CN106795093A - 用于制备1‑(3,5‑二氯苯基)‑2,2,2‑三氟乙酮及其衍生物的方法 - Google Patents

用于制备1‑(3,5‑二氯苯基)‑2,2,2‑三氟乙酮及其衍生物的方法 Download PDF

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Abstract

一种用于制备具有式(I)的化合物的方法其中R1是氢、氟或氯；该方法包括a)使具有式(II)的化合物其中R1是氢、氟或氯；与硝化剂发生反应成为具有式(III)的化合物其中R1是氢、氟或氯；b)使具有式(III)的化合物与三氯异氰脲酸在硫酸或发烟硫酸的存在下发生反应成为具有式(IV)的化合物其中R1是氢、氟或氯；并且c)使具有式(III)的化合物与氯气在从180℃到250℃的温度下发生反应成为具有式(I)的化合物。

Description

用于制备1-(3,5-二氯苯基)-2,2,2-三氟乙酮及其衍生物的 方法
本发明涉及卤代1-芳基-2,2,2-三氟-乙酮(化合物Ia、Ib和Ic)的制备：
并且涉及可用于所述方法的中间体。所述化合物是用于制备杀有害生物活性的异噁唑啉-取代的苯甲酰胺的重要中间体，如例如披露于EP 1932836 A1中的1-(3,5-二氯-4-氟-苯基)-2,2,2-三氟-乙酮(Ic)。
典型地，所述具有式Ia、Ib和Ic的化合物是通过衍生自以下具有式VIa、VIb和VIc的卤代5-溴-苯的相对应有机金属试剂
与三氟乙酸的衍生物(例如三氟乙酸乙酯)反应来制备。例如2,2,2-三氟-1-(3,4,5-三氯苯基)乙酮(Ib)的制备描述于WO 2012/120135中。
式VIa、VIb和VIc的相应溴衍生物不是可容易获得的并且经由多步骤程序来制备。例如，可以如索特，R.(Sott,R.)；哈夫纳，C.(Hawner,C.)；约翰森，J.E.(Johansen,J.E.)《四面体》(Tetrahedron)2008，64，4135中所描述的来制备5-溴-1,2,3-三氯-苯(VIb)。使用在米勒，M.W.(Miller,M.W.)；米拉里，B.L.(Mylari,B.L.)；豪斯，H.L.(Howes,H.L.)；菲戈多尔，S.K.(Figdor,S.K.)；林奇，M.J.(Lynch,M.J.)；林奇，J.E.(Lynch,J.E.)；科赫，R.C.(Koch,R.C.)《药物化学杂志》(J.Med.Chem.)1980，23，1083中以及还在CN 101177379、CN101337862和CN 103664511中所描述的低效率的多步方法(方案1)制备、特别是大规模地制备5-溴-1,3-二氯-2-氟-苯(VIc)是特别困难的。
方案1
这些已知方法的显著缺点是由许多反应步骤(4-6)引起的低总产率并且因此是高生产成本的。此外，合成产生大量的废物并且具有低原子经济性。
因此，本发明的目的是提供一种具有减少的反应步骤数、高产率和显著较低生产成本的用于制备卤代1-芳基-2,2,2-三氟-乙酮的方法。
因此，根据本发明，提供了一种用于制备具有式I的化合物的方法
其中R1是氢、氟或氯；该方法包括
a)使具有式II的化合物
其中R1是氢、氟或氯；与硝化剂发生反应成为具有式III的化合物
其中R1是氢、氟或氯；
b)使具有式III的化合物与三氯异氰脲酸在硫酸或发烟硫酸的存在下发生反应
成为具有式IV的化合物
其中R1是氢、氟或氯；并且
c)使具有式IV的化合物与氯气在从180℃到250℃的温度下发生反应成为具有式I的化合物。
反应步骤a)：
