李糖基(1→2)-β-D-葡萄糖苷(即重楼皂苷Ⅵ)的分子结构式图；
图2为偏诺皂苷元-3-O-α-L-吡喃鼠李糖基(1→2)-β-D-葡萄糖苷(即重楼皂苷Ⅵ)分子量的质谱图；
图3为偏诺皂苷元-3-O-α-L-吡喃鼠李糖基(1→4)-[α-L-吡喃鼠李糖基(1→2)]-β-D-葡萄糖苷的分子结构式图；
图4为偏诺皂苷元-3-O-α-L-吡喃鼠李糖基(1→4)-[α-L-吡喃鼠李糖基(1→2)]-β-D-葡萄糖苷分子量的质谱图；
图5为偏诺皂苷元-3-O-α-L-吡喃鼠李糖基(1→4)-α-L-吡喃鼠李糖基(1→4)-[α-L-吡喃鼠李糖基(1→2)]-β-D-葡萄糖苷(即重楼皂苷Ⅶ)的分子结构式图；
图6为偏诺皂苷元-3-O-α-L-吡喃鼠李糖基(1→4)-α-L-吡喃鼠李糖基(1→4)-[α-L-吡喃鼠李糖基(1→2)]-β-D-葡萄糖苷(即重楼皂苷Ⅶ)分子量的质谱图；
具体实施方式
下面结合实施例对本发明作进一步描述：
实施例1
本发明人通过腹腔注射40％四氯化碳橄榄油溶液同时喂饮13度的白酒引发肝损伤模型，研究证实延龄草属或重楼属药材中偏诺皂苷元-3-O-α-L-吡喃鼠李糖基(1→2)-β-D-葡萄糖苷(即重楼皂苷Ⅵ)、偏诺皂苷元-3-O-α-L-吡喃鼠李糖基(1→4)-[α-L-吡喃鼠李糖基(1→2)]-β-D-葡萄糖苷和偏诺皂苷元-3-O-α-L-吡喃鼠李糖基(1→4)-α-L-吡喃鼠李糖基(1→4)-[α-L-吡喃鼠李糖基(1→2)]-β-D-葡萄糖苷(即重楼皂苷Ⅶ)单体化合物具有护肝或保肝的药理作用，上述研究还没有报道，我们通过整体动物的实验研究，首先发现延龄草属或重楼属药材中上述3种甾体皂苷类化合物具有抗炎、抗氧化而发挥对急慢性肝损伤的保护作用，其有效成分具有显著治疗作用，为保肝新药开发及指导临床用药提供依据。
1材料与方法
1.1材料
1.1.1实验动物SPF级SD大鼠，体质量200-240g，雌雄各半，由湖南斯莱克景达实验动物有限公司提供，许可证号：SCXK(湘)2011-0003。
1.1.2药品与试剂延龄草属或重楼属药材中偏诺皂苷元-3-O-α-L-吡喃鼠李糖基(1→2)-O-β-D-吡喃葡萄糖苷(即重楼皂苷Ⅵ，简称Y2T，纯度大于99.0％)、偏诺皂苷元-3-O-α-L-吡喃鼠李糖基(1→4)-[O-α-L-吡喃鼠李糖基(1→2)]-O-β-D-吡喃葡萄糖苷(简称Y3T，纯度大于99.0％)和偏诺皂苷元-3-O-α-L-吡喃鼠李糖基(1→4)-O-α-L-吡喃鼠李糖基(1→4)-[O-α-L-吡喃鼠李糖基(1→2)]-O-β-D-吡喃葡萄糖苷(即重楼皂苷Ⅶ，简称Y4T，纯度大于98.5％)的上述单体均由本实验室自行分离制得。联苯双酯滴丸(万邦德制药集团股份有限公司，国药准字H11020980，批号A02150126)；橄榄油(成都艾科达化学试剂有限公司，批号201609251)；四氯化碳(分析纯，天津市福晨化学试剂厂)；北京二锅头白酒(56度，北京双庆和酒业有限公司)；PBS磷酸盐缓冲剂(北京鼎国昌盛生物技术有限责任公司，批号4A10A00160)；AST、ALT、SOD、GSH-Px检测试剂盒(南京建成生物工程研究所，批号20161215、20161206、20161221、20161217)。
