CN106795104A - 改进的制备高纯度二甲双胍的方法 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了改进的制备式I的二甲双胍化合物或其药学上可接受盐的方法，其中在整个方法中使用醇溶剂。

Description

改进的制备高纯度二甲双胍的方法
技术领域
本发明涉及改进的制备式I的二甲双胍化合物或其药学上可接受盐的方法。
发明背景
盐酸二甲双胍被化学描述为N，N-二甲基亚氨基二碳亚胺二酰胺盐酸盐(N，N-Dimethylimidodicarbonimidic diamide hydrochloride，CAS#1115-70-4)。盐酸二甲双胍的经验式为C4H11Ns.HCl，其分子量为165.62g/mol。盐酸二甲双胍的分子结构由式I表示。
二甲双胍(又名如1，1-二甲基双胍)首次描述于J.Chem，Soc，1922，121，1790中的科学文献中。它是用于治疗2型糖尿病的唯一可用双胍，开处方最多的口服给药抗糖尿病药物。它还用于治疗***。
盐酸二甲双胍的优点是：低血糖的风险很低，体重中性(weight neutrality)并且心血管发病率和死亡率的风险降低。
美国专利号2,448,448中公开了1，1-二甲基双胍在为纺织纤维染色中的用途，其中通过使双氰胺与二甲胺反应来制备1，1-二甲基双胍。
美国专利号3,174,901中公开了含有盐酸盐形式的1，1-二甲基双胍的组合物，其用于通过口服给药治疗糖尿病。
德国专利号1023757中公开了通过使双氰胺与盐酸二甲胺在二甲苯中在回流温度下反应来制备盐酸二甲双胍，并利用水来结晶获得盐酸二甲双胍，产率为47％。
法国专利号2322860中公开了通过下列步骤来制备盐酸二甲双胍：使等摩尔量的二甲胺和双氰胺在二甲苯中反应，然后用HCl气体处理以获得粗制盐酸二甲双胍，通过甲醇进一步纯化。
美国专利申请号2011/021634中公开了基本上不含二甲胺的盐酸二甲双胍的制备，其中浓缩二甲双胍盐酸的水溶液以除去水，并用C1-C4醇处理所得残余物以获得纯盐酸二甲双胍。
印度专利189077中公开了在不存在溶剂的情况下制备盐酸二甲双胍，然后纯化以获得纯盐酸二甲双胍晶体。
中国专利号100391939中公开了盐酸二甲双胍的制备，其包括：用31％的盐酸、然后用乙醇中的双氰胺处理40％的二甲胺水溶液以获得粗制化合物，随后用乙醇重结晶以获得盐酸二甲双胍，产率为75-80％。
印度专利申请号1350/MUM/2007中公开了基本上不含三聚氰胺和氰基胍杂质的高纯度盐酸二甲双胍的制备，其包括：使盐酸二甲胺与双氰胺在二甲苯中缩合；将产物萃取到水中，然后在65-72℃下在真空中蒸馏水，并从甲醇或水与甲醇的混合物中结晶盐酸二甲双胍。
印度专利申请号1346/MUM/2008中公开了一锅法制备基本上不含三聚氰胺和氰基胍杂质的高纯度盐酸二甲双胍，其包括：使原位制备的盐酸二甲胺溶液与氰基胍在二甲苯中反应，然后将盐酸二甲双胍萃取到水中，并蒸馏约50％的水，然后分离。
PCT公开号2010146604中公开了使用烃溶剂制备盐酸二甲双胍，然后用水和醇溶剂处理以获得盐酸二甲双胍作为产物。
PCT公开号2014041566中公开了通过使用搅拌薄膜干燥器技术从盐酸二甲双胍溶液中除去溶剂来制备盐酸二甲双胍。
Pharmaceutical Chemistry Journal，1987，21(12)，892-894中公开了通过使用正丁醇来制备盐酸二甲双胍，然后用异丙醇纯化以获得盐酸二甲双胍作为终产物，产率为65％。