具有式II的化合物是可商购的并且在用于其制备的文献中报道了若干方法。例如，具有式II的化合物(其中R1是氢或氯)可以经由苯和氯苯分别与三氟乙酰氯或三氟乙酸酐在路易斯酸催化剂(氯化铝)存在下的傅瑞德尔-克拉夫茨(Friedel-Crafts)酰化容易地以高产率合成。然而，具有式II的化合物(其中R1是氟)经由傅瑞德尔-克拉夫茨方法的制备仅在单个出版物中进行了报道，使用昂贵的1-(三氟乙酰基)-4-(二甲基氨基)吡啶鎓三氟乙酸盐作为酰化剂。
出人意料地发现，具有式II的化合物(其中R1是氟)能够以类似于具有式II的化合物(其中R1是氯)的合成使用三氟乙酰氯在氯化铝的存在下以良好产率来合成。因此，本发明还涉及一种用于制备具有式II的化合物的方法，
其中R1是氟；其特征在于，使氟苯与三氟乙酰氯在氯化铝的存在下反应。
具有式III的化合物(其中R1是氢)是已知的(CAS 1960-27-6)并且可以根据《加拿大化学杂志》(Canadian Journal of Chemistry)，1964，第42卷，第439-446页；以及《加拿大化学杂志》，第38卷，第3期，第399-406页，ISSN:0008-4042经由硝化来制备。
具有式III的化合物(其中R1是氢)(CAS 657-15-8)是可商购的并且可以根据例如WO 2013/100632 A1经由硝化来制备。具有式III的化合物(其中R1是氟)(CAS 1297553-45-7)例如描述于US 2011/130445 A1中。具有式III的化合物(其中R1是氯)是新颖的并且特别地被开发为用于制备具有式I的化合物。因此，所述化合物也形成本发明的主题的一部分。
具有式II的化合物的硝化可以使用硝化剂像浓硫酸(4-6当量，浓或发烟)和浓硝酸或发烟硝酸(1.02至1.1当量，65％)的混合物在不存在溶剂的情况下在20℃到100℃的温度下来进行。代替硝酸，也可使用其钠盐或钾盐(硝酸钠或硝酸钾)。还为了使硫酸废物最小化并且能够在同一锅中进行以下步骤，可以有利地使用发烟硫酸(20％、30％或66％溶解的SO3)和发烟硝酸(90％-100％)的组合。例如，具有30％SO3含量的发烟硫酸与99％发烟硝酸组合允许减少酸的使用比率达50％(2-3当量)。
反应步骤b)：
由于化合物III针对亲电取代的内在低反应性，具有式III的化合物至具有式IV的化合物的氯化需要非常强力的亲电氯化剂。这种惰性是由3个强的吸电子基团(在其中R1是氟的具有式III的化合物中的F、NO2、和三氟羰基基团)的存在引起的。出人意料地发现具有式III的化合物可以使用可商购且便宜的三氯异氰脲酸与浓硫酸或发烟硫酸组合在高温度(80℃-160℃)下进行氯化。已知三氯异氰脲酸当与硫酸组合时是一种强力的氯化剂，然而此类失活的底物的氯化的实例未进行报道。仅仅1,3-二硝基苯与在98％硫酸中的三氯异氰脲酸在130℃下的氯化已经被报道，尽管仅获得相应产物的50％产率。(门多萨，G.F.(Mendoca,G.F.)；森拉，M.R.(Senra,M.R.)，埃斯特韦斯，P.M.(Esteves,P.M.)；德马托斯，M.C.S.(de Mattos,M.C.S.)《应用催化学A：总论》(Applied Catalysis A:General)，2011，第401卷，第176-181页)。因此，这种转化的成功是出人意料的。
有利的是，具有式III的化合物至具有式IV的化合物的转化也可以在一锅法程序中进行，而不分离具有式III的中间体，因为用于两个反应步骤的反应介质(H2SO4)是相同的。当硝化完成时，将该氯化剂分部分地简单添加到该粗反应混合物中。
具有式IV的化合物
其中R1是氢、氟或氯；是新颖的并且特别地被开发为用于制备具有式(I)的化合物。因此，它们也形成本发明的主题的一部分。