1.1.3仪器DF-101s集热式恒温磁力搅拌器(杭州明远仪器有限公司)；Thermo D-37520台式高速冷冻离心机(赛默飞世尔科技有限公司)；HH-数显恒温水浴锅(江苏金坛医疗仪器厂)；721可见分光光度计(上海悦丰仪器仪表有限公司)。
1.2方法
1.2.1药物的配置偏诺皂苷元-3-O-α-L-吡喃鼠李糖基(1→2)-O-β-D-吡喃葡萄糖苷(即重楼皂苷Ⅵ，简称Y2T，纯度大于99.0％)、偏诺皂苷元-3-O-α-L-吡喃鼠李糖基(1→4)-[O-α-L-吡喃鼠李糖基(1→2)]-O-β-D-吡喃葡萄糖苷(简称Y3T，纯度大于99.0％)和偏诺皂苷元-3-O-α-L-吡喃鼠李糖基(1→4)-O-α-L-吡喃鼠李糖基(1→4)-[O-α-L-吡喃鼠李糖基(1→2)]-O-β-D-吡喃葡萄糖苷(即重楼皂苷Ⅶ，简称Y4T，纯度大于98.5％)，由实验室自行分离制得，各给药组用2％聚山梨酯水溶液制备供试液。联苯双酯滴丸，配成浓度为9mg/mL的水溶液。
1.2.2动物的分组与给药将90只健康SD大鼠，雌雄各半，按体重随机分为正常对照组、模型组、联苯双酯滴丸组(60.0mg/kg)、Y2T中剂量组(60.0mg/kg)、Y2T高剂量组(90.0mg/kg)、Y3T中剂量组(60.0mg/kg)、Y3T高剂量组(90.0mg/kg)、Y4T中剂量组(60.0mg/kg)、Y4T高剂量组(90.0mg/kg)，每组10只大鼠。于第6周开始模型组用蒸馏水灌胃，药物治疗组分别用相应的药物灌胃给药，每天1次，连续7天。
1.2.3模型的制备配制40％四氯化碳橄榄油溶液，按0.15mL/100g体重给予，每3天腹腔注射一次，连续6周，共腹腔注射13次，于第4-5周开始喂饮13度白酒14天，于第6周开始模型组用蒸馏水灌胃，药物治疗组分别用相应的药物灌胃给药，每天1次，连续7天。
1.2.4观察指标
1.2.4.1大鼠体重的变化实验造模前，大鼠称重一次，每次造模腹腔注射40％四氯化碳橄榄油溶液前均称重，给药后大鼠称重一次，记录大鼠体重的变化情况。
1.2.4.2大鼠肝脏指数的变化实验结束，动物麻醉，心脏取血后，迅速取出肝脏，用生理盐水冲洗干净肝脏内余血，用滤纸吸去水分，称重，计算肝脏指数，肝脏指数＝肝重/体重×100。称重后，取肝右叶迅速放入4％多聚甲醛液中浸泡过夜、修块、脱水、石蜡包埋用于制备病理切片使用。
1.2.4.3AST、ALT、SOD、GSH-Px的检测给药7天后心脏取血6ml，静置2h后4000r/min离心20min取上清液。试剂盒检测AST、ALT、SOD、GSH-Px的含量。
1.3统计方法结果均用表示，利用SPSS13.0统计软件单因素方差分析方法进行组间比较。
2研究结果
2.1大鼠体重的变化
正常对照组大鼠体重增长迅速，模型组大鼠体重增长缓慢，给药各组大鼠体重增加明显，与模型组相比，给药各组大鼠体重有不同程度的明显增加(P<0.05或P<0.01)。结果见表1。
表1各单体给药组对肝损伤大鼠体重变化的影响
注：与模型组比较，*P<0.05，**P<0.01.
