CN106810467A - 二胺类化合物单Boc保护方法 - Google Patents

二胺类化合物单Boc保护方法 Download PDF

Info

Publication number
CN106810467A
CN106810467A CN201710001543.9A CN201710001543A CN106810467A CN 106810467 A CN106810467 A CN 106810467A CN 201710001543 A CN201710001543 A CN 201710001543A CN 106810467 A CN106810467 A CN 106810467A
Authority
CN
China
Prior art keywords
diamine
boc
diamine compounds
nitrine
guard methods
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CN201710001543.9A
Other languages
English (en)
Inventor
王桂春
柳敏
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Suzhou Hao Fan Biological Ltd By Share Ltd
Original Assignee
Suzhou Hao Fan Biological Ltd By Share Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Suzhou Hao Fan Biological Ltd By Share Ltd filed Critical Suzhou Hao Fan Biological Ltd By Share Ltd
Priority to CN201710001543.9A priority Critical patent/CN106810467A/zh
Publication of CN106810467A publication Critical patent/CN106810467A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C269/00—Preparation of derivatives of carbamic acid, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C269/04—Preparation of derivatives of carbamic acid, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups from amines with formation of carbamate groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
    • C07D295/20—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carbonic acid, or sulfur or nitrogen analogues thereof
    • C07D295/205—Radicals derived from carbonic acid

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Abstract

本发明涉及一种二胺类化合物单Boc保护方法，包括以下步骤：叠氮甲酸叔丁酯与二胺类化合物于有机溶剂中在0‑30℃下反应，得到单Boc保护的二胺类化合物。本发明提供一种新的对二胺类化合物进行Boc保护的方法，使用叠氮甲酸叔丁酯作为Boc保护试剂，可以有效提高反应选择性。并且副产物为氮气，直接从反应体系中逸出。本发明的方法避免了使用Boc酸酐作为原料时生成副产物异丁烯的缺点。彻底解决反应体系粘稠、提纯困难的问题，反应效率高、后处理简单，适合于工业化生产。