反应步骤c)：
在高温(200℃)下使用氯气进行芳香族硝基基团被氯原子的取代是熟知的转化。然而，这种转化仅适用于一种特殊类别的底物，这些底物可以耐受此类剧烈条件。在以下底物上的这种转化的现有技术中没有实例被描述，这些底物在芳香族环上具有作为取代基的三氟乙酰基基团。该反应是在从180℃到250℃、优选地从200℃到220℃的温度下通过使氯气穿过具有式IV的纯净的化合物(没有溶剂)来进行的。该产物可以在反应期间中通过蒸馏有利地去除。这还加速了剩余起始物料的转化。可以施加轻微真空以促进蒸馏。如果该产物在反应过程期间不能通过蒸馏有效地去除，具有式IV的未反应的起始材料可以之后通过分馏从该产物中分离并且在下一运行中再利用。该反应混合物是高度腐蚀性的。
根据EP 0163230 A2腐蚀可以通过添加少量的HF/水-结合剂(例如无水氯化钙或二氧化硅)被实质性地减少到可接受水平。在本发明的一个优选实施例中，向该反应混合物中添加少量的无水氯化钙(1mol％-5mol％)以便减少玻璃表面的腐蚀。
制备实例：
实例P1：具有式IIIb的化合物：1-(4-氯-3-硝基-苯基)-2,2,2-三氟-乙酮的制备
将发烟硫酸(12.0g，20％-30％SO3)放入配备有磁搅拌器、温度计和滴液漏斗的50mL三颈圆底烧瓶中。将该烧瓶内容物冷却至5℃并且一次性添加具有式IIb的化合物(1-(4-氯苯基)-2,2,2-三氟-乙酮，9.48g，45.0mmol)。将发烟硝酸(3.09g，48.6mmol)在5分钟内添加到该混合物中。温度升高至60℃。在添加完成之后，去除冷却浴并且将该反应混合物在环境温度下搅拌40分钟。(在此时，HPLC分析指示起始材料完全转化为具有式IIIb的化合物)。将该反应混合物放置在冰浴中，并且将水(1.4g)添加到该混合物中。将该溶液用二氯甲烷(10mL和5mL)萃取两次。将该溶剂在真空下去除以给出具有式IIIb的标题化合物(1-(4-氯-3-硝基-苯基)-2,2,2-三氟-乙酮，11.40g)。根据定量1H NMR分析(1,1,2,2-四氯乙烷作为内标)，该材料具有97％的纯度。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 7.82(d,J＝8.5Hz,1H),8.21(dm,J＝8.6Hz,1H),8.55(d,J＝1.8Hz,1H)
13C NMR(101MHz,CDCl3)δppm 116.1(q,1JC-F＝290.5Hz),126.9(d,J＝2.2Hz),129.1,133.1,133.5(q,J＝2.20Hz),134.6,148.4,177.9(q,2JC-F＝36.6Hz)。
19F NMR(376MHz,CDCl3)δppm-71.92。
实例P2：具有式IVb的化合物：1-(3,4-二氯-5-硝基-苯基)-2,2,2-三氟-乙酮的制备
将具有式IIIb的化合物(1-(4-氯-3-硝基-苯基)-2,2,2-三氟-乙酮，6.535g，25.0mmol，97％纯度)和发烟硫酸(10.0g，20％-30％SO3)装入配备有磁搅拌器的50mL单颈圆底烧瓶中。将该烧瓶放置在油浴中并加热到105℃(外部温度)。一次性添加三氯异氰脲酸(1.96g，8.4mmol)。将该反应混合物搅拌1小时15分钟，随后添加第二部分的三氯异氰脲酸(0.47g，2.0mmol)。在搅拌2小时15分钟之后，该起始材料的转化是96％(HPLC分析，在220nm处的面积％)。添加第三部分的三氯异氰脲酸(0.2g，0.9mmol)并且将该反应搅拌过夜。次日早晨(自添加最后部分的三氯异氰脲酸之后14h)，该转化是100％并且观察到少量的聚-氯化副产物(<10面积％)。允许将该反应混合物冷却至环境温度并且添加水(1.6g)同时在水浴中冷却。将该溶液用二氯甲烷(10mL和5mL)萃取两次。将该溶剂在真空下去除以给出呈淡黄色液体的具有式IVb的标题化合物(1-(3,4-二氯-5-硝基-苯基)-2,2,2-三氟-乙酮)(7.39g)。根据定量1H NMR分析(1,1,2,2-四氯乙烷作为内标)，该材料具有88.5％的纯度。
