CN106854163B - 一种盐酸多西环素中间体氢化物的制备工艺 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种盐酸多西环素中间体氢化物的制备工艺。所述制备工艺包括：将干燥好的土霉素氯代物加入含HF的脱水锅，反应脱水，静置后，蒸发浓缩除去HF，浓缩液用甲醇接收；用氢氧化钙或氧化钙粉末中和接收浓缩液后的甲醇溶液；中和后的甲醇溶液在Pd/C催化剂和抑制剂的存在下，加氢反应后，过滤，所得滤液与磺基水杨酸甲醇溶液反应成盐，即可得盐酸多西环素中间体氢化物。本发明的制备工艺无需对甲苯磺酸，工序简单易操作，生产成本大大降低。

Description

一种盐酸多西环素中间体氢化物的制备工艺
技术领域
本申请涉及盐酸多西环素化学合成领域，尤其涉及一种盐酸多西环素中间体氢化物的制备工艺。
背景技术
目前盐酸多西环素制备的主体工艺为以土霉素作为起始原料，经氯代、脱水、氢化、转化、成盐等工序制得。土霉素氯代物经脱水后与对甲苯磺酸成盐，形成脱水物11α-氯代-4-(二甲氨基)-3,5,10,12α-四羟基-1,11,12-三氧代-1,4,4α,5,5α,6,11,11α,12,12α-十氢-2-并四苯甲酰胺对甲苯磺酸盐。该脱水物在乙醇溶剂中与Pd/C及辅料催化加氢后，与磺基水杨酸成盐制备6α-甲基-4-(二甲氨基)-3,5,10,12,12α-五羟基-1,11-二氧代-1,4,4α,5,5α,6,11,12α-八氢-2-并四苯甲酰胺磺酸盐，即盐酸多西环素中间体氢化物。
由此可见，传统的制备盐酸多西环素中间体氢化物的方法中，土霉素氯代物经HF脱水后需要与大量的对甲苯磺酸成盐、结晶、过滤后才可以作为氢化反应的原料，使得生产成本增加，对甲苯磺酸钠与磺基水杨酸钠的回收难度也增加。
发明内容
为减少制备盐酸多西环素中间体氢化物的操作工序，降低生产成本，本发明提供一种盐酸多西环素中间体氢化物的制备工艺，包括如下步骤：
土霉素经氯代反应后生成氯代物；
氯代物经气流干燥除去甲醇后，将干燥好的氯代物加入含HF的脱水锅，搅拌反应8～10小时后，将料液放入***中静置6～8小时；
此步骤的反应机理如下：
将***中的料液通过膜蒸发器蒸发浓缩除去HF，得到浓缩后的料液，所述浓缩后的料液用甲醇溶液边搅拌边接收，同时控制接收浓缩液的甲醇溶液温度在0～25℃；
接收浓缩液后的甲醇溶液用氢氧化钙或氧化钙粉末中和未蒸发尽的HF，得到中和后的甲醇溶液；
此步骤的反应机理如下：
2HF+Ca(OH)2＝CaF2+2H2O
2HF+CaO＝CaF2+H2O
在氢化反应釜中配制含Pd/C催化剂和抑制剂的甲醇混合液，将所述中和后的甲醇溶液真空转移至盛装有所述甲醇混合液的氢化反应釜内，添加纯水，使整个体系中甲醇体积分数为30～80％，用氮气置换所述氢化反应釜中的空气，在45～65℃的反应温度和氢气压力为0.35～0.6Mpa的条件下，加氢反应4～5小时后，得到反应液；将所述反应液通过过滤器除去Pd/C，过滤清液加磺基水杨酸甲醇溶液成盐，结晶、过滤后得盐酸多西环素中间体氢化物。
此步骤的反应机理如下：
在本发明所提供的上述步骤中，氯代物可以采用已知的方法或者类似于已知的方法来制备。例如，可以用土霉素与N-氯代乙酰苯胺来制备氯代物。
在本发明所提供的上述步骤中，所述氯代物与HF的重量比为1:1.5～2，优选为1:2。通过冷冻盐水夹套控制脱水锅加完氯代物的温度为0～10℃，搅拌反应8～10h后，静置6～8h，优选为5～10℃、搅拌反应8h、静置6h。
在本发明所提供的上述步骤中，***中的料液优选通过降膜蒸发器浓缩除去HF。接收浓缩液体的有机溶剂优选甲醇。需要说明的是，在实际反应中，如果使用100公斤氯代物，接收浓缩液体的甲醇体积优选为200L-300L，这里使用的甲醇体积的量受到反应釜大小的限制。另外，需要控制接收浓缩液的甲醇溶液的温度在0～25℃，优选为5～15℃。