Description

二胺类化合物单Boc保护方法
技术领域
本发明涉及化合物保护技术领域，尤其涉及一种二胺类化合物单Boc保护方法。
背景技术
单Boc(叔丁氧羰基)保护的乙二胺、丙二胺、丁二胺以及哌嗪、高哌嗪等化合物是一类重要的有机中间体，广泛用于药物分子以及材料领域的树状大分子合成。
这类单Boc保护的化合物一般使用Boc酸酐与相应的二胺进行反应制备，该方法主要存在以下缺点：(1)生产过程中由于副产物异丁烯的聚合，导致反应体系极其粘稠，需要加入大量的溶剂以改善搅拌效果，溶剂使用量大、生产效率低下。同时异丁烯聚合物非常粘稠，对产品吸附严重，无法高效过滤，导致产品损失严重，实际收率普遍较低。(2)Boc酸酐活性较高，对二胺类化合物的保护缺乏选择性，导致有大量的双保护杂质生成，需要加大二胺的投料量才能提高单保护的选择性。
发明内容
为解决上述技术问题，本发明的目的是提供一种二胺类化合物单Boc保护方法，使用叠氮甲酸叔丁酯作为Boc保护试剂，反应效率高、后处理简单，彻底解决了反应体系粘稠、提纯困难的问题，适合于工业化生产。
本发明的一种二胺类化合物单Boc保护方法，包括以下步骤：
叠氮甲酸叔丁酯与二胺类化合物于溶剂中在0-30℃下反应3-6h，得到单Boc保护的二胺类化合物。
进一步地，叠氮甲酸叔丁酯的制备方法包括以下步骤：
将肼基甲酸叔丁酯与醋酸在水中混合，然后在-5℃-15℃下向其中滴加亚硝酸钠的水溶液，反应2-4h后得到叠氮甲酸叔丁酯。
进一步地，叠氮甲酸叔丁酯的制备方法还包括以下步骤：
用有机溶剂萃取反应液，然后洗涤有机相，干燥、过滤，收集滤液，得到叠氮甲酸叔丁酯的有机溶剂溶液。有机溶剂为异丙醚、***、甲基叔丁基醚、二氯甲烷和氯仿中的一种或几种。
进一步地，二胺类化合物为脂肪族二胺或脂环族二胺。
进一步地，脂肪族二胺为乙二胺、丙二胺、丁二胺、戊二胺、己二胺或庚二胺。
进一步地，叠氮甲酸叔丁酯与脂肪族二胺的反应方程式如下：
其中，n代表脂肪族二胺中碳原子的个数，n＝1，2，3，4，5，6。
进一步地，脂环族二胺为哌嗪或高哌嗪。
进一步地，叠氮甲酸叔丁酯与哌嗪的反应方程式如下：
进一步地，叠氮甲酸叔丁酯与高哌嗪的反应方程式如下：
进一步地，溶剂为异丙醚、乙醇、水、***、甲基叔丁基醚、二氯甲烷和氯仿中的一种或几种。
进一步地，叠氮甲酸叔丁酯与二胺类化合物的摩尔比为1:1.5-4。
进一步地，将叠氮甲酸叔丁酯的有机溶剂溶液滴加到二胺类化合物中进行反应，滴加时间为0.8-1.2h。有机溶剂为异丙醚、***、甲基叔丁基醚、二氯甲烷和氯仿中的一种或几种。
借由上述方案，本发明至少具有以下优点：
本发明提供了一种新的对二胺类化合物进行Boc保护的方法，使用叠氮甲酸叔丁酯作为Boc保护试剂，可以有效提高反应选择性；而且，反应副产物为氮气，直接从反应体系中逸出，不容易导致体系粘稠，且仅需要较少的溶剂就可以使体系混合均匀。此外，本发明的方法避免了使用Boc酸酐对二胺类化合物进行Boc保护生成副产物异丁烯的缺点。使用本发明的方法对二胺类化合物进行Boc保护，其产品纯度高，产率高，本发明彻底解决反应体系粘稠、提纯困难的问题，反应效率高、后处理简单，适合于工业化生产。
上述说明仅是本发明技术方案的概述，为了能够更清楚了解本发明的技术手段，并可依照说明书的内容予以实施，以下以本发明的较佳实施例并配合附图详细说明如后。
附图说明
图1是本发明实施例1制备的单Boc保护的乙二胺的核磁测试结果；
图2是本发明实施例2制备的单Boc保护的丙二胺的核磁测试结果；
图3是本发明实施例3制备的单Boc保护的丁二胺的核磁测试结果；
图4是本发明实施例3制备的单Boc保护的哌嗪产物的核磁测试结果。
具体实施方式
下面结合附图和实施例，对本发明的具体实施方式作进一步详细描述。以下实施例用于说明本发明，但不用来限制本发明的范围。
实施例1
向5L反应瓶中加入肼基甲酸叔丁酯300g(2.27mol，1eq)和醋酸900mL，然后加入1.8L水稀释，冰盐浴冷却至0℃。再向其中滴加900mL亚硝酸钠(172.3g，2.53mol,1.12eq)的水溶液，将温度控制在2℃以下，滴加时间约1小时。滴完后继续保温反应1.5小时。将反应液用600mL异丙醚萃取两遍，将有机相依次用200mL水洗两遍，并用300mL饱和碳酸氢钠洗涤水相至呈碱性，再用200ml饱和食盐水洗一次，无水硫酸钠干燥、过滤，收集滤液，得到叠氮甲酸叔丁酯的异丙醚溶液，将其直接用于下一步反应。
将乙二胺204g(3.4mol，1.5eq)与200mL异丙醚混合，冰水冷却至10℃，然后向其中滴加叠氮甲酸叔丁酯的异丙醚溶液，滴完后保温反应3h，TLC检测反应结束。反应液依次用200mL水和100mL饱和食盐水洗涤一次，并干燥有机相，浓缩后得到单Boc保护的乙二胺粗品，利用油泵减压蒸馏后得到无色透明液体，即为单Boc保护的乙二胺，其产量为272.0g，GC纯度98.2％，两步反应总收率为74.9％。图1是该产物的核磁测试结果。
实施例2