将该粗材料在0.07mbar下使用10cm维格罗(Vigreux)柱通过分馏进行纯化，以给出6.01g的具有式IVb的化合物，具有93％的化学纯度(定量1H NMR分析，1,1,2,2-四氯乙烷作为内标)
1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 8.34(d,J＝0.8Hz,2H)
13C NMR(101MHz,CDCl3)δppm 115.9(q,1JC-F＝290.5Hz),124.0(m),129.0,133.3,133.8(d,J＝2.20Hz),137.3,150.1,177.2(q,2JC-F＝37.3Hz)。
19F NMR(376MHz,CDCl3)δppm-71.85。
实例P3：具有式Ib的化合物：2,2,2-三氟-1-(3,4,5-三氯苯基)乙酮的制备
在配备有磁搅拌器、用于气体引入的玻璃管和回流冷凝器的10mL两颈圆底烧瓶中放置具有式IVb的化合物(1-(3,4-二氯-5-硝基-苯基)-2,2,2-三氟-乙酮，5.82g，18.8mmol，93％纯度)。将该烧瓶放置在油浴中并加热到220℃(外部温度)。在液体表面下经9.5h的时间引入缓慢的氯气流。将反应出口气清洗入10％氢氧化钠溶液中。在此时之后，起始材料的转化是99.5％(GC面积％，FID)。将该反应混合物用氮气吹扫以去除来自该***的氯气体并且同时冷却至大约60℃。通过回流冷凝器引入二氯甲烷(5mL)并且将所得溶液排出。将该烧瓶用少量的二氯甲烷(5mL)冲洗。将该溶剂在真空下去除以提供呈白色结晶材料的具有式Ib的化合物(2,2,2-三氟-1-(3,4,5-三氯苯基)乙酮)(5.37g)。根据定量1H NMR分析(1,1,2,2-四氯乙烷作为内标)，该具有式Ic的标题化合物具有93％的化学纯度。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 8.05(d,J＝0.8Hz,2H)
13C NMR(101MHz,CDCl3)δppm 116.1(q,1JC-F＝290.5Hz),129.0,129.5(m),135.8,139.5,177.9(q,2JC-F＝36.6Hz)。
19F NMR(376MHz,CDCl3)δppm-71.68。
实例P4：具有式IIc的化合物：2,2,2-三氟-1-(4-氟苯基)乙酮的制备
在配备有冷却循环器、机械搅拌器和用于气体引入的玻璃管的2L玻璃反应器中放置氟苯(865g，9.00mol)。将该反应器的内容物冷却至-5℃并且一次性添加细粉状的无水氯化铝(444g，3.30mol)。在-5℃下，在液体表面下经3h的时间引入三氟乙酰氯气体(400g，3.02mol)流(2.2g/min)。将反应出口气清洗入10％氢氧化钠溶液中。将该反应混合物在0℃下搅拌另外的3h并且然后将其缓慢添加至冰-冷水(1200g)中同时保持温度低于30℃(所要求的强冷却)。分离水性下层，并且将有机层用水(300mL)进行洗涤。使用50cm维格罗柱将该产物通过分馏如下分离：大多数氟苯在正常压力下被蒸馏同时将恶劣温度(badtemperature)从100℃增加到140℃。然后将恶劣温度降低到80℃并且将该装置抽空至200mbar。在蒸馏剩余的氟苯之后，将该产物在100℃-101℃(200mbar)的头部温度下进行收集。产量437g。根据定量1H NMR分析(1,1,2,2-四氯乙烷作为内标)，该材料具有99％的纯度。将回收的氟苯(546g)用于下次运行中。