2.2大鼠肝脏指数的影响
正常对照组大鼠肝脏形态正常，被膜光滑、色泽红润、质地柔软。模型组大鼠肝脏明显肿胀，色泽变深，肝组织呈颗粒性，表面可见弥漫性出血点及散在瘀斑，质地偏硬，有的肝表面有明显脂肪样病变及炎性细胞浸润，肝脏指数明显增加。其余各给药组大鼠肝脏表面有少量散在出血点和脂肪样病变与炎性细胞浸润，面积较模型组小，各给药组尤其是偏诺皂苷元-3-O-α-L-吡喃鼠李糖基(1→2)-O-β-D-吡喃葡萄糖苷(即重楼皂苷Ⅵ，简称Y2T)给药组明显降低肝脏指数(P<0.01)，肝脏色泽红润接近正常对照组，对肝损伤病变的改善作用较其他给药组明显。结果见表2。
表2各单体给药组对肝损伤大鼠肝脏指数的影响
注：与模型组比较，*P<0.05，**P<0.01.
2.3对大鼠血清中AST、ALT、SOD、GSH-Px的影响
与正常对照组比较，模型组大鼠血清中AST、ALT活性明显升高，而SOD、GSH-PX含量明显降低(P＜0.01)；给药各组能降低AST、ALT的活性，使SOD、GSH-PX含量明显上升(P＜0.05或P＜0.01)，与模型组相比具有显著差异(P＜0.05或P＜0.01)，说明给药各组能使四氯化碳致慢性肝损伤模型大鼠血清中AST、ALT的活性降低，而使血清中SOD、GSH-PX的活力恢复，具有降低血清酶的含量，并通过提高机体抗氧化酶的活性，清除自由基，抑制脂质过氧化，从而拮抗四氯化碳引起的氧化损伤，发挥保护肝脏的作用。结果见表3。结果显示，偏诺皂苷元-3-O-α-L-吡喃鼠李糖基(1→2)-O-β-D-吡喃葡萄糖苷(即重楼皂苷Ⅵ，简称Y2T)、偏诺皂苷元-3-O-α-L-吡喃鼠李糖基(1→4)-[O-α-L-吡喃鼠李糖基(1→2)]-O-β-D-吡喃葡萄糖苷(简称Y3T)、偏诺皂苷元-3-O-α-L-吡喃鼠李糖基(1→4)-O-α-L-吡喃鼠李糖基(1→4)-[O-α-L-吡喃鼠李糖基(1→2)]-O-β-D-吡喃葡萄糖苷(即重楼皂苷Ⅶ，简称Y4T)均有不同程度的保肝降酶作用，其中偏诺皂苷元-3-O-α-L-吡喃鼠李糖基(1→2)-O-β-D-吡喃葡萄糖苷(即重楼皂苷Ⅵ，简称Y2T)的保肝效果更佳。
表3各单体给药组对肝损伤大鼠血清中AST、ALT、SOD、GSH-Px的影响
注：与模型组比较，*P<0.05，**P<0.01
3讨论
本研究运用CCl4致大鼠慢性肝损伤并结合喂饮白酒的模型，研究了偏诺皂苷元-3-O-α-L-吡喃鼠李糖基(1→2)-O-β-D-吡喃葡萄糖苷(即重楼皂苷Ⅵ，简称Y2T)、偏诺皂苷元-3-O-α-L-吡喃鼠李糖基(1→4)-[O-α-L-吡喃鼠李糖基(1→2)]-O-β-D-吡喃葡萄糖苷(简称Y3T)、偏诺皂苷元-3-O-α-L-吡喃鼠李糖基(1→4)-O-α-L-吡喃鼠李糖基(1→4)-[O-α-L-吡喃鼠李糖基(1→2)]-O-β-D-吡喃葡萄糖苷(即重楼皂苷Ⅶ，简称Y4T)对肝损伤的保护作用。CCl4是经典的化学性肝毒剂，腹腔注射致大鼠肝损伤模型重现性好，结合酒精引起肝毒性加重，既可以造成肝细胞实质性损伤(细胞变性和坏死)，又可以引起肝功能异常。CCl4所致肝损伤中自由基的形成及引发的链式过氧化反应，肝细胞受到自由基攻击，细胞膜的通透性升高，引发细胞内酶释放，使血清酶AST、ALT的含量升高；CCl4导致肝细胞肿胀和炎性浸润，使肝脏指数明显增加。
SOD是广泛存在于生物体内的清除自由基的重要抗氧化酶，可抑制自由基启动的脂质过氧化反应，肝细胞受到自由基攻击时，SOD可因其耗竭而减少。脂质过氧化反应使GSH含量降低，使机体解毒能力降低，增加了肝细胞对损伤因子的敏感性，使细胞膜结构易受损伤。因此，测定SOD、GSH-PX的含量来做为反映脂质过氧化反应的指标。