在本发明所提供的上述步骤中，由于接收浓缩液后的甲醇溶液的pH小于1，溶液中含有未蒸发尽的HF，可以使用粉末颗粒度小于300目的氢氧化钙或氧化钙粉末来中和HF。例如，可以将100公斤氢氧化钙或氧化钙粉末分散在300～500L的甲醇中，搅拌均匀得到氢氧化钙或氧化钙甲醇浆液；将所述浆液缓慢滴加入接收浓缩液后的甲醇溶液中，边搅拌边冷却，控制接收浓缩液后的甲醇溶液温度为5～25℃，优选为5～15℃。当接收浓缩液后的甲醇溶液pH为3～5时，停止滴加所述浆液。用过滤器除去生成的氟化钙固体，用少量甲醇洗涤氟化钙固体，将过滤液与洗涤液合并，得到中和后的甲醇溶液。
在本发明所提供的上述步骤中，所述氯代物与Pd/C催化剂的重量比为1:0.1～0.15，优选为1:0.1。所述抑制剂为喹啉、甲基硫氧嘧啶、吡啶或者醋酸铅，优选喹啉。所述Pd/C催化剂与所述抑制剂的重量比为10～15:1，优选为10:1。在氢化步骤，需要根据前述步骤所使用的甲醇的体积向所述氢化反应釜中添加纯水，使所述氢化反应釜中甲醇的体积含量为30～80％，优选为40～60％，最优选为50％。氢化反应温度可以控制在45～65℃，优选为60～65℃，最优选为60℃。所述氢化反应釜中氢气压力可以控制在0.35～0.6Mpa。
在本发明所提供的上述步骤中，氯代物与磺基水杨酸的重量比为1:0.7～0.8，优选为1:0.75。
本发明的制备盐酸多西环素中间体氢化物的方法在土霉素氯代物与HF反应后用甲醇接收，无需与对甲苯磺酸成盐、结晶、过滤，中和后可直接进行氢化反应，加磺基水杨酸成盐、结晶、过滤后，得到盐酸多西环素中间体氢化物。本发明的制备盐酸多西环素中间体氢化物的方法减少了操作工序，降低了生产成本；降低了磺基水杨酸钠的回收难度，提高了磺基水杨酸钠的回收率及产品纯度；降低了能耗，减少了三废治理成本，提高了企业产品的竞争力。
具体实施方式
下面通过实施例来进一步说明本发明的技术方案。下面的实施例不构成对本发明技术方案的限制，对于本领域技术人员而言，其技术特征在本发明的教导下可进行修改。
实施例1
土霉素经氯代反应后生成氯代物，氯代物经气流干燥除去甲醇。将干燥好的100公斤氯代物吸入脱水反应锅内，脱水反应锅内按HF:氯代物的重量比为1.5:1配制好150公斤HF，并用冷冻盐水夹套预冷至-20℃以下。边吸入氯代物边搅拌，控制吸完氯代物的反应温度为5～10℃，继续搅拌反应8小时，停止搅拌，静置6小时。将反应完毕的脱水料液，通过降膜蒸发器浓缩除去HF。浓缩后的液体可以用接收釜内的200L甲醇来接收，并用冷冻盐水夹套将200L甲醇预冷至0℃以下，然后边开启搅拌边接收，控制接收浓缩液的甲醇溶液的温度在0～25℃。
由于接收浓缩液后的甲醇溶液中含有部分未蒸发尽的HF，其pH小于1。可以用氢氧化钙粉末(粉末颗粒度小于300目)来中和HF，具体操作如下：将100公斤氢氧化钙粉末分散在300L的甲醇中，搅拌均匀形成氢氧化钙甲醇浆液。将浆液缓慢滴加入接收浓缩液后的甲醇溶液中，边搅拌边冷却，控制接收浓缩液后的甲醇溶液温度为5～25℃，滴加至接收浓缩液后的甲醇溶液pH为3时，停止滴加。将接收浓缩液后的甲醇溶液通过过滤器除去生成的氟化钙固体，并用少量甲醇洗涤氟化钙固体。合并过滤液与洗涤液，得到中和完毕的甲醇溶液，备用。