所有光谱数据与可商购材料的那些一致。
实例P5：具有式IIIc的化合物：2,2,2-三氟-1-(4-氟-3-硝基-苯基)乙酮的制备
在配备有磁搅拌器、温度计和滴液漏斗的100mL三颈圆底烧瓶中放置具有式IIc的化合物(2,2,2-三氟-1-(4-氟苯基)乙酮，19.8g，102.0mmol)和浓硫酸(50.0g，95％-98％，492mmol)。经15min的时段添加浓硝酸(10.5g，65％，107.1mmol)。在该添加时间期间，允许将该反应混合物达到55℃并且然后通过使用水浴冷却将其保持在此温度下。在完成添加之后，去除水浴并且将该反应混合物在环境温度下搅拌过夜(15h)。将水(13.0g)添加到该反应混合物中。分离该浅黄色的有机层并且其主要包含具有式IIIc的化合物。根据定量1HNMR分析(1,1,2,2-四氯乙烷作为内标)，该材料具有95.6％的纯度。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 7.55(dd,J＝9.8,8.8Hz,1H),8.38(dm,J＝8.9Hz,1H),8.79(dd,J＝7.0,2.0Hz,1H)
13C NMR(101MHz,CDCl3)δppm 116.1(q,1JC-F＝290.5Hz),120.0(d,J＝21.7Hz),126.6(d,J＝4.1Hz),128.6,136.8(dm,J＝10.5Hz),137.9,159.3(d,1JC-F＝276.6Hz),177.6(q,2JC-F＝36.8Hz)
19F NMR(376MHz,CDCl3)δppm-104.95(s,1F),-71.78(s,3F)。
实例P6：具有式IIIc的化合物：2,2,2-三氟-1-(4-氟-3-硝基-苯基)乙酮的制备(使用发烟硝酸)
在配备有磁搅拌器、温度计和滴液漏斗的100mL三颈圆底烧瓶中放置具有式IIc的化合物(2,2,2-三氟-1-(4-氟苯基)乙酮，38.8g，200mmol)和浓硫酸(40.0g，95％-98％，400mmol)。经1小时30分钟的时间添加发烟硝酸(13.9g，99％，215mmol)。在该添加时间期间，允许该反应混合物达到60℃。在完成添加之后，将该反应混合物在60℃下搅拌1h。将淡黄色有机层进行分离以给出46.0g的该标题化合物。根据定量1H NMR分析(1,1,2,2-四氯乙烷作为内标)，该材料具有97.5％的纯度。
实例P7：具有式IVb的化合物：1-(3-氯-4-氟-5-硝基-苯基)-2,2,2-三氟-乙酮的制备(自化合物IIc(2,2,2-三氟-1-(4-氟苯基)乙酮)的一锅法反应)
将发烟硫酸(20.4g，20％-30％SO3)放入配备有磁搅拌器、温度计和滴液漏斗的50mL三颈圆底烧瓶中。将该烧瓶内容物在冰浴中冷却至5℃并且一次性添加具有式IIc的化合物(2,2,2-三氟-1-(4-氟苯基)乙酮，10.0g，51.5mmol)。将发烟硝酸(3.42g，54mmol)在15分钟内添加到该混合物中同时保持温度低于25℃。去除冷却浴并且将该反应混合物在环境温度下搅拌1h。在此时，HPLC分析指示具有式IIc的起始材料的99.4％转化为具有式IIIc的中间体。将该烧瓶放置在油浴中并加热到120℃(外部温度)。