本研究表明，CCl4致大鼠慢性肝损伤并结合喂饮白酒后，模型组大鼠体重增长缓慢，肝脏肿胀、色泽变深、质地偏硬，并出现脂肪样病变及炎性细胞浸润，肝脏指数明显增加，大鼠血清中AST、ALT活性升高，而SOD、GSH-PX含量明显降低。给药各组大鼠体重增加明显，肝脏表面有少量散在出血点和脂肪样病变与炎性细胞浸润，病变面积明显减少，可降低血清中AST、ALT的活性，增加血清中SOD、GSH-PX的含量，说明给药各组具有降低血清酶的含量，并通过提高机体抗氧化酶的活性，清除自由基，抑制脂质过氧化，从而拮抗四氯化碳引起的氧化损伤，发挥保肝降酶的作用。结果显示，偏诺皂苷元-3-O-α-L-吡喃鼠李糖基(1→2)-O-β-D-吡喃葡萄糖苷(即重楼皂苷Ⅵ，简称Y2T)、偏诺皂苷元-3-O-α-L-吡喃鼠李糖基(1→4)-[O-α-L-吡喃鼠李糖基(1→2)]-O-β-D-吡喃葡萄糖苷(简称Y3T)、偏诺皂苷元-3-O-α-L-吡喃鼠李糖基(1→4)-O-α-L-吡喃鼠李糖基(1→4)-[O-α-L-吡喃鼠李糖基(1→2)]-O-β-D-吡喃葡萄糖苷(即重楼皂苷Ⅶ，简称Y4T)对于肝损伤均有不同程度的保护作用，其中偏诺皂苷元-3-O-α-L-吡喃鼠李糖基(1→2)-O-β-D-吡喃葡萄糖苷(即重楼皂苷Ⅵ，简称Y2T)给药组的肝脏色泽红润接近正常对照组，对肝损伤病变的改善作用较其他给药组明显。
实施例2
延龄草属或重楼属药材中甾体皂苷类化合物偏诺皂苷元-3-O-α-L-吡喃鼠李糖基(1→2)-β-D-葡萄糖苷(即重楼皂苷Ⅵ)、偏诺皂苷元-3-O-α-L-吡喃鼠李糖基(1→4)-[α-L-吡喃鼠李糖基(1→2)]-β-D-葡萄糖苷和偏诺皂苷元-3-O-α-L-吡喃鼠李糖基(1→4)-α-L-吡喃鼠李糖基(1→4)-[α-L-吡喃鼠李糖基(1→2)]-β-D-葡萄糖苷(即重楼皂苷Ⅶ)的波谱数据信息与解析。
1.偏诺皂苷元‐3‐O‐α‐L‐吡喃鼠李糖基‐(1→2)‐β‐D‐葡萄糖苷即重楼皂苷Ⅵ(pennogenin‐3‐O‐α‐L‐rhamnopyranosyl‐(1→2)‐β‐D‐glucopyranoside)，无色针晶(甲醇)，分子式为C39H62O13，ESI‐MS[M+H]+峰m/z:739.4245。Liebermann‐Burchard反应和Molish反应均呈阳性为甾体皂苷。1H‐NMR(DMSO‐d6,400MHz)δ:0.73(3H,s,CH3‐18)，0.74(3H,d,J＝6.0Hz,CH3‐27)，0.78(3H,d,J＝6.8Hz,CH3‐21)，0.95(3H,brs,CH3‐19)，1.08(3H,d,J＝6.0Hz,Rha‐CH3‐6″)，5.34(1H,d,J＝4.4Hz,H‐6)，5.03(1H,d,J＝0.8Hz,Rha‐H‐1″)，4.93(1H,d,J＝6.0Hz,Glc‐H‐1′)；13C‐NMR(DMSO‐d6,100MHz)δ:36.9(C‐1),30.8(C‐2),77.7(C‐3),37.6(C‐4),140.3(C‐5)，121.3(C‐6)，31.5(C‐7)，31.2(C‐8)，51.9(C‐9)，36.3(C‐10)，22.4(C‐11)，31.4(C‐12)，43.6(C‐13)，49.5(C‐14)，29.7(C‐15)，88.9(C‐16)，88.3(C‐17)，16.6(C‐18)，17