用于制备盐酸二甲双胍的上述现有技术方法具有一些缺点，例如最终化合物的产率降低、在工艺期间难以除去溶剂、在工艺期间会形成一些杂质的若干缺点，这在商业规模上是不合算的。其它现有技术方法涉及非食品级溶剂，其会影响最终化合物。
基本上，这些因素影响了盐酸二甲双胍制造方法的商业可行性。因此，需要开发改进的制备盐酸二甲双胍的方法，其可以大规模实施，以成本有效的方式生产盐酸二甲双胍。
本发明的目标
本发明的主要目标是提供改进的制备式I的高纯度盐酸二甲双胍化合物的方法。
本发明的另一目标是单一有机溶剂用于制备式I的高纯度盐酸二甲双胍化合物的用途。
本发明的另一目标是单一醇溶剂用于制备式I的纯盐酸二甲双胍化合物的用途。
本发明的另一目标是正丁醇(且也是工业中使用的食品级材料)醇溶剂用于制备式I的纯二甲双胍盐酸化合物的用途。
发明概述
在一种实施方式中，本发明提供了改进的制备式I的盐酸二甲双胍化合物的方法，所述方法包括以下步骤
i)在醇溶剂存在的情况下，在环境温度至回流温度下，用2-氰基胍(DCDA)处理盐酸盐形式的二甲胺(DMA HCl)；
ii)通过过滤分离二甲双胍；
iii)利用或不利用醇溶剂洗涤步骤(ii)，然后干燥以获得作为纯产物的式I的化合物。
根据本发明，术语“醇”包括伯醇、仲醇和叔醇，优选伯醇，更优选正丁醇。
在本发明的第一方面中，使用最少量的正丁醇来制备盐酸二甲双胍。
在本发明的第二方面中，对于1kg2-氰基胍，使用0.4-4.0kg正丁醇。
在本发明的第三方面中，制备纯度＞99.9％的盐酸二甲双胍。
在本发明的第四方面中，以约＞92-98％的高产率制备盐酸二甲双胍。
在本发明的第五方面中，制备高纯度盐酸二甲双胍，其中二甲胺的残留量小于5ppm。
不同于现有技术，本发明涉及正丁醇(其也是工业中使用的食品级材料)的使用，其会使多种残留溶剂减至最少，并且改善API的品质和纯度，这导致在患者端消耗最终制剂以安全使用。
附图简介
图1描述了根据实施例1的结晶盐酸二甲双胍的X射线衍射图。
图2描述了根据实施例2的结晶盐酸二甲双胍的X射线衍射图。
图3描述了根据实施例3的结晶盐酸二甲双胍的X射线衍射图。
发明详述
本发明提供了改进的通过使用单一醇溶剂来制备高纯度盐酸二甲双胍晶体的方法。这种简单的方法提供了高产率且低水平的杂质，使得该方法更为方便和经济，在商业规模上尤为如此。
在一种实施方式中，本发明提供了制备盐酸二甲双胍的方法，所述方法包括以下步骤
i)在醇溶剂存在的情况下，在环境温度至回流温度下，用2-氰基胍(DCDA)处理盐酸盐形式的二甲胺(DMA HCl)；
ii)通过过滤分离二甲双胍；
iii)利用或不利用醇溶剂洗涤步骤(ii)，然后干燥以获得作为纯产物的式I的化合物。
将2-氰基胍和盐酸二甲胺加入醇溶剂中以形成反应混合物。使用冷却水冷凝器冷凝反应混合物16-28小时。将所得反应物料冷却至环境温度，优选地10-110℃。过滤反应物料以得到湿物料。可以用正丁醇洗涤湿物料并干燥以获得纯盐酸二甲双胍。使用工业中广泛使用的标准技术过滤并干燥反应物料。
所选择的醇包括伯醇、仲醇和叔醇，优选伯醇；更优选正丁醇。
根据本发明的另一方面，通过该方法制备的盐酸二甲双胍的纯度＞99.9％。
在本发明的另一方面，以约＞92-98％的高产率制备盐酸二甲双胍。
在本发明的另一方面，制备高纯度盐酸二甲双胍，其中二甲胺的残留量小于5ppm。终产物具有低水平的其它杂质，其中三聚氰胺和2-氰基胍(DCDA)少于0.02％、更优选地0.01％。
