CN106798733A - 具有提高贮存稳定性的波舒替尼组合物 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种具有提高贮存稳定性的波舒替尼组合物，包括：（a）伯舒替尼或它的可药用盐；和（b）十二烷基硫酸钠。其中，以药物组合物的重量为基准，十二烷基硫酸钠的配制量为2‑4wt％。本发明采用十二烷基硫酸钠提供一个弱碱环境，提高了贮存时的稳定性。

Description

具有提高贮存稳定性的波舒替尼组合物

技术领域

本发明涉及药物组合物，具体涉及一种具有提高贮存稳定性的波舒替尼组合物。

背景技术

药物制剂稳定性是指药物制剂从制备到使用期间保持稳定的程度，通常指药物制剂的体外稳定性。药物制剂的最基本的要求是安全、有效、稳定。药物制剂在生产、贮存、使用过程中，会因各种因素的影响发生分解变质，从而导致药物疗效降低或副作用增加，有些药物甚至产生有毒物质，也可能造成较大的经济损失。药物制剂不稳定的主要后果如下：(1)产生有毒物质，如四环素遇热产生差向异构，生成差向四环素，毒性大大增加。(2)使药物制剂的疗效降低或副作用增加，如乙酰水杨酸水解生成水杨酸，解热镇痛作用下降，但对胃的刺激性增加。(3)变色或产生不应有的沉淀等，如磺胺嘧啶钠析出沉淀，造成澄明度检查不合格。

波舒替尼是一种强效的蛋白激酶Src/Abl双重抑制剂。于2012年9月获得FDA批准，商品名适用于治疗对先前治疗耐药或不耐受的慢性期、加速期或急变期的费城染色体阳性(Ph+)慢性髓细胞性成年白血病患者。波舒替尼由美国惠氏制药公司(WyethPharmaceuticals Inc.)研制，惠氏2009年被辉瑞(Pfizer Inc.)并购，现隶属辉瑞公司。

4-(2,4-二氯-5-5甲氧基-苯氨基)-6-甲氧基-7-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)丙氧基]-喹啉-3-腈一水合物、也称作波舒替尼一水合物，本品为白色至微黄褐色结晶性粉末,在无水乙醇中溶解，在乙腈中略溶，在甲醇中微溶，在水中几乎不溶。本品属于低溶解低渗透的BCS 4类，在生理pH范围内溶解性具有pH值依赖性，在pH值低于5时为高度可溶性化合物。不过，该化合物在pH值高于5时溶解度迅速降低，且在高于5的pH下相对稳定。

现有技术中波舒替尼的固体制剂存在贮存时有限的稳定性的问题，而且并没有有效的方法解决。故目前亟需对波舒替尼药物制剂稳定性进行研究，通过科学地进行处方设计，提高制剂质量，保证用药的安全、有效，减少由于制剂不稳定而导致的经济损失。

发明内容

本发明的目的是提供一种具有提高贮存稳定性的波舒替尼组合物。本发明的发明人意外发现，含有十二烷基硫酸钠的药物组合物具有优异的贮存稳定性。

本发明采用的技术方案是：

本发明的第一个目的是提供一种药物组合物，包括：(a)伯舒替尼或它的可药用盐；和

(b)十二烷基硫酸钠。

本发明的伯舒替尼的粒径控制为60～80μm，经过大量实验验证与分析，有一个较大的粒径范围，可提高该药物组合物的贮存稳定性。

本发明的药物组合物可进一步含有添加剂，如合适的填充剂、崩解剂、粘合剂、润滑剂。

其中，所述填充剂为乳糖、微晶纤维素、淀粉、甘露醇中的一种或多种。

所述崩解剂为交联羧甲基纤维素钠、低取代羟丙基纤维素(HPC-L，羟丙基含量为7wt％～19wt％的低取代物称为低取代羟丙基纤维素)、羧甲基淀粉钠中的一种或多种，优选羧甲基淀粉钠。

所述粘合剂为聚乙烯吡咯烷酮(也称聚维酮，PVP)、高取代羟丙基纤维素(HPC-H，羟丙基含量为50wt％～66wt％的高取代物称为高取代羟丙基纤维素)、羟丙甲纤维素中的一种或多种，优选聚乙烯吡咯烷酮，所述聚乙烯吡咯烷酮有多种型号，比如K25、K30、K60、K90等，本发明进步优选为K25。

所述润滑剂为硬脂酸镁、滑石粉、聚乙二醇6000中的一种或多种，优选硬脂酸镁。

若是没有特殊说明，本发明中的原料均为医药级，可通过商业途径购买得到。

对于波舒替尼或它的可药用盐的添加量，优选的是相对于药物组合物的总重量而言配制50-80wt％(进一步优选60～70wt％)。

对于十二烷基硫酸钠的添加量，优选的是相对于药物组合物的总重量而言配制1-10wt％(进一步优选2～4wt％)的十二烷基硫酸钠，15～20wt％(进一步优选18.85wt％)的填充剂，8～11wt％(进一步优选9.67wt％)的崩解剂，0.1～10wt％(进一步优选1～3wt％)的粘合剂，和0.1～2wt％(进一步优选0.25～1wt％)的润滑剂。