.7(C‐19)，44.3(C‐20)，17.1(C‐21)，108.7(C‐22)，31.6(C‐23)，28.0(C‐24)，29.0(C‐25)，65.8(C‐26)，9.3(C‐27)，98.1(C‐1′)，76.5(C‐2′)，76.3(C‐3′)，71.9(C‐4′)，76.0(C‐5′)，60.9(C‐6′)，100.0(C‐1″)，70.6(C‐2″)，70.5(C‐3″)，70.2(C‐4″)，67.9(C‐5＂)，19.0(C‐6″)。分子结构式见图1。
2.偏诺皂苷元‐3‐O‐α‐L‐吡喃鼠李糖基(1→4)‐[α‐L‐吡喃鼠李糖基(1→2)]‐β‐D‐葡萄糖苷(pennogenin‐3‐O‐α‐L‐rhamnopyranosyl‐(1→4)‐[α‐L‐rhamnopyranosyl‐(1→2)]‐β‐D‐glucopyranoside)，白色针晶(甲醇)，mp259‐261℃，分子式为C45H71O17，ESI‐MS[M+H]+峰m/z:885.4827。Liebermann‐Burchard反应和Molish反应均呈阳性为甾体皂苷。1H‐NMR(DMSO‐d6,400MHz)δ:0.73(3H,s,CH3‐18)，0.74(3H,d,J＝6.0Hz,CH3‐27)，0.78(3H,d,J＝6.8Hz,CH3‐21)，0.95(3H,brs,CH3‐19)，1.08(3H,d,J＝6.0Hz,Rha‐CH3‐6″)，1.10(3H,d,J＝6.0Hz,Rha‐CH3‐6″′)，5.33(1H,d,J＝4.4Hz,H‐6)，5.02(1H,brs,Rha‐H‐1″),4.92(1H,d,J＝6.4Hz,Glc‐H‐1′)，4.70(1H,d,J＝2.0Hz,Rha‐H‐1″′)；13C‐NMR(DMSO‐d6,100MHz)δ:36.8(C‐1)，30.8(C‐2)，76.9(C‐3)，37.6(C‐4)，140.2(C‐5)，121.3(C‐6)，31.5(C‐7)，31.2(C‐8)，51.9(C‐9)，36.3(C‐10)，22.4(C‐11)，31.4(C‐12)，43.6(C‐13)，49.5(C‐14)，29.7(C‐15)，88.9(C‐16)，88.3(C‐17)，16.6(C‐18)，17.8(C‐19)，44.3(C‐20)，17.1(C‐21)，108.7(C‐22)，31.6(C‐23)，28.0(C‐24)，29.0(C‐25)，65.8(C‐26)，9.3(C‐27)，98.1(Glc‐C‐1′)，76.2(C‐2′)，76.1(C‐3′)，71.9(C‐4′)，75.2(C‐5′)，60.0(C‐6′)，100.3(Rha‐C‐1″)，70.7(C‐2″)，70.5(C‐3″)，70.4(C‐4″)，67.9(C‐5″)，19.0(C‐6″)，100.5(Rha‐C‐1″′)，71.9(C‐2″′)，70.5(C‐3″′)，76.7(C‐4″′)，68.6(C‐5″′)，17.7(C‐6″′)。分子结构式见图3。
3.偏诺皂苷元‐3‐O‐α‐L‐吡喃鼠李糖基‐(1→4)‐O‐α‐L‐吡喃鼠李糖基(1→4)‐[O‐α‐L‐吡喃鼠李糖基‐(1→2)]‐O‐β‐D‐吡喃葡萄糖苷即重楼皂苷Ⅶ(pennogenin‐3‐O‐α‐L‐