向5L反应瓶中加入肼基甲酸叔丁酯300g(2.27mol，1eq)和醋酸900mL，然后加入1.8L水稀释，冰盐浴冷却至0℃。再向其中滴加900mL亚硝酸钠(172.3g，2.53mol,1.12eq)的水溶液，将温度控制在2℃以下，滴加时间约1小时。滴完后继续保温反应1.5小时。将反应液用600mL异丙醚萃取两遍，将有机相依次用200mL水洗两遍，并用300mL饱和碳酸氢钠洗涤水相至呈碱性，再用200ml饱和食盐水洗一次，无水硫酸钠干燥、过滤，收集滤液，得到叠氮甲酸叔丁酯的异丙醚溶液，将其直接用于下一步反应。
将丙二胺251.6g(3.4mol，1.5eq)与200mL异丙醚混合，冰水冷却至10℃，然后向其中滴加叠氮甲酸叔丁酯的异丙醚溶液，滴完后保温反应3h，TLC检测反应结束。反应液依次用200mL水和100mL饱和食盐水洗涤一次，并干燥有机相，浓缩后得到单Boc保护的丙二胺粗品，利用油泵减压蒸馏后得到无色透明液体，即为单Boc保护的丙二胺，其产量为306.2g，GC纯度98.4％，两步反应总收率77.5％。图2是本实施例制备的产物的核磁测试结果。
实施例3
向5L反应瓶中加入肼基甲酸叔丁酯300g(2.27mol，1eq)和醋酸900mL，然后加入1.8L水稀释，冰盐浴冷却至0℃。再向其中滴加900mL亚硝酸钠(172.3g，2.53mol,1.12eq)的水溶液，将温度控制在2℃以下，滴加时间约1小时。滴完后继续保温反应1.5小时。将反应液用600mL异丙醚萃取两遍，将有机相依次用200mL水洗两遍，并用300mL饱和碳酸氢钠洗涤水相至呈碱性，再用200ml饱和食盐水洗一次，无水硫酸钠干燥、过滤，收集滤液，得到叠氮甲酸叔丁酯的异丙醚溶液，将其直接用于下一步反应。
将丁二胺299.2g(3.4mol，1.5eq)与200mL异丙醚混合，冰水冷却至10℃，然后向其中滴加叠氮甲酸叔丁酯的异丙醚溶液，滴完后保温反应3h，TLC检测反应结束。反应液依次用200mL水和100mL饱和食盐水洗涤一次，并干燥有机相，浓缩后得到单Boc保护的丁二胺粗品，利用油泵减压蒸馏后得到无色透明液体，即为单Boc保护的丁二胺，其产量为342.2g，GC纯度98.6％，两步反应总收率80.2％。图3是该产物的核磁测试结果图。
实施例4
向5L反应瓶中加入肼基甲酸叔丁酯300g(2.27mol，1eq)和醋酸900mL，然后加入1.8L水稀释，冰盐浴冷却至0℃。再向其中滴加900mL亚硝酸钠(172.3g，2.53mol,1.12eq)的水溶液，将温度控制在15℃，滴加时间约1小时。滴完后继续保温反应1.5小时。将反应液用600mL异丙醚萃取两遍，将有机相依次用200mL水洗两遍，并用300mL饱和碳酸氢钠洗涤水相至呈碱性，再用200ml饱和食盐水洗一次，无水硫酸钠干燥、过滤，收集滤液，得到叠氮甲酸叔丁酯的异丙醚溶液，将其直接用于下一步反应。
将哌嗪292.4g(3.4mol，1.5eq)、200mL乙醇和50mL水混合后，冰水冷却至15℃，然后向其中滴加叠氮甲酸叔丁酯的异丙醚溶液，滴完后保温反应4h，TLC检测反应结束。反应液浓缩后加入200mL水搅拌打浆，过滤，取滤液用200mL二氯甲烷萃取三遍，合并有机相后依次用200mL水和100mL饱和食盐水洗涤一次，并干燥有机相，浓缩后得到单Boc保护的哌嗪粗品。向粗品中加入250mL石油醚并进行搅拌，再用冰盐水冷却洗出固体，抽滤烘干后得到单Boc保护的哌嗪，其产量为282.7g，GC纯度97.9％，两步反应总收率66.9％。图4是本实施例制备的产物的核磁测试结果图。
实施例5
向5L反应瓶中加入肼基甲酸叔丁酯300g(2.27mol，1eq)和醋酸900mL，然后加入1.8L水稀释，冰盐浴冷却至0℃。再向其中滴加900mL亚硝酸钠(172.3g，2.53mol,1.12eq)的水溶液，将温度控制在-5℃，滴加时间约1小时。滴完后继续保温反应1.5小时。将反应液用600mL异丙醚萃取两遍，将有机相依次用200mL水洗两遍，并用300mL饱和碳酸氢钠洗涤水相至呈碱性，再用200ml饱和食盐水洗一次，无水硫酸钠干燥、过滤，收集滤液，得到叠氮甲酸叔丁酯的异丙醚溶液，将其直接用于下一步反应。
将高哌嗪340.0g(3.4mol，1.5eq)、200mL乙醇和50mL水混合后，冰水冷却至15℃，然后向其中滴加叠氮甲酸叔丁酯的异丙醚溶液，滴完后保温反应4h，TLC检测反应结束。反应液浓缩后加入200mL水搅拌打浆，过滤，取滤液用200mL二氯甲烷萃取三遍，合并有机相后依次用200mL水和100mL饱和食盐水洗涤一次，并干燥有机相，浓缩后得到单Boc保护的高哌嗪粗品。向粗品中加入250mL石油醚并进行搅拌，再用冰盐水冷却洗出固体，抽滤烘干后得到单Boc保护的高哌嗪，其产量为313.2g，GC纯度97.2％，两步反应总收率68.9％。
以上所述仅是本发明的优选实施方式，并不用于限制本发明，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明技术原理的前提下，还可以做出若干改进和变型，这些改进和变型也应视为本发明的保护范围。