本发明的药物组合物优选是固体剂型，例如，片剂(其中包括舌下片剂和在嘴中崩解的片剂)，胶囊剂(包括软胶囊剂和微胶囊剂)，颗粒剂，药丸，咀嚼剂或锭剂，优选颗粒剂，胶囊剂或片剂，和最优选片剂。

优选的，药物组合物，是由以下重量百分比的组分制成：

波舒替尼一水合物：60％～70％，填充剂：15％～30％，崩解剂：8％～11％，粘合剂：1％～3％，十二烷基硫酸钠：2％～4％，润滑剂：0.25％～1％。

进一步优选的，所述药物组合物，是由以下重量百分比的组分制成：

波舒替尼一水合物：60％～70％，微晶纤维素：15％～30％，羧甲基淀粉钠：8％～11％，聚乙烯吡咯烷酮：1％～3％，十二烷基硫酸钠：2％～4％，硬脂酸镁：0.25％～1％。

进一步优选的，所述药物组合物，是由以下重量百分比的组分制成：波舒替尼一水合物：66.80％，填充剂：18.90％，崩解剂：9.69％，粘合剂：1.23％，十二烷基硫酸钠：2.9％，润滑剂：0.48％。

进一步优选的，所述药物组合物，是由以下重量百分比的组分制成：波舒替尼一水合物：66.80％，微晶纤维素：18.90％，羧甲基淀粉钠：9.69％，聚乙烯吡咯烷酮：1.23％，十二烷基硫酸钠：2.9％，硬脂酸镁：0.48％。

本发明可以采用常规的制备方法得到片剂，胶囊剂，颗粒剂，药丸，咀嚼剂或锭剂。

本发明的第二个目的是提供上述药物组合物在制备治疗对先前治疗耐药或不耐受的慢性期、加速期或急变期的费城染色体阳性慢性髓细胞性成年白血病的药物中的应用。

本发明的第三个目的是提供一种波舒替尼药物制剂，该药物制剂包含所述药物组合物。另外，该药物制剂还包含包衣材料等，包衣材料的种类较多，比如：羟丙基甲基纤维素、羟基丙基纤维素、丙烯酸树脂等。

所述波舒替尼制剂的剂型可以是片剂、丸剂等。

本发明的第四个目的是提供一种伯舒替尼药物制剂的制备方法，包括以下步骤但不仅仅限定以下方法和步骤：

将十二烷基硫酸钠和粘合剂溶于水，得到十二烷基硫酸钠和粘合剂混合溶液；将伯舒替尼一水合物、填充剂和崩解剂过筛，混合均匀，加入十二烷基硫酸钠和粘合剂混合溶液，混合均匀，制备软材，过筛制粒；干燥，过筛整粒，加入润滑剂混合均匀，压片、包衣，得到伯舒替尼药物制剂。

上述技术方案中的一个技术方案具有如下有益效果：经过本发明的发明人发现，本发明采用的十二烷基硫酸钠既可以作为表面活性剂，又能提供一个弱碱环境，在高温、高湿和光照等条件下稳定性较佳，显著提高了该药物组合物固体制剂贮存时的稳定性。本发明的药物组合物可用于治疗对先前治疗耐药或不耐受的慢性期、加速期或急变期的费城染色体阳性(Ph+)慢性髓细胞性成年白血病。

为了进一步提高波舒替尼药物固体制剂的贮存稳定性，本发明在上述基础上还筛选优化了各个原料组分以及各个组分之间特定的配比关系。对于药物领域来讲，所属领域的技术人员通常认为组合物的作用是受药物原料以及原料配比量的影响，各个原料组分是一个有机整体，缺一不可。尤其是，不合适的波舒替尼和十二烷基硫酸钠的配制量会导致药物较差的贮存稳定性，所以为了使得药物的贮存稳定性更加优异，选择波舒替尼的配制量为50-80wt％，十二烷基硫酸钠的配制量为1～10wt％。并且，从提高药物贮存稳定性的观点，本发明经过筛选优化实验，得到了效果较优的填充剂、崩解剂、粘合剂和润滑剂以及各自的配制量。

具体实施方式

应该指出，以下详细说明都是示例性的，旨在对本发明提供进一步的说明。除非另有指明，本文使用的所有技术和科学术语具有与本发明所属技术领域的普通技术人员通常理解的相同含义。