一次性添加三氯异氰脲酸(4.00g，17.2mmol)。将该反应混合物搅拌1小时20分钟，随后添加第二部分的三氯异氰脲酸(1.05g，4.5mmol)。在搅拌14h之后，该起始材料的转化是75％(HPLC)。添加第三部分的三氯异氰脲酸(0.97g，4.2mmol)并且将该温度增加到140℃。在140℃下搅拌另外的6h后，该转化达到94％。允许将该反应混合物冷却至环境温度并且缓慢添加水(4.2g)同时在水浴中冷却。将该产物用二氯甲烷(10mL和5mL)萃取两次。将该溶剂在真空下去除以给出呈色油状液体的具有式IVb的标题化合物(13.2g)。根据定量1H NMR分析(1,1,2,2-四氯乙烷作为内标)，该材料具有88.0％的纯度。
将来自不同实验的具有式IVb的粗材料(47.6g)在0.07mbar下使用25cm维格罗柱通过分馏进行纯化，以给出具有式IVb的化合物(44.62g，沸点(b.p.)58℃-61℃)，具有92％的化学纯度(定量1H NMR分析，1,1,2,2-四氯乙烷作为内标)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 8.41(dm,J＝5.8Hz,1H),8.65(dm,J＝6.0Hz,1H)。
19F NMR(376MHz,CDCl3)δppm-105.95(s,1F),-71.67(s,3F)。
实例P8：具有式IVb的化合物：1-(3-氯-4-氟-5-硝基-苯基)-2,2,2-三氟-乙酮的制备(自化合物IIc(2,2,2-三氟-1-(4-氟苯基)乙酮)的一锅法反应，通过蒸馏进行产物分离)
在配备有冷却循环器、机械搅拌器和两个滴液漏斗的0.5L玻璃反应器中放置具有式IIc的化合物(2,2,2-三氟-1-(4-氟苯基)乙酮，194g，1.00mol)和浓硫酸(70.0g，95％-98％，0.70mmol)。在2h内同时添加发烟硫酸(66％SO3，127g，1.05mol SO3)和发烟硝酸(99％，66.8g，1.05mol)，同时保持温度低于50℃。将该反应混合物在25℃下搅拌5h并且然后在50℃下搅拌1h。在1h内将发烟硫酸(66％SO3，150g，1.24mol SO3)添加到该反应混合物中。将该反应混合物加热至100℃，随后在100℃-105℃下在2h之内以若干部分添加三氯异氰脲酸(81g，0.33mol)。将该反应混合物搅拌3小时30分钟，随后一次性添加三氯异氰脲酸(15.2g，0.062mol)。在100℃-105℃下搅拌3h之后，添加下一部分的三氯异氰脲酸(7.7g，0.031mol)并且将该温度增加到120℃。最终，在120℃下搅拌4h之后，添加最后一部分的三氯异氰脲酸(7.7g，0.031mol)，并且继续搅拌2h。在此时，该转化达到99％。将该反应混合物冷却至环境温度并且缓慢地添加水(25g)。将该产物直接从该反应混合物中经20cm维格罗柱通过减压蒸馏进行分离(沸点(b.p)97℃-100℃，4mbar)。产量269g。根据定量1H NMR分析(1,1,2,2-四氯乙烷作为内标)，该材料具有91.5％的纯度。
实例P9：具有式Ic的化合物：1-(3,5-二氯-4-氟-苯基)-2,2,2-三氟-乙酮的制备