4.rhamnopyranosyl‐(1→4)‐O‐α‐L‐rhamnopyranosyl‐(1→4)‐O‐[α‐L‐rhamnopyranosyl‐(1→2)]‐O‐β‐D‐glucopyranoside)，白色针晶(甲醇)，mp259‐261℃，C51H80O21，ESI‐MS[M+Na]+峰m/z:1053.5272。Liebermann‐Burchard反应和Molish反应均呈阳性为甾体皂苷。1H‐NMR(DMSO‐d6,400MHz)δ:0.73(3H,s,CH3‐18)，0.74(3H,d,J＝6.0Hz,CH3‐27)，0.78(3H,d,J＝6.8Hz,CH3‐21)，0.95(3H,brs,CH3‐19)，1.08(3H,d,J＝6.0Hz,Rha‐CH3‐6″)，1.10(3H,d,J＝6.0Hz,Rha‐CH3‐6″′)，1.12(3H,d,J＝6.0Hz,Rha‐CH3‐6″′′)，5.32(1H,d,J＝4.0Hz,H‐6)，5.06(1H,brs,Rha‐H‐1″″),5.02(1H,brs,Rha‐H‐1″),4.86(1H,d,J＝4.0Hz,Glc‐H‐1′)，4.67(1H,d,J＝1.2Hz,Rha‐H‐1″′)；13C‐NMR(DMSO‐d6,100MHz)δ:36.9(C‐1)，30.8(C‐2)，77.8(C‐3)，37.6(C‐4)，140.2(C‐5)，121.3(C‐6)，31.5(C‐7)，31.2(C‐8)，51.9(C‐9)，36.3(C‐10)，22.4(C‐11)，31.4(C‐12)，43.6(C‐13)，49.5(C‐14)，29.7(C‐15)，88.9(C‐16)，88.3(C‐17)，16.6(C‐18)，17.8(C‐19)，44.3(C‐20)，17.1(C‐21)，108.7(C‐22)，31.6(C‐23)，28.0(C‐24)，29.0(C‐25)，66.7(C‐26)，9.3(C‐27)，98.2(Glc‐C‐1′)，76.2(C‐2′)，76.0(C‐3′)，71.9(C‐4′)，75.3(C‐5′)，65.8(C‐6′)，100.0(Rha‐C‐1″)，70.7(C‐2″)，70.6(C‐3″)，70.4(C‐4″)，67.9(C‐5″)，19.0(C‐6″)，100.3(Rha‐C‐1″′)，71.9(C‐2″′)，70.6(C‐3″′)，77.0(C‐4″′)，68.9(C‐5″′)，17.7(C‐6″′)，101.0(Rha‐C‐1″′′)，71.3(C‐2″′′)，71.3(C‐3″′′)，76.0(C‐4″′′)，69.7(C‐5″′′)，18.1(C‐6″′′)。分子结构式见图5。
Claims (7)
1.延龄草属或重楼属药材中甾体皂苷类化合物在制备护肝或保肝药物中的应用，其特征在于：一种护肝或保肝的延龄草属或重楼属药材中甾体皂苷类化合物本身是偏诺皂苷元-3-O-α-L-吡喃鼠李糖基(1→2)-β-D-葡萄糖苷（即重楼皂苷Ⅵ）、偏诺皂苷元-3-O-α-L-吡喃鼠李糖基(1→4)-[α-L-吡喃鼠李糖基(1→2)]-β-D-葡萄糖苷和偏诺皂苷元-3-O-α-L-吡喃鼠李糖基(1→4)-α-L-吡喃鼠李糖基(1→4)-[α-L-吡喃鼠李糖基(1→2)]-β-D-葡萄糖苷（即重楼皂苷Ⅶ）中的一种或多种。