需要注意的是，这里所使用的术语仅是为了描述具体实施方式，而非意图限制根据本发明的示例性实施方式。如在这里所使用的，除非上下文另外明确指出，否则单数形式也意图包括复数形式，此外，还应当理解的是，当在本说明书中使用术语“包含”和/或“包括”时，其指明存在特征、步骤、操作和/或它们的组合。

为了使得本领域技术人员能够更加清楚地了解本发明的技术方案，以下将结合具体的实施例与对比例详细说明本发明的技术方案。

实施例1

本实施例波舒替尼口服片剂的配方如表1所示，

表1

其中，伯舒替尼的粒径控制为60～80μm。

本实施例1的波舒替尼口服片剂的制备方法，包括以下步骤：

将十二烷基硫酸钠和聚乙烯吡咯烷酮K25溶于纯化水，备用。将波舒替尼一水合物、微晶纤维素和羧甲基淀粉钠过60目筛，混合均匀，加入十二烷基硫酸钠和聚乙烯吡咯烷酮K25混合溶液，混合均匀，制备软材，过20目筛制粒；58℃条件下烘干，过20目筛整粒，加入处方量硬脂酸镁混合均匀，压片、包衣。

实施例2

一种含有波舒替尼一水合物的药物组合物，是由以下百分含量的组分制成：

波舒替尼一水合物：60％，微晶纤维素：21％，羧甲基淀粉钠：11％，聚乙烯吡咯烷酮K25：3％，十二烷基硫酸钠：4％，硬脂酸镁：1％。

其中，伯舒替尼的粒径控制为60～80μm。

制备方法同实施例1。

实施例3

一种含有波舒替尼一水合物的药物组合物，是由以下组分制成：

波舒替尼一水合物：66.75％，微晶纤维素：20％，低取代羟丙基纤维素：8％，羟丙甲纤维素：1％，十二烷基硫酸钠：4％，聚乙二醇6000：0.25％。其中，伯舒替尼的粒径控制为60～80μm。

本实施例3中的药物组合物的制备方法，包括以下步骤：

将十二烷基硫酸钠和羟丙甲纤维素溶于纯化水，备用。将波舒替尼一水合物、微晶纤维素和低取代羟丙基纤维素过60目筛，混合均匀，加入十二烷基硫酸钠和羟丙甲纤维素混合溶液，混合均匀，制备软材，过20目筛制粒；65℃条件下烘干，过20目筛整粒，加入处方量聚乙二醇6000混合均匀，压片、包衣。

实施例4

一种含有波舒替尼一水合物的药物组合物，是由以下组分制成：

波舒替尼一水合物：70％，微晶纤维素：18.75％，羧甲基淀粉钠：8％，聚乙烯吡咯烷酮K25：1％，十二烷基硫酸钠：2％，硬脂酸镁：0.25％。其中，伯舒替尼的粒径控制为60～80μm。

制备方法同实施例1。

实施例5

一种含有波舒替尼一水合物的药物组合物，是由以下组分制成：

波舒替尼一水合物：61％，乳糖：20％，羧甲基纤维素钠：11％，羟丙甲纤维素：3％，十二烷基硫酸钠：4％，硬脂酸镁：1％。其中，伯舒替尼的粒径控制为60～80μm。

本实施例5中的药物组合物的制备方法包括以下步骤：将十二烷基硫酸钠和羟丙甲纤维素溶于纯化水，备用。将波舒替尼一水合物、乳糖和羧甲基纤维素钠过60目筛，混合均匀，加入十二烷基硫酸钠和羟丙甲纤维素的混合溶液，混合均匀，制备软材，过20目筛制粒；60℃条件下烘干，过20目筛整粒，加入处方量硬脂酸镁混合均匀，压片、包衣。

对比例1

一种含有波舒替尼一水合物的药物组合物，是由以下重量百分比的组分制成：波舒替尼一水合物：69.17％，微晶纤维素：18.85％，羧甲基淀粉钠：9.67％，聚维酮：1.23％，十二烷基硫酸钠：0.6％，硬脂酸镁：0.48％。

对比例2

一种含有波舒替尼一水合物的药物组合物，是由以下重量百分比的组分制成：波舒替尼一水合物：45.77％，微晶纤维素：23.85％，羧甲基淀粉钠：14.67％，聚维酮：1.23％，十二烷基硫酸钠：14％，硬脂酸镁：0.48％。

对比例3

一种含有波舒替尼一水合物的药物组合物，是由以下重量百分比的组分制成：波舒替尼一水合物：65.8％，微晶纤维素：21％，羧甲基淀粉钠：7％，聚维酮：4％，十二烷基硫酸钠：1.9％，硬脂酸镁：0.3％。

实验例

为验证其稳定性，将实施例1制备样品放置在不同条件一定时间后，检测其有关物质，检测结果如下，杂质A为4-[(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]-6-甲氧基-7-[3-(1-哌嗪)丙氧基]-3-喹啉腈，杂质G为2，4-二氯-5甲氧基苯胺：