将用甲醇分散好的Pd/C和抑制剂喹啉(按重量比氯代物:Pd/C:喹啉＝100:10:1)加入氢化反应釜内。再将中和完毕的甲醇溶液，用真空转移至所述氢化反应釜。添加一定量的纯水，使整个体系中甲醇体积含量为40％。用氮气置换所述氢化反应釜内的空气，开启搅拌，加热缓慢升温至45～65℃，加氢、控制氢气压力在0.35～0.45Mpa。加氢反应4～5小时后，停止搅拌，放空所述氢化反应釜内的氢气，用氮气置换3次，将反应料液通过过滤器，去除Pd/C。用100L体积分数30％的甲醇水溶液溶解75kg磺基水杨酸。将过滤液与磺基水杨酸甲醇溶液混合，搅拌2小时结晶成盐。过滤结晶物，脱除母液，用体积分数50％的甲醇水溶液洗涤滤饼，得到的固体即为盐酸多西环素中间体氢化物。其中，相对于氯代物，氢化物的收率可达75～80％，β异构体的含量小于5％。
另外，使用该制备盐酸多西环素中间体氢化物的工艺生产盐酸多西环素时，磺基水杨酸钠的回收率达90～93％。
实施例2
土霉素经氯代反应后生成氯代物，氯代物经气流干燥除去甲醇。将干燥好的100公斤氯代物吸入脱水反应锅内，脱水反应锅内按HF:氯代物重量比为2:1配制好200公斤HF，并用冷冻盐水夹套预冷至-20℃以下。边吸入氯代物边搅拌，控制吸完氯代物的反应温度为0～5℃，继续搅拌反应10小时，停止搅拌，静置8小时。将反应完毕的脱水料液，通过降膜蒸发器浓缩除去HF。浓缩后的液体用接收釜内的300L甲醇接收，并用冷冻盐水夹套将300L甲醇预冷至0℃以下，然后边开启搅拌边接收，控制接收浓缩液的甲醇溶液的温度在0～15℃。
由于接收浓缩液后的甲醇溶液中含有部分未蒸发尽的HF，其pH小于1。可以用氧化钙粉末(粉末颗粒度小于300目)来中和未蒸发尽的HF，具体操作如下：将100公斤氧化钙粉末分散在500L的甲醇中，搅拌均匀形成氧化钙甲醇浆液。将浆液缓慢滴加入接收浓缩液后的甲醇溶液中，边搅拌边冷却，控制接收浓缩液后的甲醇溶液温度为5～15℃，滴加至接收浓缩液后的甲醇溶液pH为5时，停止滴加。将接收浓缩液后的甲醇溶液通过过滤器除去生成的氟化钙固体，并用少量甲醇洗涤氟化钙固体。合并过滤液与洗涤液，得到中和完毕的甲醇溶液，备用。
将用甲醇分散好的Pd/C和抑制剂喹啉(按重量比氯代物:Pd/C:喹啉＝100:15:1)加入所述氢化反应釜内。再将中和完毕的甲醇溶液，用真空转移至所述氢化反应釜。添加一定量的纯水，使整个体系中甲醇体积含量为60％。用氮气置换所述氢化反应釜内的空气，开启搅拌，加热缓慢升温至45～65℃，加氢，控制氢气压力在0.45～0.6Mpa。加氢反应4～5小时后，停止搅拌，放空所述氢化反应釜内的氢气，用氮气置换3次，将反应料液通过过滤器，去除Pd/C。用100L体积分数为50％的甲醇水溶液溶解75kg磺基水杨酸。将过滤液与磺基水杨酸甲醇溶液混合，搅拌2小时结晶成盐。过滤结晶物，脱除母液，用纯甲醇洗涤滤饼，得到的固体即为盐酸多西环素中间体氢化物。其中，相对于氯代物，氢化物的收率可达73～79％，β异构体的含量小于2％。
另外，使用该制备盐酸多西环素中间体氢化物的工艺生产盐酸多西环素时，磺基水杨酸钠的回收率达90～95％。
对比例
土霉素经氯代反应后生成氯代物，氯代物经气流干燥除去甲醇。将干燥好的100公斤氯代物吸入脱水反应锅内，脱水反应锅内按HF:氯代物的重量比为2:1配制好200公斤HF，并冷冻盐水夹套预冷至-20℃以下。边吸入氯代物边搅拌，控制吸完氯代物的反应温度为0～5℃，继续搅拌反应10小时，停止搅拌，静置8小时。将反应完毕的脱水料液，通过降膜蒸发器浓缩除去HF。浓缩后的液体用接收釜内的300L乙醇接收，并用冷冻盐水夹套将300L乙醇预冷至0℃以下，然后边开启搅拌边接收，控制接收浓缩液后的乙醇溶液的温度小于25℃。