2.根据权利1所述一种护肝或保肝的延龄草属或重楼属药材中甾体皂苷类化合物，其特征在于：所述延龄草属或重楼属药材中甾体皂苷类化合物本身是偏诺皂苷元-3-O-α-L-吡喃鼠李糖基(1→2)-β-D-葡萄糖苷（即重楼皂苷Ⅵ）、偏诺皂苷元-3-O-α-L-吡喃鼠李糖基(1→4)-[α-L-吡喃鼠李糖基(1→2)]-β-D-葡萄糖苷和偏诺皂苷元-3-O-α-L-吡喃鼠李糖基(1→4)-α-L-吡喃鼠李糖基(1→4)-[α-L-吡喃鼠李糖基(1→2)]-β-D-葡萄糖苷（即重楼皂苷Ⅶ）中的一种或多种该物质中的甾体皂苷元的第21位和第27位的转化羟甲基的羟基或17位羟基或所有糖基的醇羟基被乙酰基、脂肪链烷烃基、芳香族取代基、酰胺基中的任意一种取代，或者是水解后会产生偏诺皂苷元-3-O-α-L-吡喃鼠李糖基(1→2)-β-D-葡萄糖苷（即重楼皂苷Ⅵ）的物质。
3.根据权利1所述延龄草属药材中甾体皂苷类化合物在制备护肝或保肝药物中的应用，其特征在于：延龄草属药材来源为百合科延龄草属植物延龄草Trillium tschonoskiiMaxim.、吉林延龄草Trillium kamtschaticum Pall.ex Pursh.（或白花延龄草Trillium camschatcense Ker Gawl.）和西藏延龄草Trillium govanianum Wall.ex Royle.的根及根茎或果实或全草。
4.根据权利1所述中国重楼属药材中甾体皂苷类化合物在制备护肝或保肝药物中的应用，其特征在于：中国重楼属药材来源为百合科重楼属植物云南重楼（滇重楼）Paris polyphylla Smith var. yunnanensis (Franch.) Hand.-Mazz.、七叶一枝花（华重楼）Paris polyphylla Smith var. chinensis (Franch.) Hara.、狭叶重楼Paris polyphylla var. stenophylla Franch.、巴山重楼Paris bashanensis F. T. Wang ＆Tang.、凌云重楼Paris cronquistii (Takht.) H. Li.、金线重楼Paris delavayi Franch.、海南重楼Paris dunniana H. Lév.、球药隔重楼Paris fargesii Franch.、长柱重楼Paris forrestii (Takht.) H.Li.、禄劝花叶重楼Paris luquanensis H. Li.、毛重楼Paris mairei H. Lév.、花叶重楼Paris marmorata Stearn.、四叶重楼Paris quadrifolia L.、皱叶重楼Paris rugosa H. Li ＆ Kurita.、黑籽重楼Paris thibetica Franch.、北重楼Paris verticillata M. Bieb.、南重楼Paris vietnamensis (Takht.)H. Li. 的根茎或全草。
5.根据权利1-2所述一种延龄草属或重楼属药材中甾体皂苷类化合物在制备护肝或保肝药物中的应用，其特征在于：所述各类护肝或保肝药物还包括各种单方和复方药物。
6.根据权利1、2和5所述延龄草属或重楼属药材中甾体皂苷类化合物在制备护肝或保肝药物中的应用，其特征在于：所涉及肝炎或肝损伤为酒精性肝炎或肝损伤、非酒精性肝炎或肝损伤、酒精性脂肪肝、非酒精性脂肪肝、肝纤维化或肝硬化中的任意一种。
7.如权利要求1、2、5和6所述的延龄草属或重楼属药材中甾体皂苷类化合物在制备护肝或保肝药物中的应用，其特征在于：所述药物包括口服液、胶囊、片剂、泡腾片、粉针剂、水针剂、注射剂、雾化剂、微乳剂、凝胶剂、纳米制剂或各种已知剂型制剂或各种可接受剂型制剂，所述药物还包括各种单方制剂和复方制剂。
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