表2波舒替尼片检测结果(0.1g)

表3波舒替尼片检测结果(0.5g)

由检测结果表2和表3可以看出，本实施例中的波舒替尼片剂在高温、高湿和光照等条件下稳定性良好。

为更好的验证其稳定性，将实施例1中的不同批次样品与对比例中的制剂一同检测有关物质。检测条件：高温60℃、高湿RH75％、光照4500LX，检测时间30天。检测结果见表4。

表4

产品名称	杂质A(％)	杂质G(％)	总杂质(％)
				对比例1	0.0171	0.0047	0.1754
对比例2	0.0183	0.0056	0.1872
				对比例3	0.0169	0.0038	0.1639
第1批	0.0127	未检出	0.1188
				第2批	0.0114	未检出	0.1123
第3批	0.0115	未检出	0.1177
				第4批	0.0119	未检出	0.1188
第5批	0.0123	未检出	0.1228
				第6批	0.0115	未检出	0.1200

由结果可以看出，与对比例1～3相比，本实施例的制剂稳定性贮存稳定性有明显改善，与对比例相比具有显著的差异。可见，波舒替尼一水合物和十二烷基硫酸钠以及与其他原料的配制量对最终得到的药物制剂的贮存稳定性有重要的影响，尤其是波舒替尼一水合物和十二烷基硫酸钠的配置量。

以上所述仅为本发明的优选实施例而已，并不用于限制本发明，对于本领域的技术人员来说，本发明可以有各种更改和变化。凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。

Claims (10)

1.药物组合物，其特征是，它包括：

（a）伯舒替尼或它的可药用盐；和

（b）十二烷基硫酸钠；

其中，以药物组合物的重量为基准，伯舒替尼或它的可药用盐的配制量为50~80%，十二烷基硫酸钠的配制量为1-10wt％。

2.如权利要求1所述的药物组合物，其特征是：所述伯舒替尼的粒径为60~80μm。

3.如权利要求1所述的药物组合物，其特征是：所述药物组合物还包括填充剂、崩解剂、粘合剂和润滑剂。

4. 如权利要求3所述的药物组合物，其特征是：所述填充剂为乳糖、微晶纤维素、淀粉、甘露醇中的一种或多种；优选的，所述填充剂的配制量是药物组合物总量的15-20wt％；所述崩解剂为交联羧甲基纤维素钠、低取代羟丙基纤维素、羧甲基淀粉钠中的一种或多种；优选的，所述崩解剂的配制量是药物组合物总量的8~11wt％；所述粘合剂为聚维酮、高取代羟丙基纤维素、羟丙甲纤维素中的一种或多种；优选的，所述粘合剂的配制量是药物组合物总量的0.1~10 wt％；所述润滑剂为硬脂酸镁、滑石粉、聚乙二醇6000中的一种或多种；优选的，所述润滑剂的配制量是药物组合物总量的0.1~2wt％。

5.药物组合物，其特征是：该药物组合物是由以下重量百分比的组分制成：

波舒替尼一水合物：60%～70%，填充剂：15%～30%，崩解剂：8%～11%，粘合剂：1%～3%，十二烷基硫酸钠：2%～4%，润滑剂：0.25%～1%。

6.药物组合物，其特征是：该药物是由以下重量百分比的组分制成：波舒替尼一水合物：66.80%，填充剂：18.90%，崩解剂：9.69%，粘合剂：1.23%，十二烷基硫酸钠：2.9%，润滑剂：0.48%。

7.药物组合物，其特征是：该药物是由以下重量百分比的组分制成：波舒替尼一水合物：66.80%，微晶纤维素：18.90%，羧甲基淀粉钠：9.69%，聚乙烯吡咯烷酮：1.23%，十二烷基硫酸钠：2.9%，硬脂酸镁：0.48%。

8.权利要求1~7中任一项所述的药物组合物在制备治疗对先前治疗耐药或不耐受的慢性期、加速期或急变期的费城染色体阳性慢性髓细胞性成年白血病的药物中的应用。

9.一种波舒替尼药物制剂，其特征是：该药物制剂包含权利要求1~5中任一项所述的药物组合物。

10.权利要求9所述的波舒替尼药物制剂的制备方法，其特征是，包括以下步骤：

将十二烷基硫酸钠和粘合剂溶于水，得到十二烷基硫酸钠和粘合剂混合溶液；将伯舒替尼一水合物、填充剂和崩解剂过筛，混合均匀，加入十二烷基硫酸钠和粘合剂混合溶液，混合均匀，制备软材，过筛制粒；干燥，过筛整粒，加入润滑剂混合均匀，压片、包衣，得到伯舒替尼药物制剂。