Claims (8)

1.一种二胺类化合物单Boc保护方法，其特征在于，包括以下步骤：
叠氮甲酸叔丁酯与二胺类化合物于溶剂中在0-30℃下反应，得到单Boc保护的二胺类化合物。
2.根据权利要求1所述的二胺类化合物单Boc保护方法，其特征在于，所述叠氮甲酸叔丁酯的制备方法包括以下步骤：
将肼基甲酸叔丁酯与醋酸在水中混合，然后在-5℃-15℃下向其中滴加亚硝酸钠的水溶液，反应后得到叠氮甲酸叔丁酯。
3.根据权利要求1或2所述的二胺类化合物单Boc保护方法，其特征在于：所述二胺类化合物为脂肪族二胺或脂环族二胺。
4.根据权利要求3所述的二胺类化合物单Boc保护方法，其特征在于：所述脂肪族二胺为乙二胺、丙二胺、丁二胺、戊二胺、己二胺或庚二胺。
5.根据权利要求3所述的二胺类化合物单Boc保护方法，其特征在于：所述脂环族二胺为哌嗪或高哌嗪。
6.根据权利要求1或2所述的二胺类化合物单Boc保护方法，其特征在于：所述溶剂为异丙醚、乙醇、水、***、甲基叔丁基醚、二氯甲烷和氯仿中的一种或几种。
7.根据权利要求1或2所述的二胺类化合物单Boc保护方法，其特征在于：所述叠氮甲酸叔丁酯与二胺类化合物的摩尔比为1:1.5-4。
8.根据权利要求1或2所述的二胺类化合物单Boc保护方法，其特征在于：将所述叠氮甲酸叔丁酯滴加到二胺类化合物中进行反应。
CN201710001543.9A 2017-01-03 2017-01-03 二胺类化合物单Boc保护方法 Pending CN106810467A (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201710001543.9A CN106810467A (zh) 2017-01-03 2017-01-03 二胺类化合物单Boc保护方法

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201710001543.9A CN106810467A (zh) 2017-01-03 2017-01-03 二胺类化合物单Boc保护方法

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN106810467A true CN106810467A (zh) 2017-06-09

Family

ID=59109267

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201710001543.9A Pending CN106810467A (zh) 2017-01-03 2017-01-03 二胺类化合物单Boc保护方法

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN106810467A (zh)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN113493398A (zh) * 2021-08-11 2021-10-12 中车长春轨道客车股份有限公司 一种N-Boc-反式环己二胺的制备方法

Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1580040A (zh) * 2003-08-06 2005-02-16 中国科学院兰州化学物理研究所 氨基保护试剂叠氮甲酸叔丁酯的合成方法
CN101550180A (zh) * 2009-04-28 2009-10-07 杭州华锦药业股份有限公司 一种促吞噬肽液相合成方法
WO2010115629A2 (en) * 2009-04-08 2010-10-14 Deutsches Krebsforschungszentrum Amatoxin-armed therapeutic cell surface binding components designed for tumour therapy
CN102911106A (zh) * 2012-11-13 2013-02-06 上海合全药物研发有限公司 L-N-Boc-高色氨酸甲酯的制备方法
CN104829492A (zh) * 2015-05-06 2015-08-12 河北工业大学 一种反式N-Boc-1,3-环丁二胺的制备方法

Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1580040A (zh) * 2003-08-06 2005-02-16 中国科学院兰州化学物理研究所 氨基保护试剂叠氮甲酸叔丁酯的合成方法
WO2010115629A2 (en) * 2009-04-08 2010-10-14 Deutsches Krebsforschungszentrum Amatoxin-armed therapeutic cell surface binding components designed for tumour therapy
CN101550180A (zh) * 2009-04-28 2009-10-07 杭州华锦药业股份有限公司 一种促吞噬肽液相合成方法
CN102911106A (zh) * 2012-11-13 2013-02-06 上海合全药物研发有限公司 L-N-Boc-高色氨酸甲酯的制备方法
CN104829492A (zh) * 2015-05-06 2015-08-12 河北工业大学 一种反式N-Boc-1,3-环丁二胺的制备方法

Non-Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
LOUIS A.CARPINO等: "Polystyrene-Based Deblocking-Scavenging Agents for the 9-Fluorenylmethyloxycarbonyl Amino-Protecting Group", 《J.ORG.CHEM.》 *
SCHWYZER, R.等: "Synthesis of intermediates for a corticotropic nonadecapeptide. I.Nε-tert-Butoxycarbonyl-L-lysine， Nα-(Nεtert-butoxycarbonyl-L-lysyl)-Nε-tert-butoxycarbonyl-L-lysine, Nε-(tert-butoxycarbonyl)-L-lysyl-L-prolyl-L-valylglycine and derivatives", 《HELVETICA CHIMICA ACTA》 *
沈宗旋等: "含生物素的赖氨酸衍生物的合成", 《合成化学》 *

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN113493398A (zh) * 2021-08-11 2021-10-12 中车长春轨道客车股份有限公司 一种N-Boc-反式环己二胺的制备方法

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN108794400B (zh) 一种阳离子带氨基的含有氨基酸的离子液体及其制备方法和应用
CN101712603B (zh) 用格氏反应制备卤代甲基苯甲醛的方法
CN103274955A (zh) 含反应性基团的甜菜碱型两性离子化合物的合成方法
CN113583045B (zh) 一种含双齿膦配体的催化剂组合物及其应用
CN109761851A (zh) 一种间苯二甲腈的制备方法
CN103012268B (zh) 一种伊伐布雷定制备方法
CN106810467A (zh) 二胺类化合物单Boc保护方法
CN109476687B (zh) 一种手性磷酸酯的制备方法
CN102367230B (zh) 一种由醛肟合成腈的方法
CN110449183A (zh) 离子型铁（iii）配合物在制备烯丙基胺类化合物中的应用
CN113583046B (zh) 双齿膦配体及其制备方法、应用
CN102008978B (zh) 手性催化剂及其制备方法和应用
CN110330422B (zh) 一种2,6-二乙基-4-甲基苯乙酸的制备方法
CN106673976A (zh) 一种α‑羟基环十五酮的制备方法
CN114736239B (zh) 一种双齿膦配体及其制备方法、应用
CN105294416B (zh) 一种1,5‑二羰基衍生物及其制备方法
CN110305160A (zh) 一种铜催化的磷酸混酯类化合物的合成方法
CN109467523A (zh) 一种3-氯丙磺酰氯的绿色合成方法
CN108727345B (zh) 一种咪唑环中间体的制备方法
CN112574007B (zh) 一种新型环己亚胺类离子液体及催化柠檬酸丁酯和双酚f合成的方法
CN105439879B (zh) 一种反式-4-二甲胺基巴豆酸盐酸盐的制备方法
CN115819207B (zh) 镍催化合成1,1-二取代联烯的方法
CN106966937A (zh) 二芳基硒醚类衍生物及其制备方法
CN102942479A (zh) 一种两步耦合反应制备丙二醇单甲醚醋酸酯的方法
CN102838633B (zh) 一种制备γ-氧代膦酸酯的方法

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
RJ01 Rejection of invention patent application after publication
RJ01 Rejection of invention patent application after publication

Application publication date: 20170609