接收浓缩液后的乙醇溶液与已经用200L乙醇溶解好的100公斤对甲苯磺酸混合搅拌成盐结晶，结晶后停止搅拌、夹套冰盐水冷却静置8小时以上，放料，进行固液分离，离心2小时，将滤饼粉碎包装，待用。在氢化反应釜内加入300L乙醇含量为40％的乙醇水溶液，加入15公斤Pd/C和1公斤喹啉(按重量比氯代物:Pd/C:喹啉＝100:15:1)，将粉碎好的滤饼粉料加入所述氢化反应釜内。用氮气置换所述氢化反应釜内的空气，开启搅拌，加热缓慢升温至45～65℃，加氢、控制氢气压力在0.45～0.6Mpa。加氢反应4～5小时后，停止搅拌，放空所述氢化反应釜内的氢气，用氮气置换3次，将反应料液通过过滤器，去除Pd/C。用100L乙醇溶解约75公斤磺基水杨酸。将过滤液与磺基水杨酸乙醇溶液混合，搅拌2小时结晶成盐。过滤结晶物，脱除母液，用乙醇洗涤滤饼得到的固体即为盐酸多西环素中间体氢化物，其中，相对于氯代物，氢化物的收率达65～70％，β异构体的含量为8～10％。
另外，使用该制备盐酸多西环素中间体氢化物的工艺生产盐酸多西环素时，磺基水杨酸钠的回收率仅为50～60％。
综上，本发明的工艺可以不使用对甲苯磺酸而制备得到盐酸多西环素中间体氢化物，减少了操作工序，降低了生产成本，降低了磺基水杨酸钠的回收难度，提高了磺基水杨酸钠的回收率及产品纯度。
以上是本发明较佳的实施方式，其中未详细述及的操作均为本领域普通技术人员的公知常识。本发明的保护范围以权利要求的内容为准，任何基于本发明的工艺启示而进行的工艺改进，也在本发明的保护范围之中。

Claims (8)

1.一种盐酸多西环素中间体氢化物的制备工艺，其特征在于，包括如下步骤：
将干燥好的土霉素氯代物加入含HF的脱水锅进行脱水反应8～10h，完成脱水反应后，静置6～8h，通过降膜蒸发器蒸发浓缩除去HF，得到浓缩液；
用甲醇接收所述浓缩液，并控制接收浓缩液的甲醇溶液的温度在0～25℃；
用氢氧化钙或氧化钙粉末中和接收浓缩液后的甲醇溶液，得到中和后的甲醇溶液；
在氢化反应釜中配制含Pd/C催化剂和抑制剂的甲醇混合液，
将所述中和后的甲醇溶液真空转移至盛装有所述甲醇混合液的氢化反应釜内，向所述氢化反应釜内添加纯水，使甲醇体积含量为30～80％，
在45～65℃的反应温度和氢气压力为0.35～0.6Mpa的条件下，在所述氢化反应釜中进行加氢反应4～5小时，得到反应液；
将所述反应液通过过滤器除去所述Pd/C催化剂，得到滤液；
将所述滤液加磺基水杨酸甲醇溶液成盐，结晶、过滤后，得到盐酸多西环素中间体氢化物。
2.根据权利要求1所述的制备工艺，其特征在于，所述土霉素氯代物与HF的重量比为1:1.5～2。
3.根据权利要求1所述的制备工艺，其特征在于，还包括：
在向所述脱水锅加完所述土霉素氯代物，通过冷冻盐水夹套控制所述脱水锅的温度为0～10℃。
4.根据权利要求1所述的制备工艺，其特征在于，所述用氢氧化钙或氧化钙粉末中和接收浓缩液后的甲醇溶液，包括如下步骤：
将粉末颗粒度小于300目的氢氧化钙或氧化钙粉末分散在甲醇中，搅拌得到氢氧化钙或氧化钙甲醇浆液；
将所述浆液加入接收浓缩液后的甲醇溶液，边搅拌边冷却，并控制接收浓缩液后的甲醇溶液温度为5～25℃，当接收浓缩液后的甲醇溶液pH为3～5时，停止加入所述浆液；
用过滤器除去生成的氟化钙固体，得到过滤液；
用少量甲醇洗涤所过滤出的氟化钙固体，并将所述过滤液与洗涤液合并，得到中和后的甲醇溶液。
5.根据权利要求1所述的制备工艺，其特征在于，所述抑制剂为喹啉、甲基硫氧嘧啶、吡啶或者醋酸铅。
6.根据权利要求1所述的制备工艺，其特征在于，所述土霉素氯代物与所述Pd/C催化剂的重量比为1:0.1～0.15。
7.根据权利要求1所述的制备工艺，其特征在于，所述Pd/C催化剂与所述抑制剂的重量比为10～15:1。
8.根据权利要求1所述的制备工艺，其特征在于，所述土霉素氯代物与磺基水杨酸的重量比为1:0.7～0.8。
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