在配备有磁搅拌器、温度计、用于气体引入的玻璃管和回流冷凝器的100mL两颈圆底烧瓶中放置该具有式IVc的化合物(1-(3-氯-4-氟-5-硝基-苯基)-2,2,2-三氟-乙酮，10.0g，33.9mmol，92％纯度)。将该烧瓶放置在油浴中并加热到230℃(外部温度)。在液体表面下经18小时30分钟的时间引入缓慢的氯气流。将反应出口气清洗入10％氢氧化钠溶液中。在此时，根据1HNMR分析该起始材料的转化是71％。将该反应混合物冷却至环境温度并且排出。将该粗反应混合物在真空(18mbar)下使用10cm维格罗柱进行分馏，以从该起始材料IVc(3.25g，蒸馏残余物)中分离具有式Ic的标题化合物(沸点(b.p.)88℃-90℃，6.25g)。根据定量1H NMR分析(1,1,2,2-四氯乙烷作为内标)，该具有式Ic的标题化合物具有88％的纯度。该蒸馏残余物包含81.5％的具有式IVc的化合物以及7.3％的具有式Ic的化合物。
具有式Ic的化合物的分离产率为62.2％。
回收的起始材料IVc的产率为26.4％。
具有式Ic的化合物：
1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 8.05(dd,J＝6.1Hz,0.8Hz,2H)。
13C NMR(101MHz,CDCl3)δppm-116.2(q,1JC-F＝290.54Hz),124.1(d,J＝18.6Hz),126.8(d,J＝4.7Hz),131.0,158.7(d,1JC-F＝262.7Hz),177.6(q,2JC-F＝37.08Hz)。
19F NMR(376MHz,CDCl3)δppm-102.51(s,1F),-71.56(s,3F)。
实例P10：具有式Ic的化合物：1-(3,5-二氯-4-氟-苯基)-2,2,2-三氟-乙酮的制备(大规模实验；在氯化钙的存在下反应)
在配备有磁搅拌器、温度计、用于气体引入的玻璃管和回流冷凝器的250mL三颈圆底烧瓶中放置该具有式IVc的化合物(1-(3-氯-4-氟-5-硝基-苯基)-2,2,3-三氟-乙酮，204.0g，0.687mol，91.5％纯度)和无水氯化钙(3.9g)。将该烧瓶放置在沙浴中并且加热到210℃(内部温度)。在液体表面下经33h的时间引入缓慢的氯气流(大约1.5g/h)。在此时间期间，将该反应温度逐渐从210℃降低到183℃。将反应出口气清洗入10％氢氧化钠溶液中。在此时，根据1H NMR分析该起始材料的转化是96％。将该反应混合物冷却至环境温度并且排出。将该粗反应混合物在减压(93mbar)下使用30cm蒸馏柱(抽空的，镀银的绝缘夹套，装填有玻璃珠)进行分馏，以给出具有式Ic的标题化合物(沸点(b.p.)100℃-102℃，142g)。根据定量GC分析，该具有式Ic的标题化合物具有95％的纯度。

Claims (6)

1.一种用于制备具有式I的化合物的方法
其中R1是氢、氟或氯；该方法包括
a)使具有式II的化合物
其中R1是氢、氟或氯；与硝化剂发生反应成为具有式III的化合物
其中R1是氢、氟或氯；
b)使具有式III的化合物与三氯异氰脲酸在硫酸或发烟硫酸的存在下发生反应成为具有式IV的化合物
其中R1是氢、氟或氯；并且
c)使具有式III的化合物与氯气在从180℃到250℃的温度下发生反应成为具有式I的化合物。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，该硝化剂选自硫酸、硝酸及其盐。
3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，不分离该具有式III的中间体而进行该方法。
4.具有式III的化合物
其中R1是氯。
5.一种具有式IV的化合物
其中R1是氢、氟或氯。
6.一种用于制备具有式II的化合物的方法，
其中R1是氟；其特征在于，使氟苯与三氟乙酰氯在氯化铝的存在下反应。
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