实施例
在以下实施例中，仅通过阐释本发明的方法来描述本发明的优选实施方式。但它们并不旨在以任何方式限制本发明的范围。
实施例1：制备盐酸二甲双胍(式1)
将84.07g 2-氰基胍和81.54g盐酸二甲胺加入500mL玻璃烧瓶中的100g正丁醇中。烧瓶配备有冷却水冷凝器，使烧瓶回流16小时。将所得反应物料冷却至环境温度、优选地10-110℃，并过滤。用50g正丁醇洗涤所得到的湿固体，然后干燥以获得纯盐酸二甲双胍(160g)。
实施例2：制备盐酸二甲双胍(式1)
将100g 2-氰基胍和108g盐酸二甲胺加入1000mL玻璃烧瓶中的400g正丁醇中。烧瓶配备有冷却水冷凝器，使烧瓶回流28小时。将所得反应物料冷却至环境温度、优选地10-110℃，并过滤。在50-75℃下干燥所得到的固体，以获得纯盐酸二甲双胍(188g)。
实施例3：制备盐酸二甲双胍(式1)
将1Kg 2-氰基胍和1.15Kg盐酸二甲胺加入5L玻璃烧瓶中的2Kg正丁醇中。烧瓶配备有冷却水冷凝器，使烧瓶回流22小时。将所得反应物料冷却至环境温度、优选地10-110℃，并过滤。在50-75℃下干燥所得到的固体，以获得纯盐酸二甲双胍(1.9Kg)。
按照欧洲药典专著(Ph.Eur)8.0，通过HPLC分析以上获得的盐酸二甲双胍样品中的相关物质。
实施例 单一未知杂质最大值 总杂质 盐酸二甲双胍纯度
1 0.02％ 0.03％ 99.97％
2 0.02％ 0.05％ 99.95％
3 0.01％ 0.04％ 99.96％
相关杂质-A、杂质-F和三聚氰胺的含量如下：

Claims (10)

1.改进的制备二甲双胍或其药学上可接受盐的方法，所述方法包括以下步骤
i)在存在最少量醇溶剂的情况下，用2-氰基胍(DCDA)处理盐形式的二甲胺；
ii)通过过滤分离二甲双胍，不利用醇溶剂洗涤，然后干燥以获得作为纯产物的式I的化合物；或者
iii)利用醇溶剂洗涤步骤(ii)，然后干燥以获得作为纯产物的式I的化合物。
2.根据权利要求1所述的方法，其中所述药学上可接受盐是其有机盐或无机盐。
3.根据权利要求1所述的方法，其中所述醇溶剂选自伯醇、仲醇或叔醇，优选伯醇，更优选正丁醇。
4.根据权利要求1所述的方法，其中反应温度选自环境温度至回流温度。
5.改进的制备盐酸二甲双胍的方法，所述方法包括以下步骤
i)在正丁醇存在的情况下，用2-氰基胍(DCDA)处理盐酸二甲胺(DMA HCl)；
ii)通过过滤分离盐酸二甲双胍，不利用醇溶剂洗涤，然后干燥以获得作为纯产物的式I的化合物；或者
iii)利用正丁醇洗涤来自步骤(ii)的湿化合物，然后干燥以获得作为产物的纯盐酸二甲双胍。
6.根据权利要求5所述的方法，其中在环境温度至回流温度下进行骤(i)，并在10℃-110℃的温度下进行步骤(ii)或步骤(iii)。
7.根据权利要求5所述的方法，其中盐酸二甲双胍的产率和纯度分别为不低于92％和不低于99.5％。
8.根据权利要求5所述的方法，其中分离的盐酸二甲双胍含有少于5ppm的二甲胺含量。
9.根据权利要求5所述的方法，其中三聚氰胺和2-氰基胍(DCDA)的含量低于0.02％、更优选地0.01％。
10.根据权利要求5所述的方法，其中所述方法提供治疗有效量的基本上不含二甲胺和相关杂质的盐酸二甲双胍。
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